LU86262A1 - Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones - Google Patents
Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones Download PDFInfo
- Publication number
- LU86262A1 LU86262A1 LU86262A LU86262A LU86262A1 LU 86262 A1 LU86262 A1 LU 86262A1 LU 86262 A LU86262 A LU 86262A LU 86262 A LU86262 A LU 86262A LU 86262 A1 LU86262 A1 LU 86262A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- amino
- butyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Procédé de préparation de 4,4-dialkyl-2-azétidinones.
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4.337.197 accordé le 29 juin 1982, on décrit des acides ß-lactame-hydroxamiques O-sulfatés exerçant 5 une activité antibactérienne. Les composés préférés décrits dans ce brevet répondent à la formule : B'4 CH-C-R' , i l 3 fi* -N-0-S03 U M ^ io y dans laquelle R'^ représente un groupe acyle, R'^ et R1^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et représente un atome d'hydrogène ou un cation.
15 On décrit plusieurs procédés pour la prépa ration des composés ci-dessus, notamment un procédé dans lequel on utilise un produit intermédiaire répon- i.
dant à la formule : A' -NHw OH .JR' \ . 4 20 CH-C~R' g -NH-O-Y ' y dans laquelle A' représente un groupe protecteur de l'atome d'azote et Y' représente un groupe benzyle 25 ou un groupe pivaloyle. Comme décrit dans ce brevet, le groupe hydroxyle du produit intermédiaire ci-dessus est converti en un groupe qui s'éloigne en utilisant, par exemple, un réactif classique tel que le chlorure de méthane-sulfonyle. Le composé complètement protégé 30 répond à la formule : A'-NH 0L' .vxnR' ÇH-C — R'3 V C —— NH-O-Y ' 35 (L1 est un groupe qui s'éloigne) et il peut être cyclisé 2 par traitement avec une base, par exemple, le carbo-i- nate de potassium, pour donner un composé répondant à la formule : i'4 5 A'-NH-CH-C-R' I I 3 -N-O-Y'
En variante, ce brevet décrit le procédé de cyclisation à une seule étape comprenant le trai-10 tement d'un produit intermédiaire répondant à la formule : A'-NH. 0Hn*R'4 ' ^ CH- C^- R' I 3 -NH-O-Y ' 15 0 ^ avec la triphénylphosphine et 1'azodicarboxylate de diéthyle.
i
On a trouvé qu'un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide C 3S(Z) J-2-£ £ £“l-(2-amino-20 4-thiazolyl)-2-£ £*2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)- 3-azétidinyl J7amino ^7-2-oxoéthylidène JaminoOoxyZ7-acétique, à savoir le composé répondant à la formule : h2n l=\ 2 |h3 25 I I Λ— C-C-NH-CH-C-CHg
S—/ N yC-....... —N-O-SOgH
0 o' ch2-cooh était un agent antibactérien supérieur.
30 Pour préparer l'acide £*3S(Z) J-2-Γ Γ Γ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-£’ J2 2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinyl^7amino^-2-oxoéthylidèneJ7aπlin(^,-oxyJ7acétique, il était souhaitable d'améliorer le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Améri- l·- 35 que 4.337.197.
> 3
On a trouvé qu'un composé répondant à la formule :
II A-NH>. OH^vïL
5 C-NH-ORg pouvait être sulfoné pour donner un composé répondant à la formule : XII a-nh^ \=l/ I 2 -NH-0R3 15 Les composés de formule III sont de nouveaux produits intermédiaires et, comme tels, ils font partie intégrante de la présente invention. La cycli- ! .
sation d'un composé complètement protégé de formule III donne le produit intermédiaire utile répondant 20 à la formule : IV A-NH,.
CH-C - R„ I I 2 -N - 0R„ 25 Tels qu'ils sont utilisés dans les formules II, III et IV et tout au long de la spécification, les symboles ont les significations définies ci-après.
A représente un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe t-30 butyloxycarbonyle, un groupe o-nitrophénylsulfényle ou un groupe triphénylméthyle ; R1 et Rg sont identiques ou différents et ? représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; 35 R3 représente un groupe benzyle, un groupe 4 g-nitrobenzyle, un groupe benzyloxyméthyle, un groupe 2-méthoxy-2-propyle, un groupe 2-éthoxy-2-propyle, un groupe tétrahydropyran-2-yle, un groupe 2-triméthyl-silyléthyle, un groupe t-butyldiméthylsilyle ou un 5 groupe jt-butyldiphénylsilyle.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I englobent les sels basiques formés avec des cations inorganiques et organiques.
Ces sels englobent les sels d'ammonium, les sels de i 10 métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, ainsi que les sels dérivant de bases organiques telles que la dicyclohexylamine, la benzathine, 1'hydrabamine et 15 la N-méthyl-D-glucamine.
Les composés répondant aux formules I, VI et IX sont représentés sous forme d'acides. Toutefois, ils peuvent également exister sous forme d'ions hermaphrodites (sels internes ou intérieurs) et ces 20 derniers rentrent également dans le cadre de l'expression "sels pharmaceutiquement acceptables", ainsi que dans le cadre de la présente invention.
De façon inattendue, les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide ß3S(Z) ß-2-ß £ £~1-25 (2-amino-4-thiazolyl)-2-ßß2,2-diméthyl-4-oxo-l- (sulfoxy)-3-azétidinyl.J amino.^-2-oxoéthylidène J7~ aminoJ7oxy^acétique sont des agents antibactériens supérieurs comparativement à d'autres acides ß-lactame-hydroxamiques 0-sulfatés. Plus spécifiquement, les 30 sels de la présente invention possèdent des caracté ristiques supérieures d'adsorption par voie orale chez un hôte mammifère conjointement avec une meilleure stabilité vis-à-vis des enzymes de ß-lactamases qui sont responsables de la résistance aux ß-lactames à* 35 dans le domaine clinique et ils possèdent également 5 ss.
une meilleure stabilité chimique.
, Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I peuvent être utilisés pour combattre les infections dues aux bactéries gram-5 négatives chez les espèces mammifères telles que les animaux domestiques (par exemple, les chiens, les chats, les chevaux et analogues), ainsi que chez les êtres humains. Les sels sont particulièrement appropriés pour une administration par voie orale, mais 10 on envisage également tous les modes d'administration qui ont été adoptés dans le passé pour acheminer des pénicillines et des céphalosporines au siège de l'infection.
Pour combattre une infection bactérienne 15 gram-négative chez un hôte mammifère, on peut admi-„ nistrer un sel pharmaceutiquement acceptable du com posé de formule I à un mammifère qui en nécessite et ce, en une quantité d'environ 1 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence, d'environ 10 mg/ 20 kg/jour à environ 100 mg/kg/jour.
Pour l'administration par voie orale, on peut formuler un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I sous forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution ou d'une suspension 25 dans un véhicule aqueux.
La conversion du groupe hydroxyle d'un composé répondant à la formule :
A-NH w 0H JL
_ «S** 1 II ^CH-C -R0 I 2 30 ......— NH-0R3 en un groupe qui s'éloigne, est compliquée par le ? fait que le composé est un alcool tertiaire. On a trouvé que si l'on sulfonait un composé de formule 35 II en utilisant un complexe de pyridine (ou de pyri- 6 ä s dîne substituée) et de trioxyde de soufre répondant à la formule : V «»Vm 5 ^^NS03 dans laquelle m est égal à 0, 1, 2 ou 3, la réaction donnait un composé répondant à la formule : iTÂr'(0H3)m 10 0-S03 O © hn' ^
III A-NHw Lr. \zzJ
\ 1 CH- C-— R2 -NH-0R„ 0^ 15 avec un haut rendement. Le complexe de pyridine et de trioxyde de soufre réagit de manière préférentielle avec le groupe hydroxyle (ainsi qu'on le désire).
La réaction de sulfonation peut être effectuée dans un solvant organique tel que la pyridine, 20 la mono-, la di- ou la triméthylpyridine, les hydrocarbures chlorés (par exemple, le dichlorométhane et le 1,2-dichloréthane), 1'acétonitrile, le diméthyl-formamide et le dioxanne. De préférence, la réaction est effectuée à une température d'environ 0-100°C.
25 La cyclisation d'un composé de formule III, effectuée à l'intervention d'une base, donne le produit intermédiaire correspondant répondant à la formule : IV A-NH. R1 30 CH—C - R2 G-fi-0R„ ~ De préférence, la base est une base inorga nique telle qu'un carbonate d'un métal alcalin (par 35 exemple, le carbonate de sodium ou le carbonate de 7 potassium) et elle doit être présente en excès (environ 2 à 10 équivalents par réactif de formule III). De préférence, la réaction est effectuée dans un mélange aqueux de solvants organiques. Le composant organi-5 que peut être l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, la méthyl-butyl-cétone, la méthyl-isobutyl-cétone, le 1,2-dichloréthane, la pyridine ou la mono-, la di- ou la triméthylpyridine.
10 On peut utiliser un produit intermédiaire de formule IV pour préparer un agent antibactérien qui est un sel d'un composé répondant à la formule :
VI acyl-NH R
^CH--C-R0 I I 2
15 N-0-S03H
Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.337.197, le groupe protecteur "R3" peut tout d'abord être éliminé d'un produit intermédiaire 20 de formule IV pour donner l'acide hydroxamique correspondant répondant à la formule : VII A-NH^^ CH Ç R2
> C-N-OH
25 0^^
Les réactions adoptées pour éliminer les différents groupes "Rg" sont connues dans la technique et, bien entendu, elles dépendent du groupe "R3" particulier.
30 La sulfonation d'un composé de formule VII
donne le composé correspondant répondant à la formule : VIII A-NH ^ CH-§ - R0 I I à
-N-0-S03H
35 0^^ 8 ou un de ses sels basiques et elle peut être effec-V tuée par réaction avec un complexe de trioxyde de soufre avec la pyridine, le diméthylformamide ou la , 2,6-lutidine.
5 L'élimination du groupe protecteur "A" du groupe 3-amino hors d'un composé de formule VIII donne le produit intermédiaire clé correspondant répondant à la formule : IX NH2. R1 10 CH—“C - R0 I I 2
-N-0-S03H
Le procédé adopté pour éliminer le groupe protecteur dépend du groupe protecteur particulier.
15 En ce qui concerne la préparation du pro-
", duit désiré de formule I, un composé de formule IX
dans laquelle et R2 représentent tous deux un groupe méthyle, c'est-à-dire X nh2 çh3 20 ^"CH-C - CH0 I I 3 C-n-0-S03h 0^ est soumis à une acylation avec un composé d'acide carboxylique de formule :
25 XI H2N
rN>_
I n ..... C-COOH
s—y s 0
30 CH2-C00R
dans laquelle R est un groupe protecteur d'acide carboxylique que l'on élimine ensuite conformément aux procédés classiques. L'acylation est un procédé classique et elle peut être effectuée en utilisant 35 l'acide carboxylique tel quel, un anhydride ou un 9 halogénure d'acide carboxylique ou encore un ester actif.
Les exemples ci-après illustrent davantage le procédé de la présente invention. Ce procédé est 5 adopté pour préparer l'acide T3S(Z) J-2~CCCl- (2-amino-4-thiazolyl)-2-£* £"2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinyl Camino JJ-S-oxoéthylidène.J-aminoJJoxy.I? acétique sous forme d'une matière chirale, ainsi que sous forme d'un composant d'un mélange 10 racémique.
Exemple 1
Acide C3 ± (Z) J-2-ΓΓΓΐ -(2-amino-4-thiazolyl)-2-£* £"'2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3-azétidinylJ7- amino.7-2-oxoéthylidène J7aminoJ7oxy 17acétique, sel 15 disodique.
c 2 A) N-(jt-butyloxycarbonyl)-N -(phénylméthoxy)-D,L-3- hydroxyvalinamide_
On a refroidi, à -10°C, une solution de 24,84 g (106,6 millimoles) de N-t-butyloxycarbonyl-20 D,L-3-hydroxyvaline et de 16,33 g (106,6 millimoles) d'hydroxybenzotriazole à une molécule d'eau dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec et on a ajouté 22 g (106,6 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On a agité le mélange sous une atmosphère d'azote 25 pendant une heure à 0°C. Ensuite, pendant 15 minutes, au mélange d'esters activés, on a ajouté une solution de 13,13 g (106,6 millimoles) d'0-benzylhydroxylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec et 1'on a agité le mélange obtenu sous une atmosphère d'azote pendant 30 une heure à 0°C. On a éliminé la matière insoluble par filtration et on a épuré le filtrat en une mousse sous vide. On a extrait la mousse avec de l'acétate d'éthyle et on a éliminé la matière plus insoluble par filtration. On a lavé deux fois le filtrat avec 35 une solution de bicarbonate de sodium à 5%. On a 10 T* * * séché la phase organique (sulfate de sodium) et on \ l'a évaporée en un sirop que l'on a cristallisé dans 130 ml d'éther isopropylique pour obtenir 24,7 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 76-78°C. 5 On a évaporé la liqueur mère en un sirop (10 g) que l'on a soumis à une chromatographie dans une colonne contenant 300 g de "SilicAR CC-4" chargé dans du chloroforme. On a élué la colonne tout d'abord avec un litre de chloroforme, puis avec 2 litres de métha-10 nol à 2% dans le chloroforme. Ce dernier système solvant a élué un produit supplémentaire (chromatographie sur couche mince Rf 0,9, chloroforme/méthanol, 3:1) plus une impureté qui s'est déplacée vers le front de solvant. On a évaporé les fractions rassem-15 blées sous vide pour obtenir un sirop (8 g) que l'on a cristallisé dans 25 ml d'éther isopropylique pour , obtenir 5 g supplémentaires du composé sous rubrique d'un point de fusion de 76-78°C.
B) N-(t-butyloxycarbonyl)-N2-(phénylméthoxy)-D,L- 20 3-(sulfoxy)valinamide, sel de pyridinium_
On a déposé 8,08 ml (0,10 mole) de pyridine sèche dans un ballon à fond rond de 500 ml et on l'a refroidie à -10°C sous une atmosphère d'azote. On a ajouté goutte à goutte 15,6 ml (0,10 mole) de chlo-25 rosulfonate de triméthylsilyle (agitation magnétique vigoureuse), après quoi on a agité le mélange réactionnel très épais (par suite de la précipitation du produit) pendant 0,5 heure à 0°C. On a éliminé le chlorotriméthylsilane sous vide pour obtenir 15 g 30 du complexe de pyridine/trioxyde de soufre.
On a dissous 16,92 g (50 millimoles) de N-(t-butyloxycarbonyl)-N -(phénylméthoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamide dans 200 ml de pyridine sèche et on a ajouté 9,87 g (62,5 millimoles) du complexe de 35 pyridine/trioxyde de soufre. On a agité le mélange 11 v à 55°C sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures.
On a ajouté une autre portion (790 mg, 5 millimoles) du complexe de pyridine/trioxyde de soufre et on a poursuivi l'agitation pendant une heure supplémentaire. 5 La chromatographie sur couche mince (n-butanol/acide acétique/eau (3:1:1)) a révélé un seul produit, 0,77 (la matière de départ s'est déplacée vers le front de solvant). On a épuré le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile. On a épuré 10 trois fois cette huile de 1'acétonitrile sous vide ' pour obtenir le composé brut sous rubrique sous forme d'une mousse. On a présumé que le rendement était quantitatif.
C) (3+)-3-£* ( jt-butyloxycarbonyl)amino^-4,4-diméthyl- 15 l-(phénylméthoxy)-2-azétidinone_
On a placé le ballon contenant le N-(jfc- -> 2 butyloxycarbonyl)-N -(phénylméthoxy)-D,L-3-(suifoxy)- valinamide, sel de pyridinium (environ 50 millimoles) dans un bain de glace et, tout en agitant vigoureuse-20 ment, on a ajouté 400 ml d'acétate d'éthyle, puis une solution de 42,8 g (0,31 mole) de carbonate de potassium dans 90 ml d'eau. On a agité vigoureusement le mélange obtenu à reflux (température du bain d'huile : 95°C) pendant 2 heures sous une atmosphère 25 d'azote. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on a séparé les phases. On a extrait la phase aqueuse avec 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle et on a combiné toutes les phases organiques, on les a séchées (sulfate de sodium) et on les a 30 évaporées sous vide. On a repris l'huile dans 125 ml d'hexane/acétate d'éthyle à 40% et on l'a filtrée rapidement à travers un tampon de 350 ml (10 cm) de ? "SilicAR CC-7" en utilisant 3-4 litres d'hexane/ acétate d'éthyle à 40%. On a évaporé le filtrat 35 sous vide pour obtenir un solide (12,2 g). Par cris- 12 tallisation dans 50 ml d'éther isopropylique, on a v obtenu 7,15 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 110°C. Par évaporation de la liqueur mère, on a obtenu 4,75 g d'un solide gommeux conte- 5 nant environ 15% d'un composé supplémentaire sur la base du spectre de résonance magnétique nucléaire H.
D) (3+)-3-/7(t-butyloxycarbonyl)amino .7-1-hydroxy- 4,4-diméthyl-2-azétidinone_
On a hydrogéné 8,07 g (25 millimoles) de 10 (3+)-3-£’(jt-butyloxycarbonyl)amino//-4,4-diméthyl- 1- (phénylméthoxy)-2-azétidinone sous pression atmosphérique et à la température ambiante dans 40 ml de méthanol avec 0,6 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur pendant 2 heures. On a filtré le mélange 15 réactionnel à travers un tampon de Celite et on a concentré le filtrat sous vide. On a ajouté de 1'acétonitrile et on l'a évaporé du résidu (2 fois) * pour obtenir 5,78 g du composé sous rubrique sous forme d'une mousse solide.
20 E) Sulfate de (3+)-3-/7(t-butyloxycarbonyl)amino/7_ 2- oxo-4,4-diméthyl-l-azétidinyle, sel de potassium
On a ajouté par portions 8,02 g (50 millimoles) du complexe de pyridine/S03 à une solution de 5,78 g (25 millimoles) de (3+)-3-£”(t-butyloxy-25 carbonyl)-amino/7-l“hydroxy-4,4-diméthyl-2-azétidi- none dans 120 ml de pyridine sèche à 0°C sous une atmosphère d'argon. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2,5 heures et on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu 30 dans 32 ml d'une solution tampon aqueuse (pH : 7) de phosphate de potassium monobasique 5M/acétone à 10% et on a réglé le pH à 5,2 avec de 1'hydroxyde ? de potassium IN. On a procédé à une chromatographie à travers 270 ml de résine "Dowex-50" (K+) avec une 35 solution aqueuse d'acétone à 10%. On a combiné les 13 ' fractions appropriées et on les a concentrées sous v vide pour obtenir 13,6 g d'un produit brut. On a purifié davantage ce dernier par chromatographie à travers 680 ml de résine "HP-20" tout d'abord avec 5 200 ml d'eau, puis avec un mélange d'eau et d'acé
tone à 10%. On a combiné les fractions appropriées et on les a lyophilisées pour obtenir 7,13 g du com-, posé sous rubrique d'un point de fusion de 163-170°C
(décomposition).
10 F) Sulfate de (3+)-3-amino-2-oxo-4,4-diméthyl-l- azétidinyle_
On a mis 5,48 g (15 millimoles) de sulfate de ( 3+) -3-C ( t_-butyloxycarbonyl ) amino J-4,4-diméthyl- 1- azétidinyle, sel de potassium, en suspension dans 15 20 ml de dichlorométhane sec à -10°C sous une atmos phère d'argon. On a ajouté 6 ml d'anisole, puis 26 ml d'acide trifluoracétique pendant 2 minutes.
L On a agité le mélange réactionnel à -10°C pendant 20 minutes, puis on l'a concentré sous vide. On a 20 trituré le résidu avec de l'éther (trois fois) et on l'a séché sous vide pour obtenir le composé sous rubrique à l'état brut sous forme d'un solide blanc.
G) Acide (Z) J7-2-/TΖΓ ΖΓ1 -(2-amino-4-thiazoly1)- 2- ΓΖΓ2,2 -diméthy1-4-oxo-l-(suifoxy)-3-azé tidinylJ - 25 aminoJ7-2-oxoéthylidèneJ7amino77oxyJ7acétique, ester diphénylméthyligue, sel de sodium_
On a dissous 6,52 g (16 millimoles) d'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)-£7/7 (2-diphénylméthoxy)-2-oxoéthoxy77imino acétique et 2,5 ml (18 millimoles) 30 de triéthylamine dans 60 ml de diméthylformamide à -30°C sous une atmosphère d'argon. On a ajouté goutte à goutte 3,5 ml (17 millimoles) de chlorophosphate > de diphényle et on a agité le mélange réactionnel à -30°G pendant 1,5 heure.
14 s Au sulfate de (3+)-3-amino-2-oxo-4,4-dimé- thyl-l-azétidinyle brut préparé ci-dessus et dissous dans 10 ml de diméthylformamide, à 0°C, on a ajouté 6,6 ml de triéthylamine. On a ajouté goutte à goutte 5 cette solution à l'anhydride mixte ci-dessus à -30°C.
On a agité le mélange réactionnel à une température de -30 à -20°C pendant 3,5 heures et on a laissé s'élever la température jusqu'à la température ambiante. On a séparé les produits insolubles par 10 filtration et on a concentré le filtrat sous vide.
On a dissous le résidu dans 60 ml d'un tampon de phosphate de sodium monobasique 5M/acétone à 20% (pH : 7) et on a réglé le pH à 6,0 avec de 1'hydroxyde de sodium 2N. On a procédé à une chromatographie à travers 15 300 ml de résine "Dowex-50 Na+ " avec une solution d'eau et d'acétone à 20%. On a combiné les fractions appropriées et on les a lyophilisées jusqu'à siccité. On a dissous le produit brut dans 200 ml d'acétoni-trile humide et on a éliminé les sels inorganiques 20 insolubles par filtration. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 19,32 g du composé sous rubrique contaminé par la matière de départ acide.
H) Acide £^3+(Zl-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ΓΓ2,2-diméthyl-4-oxo-l-( sulfoxy )-3-azétidinyl "J-25 amino.I7-2-oxoéthylidène£7aminoJ7oxYJ7a.cétique, sel disodique_
On a mis 19,3 g d'acide Γ3±(Ζ) J-2-r££i-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£“ £"2,2-diméthyl-4-oxo-l- (sulfoxy)-3-azétidinylJJamino J7-2-oxoéthylidèneJ7 - 30 amino £7 oxy£/acétique brut, ester diphénylméthylique, sel de sodium en suspension dans 50 ml de dichlorométhane et 6 ml d'anisole à -10°C sous une atmosphère d'argon. - On a ajouté 90 ml d'acide trifluoracétique et on a y agité le mélange réactionnel pendant une heure, on 35 l'a concentré sous vide et on l'a trituré avec de 15 - l'éther (trois fois). On a dissous le produit brut " dans 40 ml d'un tampon de phosphate de sodium mono basique 0,5M, pH : 7,0, et on a réglé le pH à 6,8 avec de 1'hydroxyde de sodium 2N. On a soumis cette , 5 solution à une chromatographie à travers 900 ml de "HP-20" avec de l'eau. On a divisé les fractions appropriées en deux portions. On a à nouveau soumis la portion moins pure à une chromatographie sur 500 ml de "HP-20". On a combiné les fractions appropriées 10 avec celles de la première chromatographie et on les a lyophilisées pour obtenir 3,8 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 195-210°C (décomposition) .
Analyse : 15 Calculé pour ci2Hi3N5°9S2Na2*2,4 H20 : ^ C 27,46.; H 3,41 ; N 13,35 ; S 12,22
Trouvé: C 27,46 ; H 3,48 ; N 13,06 ; S 12,04.
Exemple 2
Acide £"3S(z) J-JZC ^1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-£T C 2,2-20 diméthyl-4-oxo-l-(suifoxy)-3-azétidinylJ7amino ^7 —2— oxoéthylidèneCamino ,7oxyJ7acétique, sel disodique A) N-(t-butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvaline, sel d1CX -méthylbenzylamine._
On a traité une solution de 7,02 g (30 mil-25 limoles) de N-t-butyloxycarbonyl-ß-hydroxyvaline dans 250 ml d'éther éthylique avec 3,63 g (30 millimoles) de S-(-)-<X -méthyl-benzylamine et on a ensemencé la solution obtenue avec un sel finement divisé provenant d'une résolution précédente. Après avoir laissé 30 reposer pendant 8 heures à 25°C, on a filtré le solide blanc obtenu, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché à l'air pour obtenir 4,78 g du composé ” sous rubrique à l'état brut et d'un point de fusion de 137-140°C.
* 16
St r On a effectué une recristallisation de 8,87 g de la matière brute par dissolution dans 200 ml d'acétonitrile à reflux et en refroidissant à 25°C. En laissant reposer à 25°C pendant une heure et en 5 filtrant, après lavage avec de 11acétonitrile et de l'acétate d'éthyle, ainsi qu'après séchage à l'air, on a obtenu 6,81 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 144-146°C. Par une deuxième recristallisation de l'échantillon de 6,81 g dans 150 ml d'acé-10 tonitrile, on a obtenu 6,02 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 146-147°C r«JD = -4,5° (C = 2,0, inéthanol).
B) N-(t-butyloxycarbony1)-L-3-hydroxyvaline
On a agité 6,02 g (17 millimoles) de N-15 (t-butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvaline, sel d'0{- v méthylbenzylamine, avec un mélange de 250 ml d'acé tate d'éthyle et de 100 ml de bisulfate de potassium ' à 10% et on a séparé les couches. On a lavé la couche organique avec de l'eau et de la saumure, on 20 l'a séchée (sulfate de sodium) et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse. En triturant avec de l'hexane, on a obtenu le composé sous rubrique sous forme d'une poudre blanche s'écoulant librement (3,79 g) d'un point de fusion de 116-118°C, Γ«70 = 25 +7,6° (C = 2,0, acétate d'éthyle).
On a converti un échantillon du composé sous rubrique en son ester méthylique avec le diazo-méthane. Le spectre de résonance magnétique protonique (400 MHz) d'un mélange de 5 mg de l'ester méthy-30 lique et de 10 mg de tris-£’3-(heptafluoropropyl-hydroxyméthylène)-d-camphorato^-europium (III) à 0°C a révélé un rapport 95:5 des énantiomères, t. La déprotection du composé (acide chlorhy- , drique/acétate d'éthyle) en son chlorhydrate d'acide " 35 aminé libre et la comparaison avec la rotation de 5».
17 * la littérature ont indiqué que la stéréochimie abso- - lue du composé était S (voir Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966)).
ο C) N-(t-butyloxycarbonyl)-N -(phénylméthoxy)-L-3- 5 hydroxyvalinamide_
En suivant le procédé de l'exemple IA, mais en substituant la N-(1;-butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxy-valine à la N-(t-butyloxycarbonyl)-D,L-3-hydroxy-valine, on a obtenu le composé sous rubrique.
10 D) (3S)-3-/7(t-butyloxycarbonyl)aminoJ7-4,4-diméthyl- l-(phénylméthoxy)-2-azétidinone_
En suivant les procédés des exemples IB
et IC, mais en substituant le N-(t-butyloxycarbonyl)- 2 N -(phénylméthoxy)-L-3-hydroxyvalinamide au N-(t- 2 15 butyloxycarbonyl)-N -(phénylméthoxy)-D,L-3-hydroxy- - valinamide, on a obtenu le composé sous rubrique.
On a purifié la liqueur mère provenant de la cristal-lisation par chromatographie éclair sur du gel de silice "LPS-1" (en éluant avec un mélange d'hexane/ 20 acétate d'éthyle à 20%).
E) (3S )-3-/7(t-butyloxycarbonyl)amino J7-l-hydroxy- 4,4-diméthyl-2-azétidinone_
En suivant le procédé de l'exemple 1D, mais en substituant la (3S)-3 -O (t -butyloxycarbony 1 ) amino 'J-25 4,4-diméthyl-1-(phénylméthoxy)-2-azétidinone à la (3+)-3-/7(t-butyloxycarbonyl)amino J-4,4-dimé thyl- 1,1-(phénylméthoxy)-2-azétidinone, on a obtenu le composé sous rubrique.
F) Sulfate de (3S)-3-/7(t-butyloxycarbonyl)amino_7~ 30 2-OXO-4,4-diméthyl-l-azétidinyle, sel de potassium.
En suivant le procédé de l'exemple 1E, mais en substituant la (3S)-3-/7(t-butyloxycarbonyl)amino/7“ " l-hydroxy-4,4-diméthyl-2-azétidinone à la (3+)-3- i C(t-butyloxycarbonyl)amino/7-l-hydroxy-4,4-diméthyl- v 35 2-azétidinone, on a obtenu le composé sous rubrique.
-v.
18 T Après élimination des produits volatils, on a dissous ' le résidu brut dans un tampon de phosphate de potas sium monobasique 0,5M/acétone à 10% (pH : 7,2) et on a réglé le pH à 5,0 avec de 1'hydroxyde de potas-5 sium 3N. On a soumis cette solution à une chromatographie sur "Dowex" (forme potassium), puis on a procédé à une purification sur "HP-20".
G) Acide £73S(Z) CC1 -(2-amino-4-thiazolyl)- 2-£Γ2,2 -diméthy1-4-oxo-l-(suifoxy)-3-azé tidiny1J7 -10 aminoJ7“2-oxoéthylidène<>|7aminoi^oxyZJacétique, ester diphénylméthylique, sel de sodium_
On a ajouté 0,54 ml (3,09 millimoles) de diisopropyléthylamine à 1,152 g (2,81 millimoles) d'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)-£*C2-diphényl-15 méthoxy-2-oxoéthoxyJ7iminoZJacétique dans 9,4 ml de - diméthylformamide. On a refroidi le mélange à -20°C, on a ajouté 0,59 ml (2,81 millimoles) de chlorophos-phate de diphényle et on a agité le mélange obtenu pendant une heure pour obtenir un anhydride mixte.
20 On a mis 0,98 g (2,81 millimoles) de sulfate de (3S)-3-ZT (t-butyloxycarbonyl)amino J-2-οχο-Λ,Λ-diméthyl-l-azétidinyle, sel de potassium, en suspension dans 7,5 ml de dichlorométhane et on a refroidi à -10°C. On a ajouté 2,13 ml d'anisole, puis on a 25 ajouté 9,4 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange obtenu à -10°C pendant une heure. On a ajouté environ 5 ml de toluène et on a évaporé les produits volatils. On a trituré le résidu avec de l'hexane et de l'éther anhydre et on l'a mis sous 30 vide pour obtenir une poudre blanche, à savoir le sulfate de (3S)-amino-2-oxo-4,4-diméthyl-l-azétidinyle. On a refroidi le résidu à -20°C et on l'a Z dissous dans 9,4 ml de diméthylformamide. On a ajouté 1,47 ml (8,34 millimoles) de diisopropyléthylamine, " 35 puis on a ajouté immédiatement l'anhydride mixte.
v, 19 ? On a agité le mélange réactionnel à -20°C pendant ^ 3 heures. On a éliminé les produits volatils sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange d'eau/ acétone à 20% à 0°C et on a réglé le pH à 6,5 avec 5 du bicarbonate de sodium aqueux.
On a purifié le mélange obtenu par chromatographie en colonne avec un mélange d'eau/acétone à 20% sur la résine "Dowex 50x2-400" (forme sodium), puis par chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec 10 de l'eau, un mélange d'eau/acétone à 5%, un mélange d'eau/acétone à 10%, un mélange d'eau/acétone à 20%, un mélange d'eau/acétone à 30% et un mélange d'eau/ acétone à 40%) pour obtenir le composé sous rubrique.
H) Acide £*3S(Z) j-2-rrri -(2-amino-4-thiazolyl)-15 2- ΓΓ 2,2 -diméthyl-4-oxo-l- ( suifoxy ) -3-azétidinyl "J- aminoJ7-2-oxoéthylidèneΌamino^7°xy7acétique, sel disodique_ - On a mis de l'acide £-3S(Z) J-2-ΓΓΓι- (2-amino-4-thiazolyl)-2- CC 2,2 -diméthyl-4-oxo-l-20 ( suif oxy ) -3-azé tidinyl J amino J-2-oxoé thylidène ’J - aminoJoxyJ acétique, ester diphénylméthylique, sel de sodium, en suspension dans 11,2 ml de dichloro-méthane à -10°C. On a ajouté 1,12 ml d'anisole, puis on a ajouté goutte à goutte 18,7 ml d'acide trifluor-25 acétique. On a agité le mélange à 0°C pendant 40 minutes. On a ajouté du toluène et on a évaporé les produits volatils. On a trituré le résidu avec de l'éther anhydre et on l'a mis sous vide pour obtenir un solide blanc. On a dissous le résidu dans de 30 l'eau (pH : 2,75) et on l'a purifié par chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau, un mélange d'eau/acétone à 5%, un mélange d'eau/acétone à 10% T et un mélange d'eau/acétone à 20%) pour obtenir, lors de la lyophilisation, 640 mg de l'ion hermaphrodite *" 35 du composé sous rubrique. On a dissous l'ion herma- 20 -fr 5 phrodite dans l'eau - et on a ajouté deux équivalents de bicarbonate de sodium (244 mg, 2,9 millimoles) (pH = 5,75). En soumettant cette solu-5 tion à une chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau), on a obtenu, lors de la lyophilisation, 572 mg du composé sous rubrique d'un point de fusion de 140-145°C (décomposition)♦
Analyse : Calculé pour ci2H13N5°9S2Na2*1’56H2° : 10 C 28,31 ; H 3,10 ; N 13,64
Trouvé :C 28,31 ; H 3,19 ; N 13,76.
St y iff» b*
Claims (5)
1. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : A-NH^ ^
5 CH-C - R2 A-Ä-or3 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à sulfoner un composé répondant à la formule :
10 A-Mh OH JR. \ 1 A-NH-0R3 0^ avec un complexe répondant à la formule : 15 1¾ ? 0, . S°3 20 et cycliser le composé obtenu répondant à la formule : ω Oc"(0H3)m A-NH 0-S0Q ^ 0 HN ' ) \ 1^ W CH-C=— R2 25 yßh NH-0R3 par traitement avec une base ; formules dans lesquelles A représente un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe p-nitrobenzyloxy-30 carbonyle, un groupe jt-butyloxycarbonyle, un groupe o-nitrophénylsulfényle ou un groupe triphénylméthyle ; R^ et R2 sont identiques ou différents et ~ représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à ^ 4 atomes de carbone ; " 35 Rg représente un groupe benzyle, un groupe I c & 22 p-nitrobenzyle, un groupe benzyloxyméthyle, un groupe x 2-méthoxy-2-propyle, un groupe 2-éthoxy-2-propyle, un groupe tétrahydropyran-2-yle, un groupe 2-triméthyl-silyléthyle, un groupe jt-butyldiméthylsilyle ou un 5 groupe t-butyldiphénylsilyle ; et m est égal à 0, 1, 2 ou 3.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complexe utilisé pour la réaction de sulfonation est le complexe de pyridine/trioxyde 10 de soufre.
3. Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que et représentent chacun un groupe méthyle.
4. Procédé selon la revendication 1, carac- 15 térisé en ce que Rg est un groupe benzyle.
5. Procédé selon la revendication 1, carac- * térisé en ce que A est le groupe t-butyloxycarbonyle.
6. Procédé selon là revendication 1, caractérisé en ce que A est le groupe ^t-butyloxycarbonyle,
20 R.^ et Rg représentent chacun un groupe méthyle et R3 représente un groupe benzyle.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le groupe t-butyloxy-carbonyle, R^ et R2 représentent chacun un groupe 25 méthyle et R3 représente un groupe benzyle, tandis que le complexe R utilisé pour la réaction de sulfonation est le complexe de pyridine/trioxyde de soufre.
8. Composé répondant à la formule :
30 O-SOg ü 0 HN "M A-NH. I R \ZZJ \ 1 çh-d* - r2 W -NH - 0r3 ^ 35 dans laquelle A représente un groupe benzyloxycarbonyle, 23 • un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupe t- \ butyloxycarbonyle, un groupe o-nitrophénylsulfényle ou un groupe triphénylméthyle ; et R2 sont identiques ou différents et 5 représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; Rg représente un groupe benzyle, un groupe p-nitrobenzyle, un groupe benzyloxyméthyle, un groupe 2-méthoxy-2-propyle, un groupe 2-éthoxy-2-propyle, 10 un groupe tétrahydropyran-2-yle, un groupe 2-triméthyl-silyléthyle, un groupe t-butyldiméthylsilyle ou un groupe jt-butyldiphénylsilyle ; et m est égal à 0, 1, 2 ou 3.
9. Composé, à savoir le sulfate de (3S)-15 3-amino-2-oxo-4,4-diméthyl-l-azétidinyle répondant -, à la formule : i H2NV. ëH3 > ^ CH—C - CHg Λ,-1-O-SOgH 20 tr et ses sels basiques.
10. Procédé de préparation d'un composé, à savoir le sulfate de (3S)-3-amino-2-oxo-4,4-diméthyl- l-azétidinyle répondant à la formule : 25 h2N gH3 ^CH-" —"C - CH0 I I 3 c-N-O-SOgH 0^ et ses sels basiques, caractérisé en ce qu'il consiste 30 à sulfoner un composé de formule : A-NH CHg ΧΉ··· .......C - CHg yC-Ν-0Η ’ )î 35 dans laquelle A est un groupe protecteur du groupe c 24 S»» amino que l'on élimine ensuite.
11. Composé, à savoir l'acide £~3S(Z)J7- 2-ΓΓΓ l-(2-amino-4-thiazolyl)-2- CC 2,2 -diméthyl- 4-oxo-l-(suifoxy)-3-azé tidinylj/amino J7-2-oxoéthyli- 5 dèneJ7amino.7oxyJ7acôtique répondant à la formule : H N |=\ 2 |h3 h-C-C-NH-CH-Ç~CH3 S—/ N N-O-SOgH 10 ο 0S CH2-C00H et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Procédé de préparation d'un composé, à savoir l'acide r3s(z)j-2-rrr l-(2-amino-4- 15 thiazolyl )-2-/" £“2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfoxy)-3- azétidinyl J7 amino J7-2-oxoé thylidène ~J amino 'J oxy J7 acé-tique répondant à la formule : V H?K OH f\ ° ï3 20 /)—C-C-NH-CH-C-CH0 I // π i i 3 s—t N .C-N-0-S0qH i ^ O 0 0^ CH2-C00H et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé 25 en ce qu'il consiste à acyler un composé de formule : nh £H3 ^CH-C - CH„ I I 3 ^C-N-0-S03H 0^ 30 avec un composé d'acide carboxylique de formule : i — 4 25 T h2n Λ-------C-COOH s—y N
5 O GH2-GOOR dans laquelle R est un groupe protecteur d'acide carboxylique, que l'on élimine ensuite. \ • i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
| US69577585 | 1985-01-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU86262A1 true LU86262A1 (fr) | 1986-08-04 |
Family
ID=24794413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86262A LU86262A1 (fr) | 1985-01-28 | 1986-01-22 | Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4638061A (fr) |
| JP (2) | JPH0780840B2 (fr) |
| KR (1) | KR900000675B1 (fr) |
| CN (1) | CN1014894B (fr) |
| AR (1) | AR242024A1 (fr) |
| AT (1) | AT389511B (fr) |
| AU (1) | AU588017B2 (fr) |
| BE (1) | BE904121A (fr) |
| CA (2) | CA1283924C (fr) |
| CH (3) | CH670825A5 (fr) |
| CS (1) | CS253740B2 (fr) |
| DD (3) | DD241600A5 (fr) |
| DE (1) | DE3602347A1 (fr) |
| DK (1) | DK39486A (fr) |
| EG (1) | EG17682A (fr) |
| ES (3) | ES8706112A1 (fr) |
| FI (1) | FI85022C (fr) |
| FR (1) | FR2576596B1 (fr) |
| GB (2) | GB2170201B (fr) |
| GR (1) | GR860239B (fr) |
| HU (1) | HU196367B (fr) |
| IE (2) | IE930750L (fr) |
| IL (1) | IL77661A (fr) |
| IT (1) | IT1190604B (fr) |
| LU (1) | LU86262A1 (fr) |
| NL (1) | NL8600136A (fr) |
| NO (1) | NO170014C (fr) |
| NZ (1) | NZ214836A (fr) |
| PH (3) | PH22425A (fr) |
| PL (3) | PL257668A1 (fr) |
| PT (1) | PT81914B (fr) |
| RO (1) | RO93483B (fr) |
| SE (3) | SE467824B (fr) |
| YU (2) | YU45760B (fr) |
| ZA (1) | ZA86302B (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751220A (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| EP0336667A3 (fr) * | 1988-04-04 | 1991-04-10 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfate de [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoéthoxy]imino]acétyl]-amino]-2,2-diméthyl-4-oxo-1-azétidine |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| EP2308874B1 (fr) * | 2005-12-07 | 2013-01-23 | Basilea Pharmaceutica AG | Monobactames pontés antibiotiques utiles comme inhibiteurs de bèta-lactamase |
| WO2017180794A1 (fr) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Acides hydroxamiques de bêta-lactame o-sulfatés deutérés et bêta-lactames n-sulfatés deutérés |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58194856A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−アゼチジノン誘導体 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,775 patent/US4638061A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-15 CA CA000499611A patent/CA1283924C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 NZ NZ214836A patent/NZ214836A/xx unknown
- 1986-01-15 ZA ZA86302A patent/ZA86302B/xx unknown
- 1986-01-15 GB GB08600825A patent/GB2170201B/en not_active Expired
- 1986-01-16 PH PH33290A patent/PH22425A/en unknown
- 1986-01-16 YU YU5886A patent/YU45760B/sh unknown
- 1986-01-17 AU AU52460/86A patent/AU588017B2/en not_active Ceased
- 1986-01-17 FR FR868600631A patent/FR2576596B1/fr not_active Expired
- 1986-01-20 FI FI860247A patent/FI85022C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 IL IL77661A patent/IL77661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 NL NL8600136A patent/NL8600136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-01-22 LU LU86262A patent/LU86262A1/fr unknown
- 1986-01-24 IE IE930750A patent/IE930750L/xx unknown
- 1986-01-24 IE IE20586A patent/IE59629B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-26 EG EG35/86A patent/EG17682A/xx active
- 1986-01-27 HU HU86375A patent/HU196367B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 PT PT81914A patent/PT81914B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 DE DE19863602347 patent/DE3602347A1/de not_active Ceased
- 1986-01-27 ES ES551252A patent/ES8706112A1/es not_active Expired
- 1986-01-27 NO NO860273A patent/NO170014C/no unknown
- 1986-01-27 SE SE8600355A patent/SE467824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 RO RO122011A patent/RO93483B/ro unknown
- 1986-01-27 CH CH2358/88A patent/CH670825A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 DK DK39486A patent/DK39486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-27 CH CH2357/88A patent/CH670824A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 KR KR1019860000501A patent/KR900000675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH305/86A patent/CH667872A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 BE BE0/216191A patent/BE904121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 DD DD86286545A patent/DD241600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 AT AT0020386A patent/AT389511B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 DD DD86292943A patent/DD248584A5/de unknown
- 1986-01-28 JP JP61017708A patent/JPH0780840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-28 AR AR86302968A patent/AR242024A1/es active
- 1986-01-28 CS CS86625A patent/CS253740B2/cs unknown
- 1986-01-28 DD DD86292942A patent/DD248592A5/de unknown
- 1986-01-28 IT IT19206/86A patent/IT1190604B/it active
- 1986-01-28 GR GR860239A patent/GR860239B/el unknown
- 1986-01-28 PL PL25766886A patent/PL257668A1/xx unknown
- 1986-01-28 PL PL1986262318A patent/PL262318A1/xx unknown
- 1986-01-28 CN CN86100736A patent/CN1014894B/zh not_active Expired
- 1986-01-28 PL PL1986262317A patent/PL149156B1/pl unknown
- 1986-09-09 ES ES557056A patent/ES8800897A1/es not_active Expired
- 1986-09-09 ES ES557057A patent/ES8801917A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-18 PH PH34871A patent/PH23084A/en unknown
- 1987-02-18 PH PH34872A patent/PH23093A/en unknown
- 1987-09-08 YU YU01670/87A patent/YU167087A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-08 GB GB08800425A patent/GB2198133B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-24 CA CA000615565A patent/CA1279322C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-03 SE SE9002337A patent/SE502442C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-03 SE SE9002338A patent/SE468896B/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-21 JP JP7032368A patent/JPH0853404A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU84947A1 (fr) | Composes d'azetidine | |
| FR2472574A1 (fr) | Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0763043B1 (fr) | Procede pour la preparation du cefixime trihydrate | |
| LU86262A1 (fr) | Procede de preparation de 4,4-dialkyl-2-azetidinones | |
| CH633556A5 (fr) | Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire. | |
| CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
| BE846094A (fr) | Nouvelles penicillines et leurs procedes de preparation | |
| BE875054A (fr) | Composes analogues aux cephalosporines | |
| CH674009A5 (fr) | ||
| US4694083A (en) | Certain carbamate ester derivatives forming salts with pyridinium or picolinium cations which are useful as intermediates | |
| FR2551441A1 (fr) | Derives de aminomethyl-2-penem, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques | |
| CH654297A5 (fr) | 2-oxo-azetidines. | |
| EP0915867B1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles | |
| KR900001171B1 (ko) | (3s)-3-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트 화합물 및 그의 염기성 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| US4812564A (en) | Process for preparing 4,4-dialkyl-2-azetidinones utilizing a pyridine (or substituted pyridine) sulfur trioxide complex | |
| KR900000738B1 (ko) | [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| BE892370A (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de la penicilline et de la cephalosporine | |
| BE863998A (fr) | 1-oxadethiacephames | |
| BE876466A (fr) | Derive de l'acide penicillanique et son procede de preparation | |
| EP0425378B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'azétidin-2-one, 1,3,4-trisubstitues, intermédiaires utiles pour la synthèse des bêta-lactames, et leur procédé de synthèse asymétrique | |
| EP0434743A1 (fr) | Procedes de preparation de captopril et ses analogues | |
| IL91444A (en) | Wealthy materials with their own crystallization ability are part of the S-protected threading | |
| FR2541279A1 (fr) | Derives de l'acide 1-aza-7-oxo-bicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylique | |
| EP0684233A1 (fr) | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| BE878763A (fr) | Nouveaux aminoglucosides, leur preparation et leur application comme medicaments |