CS253740B2 - Process for preparing 4,4-dialkyl-2-azetidinones - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4,4-dialkyl-2-azetidinonů, které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu antibakteriálné účinných O-sulfatovaných beta-laktam-hydroxamových kyselin.

Americký patentový spis č. 4 337 197, vydaný 29. června 1982, popisuje O-sulfatované beta-laktam-hydroxamové kyseliny vykazující antibakteriální účinnost. Podle tohoto patentového spisu odpovídají výhodné sloučeniny obecnému vzorci

ve kterém

Rj představuje acyklovou skupinu,

R' a R' jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu a

M® představuje vodík nebo kationt.

Je popsáno několik způsobů výroby shora zmíněných sloučenin, včetně postupu, při němž se používá meziprodukt obecného vzorce

A-NH

NH-O-Y ve kterém

A'představuje chránící skupinu dusíku a Y'znamená bfenzylovou nebo pivaloylovou skupinu.

Jak je ve shora citovaném patentovém spisu popsáno, převede se hydroxylová,·skupina v tomto meziproduktu na odštěpitelnou skupinu, a to za použití například klasického reakčního činidla, jako methansulfonylchloridu. Vzniklá úplně chráněná sloučenina odpovídá obecnému

vzorci

A-NHx °х4 ch c—r; 1 ’ . ---NH-O-Y

ve kterém

L*znamená odStěpitelnou skupinu, a lze ji cyklizovat působením báze, například uhličitanu draselného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce «4

A—NH—CH--Č-R3 ,C----N-O-Y* '253740

Jako alternativu popisuje shora citovaný patentový spis jednostupňový cyklizační postup, která spočívá v reakci meežproduktu obecného vzorce

NH-O-Y s trifenylfssfinem a dietyaazodikabboxylátem.

Nyní bylo zjištěno, že sloučeninu obecného vzorce II

OH « ^A-^NH\ U'¹

CH---C-R,

I у

NH-OR3 je možno sulfonovat za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce III

O-SO₃® ®l

A-NHI R.

\hC'-R

I

C---NH-OR3

(II) (III)

Cyyiizací úplnt chrántné sloučeniny obecného vzorce III se pak získá užitečný mmezprodukt obecného vzorce IV

«1

Č-r₂

J1-OR3 (IV)

Shora popsaná sulfxnace sloučeniny obecného vzorce II a náiledující cyklizace meziproduktu obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV je předmttem vynálezu.

V obecných vzorcích II, III a IV, a v celém tomto textu maai jednooiivé obecné symboly níže uvedené významy.

A představuje benzyloxykarbonylovu skupinu, p-nirfobeezyfoxykarboeylovou skupinu, tnrc.butyfxxkkarboeylovou skupinu, o-eitrofeeylsuifenyfovfu skupinu nebo trifenylmttyfovxu skupinu.

a R₂ jsou buá stejné nebo rozdílné a znammenaí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R představuje benzylovou skupinu, p-nitoobenzylovou skupinu, benzyloxymmeylovou skupinu, 2-meehoxx-2-propylovou skupinu, 2-tthoxy-2-p?opylovou skupinu, tntrahydropyrae·-2-yfovou skupinu, 2-trimetylsilyfetyfvvxu skupinu, tfrc.Outyldimenylsilyfovxu skupinu nebo tfrc.Outyldifneylsilyfvvxu skupinu.

Konverse hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce II °H _o

A-NH |yh

---C—R2

Jc---NH-OR ₃ (II) na odštěpitelnou skupinu je kompPikována skutečnnosí, že sloučenina obecného vzorce II je terciárním alkoholem. Bylo však zjištěno, že sulfonuje-li se sloučenina obecného vzorce II za pouHtí komplexu pyridin (nebo substituovaný pyridin) - oxid sírový, kterýžto komplex je možno ^ύζοίΓηί-ί obecným vzorcem V

NH-QR₃ (V) ve kterém m je číslo o hodnotě 0, 1, 2 nebo vzorci III odppovíající obecnému

A—NH

X

I

3, vznikne touto reakcí ve vysokém výtěžku sloučenina (III)

Komlex pyridin žádoucím způsobem).

oxid sírový totiž reaguje přednostně s hydroxylovou skupinou (tedy

Sulfonační reakci je možno uskutečnit v organickém rozponutědle, jako v pyridinu, monn-, di- nebo ^^^ty^yt^d^^ chlorovaném uhlovodíku (například dichlormetanu nebo 1,2-dichlor-tjvu), jce-onVtrilj, dimetyioormamidu nebo dixanu. Reakce se s výhodou provádí při teplotě zhruba od 0 °C do 100 °C.

Cyklizací sloučeniny obecného vzorce III působením báze se získá odpooeddjící meeiprodukt obecného vzorce IV

A-NH \h--ě-R,

II

C-----N-°R,

O^Z

Vhodnou bází je s výhodou anorganická báze, jako uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný nebo uhHčitan draselný) , přičemž báze má být příoomna v nadbytku (zhruba 2 až 10 ekvivalentů, vztaženo na reakční složku'obecného vzorce III). Reakce se s výhodou provádí ve siIsí organického rozpouštědla s' vodou. Organickou knmlonvntnu této 'směsi může být etylacetát, jce-onVtril, aceton, me-yletylketov, le-ylpropylкeton, le-ylbutylketov, me-ylisobutylk-tov, 1,2~dichlor-thav, pyridin nebo mooo-, di- či triletylpyridiv.

Meeipmdukt obecného vzorce IV je možno pouužt k přípravě jvtibjkt-riálvího 'činidla, jímž je sůl sloučeniny obecného vzorce VI

?1

C-R₂

N—O—SO3H (IV) ve kterém

AC znamená acylový zbytek.

Jak je popsáno v amrick^é^m patentovém spisu č. 4 337 127, lze z meziproduktu obecného vzorce IV nejprve oddtěpit chránící skupinu R3, za obecného vzorce VII vzniku odpooíddjící hydroxamové kyseliny

«1 c~r₂

A----N-OH &

(VII)

Reakce používané k odštěpení různých skupin ve významu symbolu R jsou v daném oboru známé, přičemž výběr vhodné reakce se bude oochooόtelně řídit charakterem zbytku R

Sulfonací sloučeniny obecného vzorce VII se získá odpooídající sloučenina obecného vzorce VII

---č—Rj

I

---N-O-SO3H (VIII) nebo její bázická sůl. Tuto s^li^ona^i je možno u^J^i^u^t^e^r^iit za ponHtí komplexu oxidu sírového s pyridnnem, dimetyfoormamidem nebo 2,6—l^utiniieem.

Odštěpením chránící skupiny aminové funkce v poloze 3 (zbytek A) ze sloučeniny obecného vzorce ·VII se získá odpooídijící klíčový mmezprodukt obecného vzorce IX

?1

Č-R.

I

N-O-SO3H ( (IX) který se pak běžným způsobem acyluje na dusíku aminoskupiny vhodným acylovým zbytkem.

Postup pou^tý · k odštěpení chránící skupiny bude záviset na charakteru příslušné skupiny.

Tato sloučenina obecného vzorce IV, v níž Rr a Rj znamenaí mmeylové skupiny, slouží po odštěpení chránící skupiny ve významu symbolu A jako cenný meezprodukt pro výrobu anV^kteriálně ^mLm^i^řádně úči.nn^é £^3S (Z )] ^—2-[ ^{[ [1}-⁽²-aminn^o—4thiazo^oyl) ^—2-[[^2,2-(1ϊ^Ζυ]. ^{— 4— —}oxo-^—P^— (sulfoox^y) -³-mzetiⁱii^yl—^marii^o] ^—2—oxoet^ylide^n] amino] ox^y] octov^é kysel-in^ ' jejíž výroba je předmětem nateho souvisejícího československého patentového spisu č. 253 742.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neommeuUe.

Příklad 1 ⁽3^)-8- ^[jterc.but^ylox^ykarbonyl)aminoj-4,4-dimetyl-i-(fenylmethoxy)-2-azetidⁿnon

A) N(terč.butyloxykarbonyD-N -(fenylmethoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamid

Roztok 24,84 g (106,6 mnol) N-terc.butyloxykarbonyl-D,L-3-hydroxyvalinu a 16,33 g (106,6 mdl) hydroxybeezuoriazol-monohydrátu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na ~¹⁰ °C a ^př^idá se к němu 22 g (106,6 ranil) ^dic^yklohyχyl^krrbodiim^idu. Směs se ^po^d Csíkem ^{1 h}odinu mích^{s p}ři O °C. К sm^msi obsahující aktivovaný ester se ^pa^k během ¹⁵ minut přidá roztok 13,13 g (106,6 múl) O-benzulhydroxylaminu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu a výsledná směs se v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá při teplotě O °C. Nerozpustný ma^erSl se oddiltruje a filtrát se odpaaí ve vakuu. Pěsooitý zbytek se extrahuje etylacetáeem a filiací se odstraní další poddl nerozpustného ma^e^lu.

Filtrát se promyje dvakrát 5% roztokem hydrogeenU! ičitaou sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaaí se. Sirupovitý zbytek poskytne po krystalizací ze 130 ml .ⁱll^pro^pyly^thyru ^{24,7 g} sbuten^ uveteně v n^ázvu, o te^otó ГОо! ⁷⁶ až ⁷⁸ °C.

Matečné louhy se odpaaí oa sirupovitý odparek o hmOtoosi 10 g, který se podrobí chromerooearfi oa sloupci 300 g adsorbentu SiíccAR CC-4, přp praven něm v chlorooormu. Sloupec se vymyje nejprve 1 ltteem chloroformu a pak 2 li^t^i^y 2% metanolu v chlorooormu. Posledně zmíněným sysé<^n^e^m rozpouštědel se vymyje další produkt (chromeroogrriy na tenké vrstvě: Ri 0,9, chloroform -metanol 3í1) spolu s určiýým množstvím oeččstot postuppUících s Čelem rozpouštědla. ChroInertogarické frakce se spoií a ve vakuu se odpaaí oa sirupovitý zbytek o hmmotnosi 8 g, který po krystalizaci z 25 ml isopropyl etheru poskytne dalších 5 g ^sl^ou^ce^:Lo^y uveU^yo^é v o^vu, o te^o^ dzí ⁷⁶ až ⁷⁸ °C.

B) PpyidizioiS sůl N-(terc. butyooxykarbooyD-N -(iyzyleeУhooy)-D,L-3-(sulfllxy)irlizrmidu

Do baňky s kulatým dnem, o objemu 500;'ml, se předloží 8,08 ml (0,10 mol) suchého ^Γ^ΐο^ ^který se po^d Csíkem na -1.0 °C a za ⁱotyozⁱvoíhl míc^hání ma^o^ckým míchačem se k němu přikape 15,6 ml (0,10 mol) trieet^ylsiУ^yl-chlolSuilozStu. Reakční směs, která je velmi hust^á v důsledku v^r^eoí produktu, se je^{ště 0,6 h}odin^y mích^{á p}ři te^otó ⁰ °C. Po o^ddueliloiSoí c^l-ortu^imelt/lsia^r^u se získá 15 g kommlexu pyridio-oxid sírový.

16,92 g (50 mnml) N-(terc.butyooxykarbozyl)N -(fezylmethcxyy-D,L-l-hydroxy^lOnamidu se rozpuusí ve 200 ml suchého pyridinu a k roztoku se přidá 9,87 g (62,5 mnml) komplexu ^ridún - oxid durový. Směs se po^d Psíkem ^{2 h}o<^din^y mích^{á p}íi te^otó ⁵⁵ °C oaM se k ní přidá poddl komplexu pyridin - oxid sírový (790 mg; 5 mnml) a v míchání se pokraCuje ještě další hodinu. Podle chromaatogrfie na tenké vrstvě za pooUiií rozpouštědiového systému o-butanol - kyselina octová - voda (3:1:1) obsahuje reakCní směs pouze jeden produkt o Rf 0,77 (výchozí ma^eiá! jde s Celem rlzpouUtёdUr).

Reakční směs se odpaaí ve vakuu a olejovitý zbytek se třikrát deestluje ve vakuu s a^c^et^o^Ottrile^m. Získá se surová slouCenina uvedená v názvu, ve formě pěnovitého mae^ei-álu. Výtěžek se předpokládá kvalitativní.

С) (3+)-3 - ^[(terc. butyloxykarbonyl)amino']-4,4-dimetyl-l- ( fenylmethoxy)-2-azetidinon se pod dusíkem ' 2 hosiny intensivně míchá za varu te^o^ ⁹⁵ °^C . Kočíkční směs se ochlad na tepotu se extrahuje dvakrát vždy 200 ml ttylicftátu, vysušení v hexanu

Buňka obsahnuící cca 50 mmol surové ρ^yrifiiiové soli N-(terc.butylxxykarbox^yl)-N ²-(ftiy)methoxy)-D,L-3-(sulfooxy)vilinamidu se vloží do chladicí ledové lázně a za iettesiveíhx míchání se do ní vnese nejprve 400 ml e^l^etát^ i pak roztok 42,8 g (0,31 mil) shličitais draselného v 90 ml vody. V^E^^ledná směs pod z^pětným cMacíičem ⁽olejová lázeň o efítnooti i fáze se o^(ifl)L. Vodná fázt ‘ všechny organické podíly se spojí a po zbytek se vyjme 125 ol 40% e^l^etát^ siiccAR CC-7 (350 ml; 10 cO, za poušití 3 iž 4 se odpaří ve vakuu na pevný odparek o hmotnosti ⁱso^pro^pyl·tt^htrs poskytne ^{7,15 g} sIou^íií¹ uvettené v názv^ o tt^plo^tě tání. 1¹⁰ síranem sodným se odpaří ve vakuu. Olejovatý i rychle se zfiltruje přts vrstvu adsorbentu litru 40% ttllfcttáts v hexanu. Filtrát

12,2 g, který po ^^taUzici z 50 ol °C.

Po odpařeni eetečných louhů se získá 4,75 g prysk^yřiCefté pevné látky, která podlt NMR spektra obsahuje zhruba 15 % dalšího produktu.

Příklad 2 (3S) -3-£(terc.bu^yylxyykabbon^yl) ami.no] ^-4 , á-dieety¹-¹- ( ^n^me^ox^^-azeti-dinon

A- Sůl N-(terc.butylxykabbonyl)-L-3-hydroxyvalinu s slfa-metybeenzylaminem

C se vzniky ^bílý pevný protiulct odfi^ruje a po promni ethieree se v^ysusí Získá se 4,78 g surové sloučeniny uvedené v názvu, o teoplotě tání 137 iž

K roztoku 7,02 g (30 imeol) N“-erc.bůtyloxlkarboxel-betf-hyfroxyvalies ve 250 ol ttylttheru se přidá 3,63 g (30 memi) S“(-)-ffaa-ettylbenzlaaeieu a výsledný roztok se naočkuje jemně rozetřenou solí z přtdcházzjícího štěpení. Po osmihodinovém stání při ^tt^plx^{tě 25} °< ni vzduchu. :

140 °C.

surového ealttiálu se přt^kr^ystflujt tak, že se rozpustí ve 200 ml acetoxίirils z^pětným c^hlf^dičem^, roztok se ochladí na ²⁵ °^C a ^při teplotě ²⁵ °^C se nec^há

8,87 g za varu pod hodinu stát. Po odfiltrování, prom^y^tí·. icetonitrifee i е+^а.е^ёеее i vysušení na vzduchu se získě ^{6,81 g} s^l^ou^čtni.n^y uveden^é v n^vu o te^o^ t^án^{í 144} i^{ž 146} °^C. Po druhém ^překr^ystalování produktu o hrnco^os! 6,81 g ze 150 ol acetoxiirils se získá 6,02 g sloučeniny uvedené v názv^ o te^o^ t^ání ¹⁴6 i^{ž 147} °^C.

W_D “ ^_4,5 ° (c = ^2,0 metáno^.

Β- N-(terc.butyloxykirbonyl)-L-3-hydroxyvalin

6,02 g (17,0 meei- soli N (ttrc<.bst^yjoxykfrbxn^yl)-L-3-hyfrox^yvalinu s flfl-eet^ylbtez^y1aoineo se protřept se soOsí 250 ol et^ictt-átu i 100 ol 10% roztoku hydrogensírinu draselného i vrstvy se odcJdlí. Organická vrstvi se promyje vodou i roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným i odpaří st. Pěnovitý odparek poskytne triturací s hexanem 3,79 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě volně tekoucího bílého prášku o teplotě tání 116 až 118 °C.

í^cT^j _D = +7,6 ° (c = 2^ ^tt^ylao^tát) .

Vzorek sloučeniny uvedené v názvu se pomocí diazometanu převede na mee}!^!·. Protonové NMR s^pe^ktrum směsi 5 mg met^esteru a ¹⁰ mg trⁱs-^[3- (^he^pta^fluor^prop^ylh^ydrox^yeet^yltn^- -ď-bafrato ^ropia (ШЬ měřte^é při ^tep^lo^tě O °^C (⁴⁰° MHz^- o poměru enanUoeem 9⁵^⁵.

Shora uvedený produkt se působením kyseliny chlorovodíkové v etylacetátu zbaví chránící skupiny za vzniku hydrochloridu volné aminookysliny. Srovnání optické rotace tohoto maateiálu s rotací uváděnou v literatuře svědčí o tom, Že absolutní stereochemické uspořádání sloučeniny je S (viz Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2 287 (1966)J.

C) N-(terč.butyloxykarbonyl)-N -(fenylmethoxy)-L-3-hydroxyvalinamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu IA) s tím, že se namísto N-(terč.butyloxykarbonyl)-D,L-3-hydroxyvalinu použije N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-3-hydroxyvalin.

D) (3S) -3- Qterč .butyloxykarbonyl)liino]-4, ^dimeeyl-l- (eenylíethlxy)-2-lzetidinln

Sloučenina uvedená v názvu se připraví opakováním postupů popsaných v odstavcích

B) a C) příkladu 1 s tím rozdílem, Že se namísto N-(terč.bžtyloxykarbonyl)-N -(fenylmethoxy)2

-D,L-3-rldrooyaalinaíidu pouHje N-(terc.butyloxyiarblnll)-N -(fenylmethoxy)-L-3-hldroxlaalinlíid. Matečný louh z krlstllizlce se vymstí velmi rychlou na siliJ^e^geJ^u za pouuití 20% etylacetátu v hexanu jako elučního činidla.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 4,4-dilllkl-2-azetidinonů obecného vzorce IV ?¹ c-r₂ N—ORg (IV) ve kterém

   A znamená benzyloxlkarbonllovou skupinu, p-nitlobenzyloxykarbonyloaou skupinu, terc.butyllolklrblnlllvlu skupinu, l-nitrofenllsuffenyloaou skupinu nebo trfeeyylietyloalu skupinu,

   Rg a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znameenií vidy al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a o

   R^J představuje benzylovou skupinu, půnitrobenzyll)aou.skupinu, nebzlloolmetllovou skupinu, 2-íithoxy-2-propllovou skupinu, 2-etrloy-2-propyloaou skupinu, tetlahydropyran-2-ylovou skupinu, 2·-triíetylsilllelylovlž skupinu, terc.butlldiíieylsilyloalu skupinu nebo terc.butyldifen^e^^^a^u skupinu, ayznaluží^,cí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

   A—NH

   NH-OR3 (II) ve kterém

   A, R, R a R shora uvedený význam, sulfonuje působením komplexu obecného vzorce vzorce V ^(CH3»_m (V) ve kterém m je číslo o hodnotě 0, 1, 2 nebo 3, a vzniklá sloučenina obecného vzorce III ve kterém (III)

   A, R, R, R a m mal shora uvedený význam, se Cyklizuje působením báze.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vkznaččjící se tím, že se sulfonace provádí působením komplexu pyridin - oxid sírový.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznaaču^í se tím, že se poouiií odppovídaící výchozí látky, za vzniku produktů obecného vzorce podle bodu 1, v němž R a R znammenaí meeylové skupiny a z^ý^v^vadící obecné symtoly maaí shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyzunačujcí se tím, že se poouiií odppovídaící výchpzí látky, za vzniku produktů obecného vzorce podle bodu 1, v němž R* představuje benzylovou skupinu a z^ý^ý^vající obecné symboly maaí shora uvedený význam.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se pouužií vdpovVídčící výchozí látky, za vzniku produktů obecného vzorce podle bodu 1, v*němž A představuje terc.OutyOoxylčrOoaylovou skupinu a z^ý^ý^vadící obecné symboly maaí shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznaačutoí se tím, že se poouiií odppvvídaící výchpzí látky, za produktu obecného vzorce ppdle bodu 1, ve kterém

   A znamená terc.OutylvxylčrOvaylvvvu skupinu, a ^R2 znameenaí mmeylové skupiny a .

   R představuje benzylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznaačuící se tím, že se poouíjí odpoovídajcí výchozí látky a jako sulfonační činidlo komplex pyrridin - oxid sírový, za vzniku sloučeniny obecného vzorce podle bodu 1, ve kterém

   A představuje terc.butyVokykarbvnylvvvu skupinu,

   R^ a R2 znaimenaí mmeylové · skupjny a

   Rg představuje benzуlovou skupinu.