LU85033A1 - Acide azetidinyl-sulfonique et ses analogues - Google Patents

Description

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Acide azétidinyl-sulfonique et ses analogues»

La présente invention concerne une nouvelle famille d’antibiotiques de ß-lactames, de même que l’utilisation de ces composés comme agents antibacté-5 riens. On a découvert que le noyau ß-lactame pouvait être activé biologiquement par un substituant répondant Rr R, * . 5\ / 6 à la formule -0-C-S0„H (ou un de ses sels) fixé à

O

l’atome d’azote du noyau.

10 Les ß-lactames comportant un substituant

Rr Rr S\ / 6 -0-C-S0-H (ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-

O

tables) en position 1 et un substituant acylamino en position 3 exercent une activité contre une gamme de 15 bactéries gram-négatives et gram-positives.

Parmi les membres de la nouvelle famille d'antibiotiques de ß-lactames de la présente invention, il y a, par exemple, ceux répondant à la formule : =2 =4

20 RrNH-Ç — Ç-R3 R5x H

/ C_N - 0 - C - SO.H

^ 3 0 ou un de leurs esters ou de leurs sels.

Tels qu'ils sont utilisés dans la formule I 25 et tout au long de la présente spécification, les symboles ont les définitions ci-après :

Rn est un groupe acyle ; A * R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe . méthoxy j 30 R. et R. sont identiques ou différents et 3 4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe phé-nyle substitué ou un hétérocycle tétragonal, pentago— 35 nal, hexagonal ou heptagonal (désigné ci-après par R^) L~ i + U * '1 |j 2 ou un des radicaux R^ et R^ est un atome d’hydrogène et l’autre est un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un 5 groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, vin groupe un groupe -S-X^, un groupe -O-X^j un groupe X3 X3 0 -O-C-X^ y un groupe -S-C-X^ ou un groupe —A—C-NX^X^ i

V *S

10 X^ est un groupe azido, un groupe amino (-NH^)* un groupe hydroxy, un groupe alcanoylamino, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényl substitué)suifonyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe cyano,

15 un groupe -S-X2 ou un groupe -O-X2 J

X2 est un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle,un groupe (phényl substitué) alkyle, un groupe alcanoyle, un groupe alcanoyle 20 substitué, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)carbonyle ou un groupe hétéro-arylcarbo-nyle ; un des radicaux X^ et X^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un 25 groupe alkyle ou encore, X^ et X^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un groupe cycloalkyle }

Xj. représente un groupe formyle, un groupe - alcanoyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phé— 30 nyl substitué)carbonyle, un groupe phénylalkylcarbo- nyle, un groupe (phényl substitué)alkylcarbonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe 10 11 aminocarbonyle (KH^-C-), un groupe (amino substitué)car-35 bonyle ou un groupe cyano (-C=N) }

L

i t 3 A représente un groupe -CH=CH-, un groupe -CH2-CH=CH-, un groupe -(CH^,)-^, un groupe -(ΟΗ^^,-Ο-, un groupe -(CH2)n,-NH-, ou un groupe -(CH2)n,-S-CH2 ; n est égal 80,1,2 ou 3 J 5 n' est égal à 1 ou 2 ; « : Λ et X^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle ou X^ représente un atome d'hydrogène et X^ représente un groupe amino, un groupe amino substitué, 10 un groupe acylamino ou un groupe alcoxy j et

Rj. et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe 15 cycloalkyle ou R^, ou encore R^ et R^, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, représentent un groupe cycloalkyle ou R^, ou un des radicaux Rj. et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalo-20 méthyle, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxy-carbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, un groupe -CI^X^, 0

II

un groupe -S-X2, un groupe -0-X2, ou un groupe -A-C-NX^X^, 25 On donnera ci-après les définitions de dif férents termes utilisés pour décrire les ß-lactames de la présente invention. Ces définitions s'appliquent λ, à ces termes lorsque ceux-ci sont utilisés tout au . long de la présente spécification (à moins qu'ils ne 30 soient limités d'une autre manière dans des cas spécifiques) soit individuellement, soit comme partie d'un groupe plus important.

Les expressions "groupe alkyle" et "groupe alcoxy" désignent des groupes à chaîne droite et des 35 groupes à chaîne ramifiée. Parmi ces groupes, ceux

L

4 contenant 1 à 10 atomes de carbone sont préférés.

Les expressions "groupe cycloalkyle" et "groupe cycloalcényle" désignent des groupes cyclo-alkyle et cycloalcényle contenant 3j 4> 5j 6 ou 7 5 atomes de carbone.

L'expression "groupe alkyle substitué" 3. désigne des groupes alkyle substitués par un ou plu sieurs substituants choisis parmi un groupe azido, un groupe amino (-NH^), un atome d’halogène, un groupe 10 hydroxy, un groupe carboxy, un groupe cyano, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aminocarbonyle, un groupe alcanoyloxy, un groupe alcoxy, un groupe phényloxy, un groupe (phényl substitué)oxy, un groupe R^-oxy, un groupe mercapto, un groupe alkylthio, un groupe phényl-15 thio, un groupe (phényl substitué)thio, un groupe alkylsulfinyle ou un groupe alkylsulfonyle.

Les expressions "groupe alcanoyle", "groupe alcényle" et "groupe alcynyle" désignent des groupes à chaîne droite et des groupes à chaîne ramifiée.

20 Parmi ces groupes, ceux contenant 2 à 10 atomes de carbone sont préférés·

Les expressions "halogène" et "halo" désignent le fluor, le chlore, le brome et l’iode.

L’expression "groupe carboxy protégé" dési— 25 gne un groupe carboxy qui a été estérifié par un groupe protecteur d’acide classique. Ces groupes sont bien connus dans la technique (voir, par exemple, le bre- Λ vet des Etats-Unis d’Amérique n° 4»144»333 accordé le . 13 mars 1979)· Les groupes carboxy protégés préférés 30 sont les esters benzylique, benzhydrylique, t-butyli-que, et p-nitrobenzylique.

L’expression "groupe phényle substitué" désigne un groupe phényle substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi un groupe amino (—NE^)* un 35 atome d’halogène, un groupe hydroxy, un groupe tri— l· 5 » fluorométhyle, un groupe alkyle (contenant 1 à 4 atomes de carbone), un groupe alcoxy (contenant 1 à 4 atomes de carbone) ou un groupe carboxy.

L’expression "hétérocycle tétragonal, pen-5 tagonal, hexagonal ou heptagonal” (désigné par ”R^”) désigne des groupes aromatiques et non aromatiques ;; substitués et non substitués contenant un ou plusieurs atomes d’azote, d’oxygène ou de soufre. Parmi les substituants, il y a, par exemple, un groupe oxo (=0) , 10 un atome d’halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe trifluoro— méthyle, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylsulfonyle, un groupe phényle, 15 un groupe phényle substitué, un groupe 2-furylimino ^0vn_^,CH=N- ( 1'_______H ) i un groupe benzylimino et un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle contenant 1 à 4 20 atomes de carbone). Un type d’"hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal” est le groupe "hétéro-aryle”. L'expression "groupe hétéro-aryle" désigne les hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux qui sont aromatiques. Parmi 25 les groupes hétéro-aryle, il y a, par exemple, les groupes (substitués et non substitués) pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle.

30 Parmi les hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire les groupes hétérocycliques entièrement ou partiellement saturés), il y a, par exemple, les groupes (substitués et non substitués) azétinyle, oxétanvle, thié-tanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, 35 oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, ;/λ i 6 dihydrothiazolyle et hexahydro-azépinyle, Parmi les • hétérocycles tétragonaux, pentagonaux, hexagonaux ou heptagonaux substitués, il y a, par exemple, les groupes l-alkyl-3-azétinyle, 2-oxo-l-imidazolidinyle, 5 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzylimino- 2- oxo-1—imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo—1-imidazolidinyle, 3- phényl-(ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-(2—aminoéthyl)-2— oxo-l-imidazolidinyle, 3“amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 10 3-[ (alcoxycarbonyl)amino] -2-oxo-l-imidazolidinyle, 3- [2-[ (alcoxycarbonyl)-amino] éthyl]-2—oxo-1—imidazoli— dinyle, 2-oxo-l-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4- hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-l-hexahydro-azépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-furanyle, 15 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5-dioxo-l-pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle et 4~phényl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle.

L'expression "groupe amino substitué" désigne un groupe répondant à la formule —NY^Y2 dans la-20 quelle Y^ est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle,ou un groupe (phényl substitué)— alkyle et Y2 est un groupe alkyle., un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, 25 un groupe (phényl substitué)alkyle, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe alcoxy, un groupe phényl— alcoxy ou un groupe amino (-NH2).

L’expression "groupe alcanoyle substitué" englobe, dans son cadre, des composés répondant à la 30 0 formule (alkyl substitué)-C- (où l’expression "groupe alkyle substitué" a la signification définie ci-dessus) et un groupe phénylalcanoyle.

L’expression "groupe acyle" désigne tous 35 les radicaux organiques dérivant d’un acide organique L· ) 7 (c’est-à-dire un acide carboxylique) par élimination ' du groupe hydroxy. Bien entendu, certains groupes acyle sont préférés, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du cadre de 5 la présente invention. Parmi les groupes acyle, il y a, par exemple, ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques de ß-lactames, notamment l’acide 6—aminopénicillanique et ses dérivés, de même que l’acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés 10 (voir, par exemple, "Cephalosporins and Penicillins”, édité par Flynn, Academie Press (1972), la demande de brevet de la République Fédérale d’Allemagne DE-OS 2.716.677 publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge 867*994 publié le 11 décembre 1978, les brevets des 15 Etats-Unis d’Amérique n° 4*152.432 accordé le 1 mai 1979, 3.971.778 accordé le 27 juillet 1976 et 4*172.199 accordé le 23 octobre 1979, de même que le brevet britannique I.348.894 publié le 27 mars 1974)· Les parties de ces références qui décrivent différents groupes 20 acyle,sont mentionnées ici à titre de référence. La liste ci-après de groupes acyle est donnée afin d’illustrer davantage l'expression "groupe acyle" ·, elle ne doit pas être considérée comme une liste limitant cette expression. Parmi les groupes acyle, il y a, par 25 exemple : (a) les groupes aliphatiques répondant à la formule : 0 - Il ‘ · Ra-C- 30 dans laquelle R est un groupe alkyle, un groupe cy- 3.

cloalkyle, un groupe alcoxy, un groupe alcényle, un groupe cycloalcényle, un groupe cyclohexadiényle, ou encore un groupe alkyle ou un groupe alcényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un 35 atome d’halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un * ! groupe amino, un groupe mercapto, un groupe alkyl— thio ou un groupe cyanométhylthio.

(b) Les groupes aromatiques carbocycliques répondant aux formules :

R

rc- e

Rc 15

Rb~^T^_^C^"R'd " Y y-s-ch2-c- ou

où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 j R^, Rc et R^ représen-30 tent chacun indépendamment l’un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 35 4 atomes de carbone ou un groupe aminométhyle \ et R

L

i 9 est un groupe amino, un groupe hydroxy, un sel carboxy, un groupe carboxy protégé, un groupe formyloxy, un sel suifo, un sel sulfo-amino, un groupe azido, un atome d’halogène, un groupe hydrazino, un groupe alkyl-5 hydrazino, un groupe phénylhydrazino ou un groupe [(alkylthio)thioxométhyljthio.

Les groupes acyle aromatiques carbocycliques préférés englobent ceux répondant aux formules : 10 HO-M-CH2-C- Q_c„21 15 ^CH2NH2 HO-(/ 'S-CH-C- (R représente, de

VZz/ R

e préférence, un sel carboxy ou un sel sulfo) et 20 y-v 0 // V CH-C- (R représente, de

\=J R

e préférence, un sel carboxy ou un sel sulfo) · (c) Les groupes hétéro-aromatiques répondant 25 aux formules : 0 R£-(cH2)n-C- 0 R.-CH-C- i 0

Rf-0-CH2-C- 0 * . R„-S-CH9-C- Λ 10

0 0 Il II

Rf—C-C- où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 l R a la signification définie ci-dessus et R^ représente un noyau hétéro-5 cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal subs titué ou non substitué contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence, 1 ou 2) atomes d’azote, d’oxygène et de soufre. Parmi les noyaux hétérocycliques, il y a, par exemple, les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyri— 10 dinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidi-nyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Parmi les substituants, il y a, par exemple, un atome d’halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino protégé, un groupe cyano, un groupe trifluoro- 15 méthyle, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe ------- 0 H00C-CH-CHo-0-C-NH-.

1 ^ 20 NH2

Les groupes acyle hétéro—aromatiques préférés englobent ceux répondant aux "formules ci-dessus dans lesquelles R^. est un groupe 2—amino—4*-thiazolyle, un groupe 2-amîno-5-halo-4-thiazolyle, un groupe 4-25 aminopyrimidin-2-yle, un groupe 5-amino-l,2,4-thia— diazol-3-yle, un groupe 2-thiényle, un groupe 2-fura-nyle ou un groupe 6-aminopyridin-2-yle.

(d) Les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]arylacétyle répondant à la 30 formule : 0 0 /-\

Il II / \ -C-CH-NH-C-N N-R,

H

0 0

/L

/ v— ft 11 dans laquelle R est un groupe aromatique (y compris ë les hydrocarbures aromatiques carbocycliques tels que ceux répondant à la formule :

R

· 5 et les hydrocarbures hétéro-aromatiques rentrant dans le cadre de la définition de R^) ; et R^ est un groupe 10 alkyle, un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d1halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe mercapto), un groupe arylméthylène-amino (c’est-à-dire un groupe 15 -N=CH—R où R a la signification définie ci-dessus), ë ë un groupe arylcarbonylamino (c’est-à-dire un groupe 0

II

-NH-C-R où R a la signification définie ci-dessus) ë ë ou un groupe alkylcarbonyland.no · 20 Parmi les groupes [[(4-substitué-2,3-dioxo- l-pipérazinyl)carbonyl]amino]arylacétyle préférés, il y a ceux dans lesquels R^ est un groupe éthyle, un groupe phénylméthylène-amino ou un groupe 2-furyl-méthylène-amino.

25 (e) Les groupes (oxyimino substitué)aryl— acétyle répondant à la formule : 0 —C-ON-O-R.

I 1

R

ë 30 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus ë et R^ est un atome d'hydi’ogène, Rc, un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alkylaminocarbonyle, un groupe arylaminocarbonyle (c’est-à-dire un groupe 0 !l 35 -C-NH-R où R a la signification définie ci-dessus) ou ë ë

L

12 un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d’halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe mercapto, un groupe 5 alkylthio, un groupe aromatique (tel que défini par R ), un groupe carboxy (y compris ses sels), un groupe g , amido, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe phényl— méthoxycarbonyle, un groupe diphénylméthoxycarbonyle, un groupe hydroxyalcoxyphosphinyle, un groupe dihydro-10 xyphosphinyle, un groupe hydroxy (phénylméthoxy)phos-phinyle ou un groupe dialcoxyphosphinyle).

Les groupes (oxyimino substitué)arylacétyle préférés englobent ceux dans lesquels R est un groupe g 2-aminO“4-thiazolyle. Sont également préférés, les 15 groupes dans lesquels R^ est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe 1-carboxy-l-méthyléthyle, un groupe 2,2,2-trifluor-éthyle ou un groupe 1-carboxycyclopropyle.

(f) Les groupes (acylamino)arylacétyle ré-20 pondant à la formule : 0 0

1! II

-C-CH-NH-C-R.

. J

R

g dans laquelle R a la signification définie ci—dessus

S

25 et R. représente un groupe J

i \ (CH^) —0-, un groupe amino, un groupe 30 alkylamino, un groupe (cyano-alkyl)-amino, un groupe amido, un groupe alkylamido, un groupe (cyano-alkyl)- NH r,—\

• 11 // V

amido, un groupe -CH2-NH-C r 'N , un groupe

U

é 13 nh 0

» z II

• -CH-CH2-C-NH-CH , un groupe W-“S02-N(CH2-CH2-0H)2, un groupe

OH

HO OH

Va -e \\-ch , 1X11 erouPe K IJ I j

10 W

OH

un groupe ^ .. /- 0 \ N / \ n 15 II I N N-CH, ou t_/ _^0 un groupe HO y | | ho—NykAc- .

Λ ‘ lî 20 0 0

Les groupes (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus englobent ceux dans lesquels R. est un groupe amino ou un groupe amido. Sont

«J

25 également préférés, les groupes dans lesquels R est ë un groupe phényle ou un groupe 2-thiényle.

(g) Les groupes [[[3~substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]arylacétyle répondant à la formule : 30 0 -- Il 0 0 ^ c ^ -C-CH-NH-C-N K-R, « I I ^ R CH0 CH„ g 2 2 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus ë 35 et R^ représente un atome d*hydrogenej un groupe alkyl- 14 « sulfonyle, un groupe aryl—méthylène—amino (e’est-à— dire un groupe -N=CH-R où R a la signification dé- S ë 0 finie ci—dessus), un groupe -C—R (où R est un atome 5 d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène), un groupe aromatique (tel que défini par R ci-dessus), un groupe alkyle ou ë un groupe alkyle substitué (le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi 10 un atome d’halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino ou un groupe mercapto).

Les groupes [[ [3-substitué-2-oxo-l-imidazo-lidinyl]carbonyl]amino]arylacétyle préférés de la formule ci-dessus englobent ceux dans lesquels R^ est un 15 groupe phényle ou un groupe 2-thiényle. Sont également préférés, les groupes dans lesquels est un atome d’hydrogène, un-groupe méthylsulfonyle, un groupe phé-nylméthylène-amino ou un groupe 2-furylméthylène-amino.

Les expressions "sel" et "sels” désignent 20 des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. Ces sels englobent les sels d’ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de 25 magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple, le sel de cicyclohexylamine,les sels de benza-thine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, de même ^ que les sels formés avec des acides aminés tels que l’arginine, la lysine et analogues. Les sels non toxi-30 ques et pharmaceutiquement acceptables sont préférés, encore que d’autres sels soient également utiles, par exemple, pour isoler ou purifier le produit.

On forme les sels de la manière habituelle en faisant réagir -le produit sous forme d’un acide 35 libre avec un ou plusieurs équivalents cb la base ap—

L

t 15 propriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou encore dans l’eau et en éliminant l’eau par lyophilisation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble 5 tel qu’une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (par exemple, une résine d’acide polystyrène-suif onique telle que la résine "Dowex 50") ou avec un acide aqueux et par extraction avec un solvant organique, par exemple, l’acétate d’éthyle, le dichloromé-10 thane ou analogues, on peut obtenir la forme d’acide libre et l'on peut éventuellement former un autre sel.

Les ß-lactames comportant un substituant

Rc ra ’ 5\ / o -O-C-SO^H (ou un de ses sels) en position 1 et un subs-15 tituant amino ou acylamino en position 3 contiennent au moins un centre chiral — l’atome de carbone (en posi— _____tion 3 du noyau ß-lactame) auquel est fixé le subs tituant amino ou acylamino. La présente invention concerne les ß-lactames qui ont été décrits ci-dessus et 20 dans lesquels la stéréochimie sur le centre chiral en position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration existant sur l’atome de carbone en position 6 de pénicillines obtenues naturellement (par exemple, la pénicilline G) et que la configuration existant sur 25 l’atome de carbone en position 7 de céphamycines obtenues naturellement (par exemple, la céphamycine C).

En ce qui concerne les ß-lactames préférés de formule I, les formules structurales ont été données pour illustrer la stéréochimie existant au centre chi-30 ral en position 3·

Les mélanges racémiques contenant les ß— lactames décrits ci—dessus rentrent également dans le cadre de la présente invention.

16 «

Les ß—lactames comportant un substituant VA , -O-C-SO^H (ou un de ses sels) en position 1 du noyau ß-lactame et un substituant acylamino en position 3 5 du noyau ß-lactame exercent une activité contre une gamme d’organismes gram—négatifs et gram—positifs,

Rr RA

5\ / 6

Le substituant —O-C-SO^H (ou un de ses sels) est essentiel pour l’activité des composés de la présente 10 invention.

Les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme agents en vue de combattre les infections bactériennes (notamment les infections des voies urinaires et des voies respiratoires) chez 15 les espèces de mammifères telles que les animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et analogues), ainsi que chez les êtres humains.

Pour combattre les infections bactériennes 20 chez les mammifères, on peut administrer un composé de la présente invention à -un-mammifère nécessitant ce composé, en une quantité d’environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence, en une quantité d’environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour, 25 Tous les modes d’administration qui ont été adoptés dans le passé pour administrer des pénicillines et des céphalosporines au siège de 1’infection,sont également envisagés pour la nouvelle famille de ß-lactames de la présente invention. Parmi ces modes d’adminis-30 tration, il y a l’administration par voie orale, l’administration par voie intraveineuse, l'administration par voie intramusculaire et l’administration par un suppositoire.

Les ß-lactames de la présente invention 35 peuvent être préparés à partir d'un acide aminé répon-

/V

17 darrt à la formule : OH v R, iO> 4

KH0-CH- C — R0 II

2 , 3

/C-OH

5 0^

Le groupe amino est tout d’abord, protégé par un groupe protecteur classique (par exemple, un groupe t-butoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe o-nitrophénylsulfényle, etc.), pour obtenir 10 un composé répondant à la formule : OH v R. tN\x 4

A, -NH-CH- C — R, III

1 | 3

.C-OH

0^ 15 Dans la formule III et tout au long de la présente spécification, le symbole ”A^” désigne un groupe protecteur d’azote.

On fait ensuite réagir le groupe carboxy d’un acide aminé protégé de formule III avec une amine 20 répondant à la formule :

Rr^ Λα (¾ 5 ^ Çs

NH^ - 0 - C - S03W IV

La réaction se déroule en présence d’un agent de couplage tel que le l-éthyl-3- ( 3-d.iméthyl-25 aminopropyl)~carbodiimide ou le dicyclohexylcarbodi- imide et elle donne un sel d’un composé répondant à la formule : OH XR, . i 4

A. -NH-CH- C — R- p V

30 1 I 3 VR6

/C-NH-0 - C - S0_H

0^ 3

On transforme le groupe hydroxy d’un composé de formule V (ou d’un de ses sels) en un groupe qui s’éloigne en utilisant, par exemple, un réactif classi— 35 que tel que le chlorure de méthane-suifonyle (le groupe

/K

18 méthane-sulfonyle est désigné ci-après par "Ms")·

Le composé complètement protégé répondant à la formule : OMs R. i 4

5 Α,-NH-CH- C—R9 p p VI

1 | 3 Çî Λ

_ KH - 0 - C - SO,H

0^ 3 ou un de ses sels est cyclïsé par traitement avec une base, par exemple, le carbonate de potassium. De pré-10 férence, on effectue la réaction dans un solvant organique tel que 1*acétone dans des conditions de reflux et l’on obtient un composé de formule : *4

Ai -NH-CH-C - R0 p p VII

15 1 I I 3 v5/R6

Ä C _N - 0 - C - S0oH

3 ou un de ses sels.

^ En variante, on peut effectuer la cyclisation d’un composé de formule V sans transformer tout 20 d’abord le groupe hydroxy en un groupe qui s’éloigne.

Le traitement d’un composé de formule V (ou d’un de ses sels) avec la triphénylphosphine et 1’azodicarboxylate de diéthyle ou le tétrachlorure de carbone et la trié-thylamine donne un composé de formule VII.

25 ~ Les deux méthodes décrites ci-dessus pour la cyclisation d’un composé de formule V donnent lieu à l’inversion de la stéréochimie sur l’atome de carbone relié aux substituants R^ et R^.

La déprotection du substituant 3-amino d’un 30 composé de formule VII peut être effectuée en adoptant des techniques bien connues. Si, par exemple, le groupe protecteur est un groupe t-butoxycarbonyle, on peut utiliser l’acide trifluoracétique pour déprotéger le groupe amino. Si le groupe protecteur est un groupe 35 benzyloxycarbonyle, on peut utiliser une hydrogénation L· 19 catalytique (par exemple, avec du charbon palladié).

Si le groupe protecteur est un groupe o-nitrophényl-sulfényle, on peut utiliser l’acide p-toluène-sulfo-nique en combinaison avec le ρ-thiocrésol. Le composé k- 5 déprotégé (ou un de ses sels) répond à la formule : =4

NHo - ÇH-C - R

I | 3 ^ /6

_N - 0 - C - SO.H VIII

0^ 3 10 et il est un produit intermédiaire clef pour la préparation des composés de la présente invention. Les composés de formule VIII font partie intégrante de la présente invention.

On peut adopter des techniques d’acylation 15 bien connues pour transformer un composé de formule VIII en un composé correspondant (ou un de ses sels) répondant à la formule : §4

R, - NH - CH-C - R. IX

20 113¾ / 6 A titre d’exemple, on mentionnera des techniques telles que la réaction avec un acide carboxy-lique (R^—OH) ou avec un anhydride d’acide carboxyli— 25 que ou encore un halogénure d’acide carboxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique . se déroulent le plus aisément en présence d’un carbo— diimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ainsi qu'en présence d’une substance capable de former un 30 produit intermédiaire réactif in situ tel que le

~C

N-hydroxybenzotriazole ou la 4-diméthylaminopyridine, Lorsque le groupe acyle (R^) contient une fonctionnalité réactive (par exemple, des groupes amino ou carboxy), il peut être nécessaire de protéger tout 35 d'abord ces groupes fonctionnels, puis d’effectuer la h\ 20 réaction d’acylation et enfin, de déprotéger le produit obtenu·

On peut préparer les produits de formule X dans laquelle est un groupe méthoxy, à partir du 5 composé correspondant de formule VII dans laquelle est un groupe benzyloxycarbonyle. L1halogénation ... (de préférence, la chloration) de l’atome d’azote du groupe amido d’un composé de formule VII (A^ est un s groupe benzyloxycarbonyle) donne un composé répondant 10 à la formule î /ΓΛ ? ï1 §* W 2 i i 3

/C-N - 0 — C - S0.H

0^ J

15 ou un de ses sels·

Les réactifs et les procédés pour la N-chloration d’amides sont connus dans la technique.

Comme réactifs, on mentionnera, par exemple, l’hypo-chlorite de tert-butyle, l’hypochlorite de sodium et 20 le chlore. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique (par exemple, un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans un système solvant à deux phases (par exemple, un mélange d’eau et de chlorure de méthylène) en présence d’une base telle que le 25 borate de sodium à 10 molécules d’eau. De préférence, la réaction est effectuée à une température réduite.

La réaction d’un composé de formule X avec un agent de méthoxylation, par exemple, un méthoxyde d’un métal alcalin, donne un composé (en combinaison 30 avec son énantiomère si et sont identiques ou si X est un mélange racémique) répondant à la formule : r—v 0 0CH3 g4

Vch2-0-c-nH-c- ^-R3 Rj ^ XX

'-' .C_H - 0 ^C- S0,H

35 0^ 3 /! // / _____ / 21 ou un de ses sels.

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple, un solvant organique polaire tel que le tétrahydrofuranne, à une tempéra-- ' 5 ture réduite.

En variante, on peut transformer un composé de formule VII (dans laquelle est un groupe benzyl-oxycarbonyle) en un composé de formule XI en adoptant un procédé à une seule étape. On peut tout d’abord 10 mélanger l’agent de méthoxylation avec un composé de formule VII (A^ est un groupe benzyloxycarbonyle), tandis que le réactif de N-chloration est ensuite ajouté au mélange réactionnel.

La transformation d’un composé de formule XI 15 en produits désirés de formule I peut être effectuée en adoptant les procédés décrits ci-dessus pour la transformation d’un produit intermédiaire de formule VII en un produit suivant la présente invention.

Les matières de départ de formule II peuvent 20 être obtenues aisément en adoptant des procédés bien connus dans la technique (voir, par exemple, ”Synthesis”, page 216 (1979) et »'J. Org. Chem."» 44:3967 (1979)).

Les exemples ci-après illustrent des formes de réalisation spécifiques de la présente invention.

25 Exemple 1

Acide [3S-[3α(Ζ),4β]]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[4-méthy1-2-oxo-1-(suifométhoxy)-3-azétidinylJ amino] — 2—oxoéthylidènej amino oxy —2-méthylpropanoïque, sel dipotassique 30 A) Acide aminoxyméthane-sulfonique

On a ajouté 1,46 g (20 millimoles) d’acétone-oxime à une suspension constituée d’une dispersion d’huile minérale à 60% de 0,8 g (20 millimoles) d’hy— drure de sodium dans 16 ml de diméthylsulfoxyde sec.

35 On a ensuite ajouté, par portions, 3*94 g (20 milli- \

U

22 moles) de bromométhane-sulfonate de sodium. On a chauffé le mélange réactionnel à 90-95°C pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote, on l'a refroidi et on l'a lavé deux fois avec 250 ml d'éther. On a „ - 5 lavé le produit solidifié avec 100 ml de dichloromé— thane, on l'a filtré et on l'a séché sur du Pour obtenir 15*3 g d'une matière brute. On a dissous cette dernière dans 20 ml d'eau et on a ajouté 7*5 g (22 millimoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutyl-ammonium.

10 On a extrait deux fois le produit obtenu à ions appariés avec 200 ml de dichlorométhane. On a séché la solution de dichlorométhane (Na^SO^) et on l'a concentrée sous vide. On a effectué l'hydrolyse de l'acétone-oxime par chauffage à 130° C pendant 4 heures dans 120 15 ml de HCl 2N. On a concentré cette solution sous vide deux fois dans de l'eau, puis dans de l'acétonitrile.

Le produit s'est solidifié lors de l'addition de di— chlorométhane, puis on l'a filtré et séché sous vide pour obtenir 2,5 g du composé sous rubrique.

20 B) Hydroxamate d*0-sulfométhyl-q-N-t-butoxycarbonyl-L-thréonine, sel de potassium A une température de 0°C, on a ajouté 1,14 g (8,9 millimoles) d'acide aminoxyméthane—suifonique à une solution de 1,96 g (8,9 millimoles) de t-butoxy-25 carbonyl-L-thréonine dans 16 ml d'eau et 4 ml de tétra- hydrofuranne. On a réglé le pH à 4*5 avec du Κ0Η IN . et on a ajouté goutte à goutte 1,87 g (9*7 millimoles) du chlorhydrate de l-éthyl~3-(3—diméthylaminopropyl)-carbodiimide dans 8 ml d'eau. On a agité le mélange 30 réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et, au cours de cette période, on a maintenu le pH entre 4 et 4,5 en ajoutant de temps à autre du ^SO^ IN, On a apparié les ions du produit avec 3,05 g (8 millimoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutyl-ammo-35 ni um à un pH de 2,8 et on a extrait de la solution /1 23 aqueuse avec quatre portions de 100 ml de dichloro— méthane. On a séché la solution de dichlorométhane (NaoS0.) et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 4,5 g d’un produit sous forme du sel de tétrabutyl-5 - ammonium. On a transformé ce dernier en sel de potas sium par échange d'ions sur 150 ml de "Dowex 50 X" (0,7 niéq K © /ml) et, après lyophilisation, on a obtenu 2,63 g du composé sous rubrique, C) Hydroxamat e d10-sulfométhyl-g-N-t-butoxycarb onyl-L- 10 (O-méthane-sulfonyl-thréonine) , sel de tétrabutyl- ammonium A une solution partielle de 2,37 g (6,5 millimoles) d1hydroxamate d10-sulfométhyl-a-N-t-butoxy— carbonyl-L-thréoninefsel de K »dans 50 ml de pyridine sèche à 15 une température de 0-5°C et sous une atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte 0,8 ml (excès) de chlorure de méthane-sulfonyle. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures, puis on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu 20 dans 10 ml d'eau et on a ajouté 2 g (6 millimoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutyl—ammonium à un pH de 2,8, On a extrait la matière dont les ions étaient appariés, avec du chloroforme. On a séché le chloroforme et on l'a concentré sous vide pour obtenir 2,6 g 25 d'un produit brut, D) [3S-(3a,4ß)]-3-[[(l,l-diméthyléthoxy)-carbonyl]-amino -4-méthyl-2~oxo-l-(sulfométhoxy)—azétidine, sel de potassium

On a dissous 2,6 g (4 millimoles) d'hydro-30 xamate d*0-sulfométhyΙ-α-Ν-t-butoxycarbonyl-L-(0- méthane—sulfonyl—thréonine), sel de tétrabutyl—ammonium, dans 5 ml d'acétone et on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue à une suspension (portée au reflux) de 2,2 g de carbonate de potassium dans 65 ml d'acétone, '35 On a poursuivi le chauffage à reflux pendant 3*5 heures

U

24 et on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a filtré et on l'a concentré sous vide* On a dissous le résidu dans 10 ml de KE^PO^ 0,5M, pH 5,5 et on a réglé le pH à 2,8, On a extrait quatre fois le produit avec des 5 portions de 100 ml de dichlorométhane, puis on a séché l'extrait combiné et on l'a concentré sous vide pour obtenir 1,52 g du sel brut de ß-lactame à ions appariés de tétrabutyl-ammonium. On a obtenu le sel de potassium par échange d'ions à travers 50 ml de "Dowex 50 X" 10 (0,7 méq K® /ml) pour obtenir, lors de la lyophilisa tion, 0,53 g d'une matière brute que l'on a purifié davantage par chromatographie à travers 100 ml de "HP—20" en utilisant de l'eau. On a combiné les fractions appropriées et on les a lyophilisées pour obtenir 15 0,245 g du produit.

Analyse : pour C1()H1^N20^SK.1,2 H20 :

Calculé ; C 32,46 ; H 5,28 ; N 7,57 J S 8,66 Trouvé : C 32,52 ; H 4,76 ; N 7,43 } S 8,30.

E) [3S-(3oc,4ß ) ]-1-sulfométhyl-3-amino-4“méthyl-2-oxo-20 1-azétidine

On a mis 0,245 g (0,68 millimole) de [3S-(3α,4ß)]-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-(sulfométhoxy)-azétidine, sel de potassium, en suspension dans 0,5 ml de dichlorométhane et 25 0,5 ml d'anisole. “On a refroidi le mélange réaction nel à 0°C et on a ajouté 1 ml d'acide trifluoracétique sous une atmosphère d'azote. On a agité le mélange réactionnel pendant une heure, puis on l'a concentré * sous vide pour obtenir un résidu que l'on a évaporé 30 deux fois dans du benzène. On a ensuite trituré ce résidu avec de l'éther, puis on a décanté l'éther pour obtenir le produit désiré sous forme d'un solide blanc.

l· 25 F) Acide [3S-[3a(z),4ß]]“2-[[[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [ [4.-méthyl-2-oxo-l- (suif ométhoxy ) -3-azétidinyl] ~ amino] -2-oxoéthylidèneJ amino j oxy j —2-méthylpropio-nique, ester diphénylméthylique, sel de potassium 5 On a dissous 0,30 g (0,68 millimole) d'aci— de (Z)-2—amino-a-[ [2-(diphénylméthoxy) —1,1-diméthyl-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazole-acétique et 0,10 g (0,68 millimole) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 4 ml de diméthylformamide sec sous une atmosphère d’azote· 10 On a refroidi cette solution à 0°C et on a ajouté, par portions, 0,14 S (0,68 millimole) de Ν,Ν'-dicy-clohexylcarbodiimide. Au terme de l’addition, on a agité le mélange réactionnel à 0°C pendant une heure.

On y a ajouté une solution de la 3—amino-1—(sulfo-15 méthoxy)-azétidine brute ci-dessus (environ 0,68 millimole) dans 10 ml de diméthylformamide et 0,5 ml de Ν,Ν-diisopropyléthylamine à 0°C, On a agité le mélange réactionnel à 0°C pendant une heure, puis à la température ambiante pendant une nuit. On a filtré 20 la solution et on a concentré le filtrat sous vide.

On a dissous le résidu dans 50 ml de dichlorométhane et on l’a lavé avec 2 ml d’eau. Lors de l'évaporation du dichlorométhane, on a obtenu 0,372 g d’un produit brut. On a fait passer ce dernier à travers 30 ml de 25 - ’Oowex 50" (0,7 méq K ®/ml) en utilisant de l'eau pour obtenir, lors de la lyophilisation, 0,211 g d'un produit brut contaminé par l'hydroxybenzotriazole, G) Acide [3S-[3a(Z) ,4ß]]“2-[[ [l-(2~amino-4-thiazolyl)-2—[ [4-méthyl-2-oxo~l-(sulfométhoxy)-3-azétidinyl] — 30 amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxyJ-2-méthyl-propa- noi’que, sel dipotassique r On a dissous 0,211 g d'acide [3S-[3cc(Z) ,4β]]- 2-[ [ [l-(2-amino-4-thiazolyl)— 2-[ [4-méthyl-2-oxo-l-(sulfométhoxy)-3-az.étidinyl]amino]-2—oxoéthylidène]-35 amino]oxy]-2-méthylpropionique, ester diphénylméthyli- Λ 26 que, sel de potassium, dans 1,8 ml de dichlorométhane, 0,5 ml d'anisole et 1,5 ml d’acide trifluoracétique et on a agité sous une atmosphère d'azote à 0°C pendant 2 heures· On a concentré le mélange réactionnel 5 sous vide et on l'a évaporé deux fois dans du benzène·

On a lavé le résidu avec un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle, ainsi qu'avec un mélange 1:1 d'éther et d*acétonitrile pour obtenir un solide blanc* On a dissous ce dernier dans 1 ml de KH^PO^ 0,5M, pH 5j5j on a réglé le pH à 6,5 avec du KOH IN et on a effectué une chromatographie à travers 40 ml de HP-20 avec de l'eau pour obtenir 53 mg du composé sous rubrique d'un point de fusion de 200°C (décomposition). Analyse : pour C^^H^yN^0^S2K2*2,75 H^O 15 Calculé : c 28,44 5 H 3,84 j N 11,85 » S 10,84

Trouvé : C 28,32 ; H 3,36 ; N 11,90 ; S 10,37.

Exemple 2

Acide [2S-[2a,3ß(Z)]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyljaminoJ-2-méthyl-4“Oxo-l-azéti-2 0 diny1 oxy]méthane-suifonique

En suivant le procédé de l'exemple 1 et en substituant une quantité équimolaire d'acide (2)-2-amino-a—[(méthoxy)-imino]—4~thiazole-acétique à l’acide thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de l'exem-25 pie 1, on prépare le composé sous rubrique sous forme du sel monopotassique (solide hygroscopique) après dissolution dans de 1'acétonitrile et après avoir éliminé e plusieurs fois 1'acétonitrile sous vide0 Spectre d'absorption des rayons infrarouges - SO^ 30 (1030 cm"1) ; ß-lactame (1778 cm-1)

Analyse : pour Cj^H^^N^O^S2K.O,ÎCH^CN Calculé : C 38,11 ; H 4,82 ; N 15,92 ; S 12,56 Trouvé : c 37,94 1 H 5,36 ; N 15,92 ; S 12,56.

/L

27

Exemple 3 - Acide [2S-[2a^ 3ß (R-) ] ] —[ [3—[ [ [ [ (4—éthyl—2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyl] amino]phénylacétyl] amino] -2-mét hyl-4-oxo-l-azétidinyl] oxÿ}-méthane-sulfonique 5 En suivant le procédé de 1*exemple 1 et en substituant 1*acide oc-[ [ (4-éthyl-2,3-dioxo-l—pipérazi-nyl)-carbonyl] amino]-phénylacétique à 1 ' acide* thiazole-acétique utilisé dans la partie (F) de l’exemple 1, on obtient le composé sous rubrique sous forme du sel 10 monopotassique (solide hygroscopique)« Spectre d’absorption des rayons infrarouges - SO^"" (1038 cm~^) ; ß-lactame (1775 cm*"* )

Analyse : pour C2qH2^N^0^SK.1,6H2O Calculé : C 41,53 5 H 4,74 . N 12,11 ; S 5,54 15 Trouvé · c 41,53 S H 4,46 3 N 11,13 3 S 5,61.

Exemple 4 (S ) -3-b enzyloxycarbonylamino-4~méthyl-2-oxo-l- (suif o-méthoxy)-azétidine

En suivant le procédé de l'exemple 1, parties 20 (A) à (D), et en substituant la benzyloxycarbonyl- sérine à la t-butoxycarbonyl-L—thréonine utilisée dans la partie (b) , on prépare le composé sous rubrique sous forme d’un sel de potassium ; spectre d'absorption des rayons infrarouges — SO^"" (1025 cm"**) 5 25 ß-lactame (1775 cm""*).

En suivant les procédés décrits précédemment, on prépare les composés suivants : l'acide (3S-trans)-|~ [ (2-amino-4~thiazolyl)-(méthoxyimino ) acétyl] amino] -4-méthy 1-2-oxo-1-azétidinyl] -30 oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique 3 "ü> l'acide (3S-trans)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(2,2,2 —trif luor éthoxy ) imino ] a c étyl] amino ] —4—méthyl-2— oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique 3

U

28 l’acide (3S-trans)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[ (2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-suifonique, sel mono-potassique ; 5 l'acide (3S-trans)-[ [ (2-amino-4-thiazolyl)- [ (carboxyméthoxy)imino]acétyl]amino]-4-niéthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy] méthane-sulfonique, sel dipotassique ; 1 ' acide (3S-trans) — [ [ (2—amino—4—thiazolyl)— [ [ (l-carboxy-cyclopropyl)oxy]imino] acétyl]amino]-4-10 ' méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]-oxy] méthane-sulfonique, sel dipotassique $ l'acide [3S-[3oc(R),4ß]]-[[3-[(aminophényl-acétyl) amino]—4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] méthane-sulfonique, sel monopotassique ; 15 l'acide (3S-trans)-[[3-[(phénylacétyl)amino]- 4-méthyl-2-oxo-l—azétidinyl] oxy] méthane-suif onique, sel monopotassique j 1'acide (3S-trans)-[[3—[(2—thiénylacétyl)— amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] méthane-suif o-20 nique, sel monopotassique $ l'acide (3S-trans)-[[3~[(2,6-diméthoxy-phényl) acétyl] amino] -4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] -méthane—suifonique, sel monopotassique $ 1'acide [3S-[3ß(R)>4ß]]~[[3-[[[[(aminocarbo-25 nyl) amino] -2-thiénylacétyl-amino ] -4-méthyl-2-oxo-l- azétidinyl]-oxy]-méthane-suifonique, sel monopotassique ; , l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[(carboxyphényl- acétyl) amino]—4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane— ’ sulfonique, sel dipotassique ; 30 l'acide [3S-[3a(+),4ß]]-[[3-[(phénylsulfo- acétyl) amino] -4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl] oxy] méthane-suif onique, sel dipotassique ; l'acide (3S-trans) -[[3“[[(2-amino-4-thia-zolyl)-oxoacétyl] amino ]-4-méthyl-2-oxo—1 -azétidinyl ] — 35 oxy]méthane-suifonique, sel monopotassique j « 29 1*acide [3S-[3a(R) ,4ß]]-[[3-[[[[[2-oxo-3-[(phényl-méthylène)amino]-l-imidazolidinyl]carbonyl]-amino]phénylacétyl] amino]- 4~ méthyl—2—oxo— 1—azétidinyl]— oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique ; L S l'acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[2-furanyl- (méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthy1-2—oxo-l-azétidi— nyl]oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique $ 1'acide [3S(Z)]-[[3“[[(2-amino-4-thiazolyl)-• (méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]- 10 méthane—suifonique, sel monopotassique ; l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-l-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo- 1- azétidinyl]oxy]méthane-suifonique, sel dipotassique $ l'acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-15 [(2,2,2-trifluoréthoxy)imino]acétyl]amino]-2—oxo—1— azétidinyl]oxyjméthane-sulfonique, sel monopotassique ; 1 'acide [3S(Z)]-[[3-[[ (2-amino-4“'thiazolyl)-[(2-amino-2-oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]-2-oxo-l— azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique j 20 l'acide [3S-[3a(S),4ß]]-[[3-[[[(aminocarbo- ny1)amino]-2-thiénylacéty1]amino]-2-oxo-1-a zétidinyl]-oxy]-méthane-sulfonique, sel monopotassique j l'acide [3S-[3a(+)i4ß]]-[[3-[(phénylsulfo-acétyl)amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfoni-25 que", sel dipotassique ; l'acide [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-éthyl-, 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyl]amino]phénylacétyl]- amino]-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-suifonique, sel U- · monopotassique ; 30 l'acide [(3S(Z)]-[[3“[(phénoxyacétyl)amino]- 2- oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel mono-potassique ; 1'acide (3S-cis)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthy1-2-oxo-l-azétidinyl]-35 oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique ;

L

30 l'acide (3S-cis)-ff(2-amino-4-thiazolyl)-[ (2,2,2-trif luoréthoxy)imino]acétyl]amino]-4—méthyl- 2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel mono-potassique ; ^ 5 l’acide (3S-cis)-[[(2-amino-4-thiazolyl)- [(carboxy-méthoxy)imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo- 1—azétidinyl]oxy]méthane-suifonique, sel dipotassique j l'acide (3S-cis)-[[3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)]-(1-carbôxy-1-méthyléthoxy)imino]acétyl]amino] -2-10 oxo-4-méthyl-l-azétidinyl]oxy]méthane-suifonique, sel dipotassique $ l'acide (3S-cis)-[[ (2-ajnino-4-"thiazolyl)-[[(l-carboxy-cyclopropyl)oxy]imino]acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel 15 dipotassique ; l’acide (3S-cis)-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[(2-amino—2—oxoéthoxy)imino]acétyl]amino]—4—méthyl—2— oxo-l-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique $ 20 l’acide [3S-[3a(R)>4a]]-[[3-[(carboxyphényl- acétyl) amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]oxy] méthane-suif oni que, sel dipotassique } l’acide [3S-[3a(R) ,4a]}-[[3-[[[[(4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinyl) carbonyl] amino ]phénylacétyl] -2 5 amino ] -4-méthy 1-2 -oxo -1 -a zét i diny 1 ] oxy ] méthan e-sulf o - nique, sel monopotassique ; , l’acide [3S-[3a(S),4a]]-[[3-[[[(aminocarbo- nyl)amino]-2-thiénylacétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo—1-azétidinyl]oxy]méthane-sulfonique, sel monopotassique ; 30 l’acide [3S-[3a(R),4oc]]-[[3-[(an»inophényl- acétyl)—amino] -4-méthyl-2-oxo-l—azétidinyl] oxy] méthan e-sulfonique, sel monopotassique.

A

;

Claims (4)

1. I3V/6 /C-N - 0 - C - SO.H 15 0^ 3 ou un de ses sels ou de ses esters, formule dans laquelle R^ est un groupe acyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe 20 méthoxy $ R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe phé-25 nyle substitué, ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou un des radicaux R^ . et R^ est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, * un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, 30 un groupe 2—phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, un groupe carboxy, un groupe -CH2-X^, un groupe -S-X2, ?3 h un groupe -0-X„, un groupe -0-C-X , un groupe -S-C-X. Δ T 4 t 4 XS X5 L 33 Ο 11 ou un groupe -A-C-NX^X^ ; R^, R^, X^, JL^f A, X^ et X^ ont les significations définies dans la revendication 1 et un des radicaux 5 X3 et X^ est un atome d’hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou X^ et X^, , pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un groupe cycloalkyle j X^ est un groupe > formyle, un groupe alcanoyle, un groupe phénylcarbo- 10 nyle, un groupe (phényl substitué)carbonyle, un groupe phénylalkylcarbonyle, un groupe (phényl substitué)al-kylcarbonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxycar-bonyle, un groupe aminocarbonyle, irn groupe (amino substitué)carbonyle ou un groupe cyano. 15 4· ß-lactame suivant la revendication 3 s caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène. 5. ß-lactame suivant la revendication 4* caractérisé en ce qu'un des radicaux R- et R. est 3 4 différent de l'hydrogène. 20 6. ß-lactame suivant la revendication 4 3 caractérisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène et R^ est lin groupe méthyle. 7· ß-lactame suivant la revendication 4> caractérisé en ce que R^ est un groupe méthyle et R^ 25 est un atome d'hydrogène. 8. ß-lactame suivant la revendication 4* « caractérisé en ce que R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. * 9· ß-lactame suivant la revendication 4» 30 caractérisé en ce que R^ et représentent chacun un groupe méthyle. 10. ß-lactame suivant la revendication 4» caractérisé en ce que est un groupe (z)-2-amino-oc-[ ( 1 -carboxy-1 -méthyl-éthoxy) imino ] -4-thiazole-acétyle. 34 11 · ß-lactame suivant la revendication 3* caractérisé en ce que R^j R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, tandis qu'un des radicaux et est un groupe alkyle et l'autre est un atome d'hy-S drogène. 12. ß-lactame suivant la revendication 3* caractérisé en ce que R£j R^j R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle. * 13· ß-lactame suivant la revendication 3j 10 caractérisé en ce que R£, R^, R,- et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et R^ est un groupe méthyle. 14· ß-lactame répondant à la formule : =4

15 NH9-CH-C-R, _ _

2. I

3 V /R6 -N - 0 - C - S0-H Cr ^ ou un de ses sels, formule dans laquelle R^ et R^ sont identiques ou différents et 20 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle, un groupe phényle, un groupe phé-nyle substitué ou un hétérocycle tétragonal^ pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou un des radicaux 25 R^ et R^ est un atome d'hydrogene et l'autre est un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalo-i méthyle, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxy- carbonyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe * carboxy, un groupe —CI^X^s un groupe —S—X£, un groupe 30 n *3 ?3 -O-Xn > un groupe -0-C-X,, un groupe -S-C-X, ou un i 4

,4 X5 X5 0 t! groupe -A-C-NX^X^ y 35 Rg et sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe 5 cycloalkyle ou un hétérocycle tétragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou R,- et R^, ensemble avec _ l’atome de carbone auquel ils sont fixés, représentent un groupe cycloalkyle ou un hétérocycle tétragonal, j pentagonal, hexagonal ou heptagonal, ou encore un des 10 radicaux R^ et R^ est un atome d’hydrogène et l’autre est un groupe azido, un groupe halométhyle, un groupe dihalométhyle, un groupe trihalométhyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe 2-phényléthényle, un groupe 2-phényléthynyle, 15 un groupe carboxy, un groupe -CI^-Xj, un groupe -S-X2, 0 II un groupe -0-X2 ou un groupe -A-C-NX^X^ ; Xj est un groupe azido, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe alcanoylamino, un groupe 20 alkylsulfonyloxy, un groupe phénylsulfonyloxy, un groupe (phényl substitué)sulfonyloxy, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe cyano, un groupe -S—X2 ou un groupe -O-X^ 3 X2 est un groupe alkyle, un groupe alkyle 25 substitué, un groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle, un groupe (phényl subs-j titué)alkyle, un groupe alcanoyle, un groupe alcanoyle substitué, un groupe phénylcarbonyle, un groupe (phé-* nyl substitué)carbonyle ou un groupe hétéro-arylcarbo- 30 nyle ; un des radicaux X„ et X. est un atome d'hy- 3 4 drogène et l’autre est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle, ou encore X^ et X^, pris ensemble avec l’atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un 35 groupe cycloalkyle 3 9 36 » T représente un groupe formyle, un groupe alcanoyle, un groupe phényIcarbonyle, un groupe (phé— nyl substitué)carbonyle, un groupe phénylalkylcarbony-le, un groupe (phényl substitué)alkylcarbonyle, un S groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe aminocarbonyle, un groupe (amino substitué)carbonyle 1 ou un groupe cyano 3 A représente un groupe -CH=CH-, un groupe s -CH2-CH=CH-, un groupe -(CH2)n-, un groupe -(CH2)n,-0-, 10 un groupe -(CH2)nI-NH-, un groupe -(CH2)n,-S-CH2- 5 n est égal à 0, 1, 2 ou 3 3 n' est égal à 1 ou 2 3 et X^ et Xy sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe 15 alkyle, ou X^ est un atome d'hydrogène et X^ est un groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe acylamino ou un groupe alcoxy, 15. ß-lactame suivant la revendication 1, à savoir un sel de l'acide [3S-[3cc(Z) ,4ß]]-2-[[[l-(2- 20 amino-4-thiazolyl)-2—[[4—méthyl-2—oxo-1—(suifométhoxy)— 3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2~méthyl-propanoïque. 16. ß—lactame suivant la revendication 14* à savoir la [3S-(3a,4ß)]-l-sulfométhoxy-3-amino-4~ 25 méthyl—2—oxo—1—azétidine. VXJOooj