PL149156B1 - Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid - Google Patents

Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid

Info

Publication number
PL149156B1
PL149156B1 PL1986262317A PL26231786A PL149156B1 PL 149156 B1 PL149156 B1 PL 149156B1 PL 1986262317 A PL1986262317 A PL 1986262317A PL 26231786 A PL26231786 A PL 26231786A PL 149156 B1 PL149156 B1 PL 149156B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
formula
oxy
acid
keto
Prior art date
Application number
PL1986262317A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262317A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL262317A1 publication Critical patent/PL262317A1/xx
Publication of PL149156B1 publication Critical patent/PL149156B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/18—Salts thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Przedmiotem w^elazku jest sposób wywarzania nowego kwasu /3S/^ /-2-/*//1-/
2-amino-4-tiiaoliio/-2-/“£2,2-dwuuatylo-4-keto-l-sulfooksy/33azeetydynyloaamino J7-2-ketoetylddeno /aamino J-ooksyl/-lcelowego o wzorze 1, jak również larmakologiczoie dopuszczalnych sol.! tego kwasu.
Z opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr - 337 197 znane sę kwasy O-siβccaonowaot (5 -ieeimohdydrokiamowe o działaniu bakteriobójczym, przy czym w opisie ty2* podano, że szczególnie korzystne właściwości mmję zwięzki o wzorze -, w którym R* oznacza grupę acylowę, r3 i R- sę jednakowe lub różne i oznaczaję atomy wodoru lub rodniki alkUowe, a M® oznacza atom wodoru albo kation. A kliUcu opisanych procesach wytwarzania tych zwięzków jako produkty pośrednie stosuje się zwięzki o wzorze 5, w którym A* oznacza grupę zabezpieczajęcę, T* oznacza grupę benzylowę' lub piwaloilowę, a R* i R* maję wyżej podane znaczenie. Grupę hydroksylowę w tych związkach pośrednich przekształca się w grupę ulegającą odszczepleniu, działając znanymi środkami, np. chlorkiem ietanoluUfonylu, po czym otrzymany związek pośredni cy^^uje się działajęc zasadę, np. węglanem potasowym. Można też stosować jednoetapowy proces cykkizacji, działajęc na zwięzek o wzorze 5 trójfeodlollslinę lub azoywukayboesylanea ywuetdlowym.
Stwierdzono, że znacznie lepsze właściwości przecinakteryjne mma-ę farmakologicznie dopuszczalne sole nowego kwasu o wzorze 1. Zgodnie z wynalazkiem, kwas te~ wytwarza się w ten sposób, że /3S/33aamino-2-kelo-4,kydwumetylokk-uulflekdyazθtydynę o wzorze 2 acyluje się kwasem kayboksylowym o wzorze 3, w którym R oznacza grupę zabezpieczajęcę, którę po reakeci acylowania odszczepia się. Wytworzony kwas o wzorze 1 ewennualnie przeprowadza się znanymi mmrodami w jego farmakologicznie dopuszczalne sole, z kationami nieorganicznymi lub organicznymi. Mogę to być sole am^r^c^i^ei, sole z alkaicznnymi np. takimi jak sód lub potas, sole z ziem alkalccznych, np. sole wapniowe lub magnezowe, a także sola z zasadami
149 156
149 156 organicznymi, takimi jak np. dwucykloheksyloamina, banzatyna, hydrabamina i N-metylo-Dglukamina·
Związek o wzorze 1 przedstawiono w opisie jako kwas, alt możt on również występować w postaci soli wewnntrznych, które sę także objęte lkrtślentei sole farmakologicznie dopuuzcczlne· Farmakooogicznie dopuszczalne sole zwięzku o wzorze 1 maję nieoczekiwanie silniejsze działanie przeciwbakteryjne niż inne, znane kwasy O-siarczanowane- -a.kk tmoohydr“oksamowo. W szczególności sę one znacznie lepiej wchłaniane przez organizm ludzki przy podawaniu doustnym, sę bardziej odporne na działanie enzymów f? -lakaamazy, od których zależy kliniczna odporność -lakaamu, a poza tym są chemicznie bardziej trwałe·
W tabeli 1 zestawiono zwięzki znane ze wspomnianego opisu patentowego St.Zjedn· Ameyki i nowe zwięzki wywarzane sposobem według wynalazku w postaci soli, które były stosowane w badaniach porównawczych· Badane zwięzki sę określone w tej tabeli numerem, który będzie je reprezentował w dalszych zestawieniach tabelarycznych zawierających ^nnki badań·
Tabela 1
Numer , zwięzku Znane zwięzki o wzorze 4 w postaci soli
r3 r; M
1 1 wzór 6 ch3 H K
2 i wzór 6 H CH3 K
3 ' wzór 7 H CH3 K
4 1 wzór 7 CH3 H K
5 1 wzór 8 cH3 H K
Nowe zwięzki o wzorze 1 w postaci soli
6 1 sól dnusodlnk
7 ( sól newnntrznk
8 i sól dwucholinowa
9 sól d^polas!^
10 1 sól jednowapniowa
11 1 sól jednop^asc^
W tabelach 2 i 3 zestawiono odpowiednio wyniki badań wstępnych i badań wtórnych, z których wynika dużo silniej sze działanie przeciwbakteryjne no^ch zwięzków, zwłaszcza wobec bakterii gram-ujemnych, w tym bakkerii wytwarzających β-lakkaikzy· W tabelach 2 i 3 stosowano do badań szczepy bakteryjne oznaczone odpownednio cyframi rzymskimi
I-XXV wg. poniższego zestawienia.
Dla tabeli 2
I 1276 Stkphyloclcccs Aueeus
II 2399 Staphkloclcccs Aueeus
III 2400 Stkphyloclcccs Aueeus
IV 10165 StaphylocDccus Aureus
V 9011 Streprodccus Faecalis
VI 9287 Streptococcus Agalaciiae
VII 2495 Mikrococcus Luteus
VIII 8294 Escherichia Coli
IX 10857 Eschheichia Coli
X 10896 Eschhrichia Coli
XI 10909 Eschhrichia Coli
149 156
XII XIII 10440 Klebsiella Pneumoniae 9527 Klebsiella Pneumoniae
XIV 3855 Prnteus Mirabilis
XV 8479 Prnteus Rettgeri
XVI 9416 Prnteus Vulgaris
XVII 1195 SalmonnUa Typhnsa
X^ZZI 8449 Shigella Snnnei
XIX 8236 Entercbacter Clnacae
XX 10078 Enternbacter AerQgenes·
XXI 9518 Citrobacter Freundii
XXII 9783 Serratia Marcescens
XXIII 9545 Pseuinmnnas Aeruginnsa
XXIV 8329 Pseuinmnnas Aeruginnsa
XXV 8333 Acinetnbacter Calcnaceticus
I Dla tabeli 3 10404 Escherichia Coli
II 10439 Escherichia Coli
III 10854 Escherichia Coli
IV 10204 Ciirobacter Freuni II
V 10944 Shigella Snnnei
VI 10943 SalmonnUa Typhimurium
VII 10435 Enternbacter Clnacae
VIII 10441 Enternbacter Clnacae
IX 8415 Enternbacter Clnacae
X 9965 Enternbacter Clnacae
XI 10436 Klebsiella Pneumoniae
XII 10440 Klebsiella Pneumoniae
XIII 8340 Klebsiella Pneumoniae
XIV 11066 Klebisella Pneumoniae
XV 8217 Prnteus Rettgeri
XVI 11104 Prnyiimcia Stuartii
XVII 10950 Prnteus Vulgaris
XVIII 10951 Prnteus Vulgaris
XIX 9574 Prnteus Mirabilis
XX 9545 Pseuinmnnas Aeruginnsa
XXI 8325 Pseuinmnnas Aeruginnsa
XXII 9546 Pseuinmnnas Aeruginnsa
XXHI 9782 Serratia Marcescens
XXIV 8247 Serratia Marcescens
XXV 8333 Acinetnbacter Calcnaceticus
149 156
Tabela 2
1 1- - - - i 1 ' 2 - i- - - - - - 3 1 4 ' 6 i
1 f I , 3,10 ,' 6,30 (>i00,00 1 1 1 50,00 , 50,00 , > i00,00 1
i II i 6,30 i 3,10 i - 1 50,00 i 50,00 i > i0(3,00 i
1 III 1 6,30 1 6,30 i >i00,00 1 i0C,00 i 50,00 i > i00,00 ,
i IV , 50,00 , i00,00 , >i00,00 ,,>100.00 , >100,00 , > ioo,00 '
l V 1 i2,50 ι 3,10 ι i00,00 1 25,00 i 12,50 i 50,00 i
' VI 1 ' 6,30 1 ’ 3,10 I ' i,60 1 1 1 0,40 ' 1 i,60 ' 1 3,10 i
i VII i 0,20 i i,60 1 i,60 i i,60 i 50,00 i
’ VIII I ' 0,10 | i < 0,05 1 i 0,80 1 1 | 0,80 i | 0,80 i 1 0.40 ,
ι IX 1 <0,05 i < 0,05 i < 0,10 i 0.10 , 0.20 , 0,20 i
1 X i 0,20 1 0,10 i 0,40 1 0,80 i 0,40 i 0,20 ,
i X1 , 4 0,05 , < 0,05 I “ 1 1 0,10 ’ 0.i0 : 0,20 i
1 XII 1 <0,05 ' < 0,05 i 0,20 1 0,40 i 0,80 i 0.40 ,
, XIII , <0,05 , < 0,05 , < 0,05 1 1 < 0.05 , < 0035 , < 0,05 »
' XIV i <0,05 1 < 0,05 i < 0,05 1 < 0,05 ' < 0,05 i < 0.05 '
i XV 1 ' <0,05 ' < 0,05 J < 0035 1 1 < 0,05 ' < 0.05 J < 0,05 i
ι XVI i <0f05 i < 0,05 i < 0,05 1 < 0^5 i < 0,05 i < 0,05 '
i XVII ' <0,05 ' < 0,05 ' < 0,05 1 0,10 i 0,20 i < 0,05 ,
, XVIII , 0,10 , < 0,05 , 0,40 1 1 0,40 , 0.80 0,40 i
i XIX 1 <0,05 ' < 0,05 » 0,10 1 0,40 ' 0,40 i 0.40 *
' XX 1 ' 0,20 1 ' 0,10 1 ' 0,80 I 1 I 0,80 ' i,60 ' 0,80 i
, XXI , 0,10 , 0,10 , 0,40 i 0,80 , 0,80 , 0,20 i
• XXII 1 0,10 ' <0,05 i 0,10 1 0,20 ' 0,40 · . 0.20
' XXIII i ' 0,20 0,40 J 0,80 i i 0.80 ' 0,80 J i,60 ι
t XXIV i 6,30 i 6,30 i i,60 1 i,60 i 3,10 i 50,00 '
i XXV i i 50,00 1 1 25,00 1 I _ i ' >100,00 i 1 1 >»100,00 i 1 > i0O,00 ,
Tabela 2 /cięg dalszy/
' 7 1 8 1 9 1 i0 1 n ;
L — — — — _ _L _ - - _ _ - .1
• I i > i00,00 i > i00,00 i >100,00 1 > iOO,O0 i > i00,00 1
J II , > i00,00 ( >100,00 ; >100,00 1 1 > iOO,00 J > iOO ,00 (‘
ι III 1 > i00,00 1 > 100,00 i >100,00 1 >ioo,00 1 > i00,00 1
' IV i > I00,00 1 >100,00 i >100,00 1 1 > iOO,00 i > i00,00 i
i v i 50,00 i > i00,00 i 50,00 1 > iOO,O0 1 50,00 t
1 VI i i2,50 ι 6,30 1 3,10 i 3,10 1 6,30 i
i VII 1 50,00 1 50,00 i 50,00 1 50,00 1 25,00 i
' VIII ; 0,40 J 0,40 I 0,40 i 1 0,40 1 1 0,40 J
ι IX ι 0,20 i 0,20 i 0,20 1 0,20 1 0.20 ,
1 X ' 0,20 ' 0,20 i 0,20 1 0,20 1 0,20 '
' XI 1 0,10 | ' 0,10 ' 0,20 1 i 0,20 1 | 0,20 i
, XII . 0,40 i 0,40 i 0,20 1 0,40 1 0,40 ,
1 XIII i < 0,05 1 < 0,05 i < 0,05 1 < 0,05 ' < 0,05 i
, XIV ,’ < 0.05 ,' < 0,05 , < 0 035 1 1 < 0,05 1 , < 0,05 ,
1 XV i <0,10 i < 0,05 i < 0 035 1 < 0,05 ' < 0,05 i
1 XVI 1 < 0,05 1 1 < 0,05 1 i <0035 1 1 1 < 0,05 ' < 1 0,05 i i
i__ . __— _ __ _L _ ___ __Ł L _ J_ ____ . _ -J
ci<ęg dalszy latali na s+r. 5
149 156
Tabela 2 /cięg dalszy/
Γ ----- - 1 1 - - Γ ι 11 I
7 i 6 ι 9 ι 10
1 I 1 XVI1 1 < 0.C5 , < C,C5 I , < 0,05 ι ι < 0,05 I I < 0,05 1
i XVIII 1 0,40 i 0,40 ι 0,40 ι 0,40 ł 0,40 J
' XIX 1 0,40 1 0,20 1 0,40 | ' 0,40 I | 0,40 ι
’ xx , 0,40 , 0,40 , 0,80 , 0,80 i 0,80 '
i XXI i 0,20 i 0,10 0,20 1 0,20 0,20. ,
1 XXII 1 0,20 ’ 0,10 ł 1 0,20 ' 0,20 i I 0,20 ι
, XXIII , 0,80 , 0.4C ι 1,60 ι 1.60 I 1,60 '
i XXIV » 50,00 ' 50,00 1 50,00 ' 1 50,00 I 50,00 |
' XXV 1 1 I >100,00 ' > 100,00 1 >100,00 J >100,00 I I > 100,00 ·
Tabela 3
I-- 1 I -------1
1 1 MIC-4 M1C-6 M1C4 2 M1C-6 ι MIC-4 M1C-6 ι
L, - ----- - 1 - - - - -, - -
, I 1 6,30 > 100,00 25,00 > 100,00 1 ι 25,00 >100,00 '
1 II i 0,10 0,20 0,20 0,40 ι 0,20 0,80 ι
I 111 ' I 0,40 0,80 0,40 0,80 ' 0,80 1.60 J
1 IV 1 0,10 12,50 0,20 12,50 ι 0,80 25,00 ι
1 V 1 3,10 6,30 6,30 12,50 ι 25,00 25,00 »
i VI ' | 0,10 0,20 0,20 0.40 ' 0,20 0,80
1 VII , 50,00 100,00 100,00 > 100,00 ι> 100,00 >100,00 ι
( VIII 1 0,40 0,40 0,20 0,40 1 0,20 0,40 1
1 i IX | 0,20 0,40 0,40 25,00 , 0,40 12,50 ,
1 x 1 C 0,05 0,20 0,20 3,10 , 0,20 6,30 ι
ι XI * >100,00 >100,00 >100,00 > 100,00 '>100,00 > 100,00 1 I
1 ι xii 1 < 0,05 0,20 0,10 0.20 , 0,20 0,80 ,
1 XIII I < 0,05 0,40 0,20 0,40 ι 0,10 0,80 ι
, XIV 1 6,30 >100,00 25,00 > 100,00 1 100,00 I > 10Ο,00 ' ι
1 XV , < 0,05 0,10 < 0,05 0.40 , < 0,05 0.20 ι
, XVI 1 12,50 >100,00 50,00 > 100,00 1 6,30 > 100,00 1
i XVII 1 < 0,05 0,40 0,20 0.40 J < 0,05 0.20 ,
1 XVIII I <0,05 0,40 0,20 > 100,00 ι 0,10 0,80 ι
J XIX ' <0,05 < 0,05 0,10 0,40 1 < 0,05 < 0,05 1
ł i XX ł 1,60 0,80 3,10 25,00 , - “ ι
1 XXI i 12,50 25,00 12,50 50,00 ι 3,10 6,30 1
, XXII 1 12,50 25,00 50,00 100,00 1 I 6,30 6,30 '
i XXIII ( 0,40 1,60 0,40 1.60 , 0,40 1.60 ,
1 XXIV ł 12,50 25,00 12,50 50,00 1 6,30 12,50 1
i XXV 1 ł 25,00 50,00 25,00 100,00 (> 100,00 > 100,00 ,
_______□
149 156
Tabela 3 /ci^g dalszy/
- T * 1 M1C-4 4 M1C-6 r “ - - ~ - MIC -4 5 M1C-6 * 1 M1C-4 6 M1C-6 i
i I 1 1 *,60 6,30 3,*0 *2,50 * * 0,20 0,40 ,
i H 1 0,40 0,40 0,40 0,80 1 0,20 0,40 *
i 111 * 1 0,40 0,80 0,80 0,80 * * 0,80 0,80 >
i iv 1 0,40 *2,50 0,80 50,00 * 0,20 0.40 J
, V * 1 25,00 25,00 *2,50 25,00 * * 0,80 0,80 *
1 VI 1 0,20 0,40 0,80 0,80 * I 0,40 0,80 ,
, VII 1 *00,00 > *00,00 50,00 >100,00 * 6,30 50,00 *
* VII * 1 0,20 0,80 0,40 0,80 * * 0,40 0,40 i
1 IX 1 0,40 *,60 0,80 0,80 1 0,40 *.60 ,
1 X * 1 0,20 0,80 0,40 0,80 1 1 0,*0 0,40 *
* XI 1 1 > *00,00 ;> *00,00 25,00 > *00,00 * * *,60 *2,50 i
I XII 1 0,20 0,40 0,40 0,80 1 0,20 0.40 J
, XIII * 1 0,*0 0,80 0,20 0,80 * 1 0,*0 0,20 1
i XIV 1 6,30 50,00 *2,50 *00,00 * 0,80 *.60 J
* XV 1 1 < 0,05 0,20 0,*0 0,40 ' <0.05 <0,05 i
i XVI 1 0,80 *,60 *,60 *,60 1 < 0,05 < 0,05 '
* XVII 1 * < 0,05 < 0,05 < 0,05 0,40 < 0,05 < 0,05 i
I XVIII 1 < 0,05 0,20 < 0,05 0,20 * < 0,05 < 0,05 1
* XIX 1 1 < 0,05 < 0,05 0,*0 < 0,05 ' < I 0,05 0,*0 i
1 XX 1 0,80 0,80 *,60 *,60 * *,60 *,60 *
' XXI 1 1 0,80 6,30 3,*0 *2,50 ' 50,00 >100,00 i
1 XXII 1 *,60 6,30 6,30 *2,50 i *00,00 7> *0(0,00 1
* XXHI 1 | 0,40 0,80 0,80 0,80 * | 0,20 0,80 ,
i XXIV 1 6,30 25,00 6,30 25,00 * 0,80 *,60 *
f XXV 1 1 1 *00,00 > *00,00 >100,00 > *00,00 , *00,00 1 *00,00 *
149 156
Tabela 3 /cięg dalszy/
Γ T 1 7 I 1 8 -i | 9
1 M1C-4 M1C-6 1 M1C-4 M1C-6 1 M1C-4 M1C-6
I 1 I 0,20 0,80 1 1 I 0,20 0,80 1 1 | 0,20 0,40
II 1 0,20 0,40 1 0,40 0,40 1 0,20 0,40
III 1 1 0,40 1,60 1 1 0,40 0,80 1 1 1,60 0,80
IV 1 0,20 0,80 1 0,20 0,40 1 0,20 0,40
V 1 0,80 1,60 1 0,80 1,60 1 1 1,60 0,80
VI 1 1 0,20 0,80 1 1 0,40 0,80 1 1 0,40 0,40
VII 1 6,30 50,00 1 6,30 25,00 1 12,50 50,00
VIII 1 1 0,20 1,60 1 1 0,40 0,40 1 1 0,40 0,80
IX 1 0,20 0,40 1 0,20 0,40 1 0,40 0,40
X 1 1 < 0,05 0,20 1 1 0,10 0,40 1 1 0,10 0,40
XI 1 1,60 12,50 1 3,10 25,00 1 3,10 12,50
XII 1 1 0,10 0,40 1 1 0,10 0,40 1 1 0,10 0,40
xih 1 < 0,05 0,20 1 0,10 0,20 1 0,10 0,40
XIV 1 1 0,40 1,60 1 1 1,60 1,60 1 1 1,60 3,10
XV 1 | < 0,05 < 0,05 1 I < 0,05 < 0,05 1 < 0,05 <0,05
XVI 1 < 0,05 < 0,05 1 0,10 0,10 1 1 < 0,05 < 0,05
XVII 1 1 < 0,05 < 0,05 1 l < 0,05 < 0,05 1 1 < 0,05 <0/^5
XVIII 1 < 0,05 < 0,05 1 < 0,05 < 0,05 1 < 0,05 < 0,05
XIX 1 1 < 0,05 < 0,05 1 | < 0,05 0,10 1 I < 0,05 0,10
XX 1 0,80 0,80 1 1,60 1,60 1 1 1,60 1,60
XXI 1 I 50,00 > 100,00 1 50,00 100,00 1 50,00 >100,00
XXII 1 100,00 >100,00 1 100,00 100,00 1 1 100,00 ?100,00
XXIII 1 1 0,20 0,40 1 | 0,20 0,20 1 0,20 0,40
XXIV 1 0,40 0,80 1 0,80 1,60 1 1,60 1,60
XXV 1 1 100,00 100,00 1 1 100,00 100,00 1 I 100,00 > 100,00
L _ . 1 - i - . 1 -
149 156
Tabela 3 /cięg dalszy/
MIC-4
MIC-4
M1C-6
M1C-6
1 I 1 J 1 1 0,20 0,80 ' 0,20 1 0,20
’ II 1 1 0,40 0,40 i 0,20 0,40
i ΙΠ 1 0,40 0,80 , 0,40 0,80
1 IV | 1 0,20 0,80 1 0,20 1 1,60
I V 1 I 0,80 1,60 i 0,80 1,60
1 VI I 1 0,40 0,80 ' 0,40 0,80
» VII 1 | 12,50 25,00 i 6,30 25,00
1 VIII 1 0,40 0,80 1 0,40 0,80
ι ix 1 0,40 0,80 , 0,40 1,60
1 X 1 0,10 0,40 1 0,10 0,40
1 XI 1 3,10 12,50 J 3,10 12,50
1 XII 1 0,10 0,40 ' 0,10 0,40
, XIII 1 0,10 0,40 , 0,10 0,40
1 XIV 1 1 1,60 6,30 · 0,80 3,10
1 xv 1 < 0,05 < 0,05 , < 0,05 < 0,05
1 XVI 1 1 0,10 0,10 ' 0.10 0,10
1 , XVII 1 < 0,05 0,10 J < 0,05 <0,05
1 XVIII 1 1 < 0,05 < 0,05 i < 0,05 < 0,05
1 , XIX 1 < 0,05 0,10 J < 0,05 0.10
1 XX 1 1 1,60 1,60 ' 1,60 1,60
, XXI 1 50,00 gp 100,00 , 50,00 > 100,00
1 XXII 1 1 > 100,00 > 100,00 1 > 100,00 > 100,00
, XXIII 1 0,40 0,40 , 0,40 0,40
1 XXIV 1 1 1,60 1,60 ' 1,60 1,60
1 , XXV 1 1 1 100,00 100,00 , 100,00 1 100,00
Trwałość wybranych β -laktamów T a b e Trwałość wybranych β -laktamów spektrofotometrycznie w temperaturze 25« wobec β -laktamaz jest zilustrowana w tabeli 4. la 4 wobec β -laktamaz szybkości hydrolizy oznaczono C w 0,1 M buforze fosforanowym, pH « 7,0
r - - - -- -- - i Zwięzek ,/100 jug/ml/ 1 1 Względna szybkość hydrolizowania przez /3 - laktamozę 1
1 P99 1 TEM-2 1 Kl 1
r — — — — — — — -
i Cefalorydyna 1 100 i 100 i 100 1 I
i 1 1 0,02 1 56 · 140 1
1 2 1 I 0,03 1 93 1 176 1
J 3 1 0,7 i ?*4 : 190 1
i 4 1 0,02 , 1,6 i 18 1
i 5 1 0,11 1 3,6 · 7,2 1 1
5 1 0,04 1 1 0,01 1 1.1 1
J 7 1 1 0,01 , 0.01 J 0,6 1 -4
149 156
Trwałość chemiczny związków znanych i nowych ilustruje tabela 5· Tabela 5
T rwałość
Czas . półtrwania w godzinach pH 7,0*/ t:emppratura 37°C
SQ 28,383 1 i 10,1
SQ 28,402 2 1 8,7
SQ 28,511 1 3 ( 12,4
SQ 28,577 4 i 19,3
SQ 28,605 5 1 17,6
SQ 30,880 1 9 f 69,6
x/ w celu utrzymania pH stosowano Mor Mcllvaine*a
Stopień absorpcji przy podawaniu doustnym i wydzielanie w m^czu w zależności od drogi podawania ilustruje tabela 6·
Tabela 6
κ - - 1 Wydzielanie w moczu myszy 1 przy podawanuu dousOąym/oddkktnąym -i- ------------------- 1 1 -i- - % absorpcji doustnej
1 1 1,0/37,1 | 1 I 2,7
2 , 0,5/20,0 1 1 2,5
3 1 0,5/27,3 1 1,8
4 J 0,6/17,4 1 1 3,4
7 1 60,4/57,8 1 95,7
8 1 69,2/70,4 1 1 98,3
10 l 90,4/87,9 1 101,2
11 J 75,0/94,2 1 1 79,6 . ..1
Farmakologicznie dopuszczalne sole związku o wzorze 1 można stosować do zwalczania zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi u ssaków, takich jak zwierzęta domowe, np. psy, koty i konie, z także u ludzi. Sole te nadają sią szczególnie do podawania doustnego, ale można też podawać je wszystkimi innymi sposobami, stosowanymi do podawania penicylin i cifallspltyo·
W przypadku zwalczania zakażeń bakteriami gram-ujemnymi u ssaków, sole te podaje sią w dawkach dziennych, wynoszących około 1-350 m/kg, korzystnie około 10-100 m/kg. Związki te można podawać w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin w wodnym nośniku.
Reakcją acylowania związku o wzorze 2 związkiem kwasu karboksylowego o wzorze 3, w którym R oznacza grupą zabezpieczającą grupą karboksylową, prowadzi sią znanymi ^^^od^mi, stos cwanymi w procesach acylowania. Można też stosować halogenek kwasu o wzorze 3 lub jego ester zdolny do reakeci. Grupą zabezpieczającą R odszczepia sią znanymi mendami.
Sposób według wynalazku zi.uu^tm^^r^o poniżej w przykładach. Sposobami podanymi w tych przykładach można wytwarzać kwas £” 3S/Z/ ^-2-//*/ l-^-amino^-tiazzUio/-/^-/^ /-dwummiyąo-4-keto-1-/sullooksy/-3-azetydąoyll^-ammino_/-2-ketoitylzeeno /amino^/ooksy_yP-oclową jako produkt chiralny lub jako składnik mieszaniny tacimicznni·
149 156
Przykład I· Sól dwu sodowa kwasu £ 3+ /Z/ J-/-££ί l-/2-amino-4tiazolilo/-2-/'/’2,2-dwumetylo-4-keto-l-/sulf ooksy/-3-azatydynylo j^-amino ^^-ketoetylideno j-am^no j-ooksy ^^-odwvego.
/A/· /3*o/“3-aίnnoo/2-eel-44łd-dwuaetylo--sUllfloStaazetd<tyna 5,48 g /15 ailiacH/ . soli potasowej /3+/-3-~/III-męd sltidkoksyαarbonyll/aaino ^•o^-keto^^.^^dw^aetylo-l-sullooksyazetydyny aiesza się w teappraturze -10OC i w atmosferze argonu z /0 al bezwodnego. dwus01lrlautans, po ozya dodaje eię 6 al a^z^u i następnie, w oięgu 2 ainut, /6 al kwasu tróffllrloocldwego. Miesza się w teappraturze - 10°C w oięgu /0 ainut, po ozya odparowuje pod zaniejszonya oiśnieniea i pozostałość rozciera trzykrotnie z eterea. Po wysuszeniu otrzyuuje się podany w tytule związek w postaci stałego produktu o barwie białej· /8/· Sól sodowa estru nwufinyioaetylodigl kwasu £ 3j /Z/ J -/-/“o/1-//^^0^ 4-tiaaolilo/-/-o~/'’/,/-dwsaθtyll-4-kitl-lo/uulfokSty/-3-azetytytylo^-aaim_0-2-ketoetylndenl / aaino j-ooksy j7-odowego ·
6,5/ g /16 ailiaoH/ kwasu /Z/-/2-aainoo4-tlaaaliiod-/“oίoZ2-Owuienyloaβtoksy/Jo7-ollo^iegl i /,5 al /18 alliacH/ trójθtyloaainy rozpuszoza się w 60 al dwumuiyllloraaaidu w te^era^rze - 30 C iw at^ste^e argonu, po ozya wkrapla się 3,5 al o /17 ml.imli^ ohlonfosforanu dwi^^y^ i aiesza w teappraturze - 30 C w oięgu 1,5 godziny.·
Surowę /3j /-3auainl-2-keto-4,-d0wuaeiylo-l-8ulldoksyazθtydyię, otrzyaanę spo” o sobea podanya w ustępie /A/, rozpuszoza się w 10 al dwusaiylollΓaaaidu w teaperatsrzi 0 C 1 do ltrzyaanegl roztworu dodaje 6,6 al trójetyloauiny· Otrzyaany roztwór wkrapla się w teaperaturze -30°C do przygotowanego w sposób wyżej opisany roztworu aie/zanego bezwodnika, aiesza w ^aparaturze od - 30°C do -/0°C w oięgu 3,5 godziny i pozostawia do ogrzania się do ^aparatury pokolowoi· Następnie odsęoza się substanoje nierozpuszczalne, prze^oz odparowuje pod zaniejszonya oiśnieniea. Pozostałość rozpuszoza się w 60 al /0% roztworu aoitonowigo preparatu buforowego z 0,5 a roztworu fosforanu jednosodowego /pH 7/ i za poaooę /n roztworu wodololienku sodowego doprowadza wartość pH roztworu do 6,0· Otrzyaany roztwór ehroaatografuje się na 300 al żywioy Dowex 50 Na*, łęozy odpowiednie frakoje i liofilzzuje do suoha· Surowy produkt rozpuszoza się w /00 al wilgotnego acetonntrylu, odsęoza osad soli nieorganicznych i przesęoz odparowuje pod zu^i.ijs^^c^r^^u oiśnieniea, ltΓzyuujęo 19,3/ g zwięzku podanego w tytule, zanieozy/zozonego produktea dyjśolodyu· /C/. Sól dwu/ldowt kwasu £3+. /Z/j7-2-/£/l-Z2aamiid-4-tiizolilo/-/-2/“/,/nwosut ely-o-ke 10-I-/9U H ooksy/-3-azetynynyll _J7-auino „7-/-^ΐϋ tylndend/aaaino _0-oksy J-lOlldWθgd
19,3 g surowego zwięzku, ltataatiego w sposób opisany ^żej w ustępie /B/, aiesza się z 50 al nwuchllrouetαnu i 6 al tiizolu w te^pes^^e -10°C, w αtaosferai argonu, po ozya dodaje się 90 al kwasu tróffllOllOlldwegl, aiesza w oięgu 1 godziny i odparowuje pod zaniejszonya oiśnieniea· Pozostałość nzoiera się trzykrotnie z eterea, surowy produkt rozpuszoza w 40 al 0,5 u roztworu buforowego fosforanu jennosldowegd o wartości pH 7,0, po ozya przez dodawanie /n roztworu wodorotlenku sodowego doprowadza się wartość pH roztworu do 6,8· Otrzyaany roztwór ohrdautOlgafuji się na 900 al HP-20, eluujęo wodę· Odpowóednie frakoje dziali się na / ozęści i ozęść anńej ozystę ponownie chrlιnatolgafsje na 500 al HP-20, po ozya łęozy z pozostałę ozęścią i liofilzzuje, otΓzyuujęo 3,8 g zwięzku podanego w tytule, topniejącego z objawaai rozkładu w teaperaturze 195-/10°C·
Analiza· Wzór Ci/H13N5°9S/Na/ · /,4 H/0,
Obliczono %: C 27,46 , H 3,41 , N 13,35 , S 12,/2,
Znaleziono %: C /7,46, H 3,48, N 13,06, S 12,04·
Przykład II· Sól ddu/onoda kwasu oT^S/Z/ J-£ /“/l-Z2auuino-4-tiαzolilo/-/-//*/,Z-dwumatyloo4-kkiool-/sullook/y/-3aaeetndyπyloaainoβ_0-/-kitoetylneenl / - aaingj -oksy jO-ootowego.
/A/. Sól sodowa estru nwufenyiluetylowegl kwasu £ 3S/Z/ _7-/-o~ £ £ l-Z2αuuiio4-tiazolill/-/-oΓ£ /,/,dwsmuiytll4-keto-l-/uullloksy/-3αzietntinyl<T,αuinOoJ-/-ketletylndenl / -saim jZ-oksy_J^oocldWigd·
149 156
Do 1,152 g /2,81 milimola/ kwasu /Z/-/2-aminoo4-ttazzoilo/-/-£2-dwufenylometoksy2-ketoetoksy^T-imino^-octowego w 9,4 ml dwuueeyloformamidu dodaje slę 0,54 ml /3,09 mlimoOa/ dwouzopropyloetyloamiiy, po ooym mieszaninę ohłodzi slę do temperatury - 20°C, dodaje 0,59 ml /2,81 milimola/ fosforanu douuOhorofenylu i miesza o olęgu 1 godziny o oelu wytworzenia mieszanego bezooonńka. 0,98 g /2,81 milimola/ soll potasowej /3S/-3-2”/III-rzdd.butyloksykarbonnlo/-amino^^2-keto-4,-ddwumetylo-2-sulfokksyazetydyny miesza slę 7,5 ml dwucohorometanu, ohłodzi zawiesinę do temppeatury -10°C l dodaje 2,13 ml ariioflu, a następnie 9,4 ml kwasu trójf^ro^crowego. Kontynuuje slę mieszanie w oi.ęgu 1 gfdziny w tempyraturze -10°C, po ozym dodaje około 5 ml toluenu l odparowuje lotne składnnki· Pozostałość rozciera slę z heksanem l bezwodnym eterem, otrzymujęo /3S/aaiinf-2-keto-4,4ddwuieeylo-l-uulffoksyazelydynę w postaoi proszku o barwie białej.
o
Produkt ten ohłodzi slę do temperatury -20 C, rozpuszoza w 9,4 ml dwummeyloformamidu, dodaje 1,47 ml /8,35 milimola/ dwdCzopΓopylfetyloailil l niezwłooznie ospomiianl wiej, miesza ny bezwoonnk. Miesza slę w temppraturze -20°C w oięgu 3 godzin, po ozym odparowuje lotne skład nikl pod zmniejszonym olśnieneem l pozostałość rozpuszoza slę w 20% roztworze wodnym aoetonu w temperaturze 0 C ί za pomooę wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego doprowadza wartość pH do 6,5.
Otrzymanę mieszanlnę ^zy^oza slę ohromtifrrjiooiij na żywloy Dowex 50 x 2 - 400 /postać sodoww/, eluujęo 20% roztworem wodnym aoeioiu, a następnie na HP-20, eluujęo wodę, 5%, 10%, 20%, 30% l 40% roztworem wodnym aoetfiu. Otrzymuje slę podanę w tytule sól.
/B/. Sól dwusodowa kwasu £3S/Z//ί-//-imifο-4-/1θζο111ο-2-^^‘2,2-Cwumetyfo4-keto-l-/uulfooksy/33aZjelndyiylo /aamino-2-kjtoetylndeno /aamino-/-oksy^oOifdWθgo·
Sól otrzymanę sposobem podanym wyżej w ustęple /A/ miesza slę w temperaturze -10°C z 11,2 ml dwu^^rom^anu, dodaje 1,12 ml anizolu, a następnie wkrapla 18,7 ml kwasu trójfluooooctowego, po ozym miesza w temperaturze 0°C w oięgu -0 minut, dodaje toluenu l odparowuje lotne składniki. Pozostałość rozoiera slę z bezwodnym eterem l otrzymany stały produkt o barwie białej rozpusooo/ slę w wodzie /pH 2,75/, po ozym ohrfmi/ofgafuje na HP-20, eluujęo wodę l 5%, 10% oraz 20% roztworem wodnym aoeifiu. Po liof Hózao j l otrzymuje slę 640 mg /^οterycznego jonu zwięzku podanego w tytule. Zwięzek ten rozpuszoza slę w ooOnόe, dodaje 244 mg /2 róonoodażili, 2,9 wodorowęglanu sodowego /pH = 5,75/ l otrzymany roztwór ohrfmaio grafuje na HP-20, eluujęo wodę. Po liofilózaojl otrzymuje slę 572 mg zwięzku podanego w tytule
ifpiijjęcego z objawami ro zkładu w temperaturze 140-1-5°C.
Analiza. Wzór o12Hl3N5° 9S; 2Ne2 . 1,56 H20
Obliczono %: C 28,31, H 3,10, N 13,64
Znaleziono %: C 28,31, H 3,19, N 13,76.
Z a str z e ż e n ί e patentowe
Sposób wytwarzania nowego kwasu £ 3S/Z/ J-2-£ ^/l-/2-am ino-,-1 iazolllo/-2-/ /“2,2-

Claims (1)

  1. Sposób wytwarzania nowego kwasu £ 3S/Z/ J-2-£ ^/l-/2-am ino-,-1 iazolllo/-2-/ /“2,2doumeiylf---keif-i-/uultf oksy/---zeelndynylo „/-amino^^-ke toetyl^ono /amino _/-oksl_72Octfwego o ^orze 1 albo jego farmakolog ioznie dopuszczaln^h soli, znamienny tym, że poohodnę 1-suioookslaoetydlnl o wzorze 2 aoyluje slę kwasem karboksyfdwym o wzorze 3, w którym R ozn^za grupę zabezpieczajęoę, po ozym w oiolymanym produkcie odszozepia slę grupę zabezpieozajęoę R ϊ wytworzony kwas o wzorze 1 ewennualnie przeprowadza w farmakologi-oznle dopuszcozlnę sól.
PL1986262317A 1985-01-28 1986-01-28 Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid PL149156B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/695,775 US4638061A (en) 1985-01-28 1985-01-28 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262317A1 PL262317A1 (en) 1987-09-07
PL149156B1 true PL149156B1 (en) 1990-01-31

Family

ID=24794413

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262318A PL262318A1 (en) 1985-01-28 1986-01-28 Method of obtaining novel (3s)-3-amino-2-keto-4,4-dimethyl-1-sulfoxyazetidinyl
PL1986262317A PL149156B1 (en) 1985-01-28 1986-01-28 Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid
PL25766886A PL257668A1 (en) 1985-01-28 1986-01-28 Method of obtaining novel derivatives of 4,4-dialkylazethydinone

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262318A PL262318A1 (en) 1985-01-28 1986-01-28 Method of obtaining novel (3s)-3-amino-2-keto-4,4-dimethyl-1-sulfoxyazetidinyl

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL25766886A PL257668A1 (en) 1985-01-28 1986-01-28 Method of obtaining novel derivatives of 4,4-dialkylazethydinone

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4638061A (pl)
JP (2) JPH0780840B2 (pl)
KR (1) KR900000675B1 (pl)
CN (1) CN1014894B (pl)
AR (1) AR242024A1 (pl)
AT (1) AT389511B (pl)
AU (1) AU588017B2 (pl)
BE (1) BE904121A (pl)
CA (2) CA1283924C (pl)
CH (3) CH670825A5 (pl)
CS (1) CS253740B2 (pl)
DD (3) DD241600A5 (pl)
DE (1) DE3602347A1 (pl)
DK (1) DK39486A (pl)
EG (1) EG17682A (pl)
ES (3) ES8706112A1 (pl)
FI (1) FI85022C (pl)
FR (1) FR2576596B1 (pl)
GB (2) GB2170201B (pl)
GR (1) GR860239B (pl)
HU (1) HU196367B (pl)
IE (2) IE930750L (pl)
IL (1) IL77661A (pl)
IT (1) IT1190604B (pl)
LU (1) LU86262A1 (pl)
NL (1) NL8600136A (pl)
NO (1) NO170014C (pl)
NZ (1) NZ214836A (pl)
PH (3) PH22425A (pl)
PL (3) PL262318A1 (pl)
PT (1) PT81914B (pl)
RO (1) RO93483B (pl)
SE (3) SE467824B (pl)
YU (2) YU45760B (pl)
ZA (1) ZA86302B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751220A (en) * 1986-12-19 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid
EP0336667A3 (en) * 1988-04-04 1991-04-10 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]-amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate
US5143913A (en) * 1988-04-04 1992-09-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate
US4973747A (en) * 1989-08-15 1990-11-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids
US8901293B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-02 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
US10047077B2 (en) 2016-04-13 2018-08-14 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
JPS58113174A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Toyama Chem Co Ltd 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
JPS58194856A (ja) * 1982-05-10 1983-11-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−アゼチジノン誘導体
JPS58206589A (ja) * 1982-05-26 1983-12-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−アゼチジノン誘導体
US4565654A (en) * 1983-03-28 1986-01-21 University Of Notre Dame Du Lac N-Acyloxy monocyclic β-lactams

Also Published As

Publication number Publication date
FI85022B (fi) 1991-11-15
HUT40407A (en) 1986-12-28
PL257668A1 (en) 1987-03-09
IL77661A (en) 1989-06-30
DD248584A5 (de) 1987-08-12
IT1190604B (it) 1988-02-16
NO170014C (no) 1992-09-02
NZ214836A (en) 1988-10-28
KR900000675B1 (ko) 1990-02-02
SE467824B (sv) 1992-09-21
GR860239B (en) 1986-05-28
DK39486D0 (da) 1986-01-27
CH670824A5 (pl) 1989-07-14
ES551252A0 (es) 1987-06-01
ES557057A0 (es) 1988-03-01
AT389511B (de) 1989-12-27
LU86262A1 (fr) 1986-08-04
AU588017B2 (en) 1989-09-07
PT81914A (en) 1986-02-01
SE502442C2 (sv) 1995-10-16
ES557056A0 (es) 1987-12-01
YU45760B (sh) 1992-07-20
AR242024A1 (es) 1993-02-26
PL262318A1 (en) 1987-09-07
PH23093A (en) 1989-04-10
RO93483A (ro) 1987-12-31
CN1014894B (zh) 1991-11-27
FI860247A0 (fi) 1986-01-20
NO860273L (no) 1986-07-29
CH667872A5 (fr) 1988-11-15
ZA86302B (en) 1986-08-27
SE9002337L (sv) 1990-07-03
KR860005812A (ko) 1986-08-13
PT81914B (pt) 1987-11-30
PH23084A (en) 1989-04-10
NL8600136A (nl) 1986-08-18
SE9002337D0 (sv) 1990-07-03
PH22425A (en) 1988-09-12
ATA20386A (de) 1989-05-15
IE59629B1 (en) 1994-03-09
DK39486A (da) 1986-07-29
JPH0780840B2 (ja) 1995-08-30
YU167087A (en) 1988-04-30
SE9002338L (sv) 1990-07-03
CH670825A5 (pl) 1989-07-14
FR2576596B1 (fr) 1989-12-15
IT8619206A0 (it) 1986-01-28
SE8600355L (sv) 1986-07-29
JPH0853404A (ja) 1996-02-27
SE9002338D0 (sv) 1990-07-03
CA1283924C (en) 1991-05-07
FR2576596A1 (fr) 1986-08-01
ES8801917A1 (es) 1988-03-01
GB2170201A (en) 1986-07-30
US4638061A (en) 1987-01-20
ES8706112A1 (es) 1987-06-01
CN86100736A (zh) 1986-10-22
DD241600A5 (de) 1986-12-17
SE468896B (sv) 1993-04-05
FI85022C (fi) 1992-02-25
NO170014B (no) 1992-05-25
BE904121A (fr) 1986-05-15
IE930750L (en) 1986-07-28
GB2198133B (en) 1989-01-11
IE860205L (en) 1986-07-28
CS253740B2 (en) 1987-12-17
SE8600355D0 (sv) 1986-01-27
YU5886A (en) 1988-02-29
PL262317A1 (en) 1987-09-07
RO93483B (ro) 1988-01-01
ES8800897A1 (es) 1987-12-01
JPS61176563A (ja) 1986-08-08
GB2170201B (en) 1989-01-11
AU5246086A (en) 1986-07-31
CA1279322C (en) 1991-01-22
EG17682A (en) 1990-10-30
HU196367B (en) 1988-11-28
DD248592A5 (de) 1987-08-12
DE3602347A1 (de) 1986-07-31
FI860247A (fi) 1986-07-29
GB8800425D0 (en) 1988-02-10
GB2198133A (en) 1988-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4624947A (en) 4-dimethylamino-1-hydroxybutane-1,1-diphosphonic acid, salts thereof, and processes therefor
FI59103C (fi) Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar
PL118475B1 (en) Process for preparing novel alkyloximes of derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acidino-tiazolilo-acetamido-cefalosporanovojj kisloty
DE2837264A1 (de) 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung
SU1077573A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей с основани ми или кислотами
SU1604158A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
US4608368A (en) 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acids and cytostatic use thereof
CS243498B2 (en) Method of new beta-lactams production
PT86074B (pt) Processo para a preparacao de novas sulfonas de cefalosporinas substituidas uteis como agentes anti-inflamatoriase anti-degenerativos
PL149156B1 (en) Method of obtaining novel /3s(z)/-2///1-(2-amino-4-thiazolilo/-2-//2,2-dimethyl-4-keto-1-/sulfoxy/-3-azetidinyl/-amino/-2-ketoethylideno/-amino/-oxy/-acetic acid
US4699904A (en) Tetrazolyl derivatives of β-lactams useful as elastase inhibitors
TNSN96045A1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxamique nouveaux, procede pour leur production et compositions pharmaceutiques les contenant
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
CH640823A5 (it) Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato.
DE2732454A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
DE2715038A1 (de) Neue antibakterielle verbindungen
DE2543001A1 (de) Neue oxathiino- und dithiinoaminoessigsaeuren und deren herstellung
SU1575940A3 (ru) Способ получени карбацефалоспориновых соединений
DE3041160A1 (de) 1-oxadethia-cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antibakterielle mittel
JPS61171486A (ja) セフアロスポリン中間体化合物とその製法
FR2553418A1 (fr) Derives d&#39;acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes
DE3101997A1 (de) &#34;malonamidooxadethiacephem-verbindungen
EP0026811A1 (en) Cephalosporin derivatives
DE2918383A1 (de) 7- eckige klammer auf 2- eckige klammer auf omega -(1,3-dithiolan-2-imino) substituierte eckige klammer zu -acetylamino eckige klammer zu -cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4379917A (en) 6&#34;-(Substituted)-apramycin antibiotic derivatives and intermediates and starting materials therefor