JP2000506497A - 平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症活性を有するインダン化合物 - Google Patents

平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症活性を有するインダン化合物

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Abstract

(57)【要約】 式（7）においてR2〜R13および式（8）においてR1およびR3〜R13が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アセトキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、酸化アミン基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトレート、ニトライト、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ、ＯまたはＳの一つ以上を含有するヘテロ原子を含有する複素環式基、アラルキル基、モノおよびポリベンゾイドアリール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、硫酸基、スルホキシド基、スルホン基、飽和または不飽和であってよい1〜10炭素原子を含有するアルキルまたは3〜8炭素原子を含有するシクロアルキル基、飽和または不飽和であってよい置換アルキルまたはシクロアルキル基の同一または異なる一つ以上から選択され、Ｘは結合、Ｏ、またはNR(Rはアシル、アルキルまたはスルホネート基である)、Ｓ、SOまたはSO2であり、ＸがR8およびR13；R8およびR12のいずれかの結合であるとき；またはR8およびR9がともに二重結合を表してもよいときに、式（7）において、R2、1R2R3、1R3：R9、1R9；R10、1R10；R11、1R11；R12、1R12がともにオキソを表してもよく、そして式（8）において、R1、1R1；R3、1R3；R9、1R9；R10、1R10；R11、1R11；R12、1R12はともにオキソを表してもよい）で表される、特に平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症活性を記載されたように得るための一般式（7）および（8）のインダン化合物およびそれらの薬学的使用。

Description

【発明の詳細な説明】平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症活性 を有するインダン化合物 本発明はインダン化合物、その製造方法、それらを含む組成物およびその医薬 的用途に関する。 本発明によれば次の式のいずれか一つの化合物が提供される： （式中、 式7におけるR2〜R13、および 式8におけるR1およびR3〜R13は、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カルボ キシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミ ノ、ヒドロキシルアミノ、アミンオキシド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、 ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキ シム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ、Ｏ及び／ 又はＳから選ばれたヘテロ原子を含む複素環基、アラルキル基、モノおよびポリ ベンゼノイドアリール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニル チオール基、スルホン酸基、スルホキシド基、スルホン基、1か ら10炭素原子を含むアルキルもしくは3から8炭素原子を含む飽和もしくは不飽和 であってもよいシクロアルキル基、飽和もしくは不飽和であってもよい置換アル キルもしくはシクロアルキル基、 の中の１つ又はそれらの同一または異なる２種以上から選択され、 Ｘは結合、Ｏ、またはNR(Rはアシル、アルキルまたはスルホネート基である) 、 S、SOまたはSO2であり、 ＸがR8およびR13；R8およびR12のいずれかの結合であり；またはR8およびR9は ともに二重結合を表してもよいときに、 式7において、R2、1R2 R3、1R3；R9、1R9；R10、1R10；R11、1R11；R12、1R1 2 がともにオキソを表してもよく、そして 式8において、R1、1R1；R3、1R3；R9、1R9；R10、1R10；R11、1R11；R12、1Ｒ12 はともにオキソを表してもよい）化合物、その薬学的に許容される塩、エステ ル、アミド、溶媒和物および異性体が提供される。 本発明の一具体例においてアルキルもしくはシクロアルキルが、ハロゲン、オ キソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カル ボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミンオキド基 、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イ ミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニ トロソ基、ニトリル、複素環基、アラルキル基、モノおよびポリベンゼノイドア リール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、ス ルホン酸基、スルホキシド基およびスルホン基、の同じもしくは異なったものの 一つもしくはそれ以上で置換されている。 本発明の一実施態様において、複素環式基は一つ以上のＮ、ＯまたはSを含有 するヘテロ原子から選択される。 式7において、好ましくはR4〜R7および好ましくはR10およびR11は水素を表す 。 式7において、マスト細胞安定化剤として薬理学的活性のために特に好ましい のは、 R2、1R2がＨ、OHを表し； Ｘが結合であり； R13がベンジルであり；そして R8とR9またはR8とR12がともに二重結合を表し； またはR3、1R3がともにＯを表し；そして ＸがNR（ここでRはアルキルである）である化合物である。 式7において、抗炎症剤として薬理学的活性のために特に好ましいのは、 Ｘが二重結合であり；そして R2、1R2がともにＯを表し； またはＸがNR（ここでRはアシルである）であり、そしてR3、1R3はともにＯを 表す化合物である。 式8において、好ましくはR4〜R7および好ましくはR11およびR12を水素を表す 。 式8において、マスト細胞安定化剤として薬理学的活性のために特に好ましい のは、 R1、1R1がＨ、OHを表し； Ｘが結合であり； R13がベンジルであり；そして R8とR9またはR8とR12がともに二重結合を表し； またはR1、1R1がともにＯを表し；そして ＸがNR（ここでRはアルキルである）である化合物である。 式8において、抗炎症剤として薬理学的活性のために特に好ましいのは、 Ｘが二重結合であり；そして R1、1R1がともにＯを表し またはＸがNR（ここでRはアシルである）であり；そして R1、1R1がともにＯを表す化合物である。 本発明は、特に平滑筋弛緩剤および／または肥満細胞安定化剤および／または 抗炎症剤としての利用に適した上記化合物に関する。 本発明はまたそれらの化合物を含む薬剤組成物、および特に、平滑筋弛緩作 用および／または肥満細胞安定化作用および／または抗炎症作用を達成するため の予防もしくは治療法におけるその利用、に関する。 本発明はまた付録２に記された化合物それ自体に関する。 本発明はまた請求項に大要を述べたようなインダン二量体を調製するさまざま な方法を提供する。これらの方法は以下に詳細にわたって記述されている。一般的な反応操作 1．Ｘが結合である式7および8の化合物の合成のために、シリルエノールエーテ ルのジメチルアセタールとの結合反応 この結合操作は、主に、異なるインダノン誘導体をシクロペンチルユニットに 結合させるために開発された。通常、その実験操作は以下の通りであった。 −78℃のジクロロメタン中の特定のインダノンまたはシクロペンチル誘導体に 対応するインダノン誘導体またはシクロペンチル誘導体のジメチルアセタールの シリルエノールエーテルの攪拌溶液に触媒量のTMSトリフレートを加えた。溶液 を−78℃で3時間攪拌させ、次に1時間で−50℃に到達させた。次に、この溶液に 重炭酸ナトリウムの5％溶液を加えた。有機層を単離して、水相をジクロロメタ ンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、 粗製生成物を石油エーテル100％から石油エーテル：酢酸エチル（100：4）への グラジエント溶出によるシリカのプラグに通した。溶出剤の蒸発後に生成物が得 られた。 2．シリルノールエーテルの1-インダノン誘導体の環状ケタールへの結合反応 アセタールが環状アセタールである以外は上記1と同じ操作。 3．Ｘが結合である式7および8の化合物のためにα,β-不飽和ケトンを形成する メタノールの脱離 この操作は、主に、Ｘが結合である式7および8における異なる化合物のシリル エノールエーテルおよびジメチルアセタールの結合から得られたメチルエーテル からのα，β-不飽和ケトンを合成するように設計された。反応操作は以下の通 りであった。 所望の化合物をメタノールとDCM（3：1）に溶解し、この攪拌溶液にトリフル 酸を加えた。反応混合物を1時間還流して、析出物を形成した。次に、溶液を氷 冷浴で冷却し、濾過し、それぞれα,β-不飽和ケトンである固体を乾燥した。 4．シクロペンタノン誘導体のシリルエノールエーテルへの3-ブロモインダン-1- オン誘導体の結合 この操作は、インダン-1-オンの3位に多数のシクロペンタノンを結合させるた めに特に設計された。インダノンを結合させるために既に記載された他の合成の いずれもこの変換を可能とするようには思われなかった。この結合の成功は、ル イス酸の存在下に3-ブロモインダノン上の潜在的に反応性のあるカルボニル官能 基の存在のためにルイス酸（TMSトリフレートが用いられた）の選択により主に 決定された。本発明の一化合物を調製するための反応スキームは以下の通りであ った。 −78℃のジクロロメタン中のシクロペンタノンのシリルエノールエーテルおよ びその対応する3-ブロモインダン-1-オンの攪拌溶液に触媒量のTMSトリフレート を加えた。この溶液を−78で10分間、室温で３時間攪拌した。次に、この溶液に 固体の重炭酸ナトリウム（約2g）を加え、溶液を10分間迅速に攪拌した。次に、 溶液を濾過し、濾液を蒸発させてモービル油を残し、これを石油エーテル：酢酸 エチル（9：2）で溶出させるシリカのプラグに通した。溶出液の蒸発後に、生成 物が得られた。 5．Ｘが窒素である式7および8の化合物のためにシクロペンチルアミン誘導体の3 -ブロモ-インダノン誘導体への結合 この反応に関する一般反応操作は以下の通りである：シクロペンチルアミン誘 導体を無水DCMに溶解し、これに当量の3-ブロモインダノンを加えた。次に反応 溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミンを第三塩基として加えた。この溶液を0℃ で3時間攪拌した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。 6．反応操作No.5の生成物のＮ-アルキル化 化合物をDCMに溶解し、これにトリエチルアミンを第三塩基として加えた。所 望のアルキル化剤を次に加えて、溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を次 にフラッシュシリカカラムに通して、生成物を溶出した。 7．反応操作No.5の生成物のＮ-スルホニル化 化合物をDCMに溶解し、これに塩化p-トルエンスルホニルおよびトリエチルア ミンを加えた。溶液を0℃で15分間、次に室温でさらに1時間攪拌した。次に、ピ リジンを反応溶液に加えて、反応物をさらに２時間攪拌した。粗製反応混合物を フラッシュシリカカラムに通した。 8．反応操作No.5の生成物のＮ-アシル化 化合物をDCMに溶解し、これにトリエチルアミンと無水酢酸を加えた。この攪 拌溶液にDMAPを加えた。反応物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物に2Ｍの HCl水溶液を加えて、トルエンを用いて溶媒を除去した。この粗製物質にNaHCO3 の水溶液を加え、生成物をエーテルに抽出し、有機層を一緒にして溶媒を除去し た。次に、粗製物質を精製のためにフラッシュシリカカラムに通した。 9.Ｘが結合である式7および8の化合物のためにβ-メトキシカルボニル化合物の α−アルキルおよびβ,α-エノンへの変換 β-メトキシカルボニル化合物をエーテル：t-ブタノール（5：1）に溶解し、 これに所望のアルキル化剤を加えた。攪拌溶液にtcrt-ブトキシドカリウムを30 分間にわたって滴下した。反応物を室温で24時間攪拌した。塩化アンモニウムの 水溶液を加え、生成物をエーテルに抽出した。次に、粗製反応混合物をフラッシ ュシリカのカラムに通して所望の生成物が得られた。 10.Ｘが結合である式7と8の化合物のエノンのアルキル化 所望のダイマーをエーテル：t-ブタノール（5：1）に溶解し、これに所望のア ルキル化剤を加えた。この攪拌溶液に、tert-ブトキシドカリウムを30分間にわ たって滴下した。反応物を室温で24時間攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液を 加えて生成物をエーテルに抽出した。次に、粗製反応混合物をフラッシュシリカ のカラムに通して、所望の生成物が得られた。 11．Ｘが結合である式７と８の化合物のためにジイソプロピルアミドリチウム（ LDA）アルキル化反応 LDAに基づくα-βエノン化合物のアルキル化は2アルキル-β,γエノン化合物 への優れた経路であったことが証明されている。 一般的に、実験操作は以下の通りであった。3首の100ml丸底フラスコを乾燥器 で乾燥し、隔壁および窒素入口ラインを備え付けた。次に、フラスコを排気し、 加熱ガンで加熱して乾燥した。窒素を充填したこのフラスコに無水THF中の必要 なダイマーを加えた。この溶液を液体窒素／酢酸エチルバッチで−78℃まで冷却 し、THF/ヘプタン／エチルベンゼン中のジイソプロピルアミドリチウム（LDA） を加えた。−78℃で10分間攪拌した後、所望の有機ハロゲン化物を加え、溶液を 窒素雰囲気下で3時間室温まで温めた。この溶液にエーテルと塩化アンモニウム 水溶液を加えた。有機層を単離し、水性層をエーテルで抽出した。一緒にした有 機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物を得た。この粗製 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。 12．炭素上の10％パラジウムによる、Ｘが結合である式7および8の化合物の還元 この操作はファミリー7および8のβ，エノン化合物の炭素-炭素二重結合の還 元に特に適用可能である。ファミリー7および8のα,β-不飽和ケトン化合物の場 合、還元のこの方法は炭素-炭素二重結合の還元とα-β-不飽和システムのカル ボニルとの両方を常にもたらす。還元操作は以下の通りであった。 所望の化合物をエタノールと酢酸エチルに溶解した。これに、活性化木炭上の 10％パラジウム（触媒量）を加えて、反応物を水素下に２時間攪拌した。触媒を 濾過により除去した。減圧での溶媒の蒸発により粗製生成物が得られた。粗製生 成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 13．炭素上の10％パラジウムおよび濃HCl水溶液による、Ｘが結合である式7およ び8の化合物の還元 この操作はβ，炭素-炭素二重結合およびケトン官能基の還元に特に適用可能 である。還元操作は以下の通りであった。 所望の化合物を蒸留エタノールと酢酸エチルに溶解した。これに、濃HCl水溶 液（37％）を水および活性化木炭上の10％パラジウム（触媒量）とともに加え、 混合物を水素下に24時間攪拌した。 触媒を濾過により除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した(3ｘ20ml)。この粗 製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 14．式7および8の化合物のホウ水素化ナトリウム還元。 この還元はこれら化合物のケトン官能基の還元に特に適している。反応方法は 次の通りである。 所要の化合物をエタノールに溶かし水素化ホウ素ナトリウムを反応に少量ずつ １０分間にわたって加えた。ついで反応は室温で３時間かき混ぜられた。反応混 合物を水(20ml)に注ぎジエチルエーテル（3×20ml）中に抽出した。シリカゲル 上フラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を得た。 15．Huang-Minlon修飾反応ヒドラジン水和物反応による、Ｘが結合である式7お よび8の化合物の還元 この還元操作はβ,エノンの場合のケトン官能基の還元に特に適用可能である 。還元方法は以下の通りであった。 所望の化合物をエチレングリコールに分散した。ヒドラジン水和物を水酸化ナ トリウムとともに加えた。反応物を還流下に24時間攪拌した。次に、反応混合物 を室温まで冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用い て純粋な生成物を得た。 16．式7および8の化合物のシアノホウ水素化物還元 所望の化合物を1,2-ジクロロエタンに室温で分散した。この溶液にヨウ化亜鉛 とシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。反応物を還流下に20時間攪拌した。反 応物を水に加え、酢酸エチルに抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（溶出 剤：石油エーテル：酢酸エチル、9：1）を用いて純粋な生成物を単離した。 17．カーボン上の5％パラジウムによるダイマーのα,β-不飽和二重結合の還元 または異性化 この操作はα,β-不飽和ケトンの場合の二重結合の還元に特に利用可能である 。 所望の化合物をエタノールと酢酸エチルに分散させて、これに炭素上5％パラ ジウムを加えた。混合物を水素下に14時間攪拌した。パラジウムを濾過により除 去し、溶媒を除去して粗製反応生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより所望の生成物が得られた。 18.Ｘが結合である式7および8の化合物のWilkinsons還元 この還元方法は、ファミリー7および8のシクロペンチル環上の二重結合を還元 することなくＲ13上の二重結合の選択的還元に特に効果的である。還元操作は以 下の通りであった。 所望の化合物をエタノールおよび酢酸エチルに溶解した。この攪拌溶液にWilk insons触媒を加えた。次に、反応物を水素下に20時間攪拌した。生成物を酢酸エ チルと水の間に分配し、有機層を単離してNa2SO4で乾燥した。粗製生成物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。 19．式7および8の化合物のオキシム合成 この操作は、水素を有するケトン性化合物のオキシム誘導体の合成のために、 ケトンに特に適用可能である。通常、この操作は以下の通りであった。 ケトン性化合物をメタノール：ピリジン(4:1)の溶液に溶かしついでこの溶液 にヒドロキシラミン塩酸塩を加えた。特定のケトン性化合物次第で反応は室温も しくは還流条件下のいずれかで行われた。 20．式7および8の化合物のオキシムのO-アルキル化 この方法は合成したオキシム誘導体のＯ-アルキル化に特に適している。通例 、方法は次の通りである オキシム化合物の溶液をエーテル：tert-ブタノール３：１中に溶かした。通 例塩化ベンジルをアルキル化剤として用い、それを反応混合物に加えた。カリウ ムtert-ブトキシド１当量を室温でこの溶液に滴下した。塩化アンモニウム水溶 液およびエーテルを用いて処理を進めてから所望のオキシムエーテルをクロマト グラフィー後単離した。 21．ファミリー7および8の化合物のO-ベンジルオキシムのα-アルキル化 この操作はオキシムエーテル誘導体のα-アルキル化に特に適用可能である。 この操作は以下の通りであった。 オキシムエーテルの溶液を乾燥エーテルに溶解し、−78℃に冷却した。この溶 液にn-ブチルリチウム、次に過剰量の臭化ベンジルを加えた。反応物は、通常は 水で冷却した。生成物はエーテルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。 22.Ｘが水素である式7および8におけるヒドロキシル官能基のスルホニル化 この操作は2-インダノールまたはシクロペンタノール誘導体のヒドロキシル基 のスルホニル化に特に適用可能である。所望のヒドロキシル化ダイマーをジクロ ロメタンに溶解し、この溶液に塩化メタンスルホニルおよびN,N-ジイソプロピル エチルアミンを滴下した。15分間、0℃で攪拌後、反応混合物は、通常はDMとNaH CO3水溶液間に分配し、有機層を単離し、水、2ＭのＨＣl水溶液そして最後に水 で洗浄した。生成物の最終精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーによった 。 23．式7および８におけるヒドロキシル化合物のアセチル化 通例この方法は、アセチル化に供する化合物をDCMに溶かし、アミンとしての トリエチルアミンおよびアセチル化触媒としてのDMAPとともにアセチル化剤とし て無水酢酸を使用することにになっていた。 24．式7および8の化合物のエステルの加水分解 所望のエステルを、THF：MeOH：H2O（6：3：2）中の1.45ＭのNaOHの溶液に 溶解し、次にこれを還流した。20分後、TLCはエステルの加水分解が完全なこと を示した。反応混合物を冷却した後に、塩化アンモニウムの飽和水溶液、HCl（2 Ｍ）水溶液およびエーテルを加えた。有機層を単離し、水性層をエーテルで抽出 した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒の蒸発により酸 が残された。7C1 および7C2の合成 −78℃のインダン-2-オンのシリルエノールエーテル（1g、4.9mmol）およびシ クロペンタノンエチレンケタール（1.13g、8.85mmol）の攪拌溶液にTMSトリフレ ート（25μL）を加えた。この溶液を−78℃で３時間攪拌した。重炭酸ナトリウ ムの5％溶液（約20ml）を加え、混合物を室温に戻した。混合物をジクロロメタ ンに抽出した。粗製反応混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（99：1）で溶出 させるフラッシュシリカカラムに通して生成物を固体の7C2（690mg、71.1％）お よび油状の7C1（170mg、13.3％）が得られた。 7C3 の合成 DCM（10ml）中の3-ブロモインダン-1-オン（200mg、0.95mmol）の溶液にトリ エチルアミン（200mg、1.98mmol）およびシクロペンチルアミン（80mg、0.94mmo l）を加えた。溶液を0℃で1時間攪拌した。粗製反応混合物を、石油エーテル： 酢酸エチル（1：1）で溶出させるフラッシュシリカのカラムに通した。溶出剤の 蒸発後に7C3が油状物として単離された(175mg、85.8％)。 7C4 の合成 7C3（200mg、0.93mmol）をメタノールに溶解し、これに2ＭのHCl水溶液（5ml ）を加えた。次に、トルエンを加えて、溶媒を蒸発乾固して黄色の固体が得られ た。次にその固体を水に溶解して、酢酸エチルを加えて、存在する有機不純物を 除去した。水相を抽出し、蒸発乾固した。次に、固体を最小量のメタノールに溶 解し、酢酸エチルを加えた。次に、生成物を結晶化して7C4が白色粉末として得 られた(200mg、85.8％)。 7C5 の合成 7C3（1.0g、4.65mmol）をDCM（10ml）に溶解し、次に溶液を0℃に冷却し、そ のフラスコにトリエチルアミン（0.55g、0.76ml、5.45mmol）およびヨウ化メチ ル（660g、2.90ml、0.046mmol）を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌し、次に溶 液をさらに45分間で室温に戻した。次に、粗製反応混合物を、石油エーテル：酢 酸エチル（1：1）による溶出を用いたフラッシュシリカカラムに通した。生成物 7C5が油状物質として得られた(850mg、787％)。 低分解度質量分光測定 Ｍ+2297C6 の合成 7C3（200mg、0.093mmol）をDCM（10ml）に溶解し、これにトリエチルアミン（ 110mg、0.11mmol）および臭化アリル（1.12g、0.930mmol）を加えた。溶液を0℃ で1時間、次に室温でさらに２時間攪拌した。トリエチルアミンと臭化アリルの 両方の第二当量を加え、反応物をさらに1時間攪拌した。粗製反応物をフラッシ ュシリカのカラムに通し、生成物7C6が黄色油状物として得られた(198mg、83.5 ％)。 7C7 の合成 7C3（1.0g、4.65mmol）をDCM（10ml）に溶解し、次に溶液を0℃に冷却し、そ のフラスコにトリエチルアミン（0.55g、0.76ml、5.45mmol）および臭化ベンジ ル（7.95g、5.53ml、0.046mmol）を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌し、次に溶 液をさらに45分間で室温に戻した。次に、粗製反応混合物を、石油エーテル：酢 酸エチル（7：3）による溶出を用いたフラッシュシリカカラムに通した。生成物 7C7が油状物として得られた(900mg、64.3％)。 7C8 の合成 7C3（200mg、0.93mmol）および塩化p-トルエンスルホニル（1.45g、7.60mmol ）のDCM（10ml）中の攪拌溶液にトリエチルアミン（0.09g、0.13ml、0.91mmol） を加えた。溶液を0℃で15分間攪拌した。溶液を室温でさらに1時間攪拌し、次に この溶液にピリジン（0.26ml）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。粗製反 応混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（1：4）による溶出を用いたフラッシュ シリカカラムに通した。7C8が黄色固体として得られた。7C9 の合成 7C3（700mg、0325mmol）をDCM（5ml）に溶解し、これにトリエチルアミン（0. 657g、0.90ml、6.51mmol）および無水酢酸（664mg、0.613ml、6.5lmmol）を加え た。次に、この攪拌溶液にDMAP（476mg、0.390mmol）を加えた。反応混合物を室 温で３時間攪拌した。反応溶液に2Ｍ HCl水溶液（5ml）と10ml DCMを加えた。有 機層が得られ、水で洗浄した。この有機物にNaHCO3の10％溶液（30ml）を加えた 。有機相を集めて水性層をDCMで洗浄した。すべての有機相を一緒にしてNa2SO4 で乾燥した。次に、粗製反応物を、石油エーテル（100％）および石油エーテル ：酢酸エチル（1：4）までのグラジエントによる溶出を用いたフラッシュシリカ のプラグに通した。生成物7C9が褐色固体として得られた(450mg、53.8％)。 低分解度質量分光測定 Ｍ+257 7C10 の合成 化合物7C5（100mg）を無水メタノール（5ml）に溶解し、乾燥HClを5分間溶液 中に通した。次に、メタノールを蒸発させて除去して白色固体が残った。次に、 この固体を水とエーテル間に分配した。水性層を一緒にして蒸発乾固した。残っ た白色固体7C10をバキュームラインにて乾燥した(95％)。8C1 の合成 シクロペンタノンのジメチルアセタール（1g、7.7mmol）およびインダン-1-オ ンのシリルエノールエーテル（1g、4.9mmol）をDCM（5ml）に分散し、−78℃に 冷却した。この溶液にDCM（1ml）中のTMSトリフレート（25μl）を加え、この溶 液を２時間攪拌した。固体の重炭酸ナトリウム（約1g）を加えて、その混合物を 室温に戻した。生成物はペトロリウムスピリット(沸点40〜60℃)：酢酸エ チル（99：1）溶出によるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率(1.09 g、96.8％)。 8C2 の合成 インダン-1-オンのシリルエノールエーテル（1g、4.9mmol）およびシクロペン タノンエチレンケタール（1.13g、8.85mmol）の−78℃の混合溶液にTMSトリフレ ート（25μl）を加えた。この溶液を−78℃で３時間攪拌した。重炭酸ナトリウ ムの5％溶液（約20ml）を加えて、その混合物を室温に戻した。混合物をジクロ ロメタンに抽出した。粗製反応混合物を石油エーテル：酢酸エチル（99：1）溶 出によるフラッシュシリカカラムに通して生成物を油状物として得た(830mg、65 .1％)。 8C3 の合成 方法Ａ 8C1（500mg、22mmol）をエーテル（10ml）およびt-ブタノール（2ml）に溶解 し、これに臭化ベンジル（500mg、0.33mmol、2.88mmol）を加えた。この攪拌溶 液に、t-ブタノール（10ml）中のtert-ブトキシドカリウム（320mg、2.88mmol） を20分間にわたり滴下した。溶液を３時間攪拌した。この溶液に塩化アンモニウ ム飽和水溶液（20ml）を加え、有機相をエーテル（2ラ50ml）で抽出した。有機層 を一緒にし、乾燥し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製 して8C3（457mg、72.6％）が得られた。 方法Ｂ 8C2（500mg、1.9mmol）をエーテル（10ml）およびt-ブタノール（2ml）に溶解 し、これに臭化ベンジル（500mg、0.33mmol、2.88mmol）を加えた。この攪拌溶 液に、t-ブタノール（10ml）中のtert-ブトキシドカリウム（320mg、2.88mmol） を20分間にわたり滴下した。溶液を3時間攪拌した。この溶液に塩化アンモニウ ム飽和水溶液（20ml）を加え、有機相をエーテル（2ラ50ml）で抽出した。有機層 を一緒にし、乾燥し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製 して8C3(220mg、40.5％）が得られた。 8C4 の合成 8C3（200mg、0.7mmol）をエタノールと酢酸エチル（2：1、9ml）に溶解し、ホ ウ水素化ナトリウム（300mg、0.789mmol）を少しずつ10分間にわたって反応物に 加えた。反応物は室温で3時間攪拌した。反応混合物を水（20ml）に注ぎ、ジエ チルエーテル（3ラ20ml）に抽出した。石油エーテル(沸点40〜60℃)：酢酸エチル （98:2）溶出によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで8C4（190mg、94 .3％）が得られた。 8C5 の合成 8C4（100mg、0.3mmol）をDCM（2ml）とトリエチルアミン（0.15g、02ml）に分 散した。これに無水酢酸（0.45ml）にDMAP（0.1g）を加えた。混合物を室温で１ 時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物をジアステレオマ ー混合物8C5（0013g、91.0％）として単離した。3-アジド-インダン-1-オンの合成 DMF（５ml）中の3-ブロモインダン-1-オン（400mg、1.90mmol）の攪拌溶液に アジ化ナトリウム（l.89g)0.03mol)を加えた。反応物を室温で15分間攪拌した。 生成物を水（10ml）とエーテル（10ml）間に分配した。エーテル相を一緒にし、 粗製反応混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（9：1）で溶出するフラッシュシ リカプラグに通した。生成物を橙色の油状物として単離した(283mg、86％)。 これらの化合物が医薬的に許容される塩、エステル、異性体およびそれらの溶 媒和物を含むことが認められるであろう。可能性のあるエステルの一例はその化 合物上の少なくとも一つそして恐らくは幾つかの適した位置にあるサリチル酸エ ステルである。これはインダン化合物とアスピリンを単一の分子中で用いる組合 せ治療の可能性に道を開くものである。塩基インダン化合物のアスピリンに対す る重量比は前記化合物上の多数の選択された位置にサリチル酸エステルを与える ことによって選択することができる。 これらの化合物の多くが一つもしくはそれ以上の不整中心を有し従って対掌体 の対としてもしくはジアステレオマーの混合物として存在することが認められる 。これは医薬的性質にある種の効果を有する。 調剤目的のためには有効作用のある化合物は何らかの適当な賦形剤および／ま たは担体を用いて所望の如何なる形にも処方し得るだろうことが認められる。例 えば、特に抗炎症作用を達成する用途の場合に、前記化合物は局所的／経皮的な 投与に適した製剤組成で処方することができる。医薬 序文 本発明による化合物は強力な肥満細胞安定化作用、平滑筋弛緩作用、および抗 炎症作用を有する。このような化合物は従って、気管拡張作用を持つ潜在的 な抗喘息剤である。この化合物の肥満細胞安定化作用はアレルギー性鼻炎、アレ ルギー性結膜炎およびその他のアナフィラキシー性もしくはアレルギー性疾患の 治療におけるそれらの潜在的な効用を示唆している。抗炎症作用は、通風、リュ ウマチ性疾患、強直性脊椎炎、リュウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、結節性多 発性動脈炎、多発性筋炎および全身性のルプスアルテリオシス(lupus arteriosi s)およびその他の炎症性疾患に用途を持つだろう。局所的な投与は次のようなも のを含むだろう：アトピー性エクセーマ(excema)、滲出性エクセマス プソリア シス(excemas psoriasis)、慢性円板状エリテマトーデス、限局性神経皮膚炎、 肥厚性扁平苔癬、手掌足底膿疱症。それらはまた若干の悪性疾患の治療にまた免 疫抑制剤として潜在力を持つだろう。 これらの化合物の平滑筋弛緩作用は、高血圧症および、間欠性跋行およびレイ ノー症候群のような末梢血管疾患、ならびに、欝血性心不全、狭心症、大脳血管 疾患および肺動脈高血圧症のような他の心臓血管性疾患、の治療に潜在的に効果 を有する。そのような化合物はまた憩室疾患および過敏性腸症候群のようなある 種の胃腸管疾患の治療に潜在的な用途が考えられる。同様にこれらの化合物は、 未熟分娩、失禁、腎臓仙痛および腎結石の通過と結びついた疾患のような尿-生 殖器管の疾患の治療用薬剤としての潜在力を有するだろう。このグループの化合 物のメンバーはまた、利尿剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、中枢神経系抑制剤および低 血糖症剤としての潜在力を持つだろう。 これら化合物はマスト細胞膜のインビトロでの安定化能力について評価した。 化合物で処理したマスト細胞および未処理マスト細胞を刺激してヒスタミンを放 出させた。未処理細胞と比較したときの処理細胞によるヒスタミン放出の減少は 膜の安定化を示している。これら化合物は平滑筋のインビトロでの弛緩能力につ いて評価した。塩化カルシウムを用いて腸平滑筋を刺激して収縮させ、次に化合 物で処理して、収縮の弛緩を各化合物について測定した。化合物の効果をモルモ ットの気管筋の弛緩に関して調べた。マウスの耳の浮腫試験において、アラキド ン酸の局所的塗布により炎症を誘導する前に化合物を局所的に投与した。耳の幅 を浮腫の指標として治療の前後で測定した。 用いた各検定のプロトコルおよび結果のまとめを下記に示す。 略語表示 ＢＳＳ 緩衝塩溶液 CaCl2 塩化カルシウム CO2 二酸化炭素 DMSO ジメチルスルホキシド DSCG クロモグリク酸ナトリウム dH2O 蒸留水 HCl 塩化水素酸 HEPES N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸 KCl 塩化カリウム λem 放射波長 λex 励起波長 M モル数 MgCl2 塩化マグネシウム min 分 μl マイクロリットル mM ミリモル数 NaCl 塩化ナトリウム NaHC03 炭酸水素ナトリウム ＮaH2PO4 リン酸水素ナトリウム NaOH 水酸化ナトリウム O2 酸素 oPT ｏ-フタルジアルデヒド S.E.M．平均標準誤差 w/v 容量当たり重量 v/v 容量当たり容量 方法 ヒスタミン遊離検定 緩衝塩溶液（BSS）が予め調製された(NaCl 137mM；KCl 2.7mM；MgCl2 1.0mM;C aCl2 0.5mM；NaH2PO4 0.4mM；グルコース5.6mM；HEPES 10mM)。これを試験管に 分配して37℃に加熱し、各試験管は4.5ml BSSを入れていた。ブランク溶媒には0 ．5％(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)もしくは0.5%(v/v)蒸留水(dH2O)を追加 した。２つの陽性対照は0.5%(v/v)を追加した。蒸留水(dH2O)２つの陽性対照に は0.5%(v/v)蒸留水/2×10-5Mクロモグリク酸ナトリウム(DSCG)および0.5%(V/V)D MSO／２×10-5M DSCGを追加した。試験化合物の培養管は2×10-5 M試験化合物 ／0.5%(v/v)DMSOを入れていた。基礎遊離、最高遊離および全ヒスタミン含有培 養管は（そのような）添加物を含有していなかった。 雌のウイスターラット（200-300g）を飽和二酸化炭素雰囲気中で殺した。予め 暖めたBSS（10ml）を腹腔内注射し腹部を3分間マッサージした。正中線切開に続 いてBSSを肥満細胞および他の細胞と共に吸引した。吸引液は5分間400ｇで遠心 分離し上澄液を除いた。細胞を4℃でBSSに再懸濁し、前同様遠心分離した。細胞 はこうして全部で3回洗浄した。最終洗浄に続いてペレット化した細胞はできる だけ早く使用するために4℃で貯蔵した。 細胞は7ml BSSに再懸濁した。これから部分試料0.5mlを各培養管に移した。37 ℃で10分間ゆっくりかき混ぜた後化合物48/80をヒスタミン遊離を刺激するため に最終濃度2mg/mlになるように添加した。細胞刺激は２分後氷冷BSS0.5mlの添加 によって停止され、培養管を氷浴に移した。細胞懸濁物を5分間400ｇで遠心分離 した。“全ヒスタミン含有量”管は遠心分離に先立ち2分間100℃保った。上澄液 はヒスタミン検定のためそのままにしておいた。 各管からの上澄液2mlに１Ｍ NaOH 0.4mlおよびoPT(メタノール中1%(w/v))0.1 mlを加えた。これを室温で4分インキュベートした。反応は3Ｍ塩酸0.2mlの添加 によって停止された。各培養管からの上澄液は正副で検定され、1-1000ng/mlの 範囲で標準線と同時に検定実施された。反応の螢 光産物の存在はShimazu RF-1501分光螢光光度計セットを用い λex=360nm、λe m=450nmで測定された。 各薬物は少なくとも５匹の動物（ｎ=５）に対して試験された。結果は、化合 物48/80で誘起された、溶媒ブランクサンプル中のヒスタミン遊離の最大のパー センテージとして表示された。各薬物は同じ組織に対してDSCGと比較された。未 処理細胞の基礎ヒスタミン遊離は懸濁液中の細胞の全ヒスタミン含有量に対する パーセンテージとして表示、記載された。関連する溶媒ブランクサンプルにおい て、化合物48/80に応答した細胞により遊離された最高ヒスタミンは同様の方法 で表示された。結局、平均基礎遊離は細胞の全ヒスタミン含量（n=55）の9.60％ （S.E.M.＝1.02）であった。刺激による最高のヒスタミン遊離は0.5%(v/v)蒸留 水の存在下では細胞全ヒスタミン含有量（ｎ=55）の67.38％（S.E.M．＝2.90） および0.5％(v/v)DMSOの存在下では54.87％(S.E.M.＝2.69)であった。 平滑筋効果 雄雌両方のモルモット（約350g）を飽和二酸化炭素雰囲気中で殺した。正中線 切開で腹部を開き、小腸を除去した。気管を除去し軟骨輪の間で切断し、ついで それを破砕した。 回腸の切片（1-1.5cm）を高カリウム、無カルシウムクレブス緩衝液（NaCl 16 0.4mM；KCl 45mM；MgCl2 0.54mM；NaH2PO4 0.89mM；NaH2CO3 24.9mM；グルコー ス 11.1mM）につるした。気管切片を通常のクレブス緩衝液（NaCl236.5mM；KCl 4.7mM；CACl22.5mM；MgCl2 0.54mM；NaH2PO4 0.89mM；NaHCO324.9mM；グルコー ス11.1mM）につるした。溶液をジャケット付きの器官浴により37℃に保ち、酸素 95％および二酸化炭素5％のガスを通じた。組織を器官浴の底に糸で固定し、回 腸の場合は約1gおよび気管の場合は約4gの休止張力下に力変位トランスデューサ ーからつり下げた。等張性収縮をチャート3.3.1ソフトウエアパッケージと繋い だMacLab/4eシステムを用いて記録した。余分の組織はクレブス緩衝液中4℃で最 高48時間、保存された。 組織の4切片をつり下げて同時に観察した。回腸の収縮は1ＭCaCl2 25μl（最 終濃度2.5mM）の添加によって開始された。収縮は時と共に10-15分で安定化し、 CaCl2の添加から45分に至るまで維持することができた。気管の切片は30分間に かけて自然の休止緊張状態を生じさせた。 薬物の貯蔵溶液は50%(v/v)DMSO中10-3Ｍで調製された。これらを希釈して、5 ％DMSO中10-4Ｍおよび0.5％DMSO中10-5Ｍを与えた。低溶解度の場合には10-3Ｍ 貯蔵品はより高濃度のDMSO中で調製された。溶媒‘ブランク’溶液はDMSO 50％ 、5％および0.5％(v/v)（もしくは適当な濃度で）を含んで調製された。累積用 量-応答検定は5×10-8Ｍから10-5Ｍの範囲で行われた。第二の累積用量-応答検 定はDMSO‘ブランク’溶液のみを用いて行われた。 各薬物は少なくとも三つの異なった動物（ｎ=３）に対して正副で、試験され た。結果は回腸組織の場合にはCaCl2に誘起された収縮に対する抑制のパーセン テージとしてまた気管組織の場合には弛緩のパーセンテージとして、各組織に対 し、DMSO中の薬物の各濃度で、表わした。各組織に対する各濃度でのDMSOの効果 はDMSO中の薬物の効果から差し引かれ、薬物単独の効果を与えた。 集まった結果に対し平均と平均の標準誤差を用いて各薬物に対して用量の対数 対 応答 曲線をプロットした。 インビボ炎症 マウスの耳浮腫モデルを、いずれかの性のLacaマウス（25〜35g）を用いて実 施した。動物をフェンタニル／フルアニゾン（Hypnorm、Janssen）で鎮静した。 試験化合物の一つ、インドメタシンまたはヒドロコルチゾンの局所的塗布（すベ てが一耳あたりアセトン中300μg）により一方の耳を処置した。30分後、浮腫を アラキドン酸の局所的塗布（アセトン中、0.4g／mlで-10μl）により誘導した。 それぞれの耳の幅を浮腫の誘導前と誘導の60分後にマイクロメータースクリュー ゲージを用いて測定した。浮腫誘導前後の耳の幅を比較することによりそれぞれ の浮腫を計算し、標準率として表した。 結果 肥満細胞安定活性 ヒスタミン遊離と平滑筋効果検定の結果は添付した結果表にまとめられている 。結果は、これらの化合物が広範な平滑筋弛緩および肥満細胞安定化作用を示す こと、およびこれら二つの効果は関係づけられない（すなわち、良好な肥満細胞 安定化剤が必ずしも良好な平滑筋弛緩剤ではないし、逆もまた同じである）こと を示している。炎症 マウス耳浮腫モデル アラキドン酸400μgの投与に30分先だって局所投与された一耳当たり各300μg の投与量での、インドメタシンおよびデキサメタゾンに対する応答に比較した一 連の化合物の単回投与に対するマウス耳の応答。値はアラキドン酸投与の1時間 後の耳の厚みの増加のパーセンテージとして表示されている(すべてｎ＝4、但し ８C4(n=5)は除く、溶媒対照(ｎ＝８))。結果は抗炎症作用が肥満細胞安定化作用 にリンクしていないことを示唆している。 本発明は上に述べた具体例に限られるものではなく細部にわたって変更をるこ とができる。 付録2 7C1 1-（2-ヒドロキシエトキシシクロペンチル)）-1-インダン-2-オン 7C2 1-（シクロペンチリデン）-インダン-2-オン 7C3 3-（Ｎ-シクロペンチルアミノ）-インダン-1-オン 7C4 3-（Ｎ-シクロペンチルアミノ）-インダン-1-オン。塩酸塩 7C5 3-（Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-メチルアミノ）-インダン-1-オン 7C6 3-（Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-プロプ-2-エニルアミノ）-インダン-1-オン 7C7 3-（Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-ベンジルアミノ）-インダン-1-オン 7C8 Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-3-インダン-1-オニル-p-トルエンスルホンアミド 7C9 Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-3-インダン-1-オニルエタンアミド 7C10 3-（Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-メチルアミノ）-インダン-1-オン塩酸塩 8C1 2-（2-（メトキシシクロペンチル)）-インダン-1-オン 8C2 2-((2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンチル)）-インダン-1-オン 8C3 2-（シクロペンテン-1-イル）-2-ベンジルインダン-1-オン 8C4 2-（シクロペント-1-エニル）-2-ベンジルインダン-1-オール 8C5 2-ベンジル-2-シクロペント-1-エニルインダン-1-アセトキシ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/12 31/13 31/13 31/16 31/16 31/19 31/19 Ｃ０７Ｃ 35/32 Ｃ０７Ｃ 35/32 49/755 49/755 69/157 69/157 221/00 221/00 225/20 225/20 233/32 233/32 311/20 311/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バーン，ウィリアム アイルランド国カウンティ・ダブリン，マ ウント・メリオン，マザー・ロード・ノー ス・６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.次式： （式中、 式７において、R2〜R13および 式８において、R1およびR3〜R13が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、 アリールオキシ、アセトキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボ ニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、酸化アミン基、ア ゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジン基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノ エーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトレート、ニトライト、ニトロ ソ基、ニトリル、Ｎ、ＯまたはＳの一つ以上を含有するヘテロ原子を含有する複 素環式基、アラルキル基、モノおよびポリベンゾイドアリール基、置換アリール 基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、硫酸基、スルホキシド基、 スルホン基、飽和または不飽和であってよい1〜10炭素原子を含有するアルキル または3〜8炭素原子を含有するシクロアルキル基、飽和または不飽和であってよ い置換アルキルまたはシクロアルキル基の１つ又はこれらの同一もしくは異なる ２つ以上から選択され、 Ｘは結合、Ｏ、またはNR（Ｒはアシル、アルキルまたはスルホネート基である ）、Ｓ、SOまたはSO2であり、 ＸはR8およびR13；R8およびR12のいずれかの結合であり；またはR8およびR9は ともに 二重結合を表してもよいときに、 式７において、R2、1R2 R3、1R3；R9、1R9；R10、1R10；R11、1R11；R12、1R12 がともにオキソを表してもよく、そして 式８において、R1、1R1；R3、1R3；R9、1R9；R10、1R10；R11、1R11；R12、1R12 はともにオキソを表してもよい）のいずれかの化合物、その薬学的に許容され る塩、エステル、アミド、溶媒和物および異性体。 2.前記アルキルまたはシクロアルキルが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アル コキシ、アリールオキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルボニル、アミノ、アミ ド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、酸化アミン基、アゾ基、シアノ、ヒド ラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイ ル基、オキシム、ニトロ、ニトレート、ニトライト、ニトロソ基、ニトリル、複 素環式基、アラルキル基、モノおよびポリベンゾイドアリール基、置換アリール 基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、スルホン酸基、スルホニル 基およびスルホン基の１つ又はこれらの同一もしくは異なる２つ以上で置換され ている請求項１記載の化合物。 3.複素環式基が一つ以上のＮ、ＯまたはＳを含有するヘテロ原子から選択される 請求項１または２に記載の化合物。 4.式７において、R4〜R7が水素を表す請求項1〜3いずれかに記載の化合物。 5.式７において、R10および／またはR11が水素を表す請求項1〜4いずれかに記載 の化合物。 6.式７において、R2、1R2がＨ、OHを表す請求項1〜5いずれかに記載の化合物。 7.式７において、Ｘが結合を表す請求項1〜6いずれかに記載の化合物。 8.式７において、R13がベンジルを表す請求項1〜7いずれかに記載の化合物。 9.R8およびR9またはR8およびR12がともに二重結合を表す請求項1〜8いずれかに 記載の化合物。 10.式７において、R3、1R3がともにＯを表す請求項1〜5いずれかに記載の化合物 。 11.Ｘがアルキル基により置換されたＮを表す請求項1〜5または10いずれかに記 載の化合物。 12.式７においてＸが二重結合を表す請求項1〜5いずれかに記載の化合物。 13.式７において、R2、1R2がともにＯを表す請求項1〜5または12いずれかに記載 の化合物。 14.式８において、R4〜R7が水素を表す請求項1〜5いずれかに記載の化合物。 15.式８において、R11および／またはR12が水素を表す請求項1〜3または14いず れかに記載 の化合物。 16.式８において、R8およびR9またはR8およびR12がともに二重結合を表す請求項 1〜3または14または15いずれかに記載の化合物。 17.式８において、R1、1R2がＨ、OHを表す請求項1〜3または14〜16いずれかに記 載の化合物。 18.式８において、R13がベンジルを表す請求項1〜3、または14〜17いずれかに記 載の化合物。 19.式８において、Ｘが結合を表す請求項1〜3または14〜18いずれかに記載の化 合物。 20.式８において、R1、1R1がともにＯを表す請求項1〜3、14または15いずれかに 記載の化合物。 21.式８において、Ｘがアルキルにより置換されたＮを表す請求項1〜13、14、15 または20いずれかに記載の化合物。 22.式８においてＸが二重結合を表す請求項1〜3、14または15いずれかに記載の 化合物。 23.R1、1R1がともにＯを表す請求項1〜3、14、15または22いずれかに記載の化合 物。 24.ＸがNRであり、ここでＲがアシルである請求項1〜3、14または15いずれかに 記載の化合物。 25.R1、1R1がともにＯを表す請求項1〜3、14、15または24いずれかに記載の化合 物。 26.本明細書中の付録２に挙げられた化合物のいずれかから選択される化合物。 27.実質的に本明細書中の実施例に記載された化合物。 28.請求項１〜27いずれかに記載された式７または８の化合物と医薬的に許容さ れるキャリヤとからなる医薬組成物。 29.前記の実施例に実質的に記載された医薬組成物。 30.平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症 活性を得るべく請求項1〜27いずれかに記載された式７または８の化合物の使用 。 31.実質的に本明細書中の実施例に記載された使用。 32.平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症 活性を得るべく請求項1〜27いずれかに記載された式７または８の化合物。 33.平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症 活性を得るべく請求項1〜27いずれかに記載された式７または８の効果的な量の 化合物を患者に投与することによる予防または治療方法。 34.インダン-1-オンをトリ-tert-ブトキシドアルミニウムと反応させることによ る請求項１の化合物の調製方法。 35.ジイソプロピルアミドリチウムまたはtert-ブトキシドカリウムを特に用いて 、ためにα,βエノンをアルキル化してα-アルキル-β、αエノンを得ることに よる請求項１の化合物の調製方法。 36.HCl等の酸水溶液をも含む触媒、殊に活性化木炭上のパラジウムを特に用いて 、二重結合および／またはケトン官能基の還元による請求項１の化合物の調製方 法。 37.ホウ水素化ナトリウムによるケトン官能基の還元による請求項１の化合物の 調製方法。 38.ヒドラジン水和物を用いるケトン官能基の還元による請求項１の化合物の調 製方法。 39.シアノホウ水素化ナトリウムを用いるケトン官能基の還元による請求項１の 化合物の調製方法。 40.活性化炭素上の５％パラジウムによるα,βエノン二重結合の還元または異性 化による請求項１の化合物の調製方法。 41.Wilkinsons触媒を用いて５員環の外側のc=cの還元による請求項１の化合物の 調製方法。 42.ルイス酸を用いて、インダノンのシリルエノールエーテルを同一または異な るインダノンの対応するジメチルアセタールに結合させることによる請求項１の 化合物の調製方法。 43.ルイス酸がTMSトリフレートである請求項42記載の製法。 44.シリルエノールエーテルと異なるインダンのジメチルアセタールとの結合か ら得られたメチルエーテルからメタノールを脱離する工程を包含する請求項42ま たは43記載の製法。 45.メタノールがトリフル酸を加えることにより脱離される請求項44記載の製法 。 46.ルイス酸を用いて3-ブロモインダン-1-オンをシリルエノールエーテルに結合 させる過程からなる請求項１の化合物の調製方法。 47.ルイス酸がTMSトリフレートである請求項46記載の製法。 48.還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いることにより、または水素 化トリtertブトキシアルミニウムリチウムでの、ケトン官能基の還元による請求 項１の化合物の調製方法。 49.ルイス酸を用いて、インダノンのシリルエノール-エーテルを1-インダノンの 対応する環状ケタールまたは適当なカルボニル化合物と結合させることによる請 求項１の化合物の調製方法。 50.ルイス酸がTMSトリフレートである請求項49記載の製法。 51.3ブロモ-インダノンを1-および2-アミノ-インダン誘導体に結合させることに よる請求項１ の化合物の調製方法。 52.結合生成物のＮ-アルキル化またはＮ-アシル化の過程を包含する請求項51記 載の製法。 53.メタンスルホン酸塩化物またはメタンスルホン酸無水物を用いて1-インダノ ール誘導体を自己結合させることによる請求項１記載の化合物の調製方法。 54.請求項１の化合物のアルコール官能基のアセチル化による請求項１記載の化 合物の調製方法。 55.ピリジンもしくは酢酸ナトリウムのいずれかを塩基として用いて、特にヒド ロキシルアミン塩酸塩を用いてオキシムを形成することによる請求項１の化合物 、特に請求項１の水溶性化合物の調製方法。 56.tert-ブトキシドリチウムまたはジイソプロピルアミドリチウムのいずれかを 塩基として用いるオキシム官能基のＯ-アルキル化の過程を包含する請求項55記 載の製法。 57.リチウムＮ-ブチルを塩基として用いるベンジルオキシムエーテルのα-アル キル化の過程を包含する請求項56記載の製法。 58.水素化アルミニウムリチウムを還元剤として用いるＯ-ベンジルオキシムエー テルを還元する過程を包含する請求項57記載の製法。 59.実質的に本明細書中の実施例に記載された式７または８の化合物の調製方法 。 60.請求項34〜59のいずれかの製法により調製された式７または８の化合物。 61.本明細書中の実施例に記載の新規な中間体。
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