SE468896B - Azetidinylderivat och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents
Azetidinylderivat och foerfarande foer framstaellning daeravInfo
- Publication number
- SE468896B SE468896B SE9002338A SE9002338A SE468896B SE 468896 B SE468896 B SE 468896B SE 9002338 A SE9002338 A SE 9002338A SE 9002338 A SE9002338 A SE 9002338A SE 468896 B SE468896 B SE 468896B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- formula
- compound
- dimethyl
- butyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
m~ ON GO CO \O 0\ nylklorid. En fullt skyddad förening har formeln: (L' är en lämnande grupp) och kan cykliseras genom behand- ling med en bas, t.ex. kaliumkarbonat, till en förening med formeln: . g ' 4 A f -Na-cH_-ë-R' 3 c -o-Y' 0/ Alternativt beskriver patentet ett enkelstegscykliserings- förfarande som innefattar behandling av en intermediär med formeln: on 321 A' _ \\\\ cH-ß-rra med trifenylfosfin och dietylazodikarboxylat.
Man har funnit att ett farmaceutiskt acceptabelt salt av /3S(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo- -1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/oxi/- ättiksyra, föreningen med formeln: bd fifi Ö* co OG ~O ox Hig N 3 I HZN ímípclzflíïtcfi3 _ __: us o- S033 ïfi I of 2-COOH utgör ett överlägset antibakteriellt medel.
För framställning av /3S(Z)/-2-///2-(2-amino-4-tiazolyl)- -2-//2,2-dimetyl-4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/- 2-oxoetyliden/Eamino/oxi/ättiksyra¿Ivar-det önskvärt att förbättra förfarandet som beskrivits i USP 4 537 197.
Man har funnit att en förening med formeln: II A-NH ofl\\\\\ nl cH-é- L-R dâáš 2 NH-OR3 kan sulfoneras till en förening med formeln: si Q / (CH3)m III A-NH 0-803 em, ha $R1R 2 dá¿è---NH-OR3 .
Gyklisering av en helt skyddad förening med formeln III ger den använd- -íå O*- OO 89 Ü\ bara intermediären med formeln: IV A- R Symbolerna som användes i formlerna II, III och IV och genomgående i beskrivningen definieras nedan.
A är bensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, t-butyloxi- karbonyl, o-nitrofenylsulfenyl eller trifenylmetyl; Rl och R2 är lika eller olika och betecknar vardera alkyl med l-4 kolatomer; R3 är bensyl, p-nitrobensyl, bensyloximetyl, 2-metoxi-2-pro- pyl, 2-etoxi-2-propyl, tetrahydropyran-2-yl, 2-trimetyl- silyletyl, t-butyldimetylsilyl eller t-butyldifenylsilyl.
De farmaceutiskt acceptabla salterna av föreningar med formeln I innefattar de basiska salterna som bildas med oorganiska och organiska katjoner. Sådana salter innefattar ammoniumsalter, alkalimetallsalter såsom natrium- och kaliumf salter, alkaliska jordartsmetallsalter såsom kalciunvoch magnesiumsalter och salter härledda från organiska baser såsom dicyklohexylamin, bensatin, hydrabamin, N-metyl-D-glukamin.
Föreningar med formlerna I, VI och IX anges som syror.
Emellertid kan de även existera som zwitterjoner (interna eller inre salter) och dessa innefattas även i uttrycket "farmaceutiskt acceptabla salter" och ligger inom ramen för föreliggande uppfinning.
Farmaceutiskt acceptabla salter av /3S(Z)/-2-///l-(2-amino- -4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/- amino/-2-oxoetyliden/-amino/oxi/ättiksyra är oväntat överlägs- ,f4es 896 na antibakteriella medel jämfört med andra O-sulfaterade /3 -laktamhydroxamsyror. Mera specifikt har salterna enligt föreliggande uppfinning överlägsna orala adsorptionskänne- tecken i en däggdjursvärd, i förening med förbättrad stabili- tet mot /9-laktamasenzymer ansvariga för/6-laktamresistens inom medicinen och även förbättrad kemisk stabilitet.
Farmaceutiskt acceptabla salter av föreningen med formeln I kan användas för att bekämpa gramnegativa bakterieinfektioner i däggdjursarter såsom tama djur (t.ex. hundar, katter, hästar och liknande) och människor. Salterna är särskilt lämpliga för oral administration men alla administrations- sätt som tidigare använts för att distribuera penicilliner och cefalosporiner till infektionsstället innefattas även.
För att bekämpa en gramnegativ bakterieinfektion i en däggdjursvärd kan ett farmaceutiskt acceptabelt salt av föreningen med formeln I administreras till ett däggdjur i behov av detta i en mängd av ungefär l mg/kg/dag till unge- fär 350 mg/kg/dag, företrädesvis ungefär 10 mg/kg/dag till ungefär l00 mg/kg/dag.
För oral administration kan ett farmaceutiskt acceptabelt salt av föreningen med formeln I beredas som en tablett, kapsel eller lösning eller suspension i en vattenhaltig 'vehikel . överföring av hydroxylgruppen i en förening med formeln: 11 OH till en lämnande grupp är komplicerad genom det faktum att föreningen är en tertiär alkohol. Man har funnit att om en förening med formeln II sulfoneras med användning av ett pyri- din-(eller substituerat pyridinà-svaveltrioxidkomplex med formeln: ON Co CO \O Qx Ch vari m är 0, l, 2 eller 3, ger reaktionen en förening med formeln: m 111 o-so e Q i högt utbyte. Pyridin-svaveltrioxid-komplexet reagerar företrädesvis med hydroxylgruppen (såsom önskats)o Sulfoneringsreaktionen kan ske i ett organiskt lösningsmedel såsom pyridin, mono-, di- eller trimetylpyridin, klorerade kolväten (t.ex. diklormetan, 1,2-dikloretan), acetonitril, dimetylformamid och dioxan. Reaktionen sker företrädesvis vid ungefär o-1oo°c.
Basmedierad cyklisering av en förening med formeln III ger motsvarande intermediär med formeln: IV A'NH ål Basen är företrädesvis en oorganisk bas såsom ett alkali- metallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) och skall vara närvarande i överskott (ungefär 2-10 ekviva- lenter per reaktant med formeln III). Reaktionen sker före- -4es 896 trädesvis i en vattenhaltig organisk lösningsmedelsblandning.
Den organiska komponenten kan vara etylacetat, acetonitril, aceton, metyletylketon, metylpropylketon, metylbutylketon, metylisobutylketon, 1,2-dikloretan, pyridin eller mono-, di- eller trimetylpyridin.
En intermediär med formeln IV kan användas för framställning av ett antibakteriellt medel som är ett salt av en förening med formeln: V1 acyl-NE 31 \ ___.,_~f= -R /ïB-fin-OÉSQÉJH Såsom beskrivits i USP 4 337 197 kan den skyddande gruppen "R3" först avlägsnas från en intermediär med formeln IV och ge motsvarande hydroxamsyra med formeln: v11 A-NH ål \ De reaktioner som användes för att avlägsna de olika "R3"- grupperna är kända inom tekniken och beror naturligtvis på den speciella “R3“-gruppen.
Sulfonering av en förening med formeln VII ger motsvarande förening med formeln: O\ GO OO \O 0\ VIII A-NH 8 - §1 \CB T-Rz i N-o-sosz-z, eller ett basiskt salt därav och kan åstadkommas genom om- sättning med ett komplex av svaveltrioxid med pyridin, di- metylformamid eller 2,6-lutidin.
Avlägsnandet av den 3-amino-skyddande gruppen "A" från en förening med formeln VIII ger motsvarande nyckelintermediär med formeln: IX ä \ /" 0*--Q É--T|u|1? | w m N O w P* Förfarandet som användes för att avlägsna den skyddande gruppen beror på den speciella skyddande gruppen.
Med avseende på framställningen av den önskade produkten med formeln I acyleras en förening med formeln IX, vari Rl och R2 båda är metyl, dvs.
X EHB NH2\\\cB \ ¿;_---N-o-so3s f/ E_-cH3 med en karboxylsyraförening med formeln: X1 HZN _ -COOH JT: S 1 “f CH2-COOR vari R är en karboxylsyraskyddande grupp som efteråt av- lägsnas enligt konventionella förfaranden. Acyleringen är konventionell och kan ske med användning av karboxylsyran som sådan eller en karboxylsyrahalogenid eller anhydrid eller aktiverad ester.
Följande exempel åskådliggör ytterligare förfarandet enligt föreliggande uppfinning. Förfarandet användes för framställ- ning av /3S(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl- -4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/-amino/- oxi/-ättiksyra som ett kiralt material och som en komponent av en racemisk blandning.
Exempel l /3i(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-l- (sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/-oxi/- ättiksyra, dinatriumsalt ' A) N-(t-buty10xikarb0ny1>-N2-(fenylmetoxi)-D,L-3-hyaroxi- valinamid En lösning av 24,84 g (l06,6 mmol) N-t-butyloxikarbonyl- -D,L-3-hydroxivalin och l6,33 g (l06,6 mmol) hydroxibenso- triazolmonohydrat i 500 ml torr tetrahydrofuran kyldes till -l0OC och 22 g (l06,6 mmol) dicyklohexylkarbodiimid till- sattes. Blandningen omrördes under kväve i en timme vid OOC.
Därefter tillsattes en lösning av l3,l3 g (l06,6 mmol) O- bensylhydroxylamin i 250 ml torr tetrahydrofuran under l5 minuter till<ën aktiveradeesterblandningen och den erhållna O 0 'DO U f 90 lo _ blandningen omrördes under kvävgas i en timme vid OOC. Det olösliga materialet filtrerades bort och filtratet avdrogs till ett skum i vakuum. Skummet extraherades med etylacetat och mera olösligt material avlägsnades genom filtrering.
Filtratet tvättades två gånger med 5%-ig natriumbikarbonat- lösning. Den organiska fasen torkades (natriumsulfat) och indunstades till en sirap, som kristalliserades ur 130 ml isopropyleter och gav 24,7 g av titelföreningen, smältpunkt 76-7s°c. Møaervätskan inaunstaaes till en sirap (10 g) , som kromatograferades på en kolonn innehållande 300 g SilicAR CC-4 packad i kloroform. Kolonnen eluerades först med l liter kloroform och därefter med 2 liter 2%-ig metanol i kloroform.
Det senare lösningsmedelssystemet eluerade ytterligare pro- dukt (TLC Rf 0,9, kloroform/metanol, 3:1) plus en orenhet som rörde sig till lösningsmedelsfronten. Samlade fraktioner indunstades i vakuum till en sirap (8 g), som kristallisera- des ur 25 ml isopropyleter och gav ytterligare 5 g av titel- föreningen, smältpunkt 76-78°C.
B) N-(t-butyloxikarbonyl)-N2-(fenylmetoxi)-D,L-3-(sulfooxi)- valinamid, pyridiniumsalt Torr pyridin (8,08 ml, 0,10 mol) placerades i en 500 ml- rundbottnad kolv och kyldes till -l0°C under kvävgasatmosfär.
Trimetylsilylklorosulfonat (l5,6 ml, 0,l0 mol) tillsattes droppvis (kraftig magnetisk omröring) varefter den mycket tjocka reaktionsblandningen (beroende på produktutfällning) omrördes i 0,5 timmar vid OOC. Klortrimetylsilan avlägsnades i vakuum och gav 15 g pyridin-svaveltrioxid-komplex.- N-(t-butyloxikarbonyl)-N2-(fenylmetoxi)-D,L-3-hydroxivalin- amid (l6,92 g, 50 mmol) löstes i 200 ml torr pyridin och 9,87 g (62,5 mmol) pyridin-svaveltrioxid-komplex tillsattes.
Blandningen omrördes vid 55oC under kvävgasatmosfär i 2 timmar. Ytterligare en portion (790 mg, 5 mmol) pyridin- svaveltrioxid-komplex tillsattes och omröringen fortsattes ytterligare en timme. TLC (n-butanol/ättiksyra/vatten (3:l:l)) visade endast en produkt, Rf 0,77 (utgångsmaterialet rör sig till lösningsmedelsfronten). Reaktionsblandningen avdrogs i _1168 896 ll vakuum till en olja. Oljan avdrogs ur acetonitril tre gånger i vakuum och gav oren titelförening som ett skum. Utbytet bedömdes vara kvantitativt.
C) (31)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-4,4-dimetyl-l-(fenyl- metoxi)-2-azetidinon Kolven innehållande oren N-(t-butyloxikarbonyl)-N2-(fenyl- metoxi)-D,L-3-(sulfooxi)-valinamid, pyridiniumsalt (cirka 50 mmol) placerades i ett isbad och 400 ml etylacetat, följt av en lösning av 42,8 g (0,3l mol) kaliumkarbonat i 90 ml vatten, tillsattes under kraftig omröring. Den erhållna bland- ningen omrördes kraftigt under återlopp (oljebadtemperatur 95oC) i 2 timmar under kväve. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och faserna separerades. Vattenfasen extraherades med 2 x 200 ml etylacetat och alla organiska faser kombinerades, torkades (natriumsulfat) och indunstades i vakuum. Oljan upptogs i 40 % etylacetat/hexan (125 ml) och filtrerades snabbt genom en 350 ml-kudde (l0 cm) silicAR CC-7 med användning av 3-4 liter 40%-ig etylacetat/hexan.
Filtratet indunstades i vakuum till en fast substans (l2,2 g).
Kristallisation ur 50 ml isopropyleter gav 7,15 g av titel- föreningen, smältpunkt ll0oC. Indunstning av modervätskan gav 4,75 g gummiartad fast substans innehållande cirka l5 % ytterligare förening på basis av lH NMR-spektrum.
D) (3i)-3-/(t-butyloxikarbonyl)-amino/-l-hydroxi-4,4-dimetyl- -2-azetidinon ' (3i)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-4,4-dimetyl-l-(fenylmet- oxi)-2-azetidinon (8,07 g, 25 mmol) hydrogenerades vid atmosfärstryck och rumstemperatur i 40 ml metanol med 0,6 g % palladium på kol som katalysator i 2 timmar. Reaktions- blandningen filtrerades genom en Celite-kudde och filtratet koncentrerades i vakuum. Acetonitril tillsattes och indunsta- des från resten (två gånger) och gav 5,78 g av titelföre- ningen som ett fast skum. än co co ~ :> O\ 12 E) (31)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-2-oxo-4,4-dimety1-l- azetidinylsulfat, kaliumsalt Pyridin-S03-komplex (8,02 g, 50 mmol) sattes portionsvis till en lösning av (3i)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-l- hydroxi-4,4-dimetyl-2-azetidinon (5,78 g, 25 mmol) i torr pyri- din (120 ml) vid OOC under argon. Reaktionsblandningen omrör- des vid rumstemperatur i 2,5 timmar och koncentrerades i vakuum. Resten upplöstes i 32 ml av en 10%-ig aceton:0,5M monobasisk kaliumfosfat-vattenhaltig buffert-(pH 7)-lösning och pH justerades till 5,2 med lN kaliumhydroxid. Detta kro- matograferades genom 270 ml Dowex-50 (K+)-harts med en 10% acetonzvattenlösning. De ändamålsenliga fraktionerna kombine- rades och koncentrerades i vakuum och gav 13,6 g oren pro- dukt. Denna renades ytterligare genom kromatografi genom 680 ml HP-20-harts först med 200 ml vatten, därefter med % acetonzvatten. De ändamålsenliga fraktionerna kombinera- des och lyofiliserades och gav 7,13 g av titelföreningen, smäitpunkt 16 3-17o°c, sönderdelning.
F) (3i)-3-amino-2-oxo-4,4-dimetyl-1-azetidinylsulfat (31)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-4,4-dimetyl-1-azetidinyl- sulfat, kaliumsalt (5,48 g, 15 mmol) suspenderades i 20 ml torr diklormetan vid -l0°C under argon. Anisol (6 ml) till- sattes följt av tillsats av 26 ml trifluorättiksyra i 2 minu- ter. Reaktionsblandningen omrördes vid -10°C i 20 minuter och koncentrerades därefter i vakuum. Resten sönderdelades med eter (tre gånger) och torkades i vakuum och gav oren titelförening som en vit fast substans.
G) /3i(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimety1-4- oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidiny1/amino/-2-oxoetyliden/amino/- oxi/ättiksyra, difenylmetylester, natriumsalt (Z)-(2-amino-4-tiazolyl)-//(2-difenylmetoxi)-2-oxoetoxi/- imino/ättiksyra (6,52 g, 16 mmol) och trietylamin (2,5 ml, 18 mmol) löstes i 60 ml dimetylformamid vid -30°C under ar- gon. Difenylklorofosfat (3,5 ml, 17 mmol) tillsattes dropp- vis och reaktionsblandningen omrördes vid -30OC i 1,5 timmar. n: 41 13 -i 468 2% Till det orena (3i)-3-amino-2-oxo-4,4-dimetyl-l-azetidinyl- sulfatet framställt ovan, upplöst i l0 ml dimetylformamid vid OOC, sattes 6,6 ml trietylamin. Denna lösning sattes droppvis till den ovannämnda blandade anhydriden vid -3000. Reaktions- blandningen omrördes vid -so till -2o°c l 3,5 timmar och fick erhålla rumstemperatur. Olösliga substanser avfiltrera- des och filtratet koncentrerades i vakuum. Resten upplöstes i 60 ml av en 20% aceton:O,5M monobasisk natriumfosfatbuffert (pH 7) och pH justerades till 6,0 med 2N natriumhydroxid.
Denna kromatograferades genom 300 ml Dowex 50 Na+-harts med % acetonzvattenlösning. De ändamålsenliga fraktionerna kombinerades och lyofiliserades till torrhet. Den orena produkten upplöstes i 200 ml våt acetonitril och de olösliga oorganiska salterna avlägsnades genom filtrering. Filtratet koncentrerades i vakuum och gav 19,32 g av titelföreningen, förorenad med det sura utgångsmaterialet.
H) /3i(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4- oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/-amino/- oxi/-ättiksyra, dinatriumsalt Oren /3i(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl- -4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/-amino/-2-oxoetyliden/- amino/oxi/-ättiksyra, difenylmetylester, natriumsalt (l9,3 g) suspenderades i 50 ml diklormetan och 6 ml anisol vid -lOOC under argon. Trifluorättiksyra (90 ml) tillsattes och reak- tionsblandningen omrördes i en timme, koncentrerades i vakuum och sönderdelades med eter (tre gånger). Den orena produkten upplöstes i 40 ml 0,5M monobasishznatriumfosfat (pH 7,0) buffert och pH justerades till 6,8 med 2N natriumhydroxid.
Denna lösning kromatograferades genom 900 ml HP-20 med vatten. De ändamålsenliga fraktionerna uppdelades i två por- tioner. Den mindre rena portionen återkromatograferades på 500 ml HP-20. De ändamålsenliga fraktionerna kombinerades med dessa från den första kromatografin och lyofiliserades och gav 3,8 g av titelföreningen, smältpunkt 195-2l0OC, sön- derdelning.
Analys: beräknat för Cl2Hl3N5O9S2Na2.2,4 H20: -9» çn 8 BÉE6 _ _ 14 C 27,46 H 3,41 N 13,35 S 12,22 Funnet: C 27,46 H 3,48 N 13,06 S 12,04 Exempel 2 /3S(Z)/-//l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-l- (sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/oxi/- ättiksyra, dinatriumsalt A) N-(t-butyloxikarbonyl)-L-3-hydroxivalin, 0c-metylbensy1- aminsalt En lösning av N-t-butyloxikarbonyl7å~hydroxivalin (7,02 g, mmol) i 250 ml etyleter behandlades med 3,63 g (30 mmol) S-(-)-Nëmetylbensylamin och den erhållna lösningen ympades med finfördelat salt från en tidigare lösning. Efter att ha fått stå 8 timmar vid 25OC filtrerades den erhållna vita fasta substansen, tvättades med eter och torkades i luft och gav 4,78 g oren titelförening, smältpunkt 137-l40°C.
Omkristallisation av 8,87 g orent material åtföljdes av upplösning i 200 ml acetonitril vid återlopp och kylning till 25°c. Efter att ha fått stå vid 25°c 1 en timme och filtrerats erhölls efter tvättning med acetonitril och etyl- acetat och torkning i luft, 6,81 g av titelföreningen, smält- punkt 144-l46°C. En andra omkristallisation av 6,81 g prov ur 150 ml acetonitril gav 6,02 g av titelföreningen, smält- punkt 146-147°c, Axín = -4,s° (c = 2,0, metanol).
B) N-(t-butyloxikarbonyl)-L-3-hydroxivalin N-(t-butyloxikarbonyl)-L-3-hydroxivalin, aëmetylbensylamin- salt (6,02 g, 17,0 mmol) skakades med en blandning av 250 ml etylacetat och 100 ml 10%-igt kaliumbisulfat och skikten separerades. Det organiska skiktet tvättades med vatten och saltlake, torkades (natriumsulfatï och indunstades till ett skum. Sönderdelning med hexan gav titelföreningen som ett fririnnande vitt pulver, 3,79 g, smältpunkt 116-ll8°C, 4¿[D = +7,6°c (c = 2,0, etyleeetet).
Ett prov av titelföreningen överfördes till dess metylester med diazometan. Proton-NMR (400 MHz) av en blandning av 5 mg f) 4e° °° _ 0 We av metylestern och lO mg av tris/3-(heptafluorpropylhydroxi- metylen)-d-kamphorato/, europium (III) vid OOC visade ett 95:5-förhållande av enantiomererna.
Deprotektering av föreningen (saltsyra/etylacetat) till dess fria aminosyrahydroklorid och jämförelse till litteraturrota- tion indikerade den absoluta stereokemin av föreningen att vara § (jämför Bull. Chem. Soc. Japan, åg, 2287 (1966)).
C) N-(t-butyloxikarbonyl)-N2-(fenylmetoxi)-L-3-hydroxivalin- ïfllâ Enligt förfarandet i exempel lA men genom att använda Nfl(t- butyloxikarbonyl)-L-3-hydroxivalin istället för N-(t-butyloxi- karbonyl)-D,Lf3-hydroxivalin erhölls titelföreningen.
D) (3S)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-4,4-dimetyl-l-(fenyl- metoxi)-2-azetidinon Enligt förfarandena i exempel lB och lC , men genom att använda N-(t-butyloxikarbonyl)-N2-(fenylmetoxi)-L-3-hydroxi- valinamid istället för N-(t-butyloxikarbonyl)-N2-(fenyl- metoxi)-D,L-3-hydroxivalinamid erhölls titelföreningen. Moder- vätskan från kristallisationen renades genom förângnings- kromatografi på LPS-l-silikagel (eluering med 20 % etylacetat/ hexan).
E) (3S)-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-l-hydroxi-4,4-dimetyl- -2-azetidinon Enligt förfarandet i exempel lD men genom att använda (3S)- -3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-4,4-dimetyl-l-(fenylmetoxi)- -2-azetidinon istället för (3i)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/- -4,4-dimetyl-l-(fenylmetoxi)-2-azetidinon erhölls titelföre- ningen.
F) (3S)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-2-oxo-4,4-dimetyl-l- azetidinylsulfat, kaliumsált Enligt förfarandet i exempel lE men genom att använda (3S)- -3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-l-hydroxi-4,4-dimetyl-2-azeti- dinon istället för (3i)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-l-hyd- -ya CPx xß 6 CO C121 16 " roxi-4,4-dimetyl-2-azetidinon erhölls titelföreningen. Efter att ha avlägsnat de flyktiga substanserna upplöstes den orena återstoden i 10 % aceton/0,5M monobasisk kaliumfosfatbuffert (pH 7,2) och pH justerades till 5,0 med 3N kaliumhydroxid.
Denna lösning kromatograferades på Dowex (kaliumform) följt (_71 O! av rening på HP-20.
G) /3S(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo- -l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/- oxi/ättiksyra, difenylmetylester, natriumsalt Diisopropyletylamin (0,54 ml, 3,09 mmol) sattes till l,l52 g (2,81 mmol) etoxi/imino/-ättiksyra i 9,4 ml dimetylformamid. Blandningen kyldes till -ZOOC, difenylklorofosfat (0,59 ml, 2,81 mmol) tillsattes och den erhållna blandningen omrördes i en timme (Z)-(2-amino-4-tiazolyl)//2-difenylmetoxi-2-oxo- och gav en blandad anhydrid, (3S)-3-/(t-butyloxikarbonyl)amino/-2-oxo-4,4-dimetyl-l-azeti- dinylsulfat, kaliumsalt (0,98 g, 2,81 mmol) suspenderades i 7,5 ml diklormetan och kyldes till -l0oC. Anisol (2,l3 ml) tillsattes och därefter tillsattes 9,4 ml trifluorättiksyra.
Den erhållna blandningen omrördes vid -l0°C i en timme. Toluen (cirka 5 ml) tillsattes och de flyktiga substanserna avdunsta- des. Återstoden sönderdelades med hexan och vattenfri eter och evakuterades och gav ett vitt pulver, (3S)-amino-2-oxo- -4,4-dimetyl-l-azetidinylsulfat.
Resten kyldes till -ZOOC och upplöstes i 9,4 ml dimetylform- amid. Diisopropyletylamin (l,47 ml, 8,34 mmol) tillsattes och därefter tillsattes omedelbart den blandade anhydriden. Reak- tionsblandningen omrördes vid -ZOOC i 3 timmar. De flyktiga substanserna avlägsnades under vakuum, resten upplöstes i % aceton/vatten vid OOC och pH justerades till 6,5 med vattenhaltig natriumbikarbonat.
Den erhållna blandningen renades genom kolonnkromatografi med 20 % följt av kromatografi på HP-20 (eluering med vatten, 5 % aceton/vatten på Dowex 50x2-400-harts (natriumform), aCe- 17 - 468 896 ton/vatten, l0 % aceton/vatten, 20 % aceton/vatten, 30 % ace- ton/vatten och 40 % aceton/vatten) och gav titelföreningen.
H) /3S(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4- oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino)-2-oXoetyliden/amino/- oxi/ättiksyra, dinatriumsalt /3S(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo- -l-(sulfooxi)~3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/- oxi/ättiksyra, difenylmetylester, natriumsalt suspenderades 1 11,2 m1 aikmrmetan vid -1o°c. Anisol (1,12 m1) tiiisattes, följd av droppvis tillsats av 18,7 ml trifluorättiksyra.
Blandningen omrördes vid OOC i 40 minuter. Toluen tillsattes och de flyktiga substanserna avdunstades. Återstoden sönder- delades med vattenfri eter och evakuerades och gav en vit fast substans. Återstoden upplöstes i vatten (pH 2,75) och renades genom kromatografi på HP-20 (eluering med vatten, % aceton/vatten, 10 % aceton/vatten och 20 % aceton/vatten) och gav vid lyofilisering 640 mg av zwitterjonen av titel- föreningen. Zwitterjonen upplöstes i vatten och 2 ekvivalen- ter natriumbikarbonat (244 mg, 2,9 mmol) tillsattes (pH = ,75). Kromatografi av denna lösning på HP-20 (eluering med vatten) gav vid lyofilisering 572 mg av titelföreningen, smäitpumt 14o-145°c, sönaeraelning.
Analys: beräknat för Cl2Hl3N5O9S2Na2.l,56H2O: C 28,31 H 3,10 N 13,64 Funnet: C 28,31 H 3,l9 N 13,76.
Claims (2)
1. l. Föreningen /3S(Z)/-2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2- dimetyl-4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyli- den/-amino/-oxi/-ättiksyra med formeln: HZN 233 f .Cåqxa-Cñícl-'CHB \ / ? O ggz-coofi och farmaceutiskt acceptabla salter därav.
2. Ett förfarande för framställning av föreningen /3S(Z)/- 2-///l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2-dimetyl-4-oxo-l-(su1fo- oxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/oxi)-ättiksyra med formeln: HZN _ É gH3 5 c---N-o-so a , \ // 3 cl> o cz-Iz-cooa och farmaceutiskt acceptabla salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man acylerar en förening med formeln: <1 CH: N32 5 C N-o-soss Oá,ßf* med en karboxylsyraförening med formeln: _ -COOH N S \ “f C32-cooR HZN vari R är en karboxylsyraskyddande grupp, som efteråt av- lägsnas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9002338L SE9002338L (sv) | 1990-07-03 |
| SE9002338D0 SE9002338D0 (sv) | 1990-07-03 |
| SE468896B true SE468896B (sv) | 1993-04-05 |
Family
ID=24794413
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8600355A SE467824B (sv) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av 4,4-dialkyl-2-azetidinoner |
| SE9002338A SE468896B (sv) | 1985-01-28 | 1990-07-03 | Azetidinylderivat och foerfarande foer framstaellning daerav |
| SE9002337A SE502442C2 (sv) | 1985-01-28 | 1990-07-03 | (3S)-3-amino-2-oxo-4,4-dimetyl-1-azetidinylsulfat samt ett förfarande för framställning av föreningen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8600355A SE467824B (sv) | 1985-01-28 | 1986-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av 4,4-dialkyl-2-azetidinoner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9002337A SE502442C2 (sv) | 1985-01-28 | 1990-07-03 | (3S)-3-amino-2-oxo-4,4-dimetyl-1-azetidinylsulfat samt ett förfarande för framställning av föreningen |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4638061A (sv) |
| JP (2) | JPH0780840B2 (sv) |
| KR (1) | KR900000675B1 (sv) |
| CN (1) | CN1014894B (sv) |
| AR (1) | AR242024A1 (sv) |
| AT (1) | AT389511B (sv) |
| AU (1) | AU588017B2 (sv) |
| BE (1) | BE904121A (sv) |
| CA (2) | CA1283924C (sv) |
| CH (3) | CH667872A5 (sv) |
| CS (1) | CS253740B2 (sv) |
| DD (3) | DD248592A5 (sv) |
| DE (1) | DE3602347A1 (sv) |
| DK (1) | DK39486A (sv) |
| EG (1) | EG17682A (sv) |
| ES (3) | ES8706112A1 (sv) |
| FI (1) | FI85022C (sv) |
| FR (1) | FR2576596B1 (sv) |
| GB (2) | GB2170201B (sv) |
| GR (1) | GR860239B (sv) |
| HU (1) | HU196367B (sv) |
| IE (2) | IE59629B1 (sv) |
| IL (1) | IL77661A (sv) |
| IT (1) | IT1190604B (sv) |
| LU (1) | LU86262A1 (sv) |
| NL (1) | NL8600136A (sv) |
| NO (1) | NO170014C (sv) |
| NZ (1) | NZ214836A (sv) |
| PH (3) | PH22425A (sv) |
| PL (3) | PL149156B1 (sv) |
| PT (1) | PT81914B (sv) |
| RO (1) | RO93483B (sv) |
| SE (3) | SE467824B (sv) |
| YU (2) | YU45760B (sv) |
| ZA (1) | ZA86302B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751220A (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| JPH01290674A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-11-22 | E R Squibb & Sons Inc | アゼチジニル誘導体 |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| CA2783572C (en) * | 2005-12-07 | 2016-08-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| WO2017180794A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58194856A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−アゼチジノン誘導体 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,775 patent/US4638061A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-15 ZA ZA86302A patent/ZA86302B/xx unknown
- 1986-01-15 NZ NZ214836A patent/NZ214836A/xx unknown
- 1986-01-15 CA CA000499611A patent/CA1283924C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 GB GB08600825A patent/GB2170201B/en not_active Expired
- 1986-01-16 PH PH33290A patent/PH22425A/en unknown
- 1986-01-16 YU YU5886A patent/YU45760B/sh unknown
- 1986-01-17 AU AU52460/86A patent/AU588017B2/en not_active Ceased
- 1986-01-17 FR FR868600631A patent/FR2576596B1/fr not_active Expired
- 1986-01-20 FI FI860247A patent/FI85022C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 IL IL77661A patent/IL77661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 NL NL8600136A patent/NL8600136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-01-22 LU LU86262A patent/LU86262A1/fr unknown
- 1986-01-24 IE IE20586A patent/IE59629B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 IE IE930750A patent/IE930750L/xx unknown
- 1986-01-26 EG EG35/86A patent/EG17682A/xx active
- 1986-01-27 DK DK39486A patent/DK39486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-27 ES ES551252A patent/ES8706112A1/es not_active Expired
- 1986-01-27 CH CH305/86A patent/CH667872A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH2357/88A patent/CH670824A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 HU HU86375A patent/HU196367B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 SE SE8600355A patent/SE467824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 DE DE19863602347 patent/DE3602347A1/de not_active Ceased
- 1986-01-27 NO NO860273A patent/NO170014C/no unknown
- 1986-01-27 KR KR1019860000501A patent/KR900000675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH2358/88A patent/CH670825A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 PT PT81914A patent/PT81914B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 RO RO122011A patent/RO93483B/ro unknown
- 1986-01-28 DD DD86292942A patent/DD248592A5/de unknown
- 1986-01-28 CS CS86625A patent/CS253740B2/cs unknown
- 1986-01-28 GR GR860239A patent/GR860239B/el unknown
- 1986-01-28 JP JP61017708A patent/JPH0780840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-28 DD DD86292943A patent/DD248584A5/de unknown
- 1986-01-28 AT AT0020386A patent/AT389511B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 PL PL1986262317A patent/PL149156B1/pl unknown
- 1986-01-28 DD DD86286545A patent/DD241600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 IT IT19206/86A patent/IT1190604B/it active
- 1986-01-28 BE BE0/216191A patent/BE904121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 PL PL1986262318A patent/PL262318A1/xx unknown
- 1986-01-28 AR AR86302968A patent/AR242024A1/es active
- 1986-01-28 CN CN86100736A patent/CN1014894B/zh not_active Expired
- 1986-01-28 PL PL25766886A patent/PL257668A1/xx unknown
- 1986-09-09 ES ES557057A patent/ES8801917A1/es not_active Expired
- 1986-09-09 ES ES557056A patent/ES8800897A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-18 PH PH34871A patent/PH23084A/en unknown
- 1987-02-18 PH PH34872A patent/PH23093A/en unknown
- 1987-09-08 YU YU01670/87A patent/YU167087A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-08 GB GB08800425A patent/GB2198133B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-24 CA CA000615565A patent/CA1279322C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-03 SE SE9002338A patent/SE468896B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-03 SE SE9002337A patent/SE502442C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-21 JP JP7032368A patent/JPH0853404A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051381B1 (en) | O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids | |
| IE55839B1 (en) | Azetidine compounds | |
| SE468896B (sv) | Azetidinylderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| FR2524890A1 (fr) | Nouveaux derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes intermediaires pour leur preparation, et leurs procedes de production | |
| EP0086556B1 (en) | Process for preparing (3s)-3-(((2-amino-4-thiazolyl)((1-carboxy-1-methylethoxy)imino)-acetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives | |
| EP0000645B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| SE441095B (sv) | Forfarande for framstellning av nya oxadetiacefalosporiner | |
| FR2504533A1 (fr) | Procede de preparation de composes de dioxolanylazetidinone et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne | |
| US4694083A (en) | Certain carbamate ester derivatives forming salts with pyridinium or picolinium cations which are useful as intermediates | |
| SE454177B (sv) | Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
| US4812564A (en) | Process for preparing 4,4-dialkyl-2-azetidinones utilizing a pyridine (or substituted pyridine) sulfur trioxide complex | |
| KR900001171B1 (ko) | (3s)-3-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트 화합물 및 그의 염기성 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| KR900000738B1 (ko) | [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| EP0061763B1 (en) | 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts and process for their preparation | |
| EP0187500B1 (en) | Monobactams | |
| PL111147B1 (en) | Process for the preparation of novel 7-acylamidcephalosporins derivatives | |
| US4883869A (en) | Novel beta-lactams containing amino acid substituents | |
| KR930001405B1 (ko) | 2-(4-치환아미노-3-옥소-이속사졸리디닐)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| Singh et al. | Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product | |
| GB2121408A (en) | Tetrazolylalkanohydroxamic acid derivatives | |
| EP0122002A1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| HU186490B (en) | Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 9002338-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9002338-3 Format of ref document f/p: F |