PT96970A - Processo de preparacao de derivados da glicinamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da glicinamida e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Jean-Dominique Bourzat
Marc Capet
Claude Cotrel
Claude Guyon
Franco Manfre
Gerard Roussel
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

MEMÓRIA.....DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados de fórmula: R2-N“00-CH2-NH-C0-R3 (I) e de composições farmacêuticas que os contêm.
Na fórmula (I),
RjL representa: um radical fenilo ou fenilo substituído por um ou vários substituintas escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio, nitro e ciano, uma cadeia -CH(R4)~C0-R5, na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcoxicarbonilo ou fenilo (eventualmente substituído por um ou vários substítuintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio e nitro) e R5 representa um radical alcoxilo, cicloal-quiloxilo (eventualmente substituído por pelo menos um radical alquilo), cicloalquilalquiloxilo, fenilalquiloxilo, polifluoroal-quiloxilo, cinamiloxilo, um resíduo -NR^Ry, no qual R^ e Ry, idênticos ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, fenilo (eventualmente substituído por um ou vários substítuintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo © alquiltio), cicloalquilalquilo, cicloalquilo, indanilo, fenilalquilo, ou R6 e Ry, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, formam um heterocíclo, mono ou policíclico, saturado ou insaturado, contendo 4 a 9 átomos de carbono e um ou vários hetereátomos (0,N,S) que está, eventualmente, substituído por um ou vários radicais alquilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo, fenilo ou, em combinação com um átomo de carbono do heterocíclo, por um ciclo espiromonocíclico contendo 4 ou 5 átornos na cadeia e contendo, eventualmente, um ou vários heteroátomos (0,S,N), quínolilo, R2 representa um radical piridilo, isoquínolílo,
quinoxalinilo (estando estes heterociclos* eventualmente* substituídos por um ou vários substítuíntes escolhidos de entre os radicais alquilo,, fenílo ou os átomos de halogéneo) * alquilo* fenilalquilo* naftílo* 5,6*7*8~tetra-hidronaftilo* 1 *2*3*4-tetra--hidronaftilo* alcoxicarboriílalquilo ou cícloalquilo* R3 representa um radical fenílo (eventualmente substituído por um ou vários substítuíntes escolhidos de entre os átomos de halogéneo ® os radicais alquilo* alcoxilo e alquiltio)* naftilo* indolilo* quinolilo ou fenilamíno cujo anel fenílo está* eventualmente* substituído por um ou vários substítuíntes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo* alquiltio* carboxilo alcoxícarbonilo* hidroxilo* nitro* amino* acilo* ciano* sulfamoílo* carbamoílo* benzoílo* fenil-hidroxime-tilo* piperídino* hidroxi-iminoalquilo* alcoxi-iminoalquilo* hi~ droxiaminocarbonilo* alcoxiaminocarbonílo* S-tetrazolilo* 5-te-trazolilalquilo trifluorometilsulfonamido* alquilsulfinilo* mono ou poli-hídroxialquilo* sulfo* -alq-O-CO-alq* -alq-COOX* -alq--Q~alq* -alq^-COOX* -O-alq-QOOX* -CH-CH-COOX* -CO-COOX* -a'lq~ -S03H* -CH-CH-alq* * -C(~NOH)-CQQX e -S-alq-COOX* X representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo* alq representa um radical alquilo ou alquileno* alqs representa um radical hidroxialquileno ou hídroxial-quilo.
Nas definições anteriores e nas que serão aqui depois apresentadas* salvo menção em contrário* os radicais alquilo* alquileno e alcoxilo* e as porções alquilo* alquileno e alcoxilo* contêm 1 a 4 átomos de carbono* em cadeia linear ou ramificada* os radicais e porções cicloalquilo contem 3 a 6 átomos de carbono e os radicais acilo contêm 2 a 4 átomos de carbono.
Na fórmula (I)* os átomos de halogéneo são* de preferência* átomos de cloro* de bromo ou de flúor -
Quando R6 e Ry formam* conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam* um heterocíclo* este é* de preferência* um ciclo
pipericlino (eventualmente substituído por pelo menos um radical alquilo, fenilo, alcoxicarbonilo ou dialquilcarbamoílo), um ciclo per~hidro~l~azepinilo, l,2,3,6-tetra~hidrO~l-piridílo, 1,2,3,4--tetra-hidro-l-quinolilo, l~pirrolidinilo, 3,4-di-hidrQ-2M-i,4--benzoxazina-4-ilo, 3,4-di“hidro-2H-l,4“benzotiazina-4-ílo, N-al-quil-l,2,3,4-tetra-hidro-l-quinoxalinilo, pei—hidro-l-quinolilo, l,2,3,4-tetra-hídro-2-isoquínolilo, 8~azaespíro[4,S]~8~decanilo, 2- ou 3-fenil-l-pirrolidinílo, 8-aza~l,4~dioxaespiro[4,5]-8~de~ canilo, tiomorfoli.no (eventualmente substituído por pelo menos um radical alquilo) ou 1-indolinilo,
Os compostos de fórmula (I) contendo um ou vários centros assimétricos apresentam formas isoméricas» Os racémicos e os enantíómeros destes compostos fazem igualmente parte da invenção.,
Os compostos de fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquíltio, nitro, acilo, ciano, sulfamoílo, benzoílo, alcoxicarbonilo, -alq-O--alq, 5-tetrazolilo, S-tetrazolilalquilo e trifluorometilsulfona-mido, podem ser preparados por reacção de um derivado de fórmula” R2-N-CQ-CH2-NH2 (II) na qual Rj_ © R2 ‘k®1'1'1 03 mesmos significados que na fórmula (I), com um isocianato de fórmulas na qual Rs representa um radical fenilo, eventualmente, substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquíltio, nitro, acilo, ciano, sulfamoílo^ benzoílo, alcoxicarbonilo, -alq~ -O-alq, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilalquilo e trifluorometilsulfo~ namido. 72143 ST 90 017 G 1 -6
Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, dimetilformamida, um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano), um solvente aromático (por exemplo, benzeno ou tolueno), a uma temperatura compreendida entre 10°C e a temperatura de ebulição do solvente..
Os isocianatos de fórmula (III) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito por R» RICHTER et al„, The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S„ PA-TAI, part 2, Wiley New-York (1977),
Os derivados de fórmula (II) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito por T. WIELAND et al«, Justus Liebigs Ann. Chem», 613,84 (1958) ou por adaptação do processo de GABRIEL (ii.S. GIBSON et al„, Angew* Chem„ Int„ Ed„, 7,919 (1968), que consiste em fazer reagir uma hidrazina de fórmula π (IV) h2n-nhr9 na qual R9 representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, com um derivado de fórmulas 0
(V) na qual e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I)»
Esta reacção efectua-se, de preferência, num solvente inerte tal como um álcool (por exemplo, metanol ou etanol) ou um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou diclorometano), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente.
Os derivados de fórmula (V) podem ser obtidos por reacção de um derivado de fórmula:
(VI)
Hal"R1 na qual R-^ tem os mesmos significados que na fórmula (I), e Hal representa um átomo de halogéneo (de preferência, cloro ou bromo), com um derivado de fórmula:
O
(VII) na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I)-
Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte, tal como acetonitrilo, dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, na presença de uma base, tal como um hídreto de metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional»
Os derivados de fórmula (VII) podem ser obtidos por reacção de uma amina de fórmula: R2~NH2 (VIII) na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I), com o cloreto de 2-ftalírnidoacetilo,.
Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou l,2~di~ cloroetano), na presença de uma base tal como uma amina terciária, como uma trialquilamina, um carbonato ou um bicarbonato de metal alcalino, a uma temperatura próxima de 20°C., 0 cloreto de 2-ftalírnidoacetilo pode ser preparado por aplicação do processo descrito por W. GRASSMANN et al-, Chem» Ber., 83,244 (1950)-
-8~
Os derivados de fórmula (V) podem ser igualmente obtidos por reacção de uma amina de fórmulas
Ri„NH-r2 (IX) na qual R-^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I)» com o cloreto de 2-ftalimidoacetilo»
Esta reacção efectua-se nas condições descritas anteriormen-te para a preparação de compostos de fórmula (VII)_
As aminas de fórmula (IX) estão comercializadas ou podem ser obtidas por aplicação ou adaptação dos processos descritos nos exemplos»
Em particular, estes compostos podem ser obtidos por hidrólise de um derivado de fórmula: C0CF3 (X) na qual R-l e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I).
Esta hidrólise efectua-se, geralmente, usando uma base tal como um hidróxido de metal alcalino (hidróxiddo de sódio ou de potássio) ou hidróxido de amónio, num solvente inerte tal como a água, um álcool ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 20 QC e a temperatura de refluxo do meio reaccional„
Os derivados de fórmula (X) podem ser obtidos por reacção de um derivado de fórmula: (XI) r2~nh~cocf3 na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmula (VI).
72143 ST 90 017 0 1 -9-
Esta reacção efectua~se, geralmente, num solvente inerte, tal corno tetra-hidrofurano, dirrietilf armam ida ou acetoriitrilo, na presença de uma base tal como um hidreto de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre 10°C e a temperatura de refluxo do meio reaccional.
Os derivados de fórmula (XI) podem ser obtidos por reacção de anidrido trifluoroacético com uma amina de fórmula (VIII).
Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como a piridina, a uma temperatura compreendida entre -25 °C e 10 °C.
Os compostos de fórmula (I) para os puais Rg representa um radical fenilamino cujo anel feriilo está, eventualmente, substituído podem ser, igualmente, preparados por reacção de um deriva do de fórmulas
r2~n~co-ch2-nh-co-n & (XII) na qual R-^ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmulas h2n-r10 (XIII) na qual R^o representa um-radical fenílo, eventualmente, substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, nitro, amino, acilo, ciano, sulfamoílo, carbamoílo, benzoílo, fenil-hidroximetilo, piperidino, hidroxiiminoalquilo, alcoxiiminoalquilo, hidroxiami-nocarbonilo, alcoxiaminocarbonilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilal-quilo, trifluorometilsulfonamido, alquilsulfinilo, mono ou poli--hidroxialquilo, sulfo, -alq-O-CO-alq, alq~C0QX, -alq-0-alq, -alq^-COOX, -0-alq-C00X, -CH=CH-C00X, -alq-SO^H, -C0-C00X, -CH-CH-alq”, ~C(~N0H)~C0GX e -S-alq-COOX. 72143 ST 90 017 G 1
-10
Esta reacção efectua-se* geralmente* nutn solvente inerte tal como tetra-hidrofurano* dimetilformamida* um solvente clorado ou um solvente aromático* a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente»
As anilinas substituídas de fórmula (XIII) estão comercializadas ou podem ser obtidas por aplicação ou adaptação do processo descrito por R» SCHRQTER* Methoden der Organishen Chemíe* Houben Weil* Band X/l, p 360„
Os derivados de fórmula (XII) podern ser obtidos por reacção de um derivado de fórmula (II) com J^hT-carbonildiimidazole»
Esta reacção efectua-se* geralmente* num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano* dimetilformamida* um solvente clorado ou um solvente aromático* a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente»
Os compostos de fórmula (I) para os quais representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está* eventualmente* substituído podem ígualmente ser preparados por reacção de um derivado de fórmula: r2-n-co-ch2-nco (XIV) na qual R2 e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I)* com um derivado de fórmula (XIII)»
Esta reacção efectua-se* geralmente* num solvente inerte tal como tetra-hidrof urano*. dimetilf ormamida* um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou 1,2 dicloroetano), um solvente aromático (por exemplo* benzeno ou tolueno), a uma temperatura compreendida entre 10°C e a temperatura de ebulição do solvente»
Os isocionatos de fórmula (XIV) podem ser obtidos por reacção de uma amina de fórmula (IX) com cloreto de Isocianatoaceti-
lo»
Esta raacção efectua-se* geralmente* num solvente Inerte tal como um éter (por exemplo* éter dietílico)* um solvente aromático (por exemplo* benzeno ou tolueno)* na presença de um aceitador de ácido* tal como uma amina* como a trietilamina ou a piridina* a uma temperatura compreendida entre cerca de 5°C e 30oC„
Os compostos de fórmula (I) para os quais Rx representa um w radical fenilamino* eventualmente* substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo* alcoxilo* alquiltio* nitro* acilo* ciano* sul-famoílo* benzoílo* alcoxicarbonilo* -alq-0-alq* 5-tetrazolilal-quilo* 5-tetrazolilo e trifluorometilsulfonamido* podem ser* igualmente* preparados por reacção de uma amina de fórmula (IX) com um ácido de fórmula:: HQ0C~CH2~NH~CQ“NH~R3 (XV) na qual R3 tem os mesmos significados que anteriormente* ou com um derivado reactivo deste ácido»
Quando se usa o ácido* opera-se na presença de um agente de condensação peptídica tal como uma carbodiimida (por exemplo* a diciclo-hexilcarbodiimida) ou o N*N9-carbonildiimidazole, num solvente inerte tal como um éter (por exemplo* tetra-hidrofurano ou dioxano)* uma amida (dimetilformamida) ou um solvente clorado (cloreto de metileno* l*2-dicloroetano ou clorofórmio* por exemplo)* a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional»
Quando se usa um derivado reactivo do ácido* é possível fazer reagir o anidrido* um anidrido misto* um halogeneto de ácido ou um éster (que pode ser escolhido de entre os ésteres* activa-dos ou não* do ácido)»
Qpera-se então* quer em meio orgânico* eventualmente* na presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azo- 72143 ST 90 017 Q 1
-12 tada (trialquilamina, piridina, la8~diazabicíclo[S„4„0]-~7-~unde~ ceno ou l£,5-dÍazabicicloC4„3„0]“~5-nonenoí, por exemplo), num solvente tal como um dos anteríoremente referidos, ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0¾ e a •temperatura de refluxo da mistura reaccíonal, quer em meio aquoso-orgânico bifásico, na presença de uma base de metal alcalino ou alcalino-terroso (hidróxido de sódio ou de potássio) ou de um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C„
Os ácidos de fórmula (XV) podem ser obtidos por reacção de um isocianato de fórmula (III) com glicina„
Esta reacção efectua-se, geralmente, em solução aquosa, na presença de uma base tal como um bicarbonato de metal alcalino, a uma temperatura próxima de 20¾..
Os compostos de fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está substituído por pelo menos um radical carboxilo, -alq-COOH, -0-alq-C00H, -alq^-COOH, ~CH~CH~C00H, -C0-C00H, -S-alq-COOX ou ~C(~N0H)-C0GH, podem ser, igualmente, preparados por hidrólise dos ésteres correspondentes»
Esta hidrólise efectua-se, geralmente, usando uma base tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, dioxano, água ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 40°C, ou usando ácido trifluoroacétíco, num solvente inerte tal corno um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio ou 1,2--dicloroetano), a uma temperatura compreendida entre 20¾ e a temperatura de ebulição do solvente»
Os compostos de fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilo, eventualmente, substituído, naftílo, indolilo ou quinolilo, podem ser preparados por reacção de um derivado de fórmula (II) com um ácido de fórmula: (XVI) HOOC-R3 72143 ST 90 017 β 1
~13~ na qual R^ tem os mesmos significados que anterior-mente, ou com um derivado reactivo deste ácido..
Esta reacção efectua-se nas condições descritas anterior-mente para a reacção entre as aminas de fórmula (IX) e os ácidos de fórmula (XV)„
Está pressuposto para o perito na arte que, para a execução dos processos de acordo com a Invenção descritos ariteriormente, pode ser necessário introduzir grupos protectores de funções ami-no a fim de evitar reacções secundárias - Estas funções podem, por exemplo, ser bloqueadas sob a forma de trifluorometilaceta-mida e depois regeneradas por acção de metanol amoniacal, após a realização do processo de acordo com a invenção,.
Os enantiómeros dos compostos de fórmula (I) contendo, pelo menos, um centro assimétrico, podem ser obtidos por desdobramento dos racémicos, por exemplo por cromatografia numa coluna quirál de acordo com W«H- PIRCKLE et al», asyrnetrica syntesis, vol.,1, Academlc Press (1983) ou por síntese a partir de precursores quinais»
Os compostos de fórmula (I) podem ser purificados pelos processos habituais conhecidos, por exemplo,' por cristalização, cromatografia, extracçâo ___
Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes» Estes compostos possuem uma forte afinidade pelos receptores da colecistoqulnína (CQK) e da gastrína e, deste modo, são úteis no tratamento e na prevenção de desordens associadas á CCK e à gastrina ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrintestinal,.
Deste modo, estes compostos podem ser utilizados para o tratamento ou para a prevenção de psicoses, de problemas de ansiedade, da doença de Parkinson, da disquinésia tardia, do síndroma do cólon irritável, da pancreatite aguda, de úlceras e de desordens associadas à motilidade intestinal, de certos turno-
res do esófago inferior, do cólon e do intestino e como reguladores do apetite*
Estes compostos têm, igualmente, um efeito de potenciação da actividade analgésica de medicamentos narcóticos e não narcóticos* A afinidade dos compostos de fórmula (I) pelos receptores de CCK foi determinada de acordo com urna técnica inspirada na de A« SAITO et al*, (J. Neuro» Chem», 37, 483-490 (1981)) ao nível do córtex cerebral e ao nível do pâncreas.
Nestes testes, a CI^q dos compostos de fórmula (I) é, geralmente, igual ou inferior a 1000 nM*
Por outro lado, é conhecido que os produtos que reconhecem os receptores centrais da CCK têm uma especificidade similar pelos receptores da gastrina no tracto gastrintestinal (BOCK et al-, J. Med„ Chem-, 32, 16-23 (1989) ; REYFELD et al-, Am. 3-Physiol-, 240, Q255-266 (1981) ; BEINFELD et al-, Neuropeptides, 3, 411-427 (1983))-
Os compostos de fórmula (1) apresentam uma fraca toxicidade* A sua DL5Q é geralmente superior a 40 mg/kg, por via subcutânea no ratinho*
De interesse particular são os compostos de fórmula (I) para os quais R^ representa uma cadeia “CH(R4)-C0R5 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio e Rs representa um radical alcoxilo e, de preferência, terc-butoxilo, ou um resíduo -NR^Ry no qual R^ representa um radical alquilo e Ry representa um radical fenilo, ou R^ e Ry formam, conjuntamente, com o átomo de azoto ao qual se ligam, um radical 1,2,3,4-tetra-hídro-l-quinolilo, R2 representa um radical quinolilo ou isoquínolílo e R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os radicais alquilo, carboxilo, hidroxiímínoalquilo ou hidroxialquilo* 15 72143 3Τ 90 017 Q 1 São particularmente interessantes os seguintes» 2-[3-(3--hidroxiiminometilfenil)ureído3~N-(8-quinolil)~N~ -f;(l,2,3,4-tetra~hidro~l~quinolil)~carbonilmetil3acetamida-(E)- 2-[3-(3-meti1feni1)ureído]~N~[2-(1,2„3,4~tetra~hidro~l~quino~ 1i1)-2-oxoeti13~N~(8-quinoli1)acetamida ácido 3-{3—[N-(8-qu inolil)-NC2-(1,2,3,,4-tetra-hidro-l-quino-lil)~2~oxoetil3carbamailmetil}-ureído}benzóico 2-{2-[3-(3~metilfenil)ureído]-N-(4~isoquinolil)acetamido>ace- tato de terc-butilo 2~[3~(3-hidroximetilf enil)ureí do3~N-(8~quinali 1)-1^-(1,2,, 3,4--tetra-hidro-l-qu inoli1)“2-oxoeti1]acetamida 2-[2-C3“(3-metilfeníl)ureído]~N~(S~-quinolil)acetamido]ace-tato de terc-butilo 2-[2-t3-(3-meti1feni1)ureído3-N-(8~quiηo1i1)acetamido]acetato de terc-butilo 2~{2~{[3~(l-hidroxietil)fenil]ur©ído}-N-(8~quinolil)acetami- do}acetato de terc-butilo 2-{2-ll3-(3-hidroxímetilfeníl)ureído3”N-(4-ísoquinolil)aceta-mido}acetato de terc-butilo ácido 3-{3-[N-(N~met i1-N-f en i1ca rbamo i1met i1)~N~(8~qu ΐ η o1i1) carbamoilmetil]ureído}benzóico ácido 3~{3“[N“terc~butoxícarboriilmetil-N- (S-quinolil)carba-moilmetil3ureído}benzóico.,
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem a limitar» "16" ST 90 017 a 1 EXEMPLO...!. A uma solução de 6,1 g de 2~[2~ftalimido-N~(3~piridil)aceta~ mido]acetato de terc-butilo em 90 αηώ de diclorometano, adicio-nam-ses a uma temperatura próxima de O^C, 2,13 g de metil-hidra-zina. Agita~se a mistura reaccional durante 30 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e, depois, durante 1 hora ao refluxo» Após arrefecimento, adicionam-se 100 cm3 de água, agita-se e separa-se a fase aquosa, por decantação, que é de novo extractada com 2 vezes 60 cm3 de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 15 em3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão (2,7 kPa) a 40 °C. Obtêm-se assim 3,75 g de 2-[2-amino-N-(3~piridil)acetamidolacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo amarelo que é dissolvido em 40 cm0 de tetra—hi-drofurano anidro» A esta solução, adicionam-se 1,9 g de isocíana-to de 3-metilfenilo, depois agíta-se a mistura reaccional durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0» Obtêm-se, após recristalização do resíduo em acetato de etilo, 2,25 g de 2-[2-[3-(3-meti1feni1)-ureido]~N-(3~piridil)acetamído]acetato de terc-butilo que funde a 173ο0» 0 2-[2-ftalimido-N“(3-piridíl)acetamido]acetato de terc--butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 11,4 g de 2-ftalimido-N-(3-piridil)acetamida em 100 cm3 de te-tra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 10°C, 2,13 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20*C.„ Adiciona-se então uma solução de 9,5 g de bromoacetato de terc-butilo em 20 cm'·'5 de tetra-hídrof urano anidro e. mantém-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e, depois, durante 45 minutos a uma temperatura próxima de 400C» Seguidamente, arrefeca-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de 0*0 e, depois, adiciona-se a uma mistura de 150 cm3 de água e de 200 cm3 de acetato de etilo a 0°C» Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 40 cm* de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavarn-se com 3 vezes 50 cm3
de água* secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C- Obtêm-se assim, após recristalização em acetato de atilo, 7,8 g de 2-[2-f tal irnido~N~ (3~p ir idil)acetam ido] acetato de terc--butilo que funde a 154^0,, A 2-ftalimido-N-(3-pir.idil)acetamida pode ser preparada da seguinte forma π a uma solução de 4,7 g de 3-aminopíridina em 80 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam--se 5,6 g de trietilamina e, depois, mantendo a temperatura próxima de 20°C, uma solução de 11,2 g de cloreto de 2-ftalimidoaceti-lo em 70 cm3 de diclorometano- Agita-se a solução obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, adicionam-se 300 cm3 de água- Separa-se o sólido formado por filtração, lava-~se com 3 vezes 10 cm3 de óxido de di-isopropilo e, depois, com 3 vezes 20 cm3 de água e seca-se ao ar- Separa-se, por decantação, a fase orgânica do filtrado, lava-se com 2 vezes 20 cm3 de água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. 0 sólido obtido é reunido ao sólido anterior e recristaliza-se o conjunto em acetato de etilo- Obtêm-se assim 11,4 g de 2-ftalimi-do-N-(3-piridíl)acetamida que funde a 229°C. 0 cloreto de 2-ftalimidoacetilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito por W. QRASSMANN et al., Ber», 83,244 (1950)- SXI.MP.kQ.....2
Procedendo de uma forma análoga ã que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 9,3 g de 2-|I2-ftalimida~N-(8-quinolil)acetami~ do]acetato de terc-butilo, de 2,9 g de metil-hidrazina e de 2,8 g de isocianato de 3-metilfenilo, obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 5,6 g de 2-[2-[3~(3~metilfenil)ureído]~N~(8~ ~quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 131°C- 0 2-[2~ftalimido-N~(8-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga ã que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-£2~ftalimído-N-(3~piridil)-
-18- acetamido]acetamida, mas a partir de 12,3 g de 2~ftalimido~N~(8~ -quinolil)acetamida, de 2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 8,8 g de bromoacetato de terc-butila» Obtêm-se assim, após recristalízação em acetato de atilo, 12,3 g de 2-[2—ftalimido-N-(8-qu inoli1)acetamido3acetato de terc-butilo que funde a 196^0, A 2-ftalimido-N-(8~quinoli1)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-ftalimido-N-(3-piridil)acetamida, mas a partir de 5,8 g de 8~aminoquinoleina, de 4,4 g de trietilamina e de 8,9 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo. Obtêm-se assim 4,3 g de 2-ftalimi-do~N~(8-quinolil)acetamido que funde a 224¾. EXEMPLO 3
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 3,45 g de 2-[2“ftalimido~N-(2~piridil)acetami-do]acetato de terc-butilo, de 1,2 g de meti1-hidrazina, e de 1,16 g de isocianato de 3-metilfenilo, obtêm-se, após recristalização numa mistura de óxido de di-isopropilo e de acetato de etilo (95-5 em volume), 0,45 g de 2~[2~[3~(3~metilfenil)ureído]-N~(2~ ~piridil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 112°C» 0 2~[2.-f tal imido-N- (2-pi ridi 1) acetamído]acetato de terc- -butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-[2~ftalÍmido~N-(3~piri-dil)acetamido]acetamida, mas a partir de 4,3 g de 2-ftalimido-N--(2-piridil)acetamida, de 0,8 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 3,5 g de bromoacetato de terc-butilo» Obtêm-se assim, após recristalização em acetato de etilo, 3,5 g de 2-[2-ftalimido-N-(2~pí ridil)acetamido]acetato de terc--butilo que funde a 120°C„ A 2-ftalimido-N-(2-piridil)acetamída pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-ftalimido-N-(3~piridil)acetamida, mas a partir de 2,4 g de 2-aminopiridina, de 2,8 g de trietilamina e de 5,6 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo» Obtêm-se assim 4,3 g de 2-ftalimi-
72143 ST 90 017 (3 1 -19- dG-N~(2-piridil)acetamida que funde a 193^0., EXEMPLO.....4 A uma solução de 1,6 g de 2~[2-amino~N~(,8~isoquinolil)aceta-mido]acetato de terc-butilo em 20 cm3 de tetra-hidrofurano, adi» cionam-se, a uma temperatura próxima de 20 °c, 0,72 g de isociana” to de 3-metilfenilo» Agita-se a solução obtida durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40ο0„ 0 óleo residual é purificado por cromatografia em 150 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro [eluente π ciclo-hexano--acetato de etílo (75-25 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm * Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C_ Obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 0,85 g de 2-~C2”[3-(~metilfenil)ureído3~N~(8-isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 170¾.. 0 2-[2-amino-N-(8-isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-[2-arriino-N-(3-piridil)acetami-do]acetato de terc-butilo, mas a partir de 2,6 g de 2-[2~ftalimi-do-N-(8-isoquinolíl)acetamido]acetato de terc-butilo e de 0,93 g de hidrato de hidrazina» Obtêm-se assim 1,7 g de 2-[2~amino~N-(8~ -ísoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo, sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores- 0 2-[2-ftalimido~N-(8-isoquinolil)acetamido]acetato de terc--butilo pode ser preparado de uma forma análoga ã que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2~[2~ftalimido-N-(3~piridil)-acetamido]acetato de terc-butilo, mas a partir de 4,3 g de 2-~ftalimido-N-(8~isoquinolil)acetamida, de 0,76 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 2,65 g de bromoace-tato de terc-butilo. Obtêm-se assim 2,6 g de 2-[2-ftalimido-N-~(8~isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores.. A 2-ftalimido-N-(8-isoquinolil)acetamida pode ser preparada
de uma forma análoga à que se descreve no exemplo i para a preparação da 2-ftalimido-N-(3-piridil)acetamida, mas a partir de 3,4 g de 8-aminoisoquinolina, de 2,63 g de trietilamina e de 5,75 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo- Obtêm-se assim 4,3 g de 2--ftalimido-N~(8~isoquinolil)acetamida- EXEMPLO.....5
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 4, mas a partir de 3,3 g de 2-[2-amino-N-(5-quinolil)acetamido]-acetato de terc-butilo e de 1,37 g de isocianato de 3-metilfeni-lo, obtêm-se, após recristalização em óxido de di-isopropilo, 3,9 g de 2-[2-[3-(3-metilfeníl)ureído]~N~(5~quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 121^0- 0 2-[2-aminO“N”C5-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-[2-amino~N~(3-piridil)acetami-dojacetato de terc-butilo, mas a partir de 5,5 g de 2~[2~ -ftalimido-N~(.5-quinolil)acetamido)acetato de terc-butilo e de 1,85 g de hidrato de hidrazina- Obtêm-se assim 3,3 g de 2-[2-ami-no-N-(5-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores- 0 2-[2-ftalimido-N-(5-quinolil)acetamidoIlacetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-[2-ftalimido-N-(3-piridil)aceta-mido]acetato de terc-butilo, mas a partir de 8 g de 2-ftalimido--N~(5~quinolil)acetamida, de 1,16 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 4,7 g de bromoacetato de terc--butilo- Obtêm-se assim, após recristalização em óxido de di-iso-propilo, 5,5 g de 2-[2-ftalimido-N-(5-quiriolil)aeetamido]acetato de terc-butilo que funde a 1ό8ο0„ A 2-ftalimído-N-(5-quinolil)acetamido pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-ftalimido-N-(3-piridil)acetamida, mas apartir de 3,6 g de 5-aminoquinolina, de 2,8 g de trietilamina e de 5,6 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo- Obtêm-se assim 8 g de 2-ftalimido- 72143 ST 90 017 Q 1
~21~ -N-(5-qu inoli1)acetamida» EXEMPLO 6
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 4, mas a partir de 1,95 g de 2-[2~amino~N-(5~isoquinolil)ace~ tamido]acetato de terc-toutilo e de 0*82 g de isocianato de 3-me-tilfenilo* obtêm-se,, após recristalibação em óxido de di-isopro-pilo* 1„3 g de 2-[2-[3~(3~metilfenil)ureído]-N-(5~isoquinolil)~ acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 188°0„ 0 2~[2-amino-N-(5-isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação de 2-[2-amino-N-(3-pirídil)acetami-do]acetato de terc-butilo* mas a partir de 3*65 g de 2-£2~ftali-mido-N-(5-isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo e de 1*23 g de hidrato de hídrazina» Obtêm-se assim* 1*95 g 2-[2-amino~N~ -(5-isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2-[2-ftalimido~N~(S~isoquinolil)acetamido]acetato de terc--butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-[2-ftalimido-N-(3-piridil)-acetamido]acetato de terc-butilo* mas a partir de 6*15 g de 2--ftalimidO”N~(5-isoquinolil)acetamida* de 1*07 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 3*6 g de bromoace-tato de terc-butilo- Obtêm-se assim* após recristalização em acetato de etilo* 3*65 g de 2-[2-ftalimido-N-(5-isoquínolil)ac8tami-do]acetato de terc-butilo que funde a 176°C„ A 2-ftalimido-N-(5-isoquinolil)ac©tamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-ftalimido-N-(3~pi ridi1)acetamida * mas a partir de 3*6 g de 5-aminoisoquinolina* de 2*8 g de trietílamina e de 5*6 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo. Obtêm-se assim 6*2 g de 2--ftalimido-N-(5~isoquinolil)acetamida- EXEMPLO 7
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo
4» mas a partir de 1*8 g de 2-[2~amino~N-(4~fenil~8-quinolil)ace-tamidoUacetato de terc-butilo e de 0,67 g de isocianato de 3-me-tilfenilo* obtêm-se,, após recristalização em acetonítrilo* 0*95 g de 2-[2”[3~(3-metilf eriil)ureída]~N~(4~f enil-8~qu‘inolil)acetami~ do^acetato de terc-butilo que funde a 228*0» 0 2-[2~amínG“N-(4~fenil-8-quinolil)acetamido]acetato de terc--butiio pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2~C2~amino~N-(3~piridil)aceta-mido]acetato de terc-butilo* mas a partir de 2*5 g 2-[2-ftalimí-do-N-(4-f enil-8-quinolil)acetamidoIlacetato de terc-butilo e de 0*77 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim 2 g de 2-[2~amino--N-(4-fenil~8~quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2~[2~ftalimido~N~(4~fenil-8-quinolíl)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-[2-ftalimido-N-(3~piri~ dil)acetamido]acetato de terc-butilo* mas a partir de 4*9 g de 2--ftalimido-N~(4-fenil~8~quinolil)acetamida* de 0*7 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 2*45 g de bromoacetato de terc-butilo» Obtêm-se assim 2*6 g 2-[2-ftalimido-•-N“(4-fenil-8-quínolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 2-ftalimido-N-(4-fenil-8-quinolil)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-ftalimido-N-(3~piridil)acetamida* mas a partir de 5 g de 8-amino-4-fenilquinolina* de 3*05 g de trietila-mina e de 5*4 g de cloreto de 2-ftalimidoacetílo» Obtêm-se assim 5g de 2-ftalimido-N~(4~fenil-8-quinolil)acetamida que funde a 200*C» EXEMPLO.....8 A uma solução de 2*7 g de N*N“-carbonildiimidazole em 40 cms de l*2-dicloroetano* adiciona-se* a uma temperatura próxima
de 20 °C, uma solução de 4,8 g de 2-[2-amino-N~(8~quinolil^ceta-mi do] acetato de terc-butilo em 50 cm13 de 1,2~dicloroeta.no e agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20*0. Adiciona-se então uma solução de 2,1 g de 3~(l~hidroxie~ tifanilina em 50 crrf de 1,2-dicloroetano e aquece-se ao refluxo do solvente durante 6 horas» Seguidamente, arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de 10°C e, depois, adicionam-se 100 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois, extracta-se de novo com 2 vezes 80 cm3 de diclorometano» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 50 cm3 de água, depois com 100 cm·3 de uma solução aquosa 0,5 N de ácido clorídrico e com 2 vezes 80 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*C. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia em 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro [eluente s diclorometano-metanol (98-2 em volume)] recolhendo fracções de 30 cm3» Reunem-se as fases contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Obtêm-se, após recristali-zação em acetonitrilo 0,4 g 2-{2-{3-[3-(l-hidroxietil)fenil]urei-do>-N-(8-quinolil)acetamido>acetato de terc-butilo que funde a 200°C„ 0 2~[2~amino~N~(8-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma s a uma solução de 15 g de 2-[2-ftalimido-N~(8-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo em 300 cm3 de metanol, adicionam-se 4,8 g de hidrato de hidrazína» Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0« Dissolve-se o óleo residual em 400 cm3 de acetato de etilo e, à solução obtida, adicionam-se 100 cm0 de água. Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois, extracta-se de novo com 2 vezes 50 cm3 de acetato de etilo» *5£
Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 60 cm° de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Obtêm-se assim 10,2 g de 2-C2-amino-N-(8-quinolil)acetamÍdo]ace-tato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e
72143 ST 90 017 Q 1 -24- qual nas sínteses posteriores» EXEMPLO 9 A uma solução de 2,9 g de 2-[2~amino~H~(5-cloro~8-isoquino~ lil)acetamido]acetato de terc-butilo em 30 cm3 de tetra-hidrofu-rano, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 1,2 g de isocianato de 3-metilfenílo» Agita-se a solução obtida durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20 °0, e depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0- Purifica-se o óleo residual por cromatografia em 75 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro (eluente s diclorometa-no:metanol (98-2 em volume)3 recolhendo fracções de 20 cm3» Reúne m-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 *C. Obtem-se assim, após recristalízação em acetato de etilo, 2,1 g de 2-{N-(5-cloro-8-isoquinolil)-2-(3-(-metilfenil)ureídojacetami-dojacetato de terc-butilo que funde a 160°C» 0 2-C2-amino-N-(5-cloro-8-isoquinolil)acetamido3acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma ; a uma solução de 4,0 g de 2-(N~(5-cloro-8-isoquinoli1)-2-ftalimidoacetami-dojacetato de terc-butilo em 80 cm* de metanol, adicionam-se 0,54 g de hidrato de hidrazina» Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 horas e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40®C« Dissolve-se o óleo residual em 150 cmó de acetato de etilo e, à solução obtida, adicionam-se 50 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 30 em° de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 15 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4O0C« Obtêm-se assim 3,0 g de 2-[2-amino-N-(5-cloro-8-isoquinolil)acetamido3ace-tato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2-[N-(5-cloro-8-isoquinolil)~2-ftalimidoacetamidojacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 7,8 g de N-(5-cloro-8-isoquinolil)-2-ftalimidoacetamida 72143 ST 90 017 G 1 e£-
25-em 150 cm'"' de tetra-hídrof urano anidro * rnantida sob uma atmosfera de ãrgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 10 °C, 1,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidrato de sódio e agi-ta~se a suspensão obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C„ Adiciona-se então uma solução de 5,5 g de bromo-acetato de terc-butilo em 10 cm·3 de tetra-hidrofurano anidro e prossegue-se a agitação durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20*0. Seguidamente,, adiciona-se a mistura reaccional a 50 cm^ de agua, elimina-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C, e adiciona-se uma mistura de 500 cm* de acetato de etilo e de 100 cm^ de água* Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois, extracta-se de novo com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo» Reunem~se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 80 cm'5 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 *C- Purifica-se o óleo obtido por cromato-grafia em 200 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro Oluente : diclorometano-metanol (98-2 em volume)] recolhendo fracções de 30 cm'2'» Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 4,7 g de 2~[N~(3~clorQ~8-isoquinolil)-2--ftalimidoacetamido]acetato de terc-butilo que funde a 200*C» A N“(5-cloro-8”ísoquinolil)-2-ftalimidoacetamida pode ser preparada da seguinte forma π a uma solução de 5,4 g de 8-amíno-“5-cloroisoquinolina e de 3 g de trietilamina em 150 cm° de di-clorometano, mantida sob atmosfera de argon, adiciona-se, mantendo a temperatura próxima de 20*0, uma solução de 7,4 g de cloreto de 2-ftalimidoaceti1o em 50 cm3 de diclorometano» Agíta-se a solução obtida durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois adicionam-se 50 cm^ de água» Separa-se, por filtração, o produto insolúvel, lava-se com 2 vezes 25 cm* de óxido de di-isopropilo, depois com 5 vezes 50 cm"5 de água e seca-se ao ar, Obtêm-se assim 7,9 g de N-(5-cloro-8”isoquínolil)-2-ftalimidoacetamida. A 8-amino-5-cloroisoquinolina pode ser preparada de acordo 72143 ST 90 017 Q 1
-26 com o processo descrito por J.H.H. FRAENKEL, E. SCHROEDER, Liebigs» Ann» Chem», 396, 53-75 (1913)» EXEMPLO 10
Procedendo de uma forma análoga ã que se descreve no exemplo 9, mas a partir de 2,6 g de 2”[2~amino-N~(5~quinoxalinil)acetami~ doDacetato de terc-butilo e de 1,2 g de isocianato de 3-metilfe-nilo, obtêm-se, após recristalização em acetato de etílo, 1,1 g de 2~{2-[3“(3-metilfenil)ureído]-N-(5~quinoxalinil)acetamido}ace~ tato de terc-butilo que funde a 132^0- 0 2-C2-amino-n-(5-quinoxalinil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 9, para a preparação do 2“£2-amino-N“(5“Cloro“8“isoqui” nolil)acetamido3acetato de terc-butilo, mas a partir de 7,4 g, de 2-[2-ftalimido-N-(5-quinoxalinil)acetamido3acetato de terc-butilo e de 1,7 g de hidrato de hidrazina» Obtêm-se assim 2,6 g de 2-[2~ ~amino~N~(S-quinoxalinil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2-[2-ftalimido-N-(5-quinoxalinil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 9 para a preparação do 2-[2-ftalimido-N-(5--cloro”8“isoquinolil)acetamido3acetato de terc-butilo, mas a pai tir de 8,7 g de 2~ftalimido-N~(5~quinoxalinil)acetamída, de 1,3 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 5,1 g de bromoacetato de terc-butilo» Obtêm-se assim 7,4 g de 2--[2-ftalimido-N-(5-quinoxalíni1)acetamidoUacetato de terc-butilo que funde a 195*0» A 2-ftalimido-N-(5-quinoxalini1)acetamída pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 9 para a preparação da 2-ftalimido-N-(5-cloro-8-isoquinolil)acetamida, mas a partir de 5,6 g de 5-aminoquinoxalina, de 3,9 g de trietilamina & de 8,6 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo» Obtêm-se assim 10,8 g de 2-ftalimido-N-(5-quinoxalini1)acetamida que funde a 261°C.
A 5-aminoquinoxalina pode ser preparada de acordo com o processo descrito por PLATT B., C», SHARP T»M, J.. Chem. Soc. , 2129--2134 (1948)» EXEMPLO 11 A uma solução de 0,41 g de 3-(1-hidroxietil)anilina em 30 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de ãrgon adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 3 g de N-meti1--N-feni1—2—[N-(8~quInoli1)isocianatoacetamido]acetamida»
Agita-se a solução obtida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Purifica-se o óleo residual por croma-tografia em 75 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2.5 cm de diâmetro [eluente π diclorometamo-metanol 98-2 em volu me)] recolhendo fracções de 20 cm3- Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0. Obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 0,80 g de 2-{2-{3-[3~(l-hidroxietil)fenil]-u reido}-N~(8-qu inol11)acetamido}-N-meti1-N-fenilacetamida que funde a 188°C» A N-meti1-N-fenil-2-[N-(8-quinolIl)-lsocianatoacetamIdo]ace-tamida pode ser preparada da seguinte forma π a uma solução de 1.6 g de cloreto de isocianatoacetilo em 25 cm3 de éter dietílico anidro, mantida sob atmosfera de árgon, adiciona-se, mantendo a temperatura próxima de 5‘O, uma solução de 2,9 g de N-metil-N--fenil-2-(8-quinolil)aminoacetamida e de 0,8 g de piridina em 200 cm3 de éter dietílico anidro» Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20'O e, depois, separa-se o produto insolúvel por filtração e lava-se com 3 vezes 10 •γ cm° de tetra-hidrofurano anidro» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Obtêm-se assim 2,3 g de N-metil-N-fenil-2-[N-(8-quinolil)isocia-natoacetamido]acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 cloreto de isocianatoacetilo pode ser preparado de acordo
com o processo descrito por YOSHIO IWAKURA, KEIKICHI UNO, SANAM KANG, J. Org. Chem», 30,, 1158-1161 (1965)- A N-metil-N-fenil-2™(8-quinolil)aminoacetarnída pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 2,4 g de N-metil-N--fenil~2-[N-(8~quinolil)trIfluoroacetamidoUacetamida em 40 cm0 de etanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20^0, 6,2 cm3 de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio» Aquece-se a mistura reacciorial ao refluxo durante 30 minutos e, depois, elimina-se o etariol por evaporação sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 40°C- Agita-se o resíduo com 50 cm^ de água, separa-se o produto insolúvel por filtração e, depois, recristaliza-se em etanol. Obtêm-se assim 1,6 g de N-metíl-N™fenil~2-(8-quinolil)aminoaceta-mida que funde a 169^C» A N-metil-N-fenil~2~[N~(8~quinolil)trifluoroacetamídojaceta-mida pode ser preparada da seguinte forma π a uma solução de 1,2 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina em 20 cm3 de tetra-hidrofu-rano anidro, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 10°C, 0,25 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 20°C» Adiciona-se então uma solução de 1,8 g de 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida em 15 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e aquece-se ao refluxo durante 5 horas. Seguidamente, arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de 20*0 e adiciona-se a uma mistura de 25 cm3 de água e 50 cm^ de acetato de etilo- Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com duas vezes 25 cm^ de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 20 cm^ de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*0» Purifica-se o óleo obtido por cromatografia em 75 g de silica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (eluente π diclorometano) recolhendo fracções de 10 cm'5- Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0-Obtêm-se assim 1,7 g de N-metil-N-fenil~2-CN-(8-quinolil)trifluo-roacetamidojacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal
72143 ST 90 017 G 1 e qual nas sínteses posteriores». A 2-bromo~N~metil-N-fenilacetamida pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 10,7 g de N-metilanilina em 65 cm' de diclorometano, adicionam-se * sucessivamente , a uma temperatura próxima de -5eC„ 11,1 g de trietilamina e uma solução de 20,4 g de brometo de bromoacetilo em 10 cm3 de diclorometano» Agita-se a suspensão durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°Q e, depois, adicionam-se 25 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 15 cm3 de diclorometano» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 25 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Ao óleo residual adicionam-se 100 cm3 de éter dietílico anidro; separa-se por filtração o produto insolúvel e lava-se com 3 vezes 15 cm3 de éter dietílico» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Obtêm-se assim 20,5 g de 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 8-trifluoroacetilaminoquinolina pode ser preparada da seguinte forma : a uma solução de 2,9 g de 8-aminoquinolina em 25 cm3 de piridina, adicionam-se, a uma temperatura próxima de -20°C, 4,2 g de ariidrido trifluoroacética» Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a uma temperatura próxima de -20^0 e, depois, durante 1 hora a uma temperatura próxima de 0*C, e adiciona-se a 150 cm3 de água arrefecida a uma temperatura próxima de 0oc„ Separa-se por filtração o produto insolúvel, lava-se com 5 vezes 10 cm3 de água e seca-se ao ar» Obtêm-se assim 4,7 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina que funde a Sá^C» EXEMPLO.....12.
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11, mas a partir de 0,37 g de 3-hidroximetilanilina e de 1,1 g de N-metil-N-fenil-2-[N-(5-quinolil)isacianatoacetamido]acetamida, obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 0,80 g de 2-{2-C3-(3-hidroximetilfenil)ureído]-N”(5~quinolil)acetamido}"N-me-
72143 ST 90 017 Q 1 -30- til-N-fenilacetamida que funde a 205*0 A N-rnetil~N~f enil-2~[N-(5-quinoli 1) ísocíanatoacetamído]ace~ tamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11 para a preparação da N-metil~N-fenil-2-CN-(8~quino-lil)isocíanataacetamido]acetamida, mas a partir de 1,7 g de cloreto de isocianatoaeetilo de 3,5 g de N-meti1-N-feni1-2-(5-~quinolil)aminoacetamida e de 0,96 g de piridina. Obtêm-se assim 2,3 g de N-metil-N-f enil-2-CN-(5-quinolil) isocianatoacetamido;]-acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses a posteriores. A N-metil-N~fenil"2-(5~quinolil)aminoacetamida pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 6,2 g de N-meti 1-N--fenil-2”[N-(5-quinolil)trifluoroacetamído]acetamida em 20 cm^ de etanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 16 cm° de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio. Agita-se a mistura reacçional durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e depois elimina-se o etanol por evaporação sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 *C. Agita-se o resíduo com 75 cm"5' de água e separa--se por filtração o produto insolúvel e, depois recristaliza-se em etanol. Obtêm-se assim 3,6 g de N-meti1-N-fenil-2-(5~quíno~ lil)aminoacetamida que funde a 165°C. A N-meti1-N-fenil-2-[N~(5~quinolí1)trifluoroacetamido^aceta-mída pode ser preparada da seguinte forma:: a uma solução de 4 g de 5-trifluoroacetilaminoquinolina em 60 cm3 de tetra-hidrofura-no anidro mantida sob atmosfera de ãrgon, adiciona-se, a uma temperatura próxima de 0°C, 1,0 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 0*C. Adiciona-se então uma solução de 5,7 g de 2-bromo-N-meti1-N-fenilacetamida em 30 cm^ de tetra-hidrofurano anidro e aquece-se ao refluxo, sob agitação, durante 5 horas.. Seguidamente arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de 20°C e adiciona-se a uma mistura de 30 cm^ de água e de 200 cm^ de acetato de etilo. Separa-se por decantação a fase aquosa e extracta-se de novo com 2 vezes 20 cm* de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas,
lavam-se com 5 vezes 25 cm^ de água» secam-se sobre sulfato de magnésio» filtram-se e» depois» concentram-se até ã secura sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 40Purifica-se o óleo obtido por cromatografia em 125 g de silica (0»063-0»2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro (eluente : diclorometano) recolhendo fracções de 20 cm^„ Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até ã secura sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 40» Obtêm-se assim 6»2 g de N-metil-N-fenil-2~[N~ -(S-quinolil)trifluoroacetamido]acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 5-trifluoroacetilaminoquinolina pode ser preparada da seguinte forma π a uma solução de 2»9 g de 5-amínoquinolina em 25 cm^ de piridina anidra» adicionam-se» a uma temperatura próxima de “20φ0» 4»2 g de anidrído trifluoroacético» Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a uma temperatura próxima de -20°C» e» depois» durante 1 hora a uma temperatura próxima de 0°C, e adiciona-se a 200 cmó de água arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C« Separa-se por filtração o produto insolúvel e seca-se ao ar» Obtêm-se assim 4»7 g de 5-trífluoroacetilaminoquinolina que funde a 124°C» EXEMPLO.....1.3
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11» mas a partir de 0»31 g de 3-hidroximetilanilina e de 1»0 g de N-metil-N-fenil-2-[N-(8-quinolil)isocianatoacetamido]acetamida» obtêm-se» após recristalização em acetonitrilo» 0»47 g de 2-{2~ -[3-C3-hidroximetilfenil)ureido3-N-(8-quinolil)acetamído}-N-me-til-N-feriilacetamida que funde a 190°C» EXEMPLO.....14
Aquece-se uma solução de 1»5 g de 2-{2~[(1-imidazolíl)carbo-xamido3”N-(4”isoquinolil)acetamido}acetato de terc-butilo e de 0»9 g de álcool 3-aminobenzilico em 25 cm^ de tolueno» ao refluxo durante 24 horas» e» depois» concentra-se o meio reaccional até ã secura sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 70°c» Trata-se o resíduo com 150 cm* de acetato de etilo e lava-se a solução obtida com 100 cm3 de água» seca-se sobre sulfato de magnésio» filtra-se e»
depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 70°C. 0 produto obtido é cromatografado em 30 g de silica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 1,8 cm de diâmetro [eluente s diclorometano-metanol (98-2 em volume)] recolhendo fracções de 15 cm^» Reunem-se as fracções 54 a 60 e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 60°C. Obtêm-se, após recristalizaçâo em óxido de di-isopropilo, 0,17 g de 2-{2~ -C3-(3-hidroximfôtilfenil)ureído]-N-(4"isoquinolil)acetamido>ace-tato de terc-butilo que funde a 153°C- 0 2~{2~[(l-imidazolil)carboxamido]-H-(4-isoquinolil)acetami-dojacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma » agita-se uma solução de 2,7 g de 2-[2-amino-N-(4~isoquinolil)ace~ tamido]acetato de terc-butilo e de 1,4 g de N,Ns-carbonildiimi-dazole em 25 cmá de tetra-hidrofurano, durante 24 horas a uma temperatura próxima de 20 °C» Separa-se por filtração o produto insolúvel e lava-se com 5 cm° de tetra-hidrofurano anidro» Qbtem--se assim 1,4 g de 2~{2~C(l-imidazolil)carboxamido]-N-(4-isoqui-nolil)acetamido}acetato de terc-butilo que funde a 130°C„ 0 2~C2~amino~N~(4-isoquinolíl)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 3,9 g de 2-[2-ftalimido-N-(4-isoquinolil)acetamido]acetato de terc--butilo em 100 cm3 de metanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20oC, 1,3 g de hidrato de hidrazina» Agita-se a mistura reaccional durante 24 horas a uma temperatura de 20°C, e depois adicionam-se 30 cm^ de água» Concentra-se a mistura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a óCO, depois dilui-se com 100 cms de água e extracta-se com 2 vezes 100 cm^ de diclorometano» Reunem-se as fases, lavam-se com 100 cirr' de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 50°C» Qbtêm-se assim 2,7 g de 2-[2-amino~N~(4-isoquínolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2-[2-ftalimido-N-(4-isoquínolil)acetamido]acetato de terc--butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma suspensão de
72143 ST 90 017 Q 1 -33- 8 g de 2-ftalimido-N~(4~isoquinolil)acetamida em 150 cm3 de te-tra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20 °C, 0,73 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio» Agita-se a suspensão obtida, durante 3 horas, a esta temperatura.. Adicionam-se 4,7 g de bromoacetato de terc-butilo e prossegue-se a agitação durante 18 horas a uma temperatura próxima de 20°c„ Adicionam-se então 10 cm3 de água e depois adiciona-se a mistura reacciona'1 a 400 cm3 de água» Extracta-se 2 vezes com 250 cm3 de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 100 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 70°c„ Obtêm-se assim, após recrístalízaçâo em óxido de di-isopropilo, 6,1 g de 2-Γ.2--ftalimÍdo-M-(4”isoquinolil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 183°c, A 2-ftalimido-N-(4-isoqu inolil)acetamida pode ser preparada da seguinte forma ; a uma suspensão de 7,0 g de 4-aminoisoquino-lina em 80 cm3 de diclorometano adicionam-se 4,85 g de trietíla-mina e, depois, uma solução de 10,9 g de cloreto de 2-ftalimido-acetilo em 70 cm3 de diclorometano» Agita-se a suspensão obtida durante 18 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois adiciona-se a 600 cm3 de água» Separa-se por filtração o sólido formado e lava-se com 3 vezes 100 cm3 de água» Obtem-se assim 8 g de 2-ftalimido-N-(4-isoquinolil)acetamida que funde a 260<>C„ EXEMPLO.....15
Procedendo como no exemplo 11 mas a partir 2,9 g de N-me-til-N~fenil~2-[N~(8-quínolil)isocianatoacetamidoJacetamida e de 1,0 g de 3-aminobenzoato de etílo, obtêm-se, após recristalizaçao em isoprapanol, 1,05 g de 3-{3-[N-(N-metil-N-fenilcarbamoilme-til)-N-(3-quinolil)carbamoilmetil]ureído}benzoato de etiio que funde a 173°C„ EXiMPLO.....16
Agita-se uma solução de 0,54 g de 3-{3~[>!~(N-metil"N-~fenilcarbamoilmetil)~N~(8~quinolil)carbamoilmetil]ureído}benzoa~
to de etilo em 10 cm3 de uma solução aquosa 0*1 N de hidróxido de sódio* 10 cm3 de l*4-dioxano e 10 cm'5' de tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de 20durante 46 horas. Concentra-se o meio reacional até um volume de 10 cm0 sob pressão reduzida (2*7 kPa) a uma temperatura próxima de 45°C. Separa-se por filtração o
resíduo obtido e trata-se com 10 cm0 de uma solução aquosa 0*1 N de hidróxido de sódio e, depois* com 10 cm5 de água. Reunem-se as fases aquosas* lavam-se com 2 vezes 10 cm3 de acetato de etilo* acidificam-se com 2 cm3 de uma solução aquosa IN de ácido clorí— a; drico até um pH de cerca de 3 e extractam-se com 3 vezes 20 cm'" de diclorometano. Reunem-se os extractos orgânicos e lavam-se com 25 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Filtra-se o sólido* lava-se com 2 vezes 5 cmó de diclorometano* res-suspende-se em 30 cm3 de água* filtra-se e lava-se com 3 vezes 10 cm3 de água. Obtêm-se assim* 0*26 g de ácido 3-{3-CN-(N~metil-N--fenilcarbamoilmetil)-N-(8-quinolil)carbamoilmetil]ureído}benzóico que funde a 180^0. EXEMPLO.....17
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11* mas a partir de 2*0 g de 2-isoeianato~N-(8-quinolil)-N~[2~ -(l,2*3*4“tetra-hidro-l-quinolil)-2-oxoetilHacetamida e de 0*61 g de álcool 3-aminobenzílico* obtêm-se 0*13 g de 2-C3-(3-hidroxime-tilfenil)ureído]-N-(8-quinolil)-N~C2-(l*2,3*4~tetra-hidro-l~quino-1i1)-2-oxoeti1]acetamida que funde a 125°0. A 2~Isocianato~N~(8~quinolil)-N~[2-(l*2*3*4~tetra~hidro~l~ -quinolil)-2-oxoetil]acetamida pode ser preparada de uma forma análoga á que se descreve no exemplo 11 para a preparação da N--metil-N-fenil“2-[N“(8-quinolil)ísocianatoacetamido]acetamida* mas a partir de 2*0 g de cloreto de ísocianatoacetilo e de 5*3 g de l~[2~(S~quinalil)aminaacetil]~l*2*3*4~tetra-hidroquinolina. Obtêm-se* assim* 6*6 g de 2~isocianato~N-(8~quínolil)~H~C2-(l*2*3* 4-tetra-hidro-l-quinolil)-2-oxoetil]acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. A l-C2“C8“quinolil)aminoacetil]-l*2*3*4-tetra-hÍdroquinolina pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no
72143 ST 90 017 Θ 1 -35™ exemplo 11 para a preparação da N-metil~N-fenil“2~(8-quinolil)~ aminoacetamida» mas a partir de 65 cm3 de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio e de 27 g de N"(8~quinolil)-N-[2-(l»2»3» 4-tetra-hidra-l-quinolil)-2-oxofôtil]trifluoroacetamida» Obtêm-se assim 17 g de T~[2-(8-qu'Ínoli l)aminoacetii;]”l»2»3»4-tetra~hidro“ quinolina que funde a 134°C» A N-(8-quinolil)-N-[;2-(l»2»3»4-tetra~hidrO-l~quinolí 1)-2- -oxoetil]trifluoroacetamida pode ser preparada da seguinte forma: a uma solução de 21 g de 3~trifluoroacetilaminoquinolina em 210 cm"3 de N»N~dimetilformamida» adicionam-se» sucessivamente» 12 g de carbonato de potássio e» depois» uma solução de 22 g de l-bro-moacetil-l»2,3»4~tetra-hidroquinolina em 80 cm·3 de N»N-dimetil-formamida» Agita-se a suspensão assim obtida durante 18 horas a uma temperatura próxima de 20°C- Adiciona-se então a mistura reaccional a 1 1 de água e extracta-se com 3 vezes 500 cm3 de óxido de dietilo» Reunem-se as fases orgânicas» secam-se sobre sulfato de magnésio» filtram-se e» depois» concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 50°C. Obtêm-se assim após recristalização em óxido de di-isopropilo» 22»6 g de N-(8~quino-lil)~N~[2-(l»2»3„4-tetra-hidro-l~quinolil)~2“OxaetilIl-trif luoro- acetamida que funde a 132°0- A l-bromoacetil-l»2»3»4-tetra-hidroquinolina pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11 para a preparação da 2-bromo-N-metil-N-fenilacetamida» mas a partir de 40 g de 1»2»3»4-tetra-hidroquinolina e de 64 g de brometo de bro-moaeetilo» Obtêm-se assim 67 g de l-bromoacetil-l»233»4-tetra-hi" droquinolina sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» EXEMPLO.....18
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11 mas a partir de 4»5 g de 2-isocianato~N-(8-quinolil)~H-[2-(l» 2»3»4-tetra-hidro-l-quinolil)-2-oxoetil]acetamida e de 1»9 g de 3-aminobenzoato de etilo» obtêm-se 0»7 g de 3-{3-{N-(8-quinolil)~ -N-[2-(l»2»3»4-tetra-hidro-l-quinolil)-2-oxoetil]carbamoílmetil}-ureído}benzoato de etilo que funde a 140^0- -¾ 72143 ST 90 017 6 1
36- EXEMPLO.....19
Agíta-se uma solução de 2„7 g de 2~[2-amíno~N-(e~quinolil)-acetamido]acetato de terc-butilo e de 1,5 g de M,Ns-carboníldi™ imidazole em 30 cm2 de 1,2-dicloroetano, a uma temperatura próxima de 20°C durante 2 horas e 30 minutos» seguidamente, adicionam--se 1,1 g de álcool 3-aminobenzílico e aquece-se a mistura ao refluxo durante 8 horas» Seguidamente,, arrefece-se o meio reac-clonal até uma temperatura próxima de 20WC e dilui-se com 150 cm^ •γ de diclorometano» Lava-se a fase orgânica com 2 vezes 80 cm0 de água* seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 60°C» 0 resíduo obtido é cromatografado em 90 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2,2 cm de diâmetro [eluente π diclorome-tano-metanol (99,5-0,5 em volume)] recolhendo fracçoes de 10 cm .. Reunem-se as fracçoes 40 a 60 e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 60eC. Gbtem-se após recristalização em acetato de etilo, 0,65 g de 3-{3~[N-terc-butoxicarbonilmetil-~N-(8-quinolil)carbamoil"metil]ureído>benzoato de etilo que funde a 200°C, 1SXEMPLQ.....20
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 19, mas a partir de 2,7 g de 2-[2~amino-N-(8-quinolil)acetamido]~ acetato de terc-butilo, de 1,5 g de N,N*™earbonildiimidazole e de 1,1 g de álcool 3-aminobenzí lico, obtêm-se 0,85 g de 2~{2~C3~ -(3-hidroximetilfenil)ureído]-N-(8-quinolil)acetamido}acetato de terc-butilo que funde a 115°C» EXEMPLO.....21
Procedendo como no exemplo 16, mas a partir de l,o g de 3~ -{3-{N-(8-quinolil)-N-[2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil)-2-oxo-etil]carbamoilmetil}ureído}benzoato de etilo e de 18 cm3 de uma solução aquosa 0,1 N de hidróxido de sódio, obtêm-se 0,81 g de ácido 3-{3-{N-(8-quinolil)™N”[2-(l,2,3,4-tetra-hídro-l-quinolil)" -2-oxoetil]carbamoilmetil}ureído}benzóico que funde a 164^0-
72143 ST 90 017 Θ 1 “37~ EXEMPLO 22
Procedendo como no exemplo li, mas a partir de 2,75 g de 2-“isocianato-N”(8-quinoli1)-N-C2-(1,2,3,4“tetra“hidro”l~qu inoli1)--2~oxoetil]acetamida e de 0,93 g de 3~aminobenzaldoxima, obtêm-se 0,76 g de 2“[3~(3“hidroxi~imiriometilfenil)ureído]”N“(8“quínolil” -N“[ (l,2,3,4~tetra~hidro~l~quinolil)carbonilmetii;]acetamida~(E) que funde a 221*0.. A 3-aminobenzaldoxima pode ser preparada de acordo com o processo descrito por S„ Qabriel, Chem» Ber„, 16, 1997 (1883)„ EXEMPLO 23
Procedendo como no exemplo 16, mas a partir de 0,4 g de 3-~{3“CN“terc”butoxicarbonilmetil“N“(8“quinolil)carbamoilmetil]“ ureidoj-benzoato de meti lo e de 5,8 cm"3 de uma solução aquosa 0,1N de hidróxido de sódio, obtêm-se 0,04 g de ácido 3-{3~nN-terc-bu-toxicarbonilmetil-N“(8-quinolil)carbamoilmetilIlureído}benzóico que funde a 180*0, 0 3"{3“[N“terc“butoxícarbonilmetil“M“(8-quinolíl)carbamoil“ metil]ureido}benzoato de meti lo pode ser preparado de uma forma análoga á que se descreve no exemplo 11 para a preparação da 2-“{2“{3“C3“(l“hidroxietil)fenilHureído}“M“(8-quinolil)acetamido}“ -N-metil-N-feriilacetamida, mas a partir de 4,2 g de N-terc-buto-xicarbonilmetil”2"isocianatO“N“(8-quínolil)acetamida e de 1,9 g de 3-aminobenzoato de metilo. Obtêm-se assim 1,8 g de 3-{3-[N--terc-butoxicarbori ilmetil-N-(8-quinol il)carbamoi lmetil)ureído}-benzoato de metílo que funde a 96*0, A N-terc-butoxicarbonilmetil-2-isocianato-N-(8-quinolil)ace-tamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11 para a preparação de N-metil-N-fenil~2~[N-(8~quina~ lí1)ísocianatoacetamidoUacetamida, mas a partir de 3,2 g de 2-(8-~quinolil)aminoacetato de terc-butilo, de 1,5 g de cloreto de isocianatoacetilo e de 1,0 g de piridina. Obtêm-se, assim, 4,4 g de N-terc-butoxicarbonilmetil-2-isocianato~N-(8-quinolil)acetami-da sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores.
-38" 0 2-(8~quinolil)aminoacetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11, para a preparação da N-metil-N-fenil-2-(8-quinolil)aminoacetamida, mas a partir de 2~[N~(8~quinolil)trífluoroacetamido]acetato de terc--butilo e de 53 cm3 de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio- Obtêm-se assim 3,5 g de 2~(8~quinolil)aminoacetato de terc-butilo que funde a 62^0- 0 2-[N~(8~quinolil)trifluoroacetamidoDacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 15 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina em 150 cm^ de dimetilformamida anidra, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20oC, 8,6 g de carbonato de potássio e, depois, uma solução de 12 g de bromoace-tato de terc-butilo em 50 cm"5, de dimetilf ormamida anidra- Agita--se a mistura reaccional durante 17 horas a uma temperatura próxima d© 20°C e, depois, adiciona-se a 1 litro de água-Extracta-se a fase aquosa com 3 vezes 250 cm3 de acetato de ©tilo- Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 100 cm^ de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C- Suspende-se o sólido obtido em óxido de di-isopropilo e separa-se o produto insolúvel por filtração, lava-se com 2 vezes 30 cm^ de pentano e, depois, seca-se sob pressão reduzida (50 kPa) a 25®C. Obtêm-se, assim, 18,7 g de 2-[N-(8-quinolil)trifluoroacetamído]acetato de terc-butilo que funde a 98°C- EXEMPLO.....24 A uma solução de 1,07 g de 3-metilanilina em 25 cm-5 de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 2,3 g de 2-isociana-to-N-[2-(3,3-dimetilpiperidino)-2-oxoetil]-N-(8-quinolil)'jaceta-rriída- Agita-se a solução obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e, dpois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC„ Purifica-se o óleo residual por croma" tografia em 75 g de sílica (0,063-0,2 rnm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro [eluente : diclorometano-metanol (98-2 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm·3- Reunem-se as fracções
—39’ contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtem-se, após recristali-zação em acetonitrilo, 1,2 g de 2~[3~(3-metilfenil)ureídQ]-N~[2~ -(3,3-dimetilpiperidino)~2-oxoetil3-N~(8-quinolil)acetamida que funde a 180*0. A 2-isocianato-N-[2~(3,3~dímetilpíperidino)-2~oxoetil3~N~(8-~quinolil)acetamida pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 0,84 g de cloreto de isocianatoacetilo em 25 cm^ de éter dietílico, mantida sob atmosfera de ãrgon, adiciona-se, mantendo a temperatura próxima de 5*0, urna solução de 1,8 g de 8-[2--(3,3-dimetilpiperidino)-2-oxoetil]aminoquinolina e de 0,48 g de piridina em 25 cmá de dioxano anidro. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20*0 e, depois, separa-se por filtração o produto insolúvel e lava-se com 2 vezes 5 cm3 de dioxano anidro, Reunem-se os filtrados e concen-tram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*0, Obtêm-se, assim, 2,35 g de 2-isocianato-N-[2-(3,3-dímetilpíperí-dino)-2-oxoetil]-N-(8-quinolil)acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores,. A 8”[2~(3,3-dimetilpiperídino)2-oxoetil3amírioquiriolina pode ser preparada da seguinte forma í a uma solução de 3 g de N-[2--C3,3-dimetilpiperidino)-2-oxoetil]”N-(8-quinolil)trifluoroaceta-rnida em 50 cm'’' de etanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 7,5 cm^ de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio,. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20*C e, depois, elimina-se o etanol por evaporação sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*C. Ao resíduo adiciona-se uma mistura de 50 cm^ de água e de 150 cm0 de acetato de etilo . Separa-se a fase aquosa por decantação e depois extracta-se com 2 vezes 25 cm^ de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes .150 cmá de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C„ Obtêm-se, assim, 2,1 g de 8--[2™(3,3-dimetilpiperidino)-2-oxaetil]aminoquinolina sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores.
-40- A N”[2“(3,3-dimetilpip©ridino)“2-oxoetil]-N“(8~quinalil)tri-fluoroacetamida pode ser preparada da seguinte forma ; a uma solução de 2*4 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina em 40 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 10’CS 0,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidrato da sódio e agita-sa a suspansâo obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 20*0. Adiciona-se então uma solução de 3,5 g de 2-bromo~l~(3,3~dimetilpi-peridino)-l-etanona em 30 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e aquece-se ao refluxo, sob agitação, durante 5 horas- Seguidamente arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de 20°C e adiciona-se a uma mistura de 25 cm3 de água e de 100 cm3 de acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 25 cm3 de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 20 cm·* de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia em 100 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro [eluente ϊ diclorometario-metariol (98-2 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm3. Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, assim, 3,0 g de N-[2~(3,3-dimetil~ piperidino)-2-oxoetil]-N-(8-quinolil)trifluoroacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. A 2-bromo-l-(3,3-dimetilpiperidino)-l-etanona pode ser preparada da seguinte forma : a uma solução de 11,3 g de 3,3-dime-tilpiperidina em 65 cm3 de diclorometano, adicionam-se, sucessivamente, a uma temperatura próxima de -5°C, 11,1 g de trietilami-na e uma solução de 20,4 g de brometo de bromoacetilo, em 10 cm3 de diclorometano. Agita-se a suspensão obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, adicionam-se 25 cm3 de água. Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 15 cm3 de diclorometano- Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 25 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentra-se até à se-
cura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C„ Ao óleo residual adi-cionam-se 100 cm3 de éter dietílico anidro ; separa-se, por filtração, o produto insolúvel e lava-se cotn 3 vezes 15 cm3 de éter dietílico. Reunem-se os filtrados e concentram-se até â. secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40*0. Obtêm-se assim 6,5 g de 2~bromo~l-(3,3”dimetilpiperidino)-l-etanona sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 8-trifluoroacetilaminoquinolina pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 2,9 g de 8-aminoquinolina em 25 οπν3 de piridina, adicionam-se, a uma temperatura próxima de -20°C, 4,2 g de anidrido trifluoroacético. Agita-se a mistura reaccíorial durante 30 minutos a uma temperatura próxima de -20°C, e, depois, durante 1 hora a uma temperatura próxima de 0*0 e adiciona-se a 150 cm3 de água arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C„ Separa-se o produto insolúvel por filtração, lava-se com 5 vezes 10 cm3 de água e seca-se ao ar. Obtêm-se assim 4,7 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina que funde a 84*0,. EXEHPLO 25 A uma solução de 0,56 g de 3-metiltioanilina em 10 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, mantida sob atmosfera de ãrgori, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20° C, 1,5 g de N-metil-N-f enil-2-[N-(8-quinolil) ísocianatoacetamido]acetarnida. Agita-se a solução obtida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20*0 e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40*0. Obtêrn-se, assim, após recristalização em acetonitrilo, 0,65 g de N-metíl-2-C2-C3-(3~metiltiofenil)ureí-do]-N-(8-quínoli1)acetamido]-N-fenílacetamida que funde a 174*0.. A N-metil-N-fenil-2-CN-(8-quinolil)isocianatoacetamido]aceta-mida pode ser preparada da seguinte forma : a uma solução de 1,6 g de cloreto de isocianatoacetilo em 25 cm3 de éter dietílico anidro, mantida sob atmosfera de ãrgon, adiciona-se, mantendo a temperatura próxima de 5*0, uma solução de 2,9 g de N-metil-N-fe-nil-2~(8-quinolil)aminoaeetamida e de 0,8 g de piridina, em 200 cm3 de éter dietílico anidro- Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20*0, e, depois,
separa-se o produto insolúvel por filtração e lava-se com 3 vezes 10 cm·3 de tetra-hídrofurario anidro- Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 2,3 g de N-metil-N-fenil~2~[N~(8~quinolil)iso-cianatoacetamido]acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores,, A N-metil-N-fenil-2-(8-quinolil)aminoacetamida pode ser preparada da seguinte forma r, a uma solução de 2,4 g de N-metil-N--fenil-2~[N-(S-quinolil)trifluoroacetamido]acetamida em 40 cm3 de etanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20 °C, 6,2 cm3 d® uma solução aquosa 2N de hidróxido da sódio. Agita-s® a mistura reaccional ao refluxo durante 30 minutos e, depois, elimina-se o etanol por evaporação sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C- Agita-se o resíduo com 50 cm3 de água e separa-se o produto por filtração e recristaliza-se em etanol,. Obtêm-se, assim, 1,6 g de N-metil-N-fenil-2~(8-quinolil)aminoacetamida que funde a 169*0. A N-meti1-N-fenil-2-[N-(8-qu inoli1)trifluoroacetamído]ace-tamida pode ser preparada da seguinte forma π a uma solução de 1,2 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina em 20 cm3 de tetra-hi-drofurano anidro, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 10 °C, 0,25 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 20^0. Adiciona-se então uma solução de 1,8 g de 2-bromo-N-meti 1-N-feriilacetamída em 15 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, e aquece-se ao refluxo, sob agitação durante 5 horas- Seguidamente, arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima d© 20^0 e adiciona-se a 'γ ·γ uma mistura de 25 cm° de água e de 50 cm° de acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 25 cm3 de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 20 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C- Purifica-se o óleo obtido por cromatografia em 75 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro (eluente : díclorometano) recolhendo
72143 ST 90 017 Θ 1 -43- fracções de 10 cm·3. Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2 „7 kPa) a 40 °C- Obtêm-se , assim * 1,7 g de N-metil-N-f eriil-2-~[N~(8-quinolil)trifluoroacetamidojacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 2-bromo-N-metil-H-fenilacetamida pode ser preparada da seguinte forma ; a uma solução de 10„7 g de N-metilanilina em 65 cm3 de di-clorometano, adicionam-se,, sucessivamente,, a uma temperatura próxima de -5ο0, 11,1 g de trietilamina a uma solução de 20,4 g de brometo de bromoacetilo em 10 cm3 de diclorometano» Agita-se a suspensão obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois adicionam-se 25 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 15 cmó de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 25 cmó de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0, Ao óleo residual adicionam-se 100 cm3 de éter dietílico anidro ; separa-se o produto insolúvel por filtração e lava-se com 3 vezes 15 cm3 de éter dietílico» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40c'C» Obtêm-se, assim, 20,5 g de 2-bromo-N--metil-N-fenilacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» iXE.MP.L0.....26 A uma solução de 0,8 g de 2-[2-amino-N-(5-quiriolí l)acetami--do ]-N-metil-N-f enilacetamida em 70 cm3 de tetra-hidrof urario, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°G, 0,34 g de iso-cianato de 3-metilfenilo» Agita-se a solução obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Purifica-se o óleo residual por cromatografia em 60 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro (eluente ϊ acetato de etilo) recolhendo fracções de 20 cm3. Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4G°C» Obtêm-se, após recristali-zação em acetato de etilo, 0,67 g de N-metil-2-[2-[3-(3-metilfe-
d' /
72143
ST 90 017 Θ X -44- nil)ureídQ]~N~(5~quinolil)acetamido;]~N~fenilacetamida que funde a 206eC, A 2-[2~amino~N-(5~quiriolil)acetamido]-N-metil-N-f enilaceta-mida pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 2,3 g de N-metil~N-feníl-2-[2~ftalimido-N~(5-quinolil)acetamido]aceta-mida em 100 cm3 de metanol, adicionam-se 0,72 g de hidrato de hi-drazina- Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40Obtêm-se assim 1,3 g de 2-[2-amino-N~(5-quinoli1)acetamido]-N-meti1-N-fenilacetamida que funde a 157^0- A N-metil-N~f eriil-2~[2-f tal imido-N-(5-qu inoli l)acetamido3~ acetamida pode ser preparada da seguinte forma s a uma solução de 5 g de 2-ftalimido-N-(5-quinolil)acetamída em 100 cm3 de tetra--hidrofurano anidro mantida sob atmosfera de ãrgori, adicionam--se, a uma temperatura próxima de 10°C, 0,72 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agíta-se a suspensão obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 2O0C„ Adiciona-se então uma solução de 5,1 g de 2-bromo-H-metil-N--fenilacetamida em 100 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e prossegue-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C_ Seguidamente, adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura, arrefecida até uma temperatura próxima de 0°0, de 60 cm3 de água e de 200 cm3 de acetato de etilo„ Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 20 cm3 de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 50 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Obtêm-se, assim, após recristalização em acetato de etilo, 3,4 g de N-metil-N-fenil-2-[2-ftalimi-do-N-(5-quinolil)acetamido]acetamida que funde a 208°C., A 2~ftalimido~N~(5~quinolil)acetamida pode ser preparada da seguinte forma : a uma solução de 4,3 g de 5-aminoquinolina em 60 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de ãrgon, adicionam--se 3,9 g de trietilamina e, depois, mantendo a temperatura na
proximidade d© 20°C, uma solução de 8,1 g de cloreto de 2--ftalimidoacetila em 60 cmó de diclorometano. Agita-se a suspensão obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 200C. Separa-se por filtração o sólido formado, lava-se com 3 vezes 50 cm° de água e seca-se ao ar. Obtêm-se, assim 9,9 g de 2-ftalimi-do-N-(5-cju inol i 1) acetamida - EXEMPLO 27 A uma solução de 1,8 g de hLN^-carbonildiimidazole em 25 cm3 de 1,2-dicloroetano, adiciona-se, a uma temperatura próxima de 20°C, uma solução de 3,2 g de 2-[2~amino-N-(8~quinolil)aceta~ mido]acetato de terc-butilo em 30 cm·3 de 1,2-dicloroetano e agita-se a solução obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20*C. Adiciona-se então uma solução de 1,4 g de 3-metiltioani-lina em 10 cm3 de 1,2-dicloroetano e prossegue-se a agitação ao refluxo do solvente, durante 5 horas,, Seguidamente, arrefece-se a mistura reaccional a uma temperatura próxima de 10°C e, depois, adicionam-se 100 cm3 de água. Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois, extracta-se de novo com 2 vezes 80 cm3 de diclorometano,. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 50 cm3 de água, e, depois, com 100 cm3 de uma solução aquosa 0,5 N de ácido clorídrico e com 2 vezes 80 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia em 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro [eluente : diclorometano--metanol (98-2 em volume)] recolhendo fracções de 30 cm3. Reunem--se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram--se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 3,0 g de 2-[2-[3~(3-me-tiltiofenil)ureído]-N-(8-quÍnolil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 165°C. MMPLO.....28
Procedendo de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 24, mas a partir de 4,4 g de 3-metílanilina e de 4 g de 2-“ísocianato-N-2”OXO-2-(l-pirrolidinil)etil]-N-(8-quinolil)acetamida, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,7 g 2-£3-
72143 ST 90 017 G 1 -46- -(3-matilf enil)ureídoH-N-[2-oxo-2-(l-pirroliclinil)etil3-N-(8-qui-nolil)acetamida que funde a 227^0» A 2~isocianato-M~[2~oxo~2~(l-pirrolidinil)etil]~N-(8-quino--lil)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da N-[2-(3,3-dimetilpi-peridino)-2~oxoetil]~2~isocianato~N~C8-quinolil)acetamída, mas a partir de 0,65 g de cloreto de ísocianatoacetílo* de 1,1 g de 8~ ~j~2~oxo~2~(l~pirrolidinil)etil]aminaquinolina e de 0,34 g de pi-ridina. Obtêm-se assim 1,4 g de 2-isocianato-N-[2-oxo-2-(1-~pirrolidinil)etil]~N~(8~quinolil)acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 8~[2~oxo~2~(l“pírrolidinil)etil]aminoquinolina pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação de 8-[2~(3,3-dimetilpiperidino)-2-oxoetil]amirio-quinolina, mas a partir de 1,9 g de N-[2~oxo-2-(l-pirrolidinil)-etil]-H-(8~quinolil)trifluoroacetamida e de 5,8 cm'2' de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio» Obtêm-se, assim, 1,1 g de 8-~C2-oxo~2-(l”pÍrrOlidiriil)etil]amirioquinolina que funde a 178'5'C„ A N~[2~QXo~2~Cl~pirrolidinil)etil]~N~(8~quinolil)trifluoroacetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da N-[2-(3,3-dimetilpi~ peridino)-2-oxoetil.]-N-8-quínolil)trifluoroacetamida, mas a partir de 2,5 g de 2-trifluoroacetilaminoquinoliria, de 0,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 2,4 g de 2-bromo-l-(l-pirrolidinil)-l-etanona» Obtêm-se, assim, 1,9 g de N-C2-oxo-2-(l-pirrolidinil)etill-N-(8-quinolil)trifluoroacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 2-bromo-l-(l~pirrolidinil)~l-etanona pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 2-bromo-l-(3,3-dimetilpiperidirio)etanona, mas a partir de 7,1 g de pirrolídiria, de 11,1 g de trietilamina e de 20,4 g de brometo de bromoacetilo» Obtêm-se, assim, 9,1 g de 2-bromo-l-(l-pirrolidiriil)~l~etanoria sob a forma de um óleo que é utilizado
72143 ST 90 017 0 1 -47- tal e qual nas sínteses posteriores» EXEMPLO 29 A uma solução de 0,6 g de 2-[2~amino-N-(7-quinolil)acetami-dollacetato da terc-butilo am 15 cm3 da tetra-hidrofurario anidro, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20φ0, 0,4 g de isocia-nato de 3~metilfenilo„ Agita-se a solução obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°Q e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Purifica-se o óleo residual por cromatografia em 40 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro (eluente : acetato de etilo) recolhendo fracções de 20 cm3» Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0., Obtem-se assim, após recris-talização em acetato de etilo, 0,37 g de 2-[2~[3-(3~metirf enil)~ ureído]-N-(7-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 165°C» 0 2”[2-amino-N-(7-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma π a uma solução de 1,3 g de 2-[2-ftalimido-N-(7-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo em 40 cm3 de metanol, adicionam-se 0,6 g de hidrato de hidrazina» Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 horas e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C» Dissolve-se o óleo residual em 50 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois, extracta-se de novo com 2 vezes 30 cm3 de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 3 vezes 15 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, coricentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40"O» Obtêm-se, assim, 0,65 g de 2--[2-amino-N-(7-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2~[2-ftalimido~N~(7~quinolil)acetamído]acetato de terc--butilo pode ser preparado da seguinte forma π a uma solução de 3,4 g de 2-ftalimido-N-(7-quinolil)acetamida em 100 cm3 de tetra--hidrofurano anidro mantida sob atmosfera de ãrgon, adicionam-se,
72143 ST 90 017 Θ 1 -48- a uma temperatura próxima de 10*0, 0*53 g de uma suspensão oleosa. (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20*0» Adiciona-se então uma solução de 2*1 g de bromoacetato de terc-butilo em 10 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e prossegue-se a agitação durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20*C. Seguidamente* adiciona-se a mistura reaccional a 50 cm3 de água, elimina-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida (2*7 kPa) a 40°C, e adiciona-se de novo uma mistura de 100 cm3 de acetato de etilo e de 50 cm3 de água- Separa-se a fase aquosa por decantação e* depois* extracta-se de novo com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo- Reunem-se as fases orgânicas* lavam-se com 3 vezes 80 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois* concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2*7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, assim, após recristalização em acetato de etilo* 1*4 g de 2-[2-ftalimido-N-(7-quinolil)acetamido]acetato de terc-butílo* que funde a 213°Ό» A 2-ftalimido-N-(7~quiriolil)acetamida pode ser preparada da seguinte forma : a uma solução de 3*0 g de 7-aminoquinolina em 80 cm3 de diclorometano* mantida sob atmosfera de ãrgon* adicionam--se 2,1 g de trietilamina ®, depois, mantendo a temperatura próxima de 20*0* uma solução de 4*7 g de cloreto de 2-ftalimido acetilo em 50 cm3 de diclorometano- Agita-se a solução obtida durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20eC, e, depois* adicionam-se 50 cm3 de água» Separa-se por filtração o sólido formado, lava-se com 2 vezes 25 cm3 de óxido de di-isopropilo e* depois* com 4 vezes 50 cm3 de água e seca-se ao ar- Obtêm-se, assim, 3,5 g de 2-ftalimido~N-(7-quinolil)acetamida que funde a 259*0. A 7-aminoquinolina pode ser preparada de acordo com o processo descrito por F- LINSK.ER et R-L- EVANS-, J- Amer- Chem. SOC-, 68 149-150 (1946). EXEMPLO.....30
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 29* mas a partir de 3*0 g de 2-[2-amino-N-(6-quinolil)acetamido]”
-49- acetato de terc-butilo e de 1,06 g de isoeianato de 3-metilfeni~ lo, obtêm-se., após recristalização em óxido de di-isopropilo, 0,9 g de 2-[2-C3-C3-metilfenIl)ureído]“N-(6~quInolil)acetamido]aceta-to de terc-butilo que funde a 105°C. 0 2-t2-amIno-N-(6-quinolil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 29 para a preparação do 2-[2~amino-N-(7~quInolil)acetami-doUacetato de terc-butilo, mas a partir de 3,3 g de 2-[2-ftalimi-do-N-(ô-qulnolIl)acetamido]acetato de terc-butilo e de 1,2 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se, assim, 3,0 g de 2-[2-amino~N~(6~ -quínolil)acetamldo]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 2-[2-ftalimido-N-fó-qu inolil)acetamido]acetato de terc- -butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 29 para a preparação do 2-[2-ftalímido~N~(7~quinolIl)~ acetamido]acetato de terc-butilo, mas a partir de 9,7 g de 2--ftalImído-N"(ó-quInolil)acetamIda, de 1,55 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 6,05 g de bromoacetato de terc-butilo. Obtêm-se, assim, 3,4 g de 2-C2-fta-limIdo~N~Có-quinolll)acetamidoI|acetato de terc-butilo. A 2-ftalimido-N-(6-quinolil)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 29 para a preparação da 2-ftalímido-N-(7-quinolil)acetamida, mas a partir de 4,35 g de 6-aminoquinolina, de 3,3 g de trietilamína e de 7,2 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo. Obtêm-se assim 9,8 g de 2--ftalimido-N-(6-quInolil)acetamida. EXEMPLO.....31
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24, mas a partir de 0,64 g de 3-metilanilina e de 2,5 g de 2-iso-cianato-N-£2~(1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinoli1)-2-oxoeti1]-N-(8-qu i-nolil)acetamida, obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 1,6 g de 2-C3-(3-metilfenil)ureídoH-N-C2~(l,2,3,4-tetra-hidro-l--quinoHl)-2-oxoetil]-N“(8-quinolil)acetamida que funde a 187¾.
72143 ST 90 017 Θ 1
-.50 A 2“isocianato-N~[2~(l„2,3,4-tetra~hidro~l~quinolil)~2-oxo-etil]-N~(8-quínolil)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 2--isocianata-N~C2”(3,3~dimetilpiperidinQ)-2~oxoetil]~M~(8~quino~ .lil)acetamida, mas a partir de 0*85 g de cloreto de isoeianato-acetilo, de 1,9 g de 8-[2-(l,.2,3„4-tetra~hidro-l-quinolil)-2-oxo-etil]aminoquinolina e de 0,48 g de plridina» Obtêm-se assim 2,6 g de 2-IsocIanato~N“[2~(l,2,3,4-tetra~hidro-l-quInolir)-2-oxoetIl]~ -N-(8-quInolil)acetamÍda sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 8-[2-(l,2,3,4~tetra~hidro-l~quinolil)~2~oxoetil]amirioquíno-lina pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 8-[2~(3,3-dimetí lpiperidirio)-2--oxoetil]aminoquinolina, mas a partir de 2,8 g de N-(S-quinolil)--N-[2-(l929394-tetra-hidro-l-quinolil)-2”OXoetil]trifluoroaceta-mida e de 6,7 cm3 de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio» Obtêm-se assim, após recristalização em acetato de etilo, 2,0 g de 8"[2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l“quinolIl)-2~oxoetil]amIno-qulnolina que funde a 128°C„ A N-(8-quinolil)-N-C2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolil)-2--oxoetilUtrifluoroacetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da N-[2--(3,3-dimetilpiperidino)-2-oxoetil^-N-(8-quinolil)trifluoroaceta-mida, mas a partir de 2,4 g de 8-trifluoroacetilaminoquinolina, de 0,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 3,75 g de 2-bromo-l-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-quiriolil)-l--etanona» Obtêm-se, assim, 2,8 g de N-(8-quInolil)-N-C2-(l,2,3,4-~tetra-hidro-l-quinolil)~2~oxoetíl]trifluoroacetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 2-bromo-l-(l,2,3,4-tetra-hidro"l-quinolil)”l-etanona pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 2™bromo-l-(3,3-dimetílpiperidino)-l-eta-nona, mas a partir de 13,3 g de 1,2,3,4-tetra-hídroquiriolina, de 11,1 g de trietilamina e de 20,4 g de brometo de bromoacetilo» Obtêm-se, assim, 20,3 g de 2-bromo-l-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-
72143 ST 90 017 Q 1 -quinolil)~l-etanona, sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXIMPLO.....32
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24, mas a partir de 0,43 g de 3-metilanilina e de 1,5 g de 2-isocianato-N-(2~piperidino~2~oxoeti1)-N~(8-quinoli1)acetamido, obtêm-se, após recristalizaçâo em acetonitrilo, 0,8 g de 2-[3-(3--metilfenil)ureído3~N~(2~piperidino“2~oxoetil)-N~(S~quinolil)ace~ tamida que funde a 183°C» A 2-isocianato-N-(2”piperidino~2~oxoeti1)-N-(8-quinoli1)ace-tamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 2-isocianato-N-[2-(3,3--dimetilpiperidino)-2-oxoetil]-N-(8-quínolil)acetamida, mas a partir de 0,75 g de cloreto de isocianatoacetilo, de 1,4 g de 8--(2-piperidino-2-oxoetilo)aminoquinolina e de 0,42 g de piridina» Obtêm-se, assim, 1,5 g de 2-isocianato~N~(2~píperidino~2-oxoe-til)-N-(8-quinolil)acetamida sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» A 8-(2-piperidino-2-oxoetil)amínoquínolina pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 8-[2-(3,3-dímetílpiperidíno)-2-oxoetírjamínoquíno-lina, mas a partir de 2,55 g de N-(2~píperidino-2-oxoetil)~N~(8--quinolil)trifluoroacetamída e de 7,0 cm3 de uma solução aquosa 2N de hidróxido de sódio. Obtêm-se assim, após recristalizaçâo em acetato de etilo, 1,5 g de 8-(2-piperídino-2-oxoetil)amínoquíno-lina que funde a 135^0. A N-(2-piperidirio-2-oxoetíl)-N"(8-quinolil)trifluoroacetami-da pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da N-C2-(3,3-dimetilpiperídino)-2-~oxoetil]~N~(8~quinolil)trifluoroacetamída, mas a partir de 2,4 g de 8-trifluoroacetilamínoquinolína, de 0,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hídreto de sódio e de 3,1 g de 2-bromo-l--piperídino-l-etanona» Obtêm-se, assim, 2,55 g de N-(2-piperidi~ no-2-oxoetil)-N-(8-quinolil)trifluoroacetamída sob a forma de um
72143 ST 90 017 Q 1 -52-óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores,. A 2-bromo-l-piperídinQ-i-etanona pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 24 para a preparação da 2~bromo~l-(3,3-dimetil-l~piperidino)~l~etanona, mas a partir de 8,5 g de piperidina, de 11.,1 g de trietilamina e de 20,4 g de brometo de bromoacetílo- Obtêm-se, assim, 7 g de 2-bromo-l-piperidino-l-etanona sob a forma de um óleo,. EXEMPLO.....33
Procede-se de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 2,25 g de 2~[2~ftalimido-N~(4-isoquinolil)ace-tamido]acetato de terc-butilo, de 0,75 g de hidrato de hidrazina e de 0,68 g de isocianato de 3-metilfenilo- 0 produto obtido em bruto é cromatografado em 25 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 1,6 cm de diâmetro (eluente : diclorometano) recolhendo fracções de 10 cm^» Reunem-se as fracções 48 a 97 e con-centram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 50°C. Obtêm-se, após recristalizaçao em éter de petróleo, 1,35 g de 2-{2~[3-(3~metilfenil)ureído]-N-(4"isoquinolil)acetamido}acetato de terc-butilo que funde a 100°C. 0 2-[2-ftalimido-N-(4-isoqu inoli1)acetamido]acetato de terc--butilo pode ser obtido de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-[2-ftalimido-N-(3-piridil)aceta-mido]acetato de terc-butilo, mas a partir de 1,3 g de N-(4~ ~isoquinolil)~2~ftalimidoacetamida, de 0,24 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 0,78 g de bromoacetato de terc-butilo- Obtêm-se assim 0,85 g de 2-[2~ftali-rnido-N-(4-isoquinolil)acetamido3acetato de terc-butilo sob a forma de uma resina que é utilizada tal e qual nas sínteses posteriores. A 2—ftalimido—N—(4—isoquinoli1)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação da 2-ftalimido-N-(3~piridil)acetamida, mas a partir de 1,45 g de 4-aminoisoquinolina, de 1,0 g de trietilamina e de 2,25 g de
72143 ST 90 017 G 1 cloreto de 2-ftalimidoacetilo» Obtêm-se* assim* 1*6 g de 2-ftali-mido-N~(4-isoquinolíDacetamida que furide acima de 260*0» EXEMPLO.....3,4
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1* mas a partir de 4*45 g de 2-[2-amíno-N-(8-quinolil)acetami~ doUacetato de terc-butilo e de 1*37 g de isocianato de 3~metoxi~ fenilo* obtêm-se 1*6 g de 2-{2-[3~(3-metoxifenil)ureído]-N-(8--quinolil)acetamido}acetato de terc-butilo que funde a 149°C» EXEMPLO.....35 A uma solução de 1*1 g de 3-metílanilina em 100 cm3 de te-tra-hidrofurano anidro* mantida sob atmosfera de árgon* adicionam-se* a uma temperatura próxima de 20"C* 3*5 g de N-benzil-N--(isocianatoacetil)glicinato de terc-butilo» Agita-se a solução obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C e* depois* concentra-se até a secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40°C» Obtêm-se após recristalizaçáo do resíduo em acetato de eti-lo* 2*2 g de 2-[2~[3-(3-metilfenil)ureído3~N~benzilacetamido]ace~ tato de terc-butilo que funde a 117°C,. O N-benzil-N-(isocianatoacetil)glicinato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 1*2 g de cloreto de isocianatoacetilo em 50 cm-6 de éter dietílíco anidro* mantida sob atmosfera de árgon* adiciona-se* mantendo a temperatura próxima de 10°C* uma solução de 2*21 g de 2-benzílaminoace-tato de terc-butilo e de 0,8 g de piperidina em 25 cm3 de éter dietílico anidro» Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e depois separa-se por filtração o produto insolúvel e lava-se com 15 cm* de éter dietílico anidro» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2*7 kPa) a áO^C» Obtêm-se assim 3*5 g de N-ben-zil-N-(isocianatoacetil)glicinato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores., 0 2-benzilaminoacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma π a uma solução de 21*4 g de benzilamina em 200 cm3 de acetonitrilo* adicionam-se 19*5 g de bromoacetato de terc-
-butilo» Aquece-se a solução obtida ao refluxo durante 4 horas„ Após arrefecimento, separa-se o produto insolúvel por filtração e lava-se com 3 vexes 20 crn^ de acetonítrilo» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,,7 kPa) a 40°C» obtêm-se assim 44,7 g de 2-benzilaminoacetato de terc-buti-lo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 cloreto de isocianatoacetilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito por YOSHIO IWAKURA, KEIKICHI UNO e SANAM ΚΑΝΟ, J. Org. Chem., 30, 1158 (1965). EXEMPLO 36 A uma solução de 6 g de 2-[2~ftalimido-N-(l-feniletil)aceta-mido]acetato de terc-butilo em 100 cm4 de metanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 2,17 g de hidrato de hidrazi-na. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40®C« Dissolve-se o óleo residual em 50 cm^ de acetato de etilo e à solução obtida adicionam-se 50 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 25 cm^ de acetato de etilo» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 15 cmá de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*0» Dissolve-se o resí-duo em 30 cm° de tetra-hidrofurano e, a esta solução, adicionam-se 1,89 g de ísocianato de 3-metilfenilo» Agita-se a solução obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C« Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em 150 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro [eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm0» Reunem-se as fracções contendo apenas o pro- duto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0. Obtâm-se, após recristalizaçâo em óxido de di-isopropilo, 1,7 g de 2~C2~[3~(3~ -metílfenil)ureido]-N-(l-feniletil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 120°C»
72143 ST 90 017 G 1 0 2-[2~ftalimido-M-(l-fen i leti 1) acetarnidolacetato de terc--butilo pode ser preparado da seguinte forma « a uma solução de 4„2 g de 2~(l~feniletil)aminoacetato de terc-butilo em 60 cm3 de 1,2-diclorQetariQ, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se 2,15 g de tríetilamina e, depois, gota a gota, a uma temperatura de 20""C, uma solução de 4 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo em 20 cm·5 de 1,2-dicloroetano» Agita-se a solução obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20 °C, e, depois, adicionam-se 50 cm3 de água» Separa-se por decantação a fase aquosa e, depois, extracta-se de novo com 2 vezes 50 cm3 de 1,2-dicloroetano „ Reunem-se as fases orgânicas lavam-se com 2 vezes 10 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C_ Obtêm-se assim, após recristalização em óxido de di-isopropilo, 6 g de 2-[2-ftalimido-N-(l-feniletil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 131°C„ 0 2-(l-feniletil)aminoacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma ϊ a uma solução de 6,1 g de 1-feniletil-amina em 60 cm3 de acetonitrilo, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 2,1 g de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, 4,9 g de bromoacetato de terc-butilo. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 48 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20*0» Separa-se o produto insolúvel por filtração e lava-se com 50 cm·3 de acetonitrilo. Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40*0,. Obtêm-se assim 5,5 g de 2-(l-feniletil)amínoacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores,. SXEMPL.Q.....3.7 A uma suspensão de 2,6 g de ácido 2~[3~(3~metilfenil)ureído]-acético em 230 cm3 de .1,2-dicloroetano, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 2 g de 2-isopropilaminoacetato de terc-butilo. Aquece-se a mistura reaccional, sob agitação, até ao refluxo do solvente. Adicionam--se então, gota a gota, mantendo o refluxo, 2,12 g de cloreto de sulfinilo. Após a adição estar terminada, prossegue-se o 72143 ST 90 017 Θ 1 --Só-aquecimento ao refluxo durante 10 minutos e, depois» arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de 10°C e adiciona-se a uma solução de 15 g de hidrogenocarbonato de sódio em 300 cm3 de água» Separa-se a fase aquosa por decantação e extrac-ta-se de novo com 2 vezes 50 cm3 de 1,2-dicloroetano» Reunem-se as fases orgânicas» lavam-se com 3 vezes 20 cm3 de água» secam-se sobre sulfato de magnésio» filtram-se e» depois» concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a Purifica-se o resíduo por cromatografia em 200 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente : ciclo-hexano--acetato de etilo (50-50 em volume)] recolhendo fracções de 30 cm3» Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4Q°C» Obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 0,8 g de 2-[2-[3~(3~metIlfenil)ureído]~N~isopropílacetamido]acetato de terc-butilo que funde a 143‘>C„ 0 2-isopropilaminoacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 4,4 g de isopropilamina em 60 cm3 de acetonitrilo, adícicnarn-se 7,3 g de bromoacetato de terc-butilo. Agita-se a solução obtida ao refluxo durante 4 horas» Após arrefecimento» separa-se por filtração o produto insolúvel e lava-se com 30 cm3 de acetonitrilo» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Dissolve-se o óleo residual em 150 cm° de diclorome- •g tano e lava-se a solução com 4 vezes 15 cm'"' de água» Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se a, depois, concentra-se até ã secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40^0» Obtêm-se assim 4,1 g de 2-isopropilaminoacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 ácido 2-[3~(3-metilfenil)ureído]acético pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 7,5 g de glicina e de 8,4 g de hidrogenocarbonato de sódio em 250 cm3 de água, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20φ0, 13,3 g de isoeianato de 3-me-tilfenilo» Agita-se a mistura reaccional durante 18 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, separa-se por filtração o F$r<*ZamÊm ¢5--'
72143 ST 90 017 β 1 produto insolúvel e lava-se com 2 vezes 30 cm^ de água e com 2 vezes 30 cm^ de acetato de etilo. Reunem~se os filtrados separa--se a fase aquosa por decantação e acidifica-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 5N até um pH de cerca, de 1» Separa-se por filtração o sólido formado, lava-se com 2 vezes 30 cm3 de água e, depois, com 2 vezes 30 cm^ de acetato de etilo e seca-se ao ar» Obtêm-se assim 16,3 g de ácido 2-[3~(3-metílfenil)urei-do]acético que funde a 225°C. EXEMPLO.....38 A uma solução de 8 g de 2-[2-amino-N~(l-naftil)acetamido]— acetato de terc-butilo em 100 emá de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 0,6 g de isocia-nato de 3-metilfenilo. Agita-se a solução obtida durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0- Purifica-se o óleo residual por cromatografia em 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro [eluente : ciclo-he-xano-acetato de etilo (75-25 em volume)] recolhendo fracções de 20 cm^u Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0, Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 3,4 g de 2~[2~[3~metilfenil)ureído]-N~(l-naftil)acetamído]acetato de terc--butilo que funde a 156°C. O 2-[2-amino"N"(l~naftil)acetamido]acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma π a uma solução de 8,9 g de 2~[N-(l~naftil)-2-ftalimidoacetamido]acetato de terc-butilo em 100 cm3 de metanol, adicionam-se 3 g de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Agita-se o resíduo com 400 cm^ de éter dietílico e separa-se, por filtração, o produto insolúvel.. Concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40<>C„ Obtêm-se assim 8 g de 2-[2~amino-N-(l~naftil)acetamido]-acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores- -58- 72143 ST 90 017 Q 1 0 2-[N~(l~naftil)~2~ftalimidoacetamido]acetato de terc-bu-tilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 14*9 g de N-(l-naftil)~2~ftalimidoacetamida em 150 cm3 de tetra-hidro-furano anidro* mantida sob uma atmosfera de árgon* adicionam-se* a uma temperatura próxima de 10oG* 2*4 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hídreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20^0- Adiciona-se então uma solução de 9*75 g de bromoacetato de terc-butilo em 40 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e prossegue-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Seguidamente* adiciona-se a mistura reaccional a uma mistura arrefecida* a uma temperatura próxima de 0°C* de 80 cm3 de água e de 800 cm3 de acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 80 cm3 de acetato de ©tilo» Reu-nem-se as fases orgânicas* lavam-se com 3 vezes 100 cm3 de água* secam-se sobre sulfato de magnésio* filtram-se e* depois* concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*0- Obtêm-se assim 20 g de 2~[N~(l~naftil)-2-ftalimidoacetamldo]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores- A N-(l-naftil)-2-ftalimidoacetamida pode ser preparada da seguinte forma r, a uma solução de 7*15 g de 1-naftilamina em 100 cm3 de diclorometario* mantida sob atmosfera de árgon* adicionam--se 5*56 g de trietilamina e* depois* mantendo a temperatura próxima de 20°C* uma solução de 11*2 g de cloreto de 2-ftalimidoace-tilo em 75 cm3 de diclorometario- Agita-se a solução obtida durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C e* depois* adicionam-se 75 cm3 de água, . Separa-se por filtração o sólido formado* lava -se com Ó vezes 15 crn3 de diclorometano e* depois* com 3 vezes 30 cm3 de água , e seca-se ao ar. Separa- -se por decantação a fase orgânica do filtrado* lava-se com 2 vezes 30 cm3 de água* seca-se sobre sulfato de magnésio* filtra-se e* depois* concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2*7 kPa) a 404c. 0 sólido obtido é reunido ao anterior- Obtêm-se assim 16 g de N-(1-naftil)-2-ftalimidoacetamida. 0 cloreto de 2-ftalímidoacetilo pode ser preparado de acordo
72143 ST 90 017 Θ 1 -59-com o processo de W. QRASSMANN et al», Ber,, 83, 244 (1950). EXEMPLO.....39 A uma solução de 8,9 g de 2-[2-ftalimido~N~(terc-butoxicar~ bonilmetil)acetamido]ácetato de terc-butílo em 100 cm0 de di-clorometano, adicionam-se, a urna temperatura próxima de 0°C, 2,8 g de metil-hidrazina. Agita-se a mistura reaccional durante 30 horas a uma temperatura próxima de 20^0 e, depois, durante 1 hora ao refluxo,. Após arrefecimento, adicionam-se 100 cm^ de água, agita-se e separa-se por decantação a fase aquosa que é de novo extractada com 2 vezes 80 cm^ de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 15 cmó de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*0. Dissolve-se o óleo assim obtido em 60 cm1^ de tetra-hidrofurano anidro. A esta solução adicionam-se 2,7 g de isocianato de 3-metilfenilo, depois agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se 9 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4 cm de diâmetro Lsluente í ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume)] recolhendo fracções de·40 cm^. Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40oC» Purifica-se o resíduo obtido por uma segunda cromatografia em 75 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro [eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (60-40 em volume)] recolhendo fracções de 15 crn^. Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0. Obtêm-se, após duas recris-talizações sucessivas numa mistura de óxido de di-isopropilo e de acetato de etilo (90-10 em volume) 2. g de 2-[3~(3-metilfenil)-ureído]-N,N-bis(terc-butoxicarbonilmetil)acetamida que funde a 119°C. 0 2-[2~ftalimido-M-terc-butoxicarbonilmetíl)acetamido]aceta~ to de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma ϊ a uma solução de 7,9 g de glicinato de terc-butilo em 40 cm0, de
72143 ST 90 017 G 1 -60-acetonítrilo* mantida sob atmosfera de árgon* adicionam-se* a uma temperatura próxima de 20^0, 2„5 g de hidrogenocarbonato de sódio e, depois* mantendo a temperatura a cerca de 20*0* uma solução de 5,85 g de bromoacetato de terc-butilo em 80 cm'3 de acetonitrilo» Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C e* depois* durante 1 hora a uma temperatura de 40^0, Separa-se o produto por filtração e lava-se com 15 cm'5’ de acetonitrilo» Reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2*7 kPa) a 40*0« Agita-se o resíduo com 100 cm'3 de óxido de di-ísopropilo* separa-se o produto insolúvel por filtração © concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2*7 kPa) a 40°C- Dissolve-se o óleo residual em 120 cm3 de 1,2-dícloroetano e, à solução assim obtida, adicionam-se 2,5 g de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, mantendo a temperatura próxima de 20°C, uma solução de 6,7 g de cloreto de 2--ftalimidoacetilo em 20 cm2 de 1,2-dicloroetano. Agita-se a suspensão obtida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 201¾ e* depois* adicionam-se 50 απ'3 de água. Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois* extracta-se de novo com 2 vezes 100 cm·3 de 1 * 2-diclo roetano. Reunem-se as fases orgânicas* lavam-se com 2 vezes 10 cm0, de água* secam-se com sulfato de magnésio* filtram-se e* depois* concentram-se até â secura sob pressão reduzida (2*7 kPa) a 40*0« Obtêm-se* após recristalização em acetato de etilo* 8*9 g de 2~[2~ftalImído-N-(terc~butoxicarbo~ nilmetil)acetamido]acetato de terc-butilo que funde a 150°0„ i.Ki.kiP.L.0.....40
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 38* mas a partir de 6*4 g de 2-[2-amino~N~(1*2,3,4-tetra-hidro--5-naftil)acetamido]acetato de terc-butilo e de 2,26 g de isocia-nato de 3-metilfenilo* obtêm-se* após recristalização em óxido de di-isopropilo* 3*8 g de 2-[2-[3-(3-metilfenil)ureído]-N-(l*2,3*4~ -tetra-hidro-5-naftil)acetamído]acetato de terc-butilo que funde a 146°c„ 0 2-[2-amino-N-(l,2,3*4-tetra-hidro-5-naftil)acetamido]ace-tato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 38 para a preparação do 2-[2-amIno~N-(l-
72143 ST 90 017 Q 1 -61- -naftil)acetamido]acetato de terc-butilo, mas a partir de 7,9 g de 2~[2~ftalimido-N-(1,2,3,4-tetra~hidro-5-naftil)acetamido]ace~ tato de terc-butilo e de 2,7 g de hidrato de hidrazina. Obtêm-se assim 6,5 g de 2~[2-amino~N~(l,2,3,4~tetra-hidro~S-naftil)aceta~ mido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 2-[2~ftalimido-N-(1,2,3,4~tetra~hidro~5-naftil)acetamido]-acetato de terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 38 para a preparação do 2-[N~(l-naf~ til)-2-ftalimidoacetamido]acetato de terc-butilo, mas a partir de 10 g de 2-fta1imido-N-¢1,2,3,4-tetra-hidrO-5-naftil)acetamida, de 1,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 6,05 g de brornoacetato de terc-butilo. Obtêm-se assim, após recristalização em óxido de di-isopropilo, 9 g de 2-[2-ftalimido--N-(l,2,3,4-tetra~hidro-5-naftil)acetamido3acetato de terc-butilo que funde a 144^0.. A 2-ftalimido-H-(l,2,3,4~tetra~hidro-5~naftil)acetamida pode ser preparada de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 38 para a preparação da N-(l-naftil)-2-ftalimidoacetamida, mas a partir de 5,9 g de 1,2,3,4-tetra-hidro 5-naftilamina, de 4,4 g de trietilamina e de 9,6 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo. Obtêm--se assim 13 g de 2-ftalimido~N-(l,2,3,4-tetra~hidro-5-naftil)-acetamida. EXEMPLO 41 A urna solução de 5,5 g de 2-(N-ciclopropi 1-2-ftalimídoaceta-mido)acetato de terc-butilo em 80 cm3 de metanol, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 2,3 g de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a esta temperatura. Elimina-se por filtração o produto insolúvel formado, lava-se com 2 vezes 20 cm^ de éter dietilico e, depois, concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C. Ao óleo residual adiciona-se uma mistura de 40 cm^ de água e de 40 cm^ de acetato de etilo. Separa-se a fase aquosa por decantação e, depois, extracta-se de novo com 20 cidú de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 20 cm'3 de
72143 ST 90 017 Q 1 —62— água;, secam-se sobre sulfato de magnésio* filtram-se e» depois» concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 40^0,. Obtêm-se assim 3,2 g de 2-(2-amino~N-ciclopropilacetamÍdo)acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo amarelo que é dissolvido em 50 cm3 de tetra-hidrofurano anidro,. A esta solução adicioriam-se 1,9 g de isocianato de 3-metilfenilo e» depois» agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20^0 e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2»7 kPa) a 40 °C» Obtêm-se assim, após recristalização do resíduo em acetato de etilo, 2,0 g de N~ciclopropil-2-t3-(3-metilfenil)ureído]~2~aceta~ midoacetato de terc-butilo que funde a 128°C„ 0 2-(N-ciclopropil~2~ftalimidoacetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma s a uma solução de 4,1 g de 2-ciclopropilaminoacetato de terc-butilo em 50 απ'3 de diclo-rometano, mantida sob atmosfera de árgon, adicionam-se 2,9 g de trietilamina e, depois, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20^0, uma solução de 5,4 g de cloreto de 2-ftalimidoacetilo em 50 cm'3 de diclorometano» Agita-se a solução obtida durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20^0 e, depois, adicionam-se 50 cm3 de água. Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 25 cm·3 de diclorometano» Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 20 cmó de agua, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois» conceritram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40*Ό„ Obtêm-se assim, após recristalização em acetato de etilo, 5,5 g de 2-(N-ciclopro-pil~2~ftalimidoacetamido)acetato de terc-butilo que funde a 167 °C„ 0 2-ciclopropilaminoacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma s a uma solução de 2,9 g de ciclopropilamina em 100 cm·3 de acetonitrilo» adicionam-se» a uma temperatura próxima de 20°C, 2,1 g de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, uma solução de 4,9 g de bromoacetato de terc-butilo em 50 cm·5 de acetonitrilo» Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20^0. Separa-se o produto insolúvel por filtração, lava-se com 50 cm3 de acetonitrilo e concentram-se os filtrados reunidos até à secu- 72143 ST 90 017 Q 1
€5 63 ra sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C- Ao óleo residual w *5? adiciona-se uma mistura de 50 cm"* de água e de 100 cm0 de acetato de etilo e, depois„ separa-se a fase aquosa por decantação e ex-tracta-se de novo com 2 vezes 25 cm® de acetato de etilo.
"Z
Reunem~se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 20 cm0 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C,. Obtem-se assim 4,1 g de 2-ciclopropilamínoacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores.
Í.XI.MBL.Q.....ÚZ A uma solução de 7,6 g de 2-[2~amino~N~(l,2,3,4~tetra~hi-dro-l-naftil)acetamido]acetato de terc-butilo em 15 cm® de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°C, 3,1 g de isocianato de 3-metilferiilo. Agita-se a solução obtida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20 °C e, depois, concentra-se até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°Cm Purifica-se o óleo residual por cromatografia em 450 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro (eluente : acetato de etilo) recolhendo fracções de 20 cm°. Reu-nem-$e as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40eC., Obtêm-se, após recristalização em acetato de etilo, 3,7 g de 2--[2~[3-(3-metíIfenil)ureídoH-N-(l,2,3,4-tetra-hidro-l~naftil)ace-tamido]acetato de terc-butilo que funde a 144^0. 0 2-C2-amino-N-(.l,2,3,4-tetra-hidro-l-naf til)acetamido]ace-tato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma s a uma solução dè 9,5 g de 2-[2-ftalimido-N~(1,2,3,4-tetra-hidro-l-naf-til)acetamido3acetato de terc-butilo em 150 cm® de metanol, adi-cionam-se 3,2 g de hidrato de hidrazina. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0. Trata-se o resíduo com 200 cm® de éter dietílico e, depois, separa-se o produto insolúvel por filtração, lava-se com 2 vezes 100 cm® de acetato de etilo, reunem-se os filtrados e con-centram-se até ã secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40^0. /3. Q y---—^B· cl7 3λ Si C:'’ 72143 ST 90 017 Θ 1 --64
Gbtêm~se assim 6,8 g de 2-C2~amino~N~(1,,2,3,,4-tetra~hidro~l~naf-til)ac8tamido]acetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores» 0 2-[2-ftalimidQ-N-(l,2,3,4~tetra“hidrQ-l"naftilJacetamidQ]” acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma s a uma solução de 7,2 g de 2-(1,2,3,4-tetra-hidro~l-naftil)aminoace~ tato de terc-butilo em 60 cm3 de 1,2-dicloroetano, mantida sob a atmosfera de ãrgon, a uma temperatura próxima de 20*0, adicionam--se 394 g de trietilamína e, depois, uma solução de 6,8 g de cio-reto de 2-ftalimidoacetilo em 60 cm'"' de 1,2-dicloroetano» Agita--se a solução obtida durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20*0 e, depois, adicionam-se 150 cm3 de água- Separa-se a fase aquosa por decantação e extracta-se de novo com 2 vezes 50 cm3 de l,2”dicloroetano„ Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 10 cm3 de água, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e, depois, concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40φ0- Obtêm-se assim, após recristalização em acetato de etilo, 10,1 g de 2~[2~ftalimido-N~(l,2,3,4-tetra~hi~ dro-l-naftil)acetamido'Jacetato de terc-butilo que funde a 176^0- 0 2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)aminoacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma π a uma solução de 14,2 g de (1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)amina em 100 cm3 de acetonitrilo adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20*0, 4,2 g de hidro-genocarbonato de sódio e„ depois, uma solução de 9,8 g de bromo-acetato de terc-butilo em 50 cm·3 de acetonitrilo» Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas e, depois, arrefece-se até uma temperatura próxima de 20 “C» Separa-se o produto insolúvel por filtração, lava-se com 50 cm3 de acetonitrilo e, depois, concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C» Purifica-se o resíduo por cromatografia em 700 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro [eluente : ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) recolhendo fracçôes de 50 cm1"'- Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a. 40°C„ Obtêm-se assim 7,3 g de 2-~(1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftil)aminoacetato de terc-butilo sob a
72143 ST 90 017 β 1 -65- forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores „ EXEMPLO.....43
Procedendo de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 35, mas a partir de 0,54 g de 3-metílanilina e de 1,5 g de N-”Ciclo~hexil~N~(isocianatoacetil)glicinato de terc-butilo, obtêm--se, após recristalização em óxido de di-isopropilo, 0,53 g de 2-~[2~[3~C3-metilf enil)ureído'j-N-ci cio-hexi lacetami do] acetato de terc-butilo que funde a 73°C„ 0 H~(isocíanatoacetil)-N-ciclo-hexilglicinato de terc-butí-lo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 35 para a preparação do N~benzil~N~(isoeianatoacetil)~ glicinato de terc-butilo, mas a partir de 1,2 g de cloreto de isocianatoacetilo, de 2,13 g de 2-ciclo-hexilamirioacetato de terc-butilo e de 0,8 g de piridina. Obtêm-se assim 1,5 g de N--(isocianatoacetil)-N-ciclo-hexilglicinato de terc-butilo que funde a 135*0. 0 2-ciclo-hexilaminoacetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma : a uma solução de 19,8 g de ciclo-hexilami-na em 100 cm3 de acetonitrilo, adicionam-se 19,5 g de bromo-acetato de terc-butilo., Aquece-se a solução obtida ao refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, separa-se o produto insolúvel por filtração, lava-se com 3 vezes 30 cm3 de acetonitrilo e, depois reunem-se os filtrados e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 KPa) a 40*0. Purifica-se o óleo residual por cromatografia em 350 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente ^ ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)3 recolhendo fracções de 20 cm3,. Reunem-se as fracções contendo apenas o produto desejado e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C„ Obtêm-se assim 11,8 g de 2-ciclo-hexilaminoacetato de terc-butilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores.
72143 ST 90 017 G 1 EXEMPLO 44
Procede-se de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 11, mas a partir de 0,5 g de N-metil-N-fenil-2-[N-C8-quinolil)~ isocianatoacetamido]acetarnida e de 0,16 g de 3-metilanilina. Obtêm-se, após recristalização em acetonitrilo, 0,25 g de 2-{2-~[3~(3~metilf enil)ureído;]~N-(8~quínolil)acetamído}~N-metil-N~f e~ nilacetamida que funde a 206oC» 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas constituídas por, pelo menos, um composto de fórmula (I), no estado puro ou sob a forma de uma composição na qual ele está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, que pode ser inerte ou fisiológica-mente activo. As composições farmacêuticas preparadas de acordo com a invenção podem ser utilizadas por via oral, parentérica, rectal ou tópica»
Como composições sólidas para administração oral podem-se utilizar comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina ou hóstias ou grânulos» Nestas composições, o princípio activo de acoí— do com a invenção é misturado com um ou vários diluentes inertes tais como, amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica» Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, um ou vários lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem-se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais e óleo de parafina» Estas composições podem compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes, es~ pessantes, aromatizantes ou estabilizantes»
As composições estéreis para administração parentérica podem ser, de preferência, soluções aquosas ou soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se
72143 ST 90 017 Θ 1 ~67~ utilizar água, propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite, ésteres orgânicos irijectáveis, por exemplo, o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes- Estas composições podem conter, igualmente, adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotónicos, emulsionantes, dis-persantes e estabilizantes» A esterilização pode-se realizar de várias formas, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização num meio estéril injectável»
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, para além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sinté-ticos ou polietilerioglicóis,.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis no tratamento e na prevenção de desoí— dens associadas à CCK e à gastrina ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrintestinal» Estes compostos podem ser pois utilizados no tratamento e na prevenção de psicoses, de problemas de ansiedade, da doença de Parkinson, da disquinésia tardia, do síndroma do cólon irritável, da pancreatite aguda, de úlceras, de desordens da motilidade intestinal, de certos tumores do esófago inferior, do cólon e do intestino, como potenciador da actividade analgésica de medicamentos analgésicos, narcóticos ou não narcóticos, e como reguladores do apetite.
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada ; geralmente, estão compreendidas entre 0,05 g e 1 g por dia, por via oral, para um adulto, estando as doses unitárias compreendidas entre 10 mg e 500 mg de substância activa» 72143 ST 90 017 3 1
68-
De uma forma geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade* do peso e de todos os outros fac“ tores próprios do sujeito a tratar.
Os exemplos seguintes ilustram as composições de acordo com invenção:
EXEMPLO A
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos contendo 50 mg de produto activo com a composição seguinte: - 2-{2-C3-(3~metilfenil)ureído3~N“(4-isoquinolí1)- acetamido}acetato de terc-butilo 50 mg - lactose 104 mg ~ celulose 40 mg ~ polividona 10 mg - carboxímetilamido sódico 22 mg - talco 10 mg ~ estearato de magnésio 2 mg - sílica coloidal 2 mg ~ mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido película- do terminado a 245 mg
EXEMPLO B
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, cápsulas contendo 50 mg de produto activo com a composição seguinte: - 2—[2—[3-C3-(l-hidroxietil)feníllureídol-M- 50 mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg -(8-quinolil)acetamido}acetato de terc-butilo - celulose - lactose - sílica coloidal - carboxímetilamido sódico ~ talco - estearato de magnésio 72143 ST 90 017 fâ 1 ~ó9~ EXEMPLO.....C.
Prepara~se uma solução insaciável, contendo 10 mg de produto activo, com a composição seguintes - 2-C3-(3-hidrOxi~imiriometilfenil)ureído]~N~(8“guinolil)-~N”[ (l,2s3íl4'“tetra~hidro”l'~quinolil)carbonilmetil]aceta~ mida-(E) 10 mg ácido benzóico 80 mg álcool benzílico 01,06 o 3 0-S benzoato de sódio 80 mg etanol a 95 % 0,4 cm·3 hidróxido de sódio 24 mg propilenoglicol 1 s ó cm3 água q „ s „ p „ 4 cm3

Claims (1)

  1. R Ε I V ...I.....Ν.....D.....I.....CACÕES 11« Processo de preparação de compostos de fórmula» R2~N~C0~CH2~NH-C0~R3 (I) na qual Rjl representa: um radical fenilo ou fenilo substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio, nitro e ciano, uma cadeia -CH(R4)~C0~R5 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alcoxicarbonilo ou fenilo (eventualmente substituído por um ou por vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo alquiltio e nitro) e Rs representa um radical alcoxilo, cicloalquiloxilo (eventualmente substituído por pelo menos um radical alquilo) cícloalquílalquiloxílo, fenílalquiloxilo, poli-fluoroalquiloxilo, cinamiloxilo, um resíduo -NR^Ry onde R6 e Ry, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio um radical alquilo, fenilo (eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo e alquiltio), indanilo, cicloal-quilalquilo, cicloalquilo, fenilalquilo, ou R6 e Ry formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um heterociclo, mono ou policiclico, saturado ou insaturado, contendo 4 a 9 átomos de carbono e um ou vários heteroátomos (0, S, N) e even-tualmerite substituído por um ou vários radicais alquilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, dialquílcarbamoilo, fenilo ou em combinação com um átomo de carbono do heterociclo por um ciclo espiromonocí-clíco com 4 ou 5 membros e contendo eventualmente um ou vários heteroátomos (0, S, N), Ry representa um radical piridilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxalinílo (estando estes heterocíclos eventualmente substituídos por um ou vários substituintes escolhidos de entre os ra- 72143 ST 90 017 G 1
    71-dicais alquilo* fenilo ou os átomos de halogéneo)* alquilo* feni-lalquilo* naftilo* 5*6*7*8™tetra~hidronaftilo* l*2,3*4-tetra--hidronaftilo* alcoxicarbonilalquilo ou cicloalquilo* Rg representa um radical fenilo (eventualmente susbstituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo* alcoxilo e alquiltio)* naftilo* indolilo* quiriolilo ou fenilamino* cujo anel fenilo está eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo* alcoxilo* alquiltio, carboxilo* alcoxicarbonilo, hidroxilo, nitro* amino* acilo* ciano* sulfamoílo* carbamoílo* benzoílo* fenil-hidroxime™ tilo* piperidino* hidroxi-iminoalquilo* alcoxi-iminoalquilo hi~ droxiaminocarbonilo* alcoxiaminocarbonilo* 5-tetrazolilo* 5-te-trazolilalquilo* trifluorometilsulfonamido* alquilsulfinilo* mono™ ou poli-hidroxialquilo* sulfo* -alq-O-CO-alq* -alq-COOX* ™alq~0™
    -CHsCH-alq'* -C(~N0H)-C00X e -S-alq-COOX* X representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo* alq representa um radical alquilo ou alquileno* alqs representa um radical hidroxialquileno ou hidroxial-quilo* estando pressuposto que os radicais alquilo* alquileno e alcoxilo e as porções alquilo* alquileno e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos de carbono* de cadeia linear ou ramificada, que os radicais ® porções cicloalquilo contêm 3 a 6 átomos de carbono e que os radicais acilo contêm 2 a 4 átomos de carbono* bem como dos seus racémicos e dos seus enantiómeros quando compreendem pelo menos um centro assimétrico, caracterizado por compreenders A - para a preparação de compostos para os quais R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está eventual-mente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo* alcoxilo* alquiltio* nitro* ciano* acilo* sulfarnoilo* benzoílo* alcoxicarbonilo* -alq-0-alq* 5-tetrazolilo* 5-tetrazolilalquilo e trifluoro-
    metilsulfonamido, a reacção de um derivado de fórmulas R1 rÍ2~N-C0~CH2“NH2 (II) na qual e R2 têm os mesmos significados que ria fórmua (I), com um isoeianato de fórmulas OCN-Rg (III) na qual Rg representa um radical feriílo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, aleoxilo, alquiltio, nitro, amino, acilo, ciano sulfamoílo, benzoílo, alcoxicarbonilo, -alq-~Q~alq, 5~tetrazolilo, S-tetrazolilalquilo e trifluorometilsulfo-namido e, depois, o isolamento do produto, B - para a preparação de compostos para os quais R3 representa um radical fenilamino eventualmente substituído, a reacção de um composto de fórmula;; R- r2-n-co-ch2-nh-co-n N (XII) na qual R2 © R2 têm $s mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmulas H2N~R10 (XIII) na qual R10 representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio, car-boxílo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, nitro, amino, acilo, ciano, sulfamoílo, carbamoílo, benzoílo, fenil-hidroximetilo, piperidi-no, hidroxi-iminoalquilo, alcoxi-iminoalquilo, hidroxiaminocarbo-nilo, alcoxiaminocarbonilo, 5-tetrazolilo, S~tetra:zolilalquilo, trifluorometilsulfonamido, alquilsulfinilo, mono ou poli-hidroxi-
    alquilo, sulfo, -alq-O-CO-alq, alq-COOX, -alq-O-alq, alq^-COOX, “O-alq-COOX, -CH=CH-COOX, ~CO~CQQX, alq-SOgH, -CH = CH~alq ’ , ~C(~NQH)-COQX e -S-alq-CQQX e, depois, o isolamento do produto, C - para a preparação de compostos para os quais R3 representa um radical feriilamíno cujo anel fenilo está eventualmente substituído, a. reacção de um derivado de fórmula π R2~N-C0-CH2-NC0 (XIV) na qual Rjl e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmulas h2n-r10 (XIII) na qual R20 representa um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogérieo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, nitro, amino, acilo, cia-no, sulfamoílo, carbamoílo, benzoílo, fenil-hidroximetilo, pipe-ridino, hidroxi-iminoalquilo, alcoxi-iminoalquilo, hidroxiamino-carbonilo, alcoxíaminocarbonilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazolilal-quilo, trifluorometilsulfonamido, alquilsulfinilo, mono ou poli--hidroxialquilo, sulfo, -alq-O-CO-alq, -alq-COOX, -alq-O-alq, alq^-COQX, -O-alq-COOX, -CH~CH-CQQX, -CO-COOX, alq-SQ3H, -CH^CH--alq% -0(~NGH)-CQOX e -S-alq-COOX e depois o isolamento do produto , D - para a preparação de compostos para os quais R3 representa um radical fenilamino eventualmente substituído por um ou vários substituíntes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo, alquiltio, nitro, acilo, ciano, sulfamoílo, benzoílo, alcoxicarbonilo, 5-tetrazolilo, 5-tetrazo-lilalquílo, trifluorometilsulfonamido e -alq-O-alq, a reacção de uma amina de fórmulas
    72143 ST 90 017 β 1 ”74 i'^1”NH”R2 (IX) na qual R2 e R£ os mesmos significados que na fórmula (l)„ com um ácido de fórmula: H00C”CH2“NH”C0”NH”R3 (XV) na qual R3 tem os mesmos significados que anteriormente e, depois, o isolamento do produto, E - para a preparação de compostos para os quais R3 representa um radical fenilamino cujo anel fenilo está substituído por pelo menos um radical carboxilo, -alq-COOH, -O-alq-COOH? -alq^-COOH, -CH^CH-COOH, -C0-C00H, -S-alq-COQX ou -C(=:N0H)~C00H, a hidrólise de um éster correspondente e, depois, o isolamento do produto, F ~ para a preparação de compostos para os quais R3 representa um radical fenilo (eventualmente substituído por um ou vários substituíntes escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxilo e alquiltio), naftilo, indolilo ou quinolilo, a reacção de um derivado de fórmula: r2-n-co-ch2-nh2 (II) na qual Rj_ e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um ácido de fórmula: H00C-R·* (XVI) na qual R3 tem os mesmos significados que anteriormente, ou com um derivado reactivo deste ácido, e, depois, o isolamento do produto» 2â» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por nos compostos preparados R^ e Ry formarem, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um heterociclo escolhido de “75“ 72143 ST 90 017 G 1 entre os ciclos piperidino (eventualmente substituído por pelo menos um radical alquilo, alcoxicarbonilo, fenilo ou dialquilcar“ bamoílo) » per-hidro-l-azepíriilo» l,2»3,6“tetra“hidro“l“piridilo» 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quinolinilo, 1-pirrolidinilo, 3,4-di-hidro-“2H“l»4“benzoxazina“4“ilo, 3»4-di-hidro“2H“l»4-benzotiazina-4“ -ilo, N“alquil“l,2,3,4“tetra“hidro“l~quínoxaliní lo» pei—hidro-l--quinolilo, l,2»3»4“tetra“hidro-2“isoquinolilo» 8-azaespiro[4,S]“ -8-decanilo» 2~ ou 3~fenil-l-pirrolidinilo» 8“aza-l»4“dioxaespi-ro[4,5]“8“decanilo, tiomorfolino (eventualmente, substituído por pelo menos um radical alquilo) ou l-indolinilo. 3i„ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado por nos compostos preparados representar uma cadeia “CH(R4)“C0“R5 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa» quer um radical alcoxilo» quer um resíduo -NR6R7 no qual R^ representa um radical alquilo, e R7 representa um radical fenilo» ou R6 e R7 formam» conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam um radical l»2»3»4-tetra~hidro-l-quinolilo» R2 representar um radical quinolilo ou isoquinolilo e R3 representar um radical fenilamino cujo anel fenilo está substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os radicais alquilo, carboxilo hidroxi-iminoalquilo ou hidroxialquilo. 4i„ Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizada por se associar uma quantidade eficaz de um compos~ to preparado de acordo com a reivindicação 1, com um ingrediente activo com excipierites ou adjuvantes farmaceutícamente aceitáveis- Lisboa, ^91, Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. - 0 AGENTE OFICIAL ~
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