KR19990071978A - 인단 다이머 화합물 및 그 약학적 용도 - Google Patents

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네일 프랭키쉬
헬렌 쉐리단
로난 파렐
윌리암 바이른
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존 클라시 디렉턴
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Abstract

화합물
인단 다이머 화합물과 특별히 유연한 근육이완성 및/또는 마스트셀 안정성 및/또는 항염증성을 달성하기 위한 약학적 용도에 관한 것이다.

Description

인단 다이머 화합물 및 그 약학적 용도
본 발명은 인단 화합물, 그 생산공정, 인단 화합물을 함유한 합성물 및 그 약학적 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 다음 화학식의 화합물 중 어느 한 화합물을 포함하는 약제 합성물이 제공되며,
여기서, 화학식 1과 화학식 3에서, R1과 R3∼R15과, 화학식 2와 화학식 4에서, R2∼R15는,
수소(H), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 아세톡시(acetoxy), 카르복시(carboxy), 알킬 카보닐(alkylcarbonyl), 하이드로 카르보닐(hydro carbonyl), 아미노(amino), 아미도(amido), 알킬아미노(alkylamino), 하이드록실아미노(hydroxylamino), 아민 옥사이드(amine oxide) 그룹, 아조(azo) 그룹, 시아노(cyano), 하이드라지노(hydrazino) 그룹, 하이드라지드(hydrazide) 그룹, 하아드라존(hydrazone) 그룹, 이미드(imide) 그룹, 이미노에테르(iminoether) 그룹, 우레일(ureyl) 그룹, 옥심(oxime), 니트로(nitro), 니트레이트(nitrate), 니트라이트(nitrite), 니트로소(notroso) 그룹, 니트릴, 질소나 산소 및/또는 황 중 하나나 둘 이상으로된 헤테로원자(heteroatoms)를 포함하는 헤테로시클릭 그룹, 아랄킬(aralkyl) 그룹, 모노 또는 폴리벤조이드 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 씨올(thiol), 씨오우레일(thioureyl), 페닐씨올(phenylthiol) 그룹, 설폰산 그룹, 설폭사이드 그룹, 설폰 그룹, 포화 또는 불포화된 3∼8개의 카본원자를 갖춘 시클로알킬그룹 또는 1∼10개의 카본원자를 갖춘 알킬그룹, 포화 또는 불포화된 시클로알킬 그룹 또는 치환된 알킬 그룹 중에서 선택된 동일 또는 다른 하나나 그 이상이며,
화학식 1과 화학식 4에서, R8와 R15또는 R8와 R9중 어느 것은 동시에 이중결합을 나타낼 수도 있고,
화학식 2와 화학식 3에서, R8과 R15, R8과 R9또는 R8과 R14중 어느 것은 동시에 이중결합을 나타낼 수도 있고,
화학식 1에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9; R10,1R10중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소(oxo)를 나타낼 수도 있고,
화학식 2에서, R2, 1R2; R3,1R3: R9,1R9, R14,1R14중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소를 나타낼 수도 있고,
화학식 3에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9; R14,1R14중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소를 나타낼 수도 있고,
화학식 4에서, R2,1R2; R3,1R3; R9,1R9; R10,1R10중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소를 나타낼 수도 있으며,
여기서, 이들은 약학적으로 수용가능한 염, 에스테르, 아미드, 용매화물(solvates) 또는 그 이성체(isomers)이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 1 ∼ 화학식 4의 화합물을 그 자체로 제공한다.
화학식 1에서, R1,1R1, R3,1R3및 R10,1R10은 모두 동시에 옥소를 나타내지 않는다.
화학식 2에서, R3,1R3; R9,1R9; R14,1R14는 모두 동시에 옥소를 나타내지 않는다.
화학식 3에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9; R14,1R14중 어느 셋 또는 넷 모두는 동시에 옥소를 나타내지 않는다.
화학식 4에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9; R14,1R14중 어느 셋 또는 넷 모두는 동시에 옥소를 나타내지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 알킬 또는 시클로알킬은, 할로, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아세톡시, 카르복시, 카르보닐, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 하이드록시아미노, 아민 옥사이드 그룹, 아조 그룹, 시아노, 하이드라지노 그룹, 하이드라지드 그룹, 하이드라존 그룹, 이미드 그룹, 이미노 에테르 그룹, 우레일 그룹, 옥심, 니트로, 니트레이트, 니트라이트, 니트로소 그룹, 니트릴, 헤테로시클릭 그룹, 아랄킬 그룹, 모노 및 폴리벤조이드 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 씨올, 씨오우레일, 페닐 씨올 그룹, 설폰산 그룹, 설폭사이드 그룹 및 설폰 그룹 중 동일 또는 다른 것 하나 또는 그 이상에 의해 치환된다.
본 발명의 일 실시예에서, 헤테로시클릭 그룹은, 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 중 하나나 그 이상으로 이루어지는 헤테로원자로부터 선택된다.
화학식 1에서 R3∼R7과 또한 R10∼R14는 수소(H)인 것이 바람직하다.
화학식 1에서, 마스트셀(mast cell) 안정제로써의 약학적 활성 때문에, R8과 R9가 동시에 이중결합을 나타내며, R1,1R1이 H와 OH를 나타내고, R15는 벤질(benzyl)인 그러한 화합물인 것이 특별히 바람직하다.
화학식 2에서, R3∼R7과 R10∼R13은 수소인 것이 바람직하다.
화학식 2에서, 마스트셀(mast cell) 안정제로써의 약학적 활성 때문에, R8과 R9또는 R8과 R14가 동시에 이중결합을 나타내고, R2,1R2가 H와 OH를 나타내고, R15가 벤질(benzyl)인 그러한 화합물이 특별히 바람직하다.
화학식 3에서, R4∼R7과 R10∼R13은 수소를 나타내는 것이 바람직하다.
화학식 3에서, 마스트셀 안정제로써의 약학적 활성과 항염증성 때문에, R8과 R9또는 R8과 R14가 동시에 이중결합을 나타내고, R1,1R1가 H와 OH를 나타내고, R15가 벨질인 그러한 화합물이 특별히 바람직하다.
화학식 4에서, R4∼R7과 R10∼R14은 수소를 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명은 유연한 근육이완제 및/또는 마스트셀 안정제 및/또는 항염증제로써의 이용되는 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 예방법 또는 치료법에서의 상기 화합물의 이용에 관한 것이며, 특별히 유연한 근육이완성 및/또는 마스트셀 안정화 특성 및/또는 항염증성을 성취하는 것과 관련된다.
본 발명은 또한 부록 2에 주어진 화합물 그 자체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 청구범위 내에서 설명되는 다양한 인단 다이머 제조방법을 제공한다.
일반적 반응절차
1. 인단-1-온(indan-1-one)을 합성하기 위한 알루미늄 트리-터트-부톡사이드법(aluminium tri-tert-butoxide method)
인단-1-온과 톨루엔을 250㎖들이 둥근바닥 플래스크에 넣고, 그 용액을 공비증류(azeotropic distillation)로 건조시켰다. 이 용액에 알루미늄 트리-터트 부톡사이드를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1시간 동안 리플럭스(reflux)시켰다. 알루미늄 트리-터트 부톡사이드의 추가량을 더 첨가한 후, 30분 더 리플럭스 하도록 반응시켰다.
반응 혼합물을 냉각한 후, 물에 부었다. 에테르에 의해 생성물이 추출되었고, 황산나트륨(sodium sulphate)에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킴으로써, 초기 생성물(crude product)이 플래시 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)(유출액(eluent) : 석유 에테르 : 에테르, 9:1)에 의해 정제되었다. 유출액를 증발시킨 후, 생성물이 결정고체(crystalline solid)로써 얻어졌다.
이 방법은 특별히 시발물질(starting material)로써 1-인다논(1-indanone)을 이용하여 2-(1'-인다닐리덴)-1-인다논)(2-(1'-indanylidene)-1-indanone)을 합성하는데에 이용될 수 있다.
2. 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide: LDA) 알킬화 반응
α-β 에논 다이머(α-β enone dimenr)의 알킬화에 기초한 LDA는, α알킬-β, α에논 다이머로의 뛰어난 방법이 된다고 증명되었다.
일반적으로, 실험과정은 다음과 같다. 3개의 가지달린 100㎖ 둥근바닥 플래스크를 오븐건조시킨 후, 격벽과 질소 삽입선(inlet line)으로 끼워맞췄다. 그후 그 플래스크를 비우고 힛건(heat gun)으로 가열하여 건조시켰다. 무수(無水, dry) THF에 필요한 다이머를 혼합한 혼합물을 질소가 채워진 이 플래스크에 첨가하였다. 그 용액이 액체 질소/에틸 아세테이트 배쓰(bath)에서 -78℃까지 냉각된 후, THF/헵탄/에틸벤젠에 리튬 디이소프로필아미드(LDA)가 혼합된 혼합물을 첨가했다. -78℃에서 10분간 교반(stirring)한 후에, 원하는 유기 할로겐화합물을 첨가하고, 그 용액을 질소분위기에서 3시간동안 실온으로 데웠다. 이 용액에 에테르와 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 에테르에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기엑스트랙트(extract)가 황산나트륨에 의해 건조되었고, 용매를 증방시키자 오일이 얻어졌다. 초기 생성물이 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
3. 인다논의 실릴 에놀 에테르(silyl enol ether)와 동일 또는 다른 인다논의 시클릭 아세탈 또는 디메틸 아세탈과의 결합(coupling)에 의한 화학식 1 ∼ 화학식 4의 다이머 생성
이 결합처리는 주로 두 개의 다른 인다논을 함께 결합하기 위해 개발되었다. 그러나, 이 방법은 동일한 인다논을 결합하는데도 성공적으로 이용된다. 일반적인 실험절차는 다음과 같다.
-78℃에서 디클로로메탄에 특별한 인다논의 실릴 에놀 에테르와 동일 또는 다른 인다논의 대응하는 디메틸 아세탈을 혼합한 혼합용액에, 촉매량의 TMS 트리플레이트(Triflate)를 첨가하였다. 그 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하도록 방치한 후, 1시간 동안 -50℃에 도달하게 끔 하였다. 그후, 이 용액에 5%의 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate)용액을 첨가하였다. 디클로로메탄에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기층이 황산염에 의해 건조되었다. 용매의 증발후, 초기 생성물을, 석유 에테르: 에틸 아세테이트, 100:4로 변하는 석유에테르를 이용하여 유출(eluting)을 행하는 실리카 플러그(a plug of silica)에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 생성물이 얻어졌다. 인다논 유도체의 실릴 에놀 에테르와 1-인다논 유도체의 시클릭 케탈의 결합에도 동일한 절차가 이용된다.
4. α,β-불포화 케톤을 생성하기 위한 메타놀의 제거
이 절차는 주로, 실릴 에놀 에테르와 다른 인다논의 디메틸 아세탈과의 결합에 의해 생성된 메틸 에테르 다이머로부터 α,β-불포화케톤을 합성하기 위해 고안되었다. 반응처리절차는 다음과 같다.
원하는 다이머를 메타놀 : DCM, 3:1에 용해하고, 이 혼합용액에 트리플릭 애시드(triflic acid)를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 리플럭스한 결과, 침전물이 형성되었다. 그후, 그 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하여 여과함으로써, 각 α,β-불포화케톤인 고체를 건조했다.
5. 3-브로모인단-1-온( 3-Bromoindan-1-one)과 인다논의 실릴 에놀 에테르와의 결합
이 절차는 특별히, 다수의 인다논을 인단-1-온의 제 3위치에 결합하기 위해 고안되었다. 인다논을 서로 결합하기 위해 상기에 기재된 다른 합성은 어느것도 이러한 변형을 초래하지는 않는다. 이 결합의 성공은 주로, 루이스 산이 존재할 경우 3-브로모 인다논에 잠재적 반응성이 있는 카르보닐 작용기(functional group)가 존재하기 때문에 루이스 산(TMS 트리플레이트가 이용됨)의 선택에 의해 좌우된다. 본 발명에 따른 한 화합물을 제조하기 위한 반응은 다음과 같다.
-78℃에서 디클롤로메탄 내에 인다논의 실릴 에놀 에테르와 3-브로모 인단-1-온 유도체를 혼합한 혼합용액에, 촉매량의 TMS 트리플레이트(TMS triflate)를 첨가했다. 그 용액을 10분동안 -78℃에서 교반한 후, 3시간 동안 실온에 교반하였다. 그후, 이 용액에 고체 중탄산 나트륨(대략 2g)을 첨가한 후, 이 용액을 10분간 고속으로 교반하였다. 그후 이용액을 여과하고, 그 여과액을 증발하여 모빌오일(mobile oil)을 얻었으며, 그 모빌오일을, 석유 에테르: 에틸 아세테이트, 9:2를 이용하여 유출하는 실리카 플러그로 통과시켰다. 유출액를 증발함으로써, 생성물을 얻었다.
6. 카본에 대한 10% 팔라듐을 이용한 다이머의 환원
이 처리절차는 특별히, 화학식 1, 2, 3 및 4에서 β, α 에논 다이머의 C-C 이중결합의 환원에 이용될 수 있다. α,β-불포화 케톤 인단 다이머의 경우, 이러한 환원방법에 의해 C-C이중결합의 환원과 α-β-불포화 시스템의 카르보닐의 환원을 초래한다. 이 처리방법은 다음과 같다.
원하는 다이머를 에탄올과 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 거기에, 활성탄에 대한 10% 팔라듐(10% palladium/Charcoal)(촉매량)을 첨가하고, 수소 분위기에서 2시간 동안 반응시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거했다. 감압하에서의 용매의 증발에 의해, 초기 생성물을 얻었다. 초기 생성물이 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
7. 카본에 대한 10% 팔라듐과 진한 HCl 수용액을 이용한 다이머의 환원
이 처리방법은, 특별히 β,α C-C 이중결합의 환원과 케톤 작용기의 환원에 모두 이용될 수 있다. 환원처리방법은 다음과 같다.
원하는 다이머를 증류된 에탄올과 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 여기에, 농축된 37%의 HCl수용액을, 활성탄에 대한 10%의 팔라듐(촉매량) 및 물과 함게 첨가하고, 그 혼합물을 수소분위기헤어 24시간 교반했다.
여과에 의해 촉매가 제거되고, 생성물이 에틸 아세테이트(3×20㎖) 내로 추출되었다. 초기 생성물은 플래스 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
8. 다이머의 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride) 환원
이 환원법은 특별히 화학식 1 ∼ 화학식 4 화합물 내의 케톤 작용기의 환원에 이용된다. 이 환원방법은 다음과 같다.
요구되는 다이머를 에탄올에 용해시키고, 그 반응에 수소화붕소 나트륨을 소량씩 10분에 걸쳐 첨가했다. 그후 그 반응용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 물(20㎖)에 부어 그 반응혼합물을 디에틸 에테르(3×20㎖)에 추출하였다. 실리카겔을 통한 플래시 컬럼 크로마코그래피가 생성물에 의해 생성물을 얻었다.
9. Huang-Minlon 조절반응 하이드라진 하이드레이트(Hydrazine hydrate) 반응에 의한 다이머의 환원
이 환원방법은 주로 β, α에논의 경우에 케톤 작용기의 환원에 이용된다. 이 환원방법은 다음과 같다.
요구되는 다이머를 에틸렌 글리콜에 용해시켰다. 수산화나트륨과 함께 하이드라진 하이드레이트를 첨가했다. 그 반응용액을 리플럭스에서 24시간 동안 교반했다. 그후, 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가함으로써, 에틸 아세테이트에 의해 생성물이 추출되었다. 유기층이 분리되었고, 무수 황산나트륨에 의해 건조되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피가 순수한 생성물을 얻기 위해 이용되었다.
10. 다이머의 시아노보로하이드라이드(cyanoborohydride) 환원
이 환원방법은 주로 화학식 1∼4의 화합물의 케톤 작용기의 환원에 이용된다. 그 환원절차는 다음과 같다.
요구되는 다이머를 실온에서 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 이 용액에 고체 요오드화 아연과 소듐 시아노보로하이드라이드을 첨가했다. 그 반응을 리플럭스에서 20시간 동안 교반하였다. 그 생성물을 물에 첨가함으로써, 그 생성물이 에틸 아세테이트에 의해 추출되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르: 에틸 아세테이드, 9:1)을 이용하여 순수한 생성물을 분리하였다.
11. 카본에 대한 5%팔라듐을 이용한 다이머 내 α,β-불포화 이중결합의 환원 또는 이성화(isomerisation)
이 처리방법은 특별히 α,β-불포화 케톤의 경우 이중결합의 환원에 이용될 수 있다.
요구되는 다이머를 에탄올 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 카본에 대한 5%팔라듐을 첨가했다. 이 혼합물을 수소 분위기에서 14시간 동안 교반하였다. 여과하여 팔라듐을 제거한 후, 용매를 제거함으로써 반응의 초기 생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물을 얻었다.
12. 다이머의 Wilkinsons 환원
이 환원방법은 특별히 화학식 1 ∼ 4에서 R8-R9이중결합은 환원하지 않은 채로 R15의 이중결합을 선택적으로 환원하는데 효과적이다. 이 환원방법은 다음과 같다.
요구되는 다이머를 에탄올 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 혼합용액에 Wilkinsons 촉매를 첨가했다. 그후, 수소 분위기에서 20시간 동안 이 반응을 진행시켰다. 생성물이 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리되고, 유기층이 분리되어 황산나트륨에 의해 건조되었다. 초기 생성물이 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 희망하는 생성물을 얻었다.
13. 화학식 1 ∼ 4에서 에스테르 다이머의 가수분해
요구되는 에스테르를 THF : MeOH : H2O (6:3:2) 내 1.45M의 수산화나트륨 용액에 용해시킨 후, 리플럭스시켰다. 20분 후, TLC는 에서테르의 가수분해가 완료되었음을 나타냈다. 반응혼합물을 냉각시킨 후에, 염화암모늄 포화 수용액, HCl (2M) 수용액 및 에테르를 첨가했다. 에테르에 의해 수성층이 추출되고 유기층이 분리되었다. 화합된 유기 엑스트랙트가 황산나트륨에 의해 건조되고 여과되었다. 용매가 증발된 결과 산이 남았다.
14. 옥심 합성
이 처리절차는 특별히 수소 내지 케톤을 갖추어 구성되는 케토닉 인단 다이머(ketonic indan dimer)의 옥심 유도체를 합성하기 위해 이용될 수 있다. 일반적으로 이 처리절차는 다음과 같다.
케토닉 인다논 다이머를 메탄올 :피 리딘 (4:1)의 용액에 용해시키고, 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가했다. 구체적인 케토닉 인단 다이머에 따라, 실온에서 또는 리플럭스 조건에서 반응을 실행했다.
15. 옥심의 O-알킬화
이 처리절차는 특별히 합성된 옥심 유도체의 O-알킬화에 이용될 수 있다. 일반적으로 처리절차는 다음과 같다.
옥심 인단 다이머 용액을 에테르 : 터트-부탄올 (3:1)에 용해시켰다. 일반적으로 알킬화제로써 벤질 브로마이드를 이용하며, 그것을 반응혼합물에 첨가했다. 실온조건에, 이 용액에 포타슘 터트-부톡사이드(potassium tert -butoxide) 1 당량을 한방울씩 떨어뜨렸다. 염화암모늄 수용액과 에테르를 이용한 작업 후에, 크로마토그래피에 의해 희망하는 옥심에테르가 분리되었다.
16. O-벤질 옥심의 α-알킬화
이 처리방법은 특별히 옥심 에테르 유도체의 α-알킬화에 이용될 수 있다. 처리절차는 다음과 같다.
옥심 에테르 용액을 무수 에테르에 용해시킨 후, -78℃로 냉각했다. 이 용액에 n-부틸 리튬을 첨가한 후, 벤질 브로마이드를 과량 첨가했다. 물로 그 반응을 억제한 후, 생성물이 에테르에 의해 추출되고 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제됐다.
17. 2-인다놀 다이머의 설포닐화(sulfonylation)
이 처리방법은 2-인다놀 다이머의 하이드록실기의 설포닐화에 이용될 수 있다. 원하는 수산화된 다이머를 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액에 메탄설포닐 클로라이드와 N,N-디이소프로필에틸 아민을 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후에, 반응혼합물이 DM과 탄산수소나트륨 수용액 사이에서 정상적으로 분리되었다. 유기층이 분리되고, 물, 2M의 HCl 수용액, 물의 순서으로 세척되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물의 최종 정제가 행해졌다.
18. 하이드록실 인단 다이머의 아세틸화(acetylatuion)
일반적으로 이 처리방법은 아세틸화를 위해 화합물을 DCM에 용해하고, 아세틸화제로써 무수초산(acetic anhydride)과, 제 3염기(tertiary base)로써 트리에틸아민과, 아세틸화 촉매로써 DMAP를 이용하였다.
19. β-메톡시 카르보닐 화합물의 α-알킬 및 β-에논으로의 변형
β-메톡시 카르보닐 화합물을 에테르 :tBuOH(5:1)에 용해하고, 여기에 원하는 알킬화제를 첨가했다. 혼합용액에, 포타슘 터트-부톡사이드를 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 이 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가함으로써, 생성물이 에테르 내로 추출되었다. 그후, 초기 반응혼합물(crude reaction mixture)을 플래시 실리카 칼럼에 통과시킴으로써, 희망하는 생성물을 얻었다.
20. α,β-에논의 알킬화
희망하는 다아머를 에테르 :tBuOH (5:1)에 용해시키고, 여기에 원하는 알킬화제를 첨가하였다. 혼합용액에, 포타슘 터트-부톡사이드를 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 이 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 생성물이 에테르 내에 추출되었다. 그후 초기 반응혼합물을 플래시 실리카 컬럼에 통과시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
1C1의 합성
포타슘 터트-부톡사이드법
tBuOH(125㎖)와 에테르(10㎖)에 혼합된 포타슘 터트-부톡사이드(4.25g, 37mmol)을, 에테르(20㎖)와tBuOH(5㎖)에 인단-1-온(indan-1-one) (5.0g, 37mmol)이 혼합된 혼합용액에 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 그후 반응혼합물을 밤새도록 교반했다.
초기 생성물이 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화수용액 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트에 의해 수성상(aqueous phase)이 재추출되고, 유기층이 분리되었다. 유기층이 화합된 후, 황산나트륨에 의해 습기가 제거되었다. 용매를 증발시킴으로써, 초기 생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 희망하는 생성물을 정제하였다(유출액: 석유 에테르(b.p.40-60℃) : 에틸 아세테이드, 9:1). 에테르를 이용하여 재결정한 결과, 1C1이 노란색 고체로써 얻어졌다.(수율: 20%).
저분할 질량 스펙트럼(Low resolution mass spectra): 측정 M+246
이론 M+246
또다른 1C1 합성
알루미늄 트리-터트 부톡사이드법
250㎖ 둥근바닥 플래스크에 인단-1-온(5.0g, 37mmol)과 톨루엔(80㎖)를 넣은 후, 그 용액을 공비증류하여 건조시켰다. 이 용액에 알루미늄 트리-터트 부톡사이드(4.7g, 19mmol)을 첨가한 후, 그 반응혼합물을 1시간 동안 리플럭스하였다. 알루미늄 트리-터트 부톡사이드를 부가량(2.3g, 9.0mmol) 첨가한 후, 그 반응을 30분 리플럭스하였다.
반응혼합물을 냉각한 후 물에 부었다. 에테르를 이용하여 생성물을 추출한 후 황산나트륨을 이용하여 건조하였다. 용매를 증발시킨 직후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유에테르 : 에테르, 9:1)를 이용하여 초기 생성물을 정제하였다. 유출액를 증발시킴으로써, 1C1이 노란색 결정고체로써 얻어졌으며, 그 수율은 48%였다.
저분할 질량스펙트럼: 측정 M+246
이론 M+246
1C2의 합성
3개의 가지달린 100㎖ 둥근바닥 플래스크를 오븐건조한 후, 격벽과 질소삽입선으로 끼워맞추었다. 그후, 그 플래스크를 비우고, 힉건을 이용하여 가열하여 건조시킨다. 질소로 채워진 이 플래스크 내에, 무수 THF(2㎖)에 인단-1-온 다이머(1C1)를 첨가했다. 그 용액을 액화질소/에틸 아세테이트 배쓰에서 -78℃로 냉각시킨 후, THF/헵탄/에틸벤젠(LDA 2M용액 1.0㎖)에 리튬 디이소프로필아미드(LDA)가 혼합된 것을 첨가했다. -78℃에서 10분동안 교반한 후, 요오도메탄(iodomethane)(1.14g, 8.0mmol, 4당량)을 첨가하고, 그 용액을 진공과 질소분위기에서 3시간 동안 실온으로 데웠다.
이 용액에 에테르(30㎖)와 염화암모늄 용액(30㎖)을 첨가했다. 에테르(2×30㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기 엑스트랙트가 황산나트륨에 의해 건조되었고, 용매를 증발시킨 결과 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르(b.p. 40-60℃) : 에틸 아세테이트, 9:1)를 이용하여 초기 생성물을 정제하여, 1C2를 얻었다.
m.p.: 112-114℃
IR (KBr)max: 2361.2, 1715.1, 1606.9, 1459.7cm-1.
미량분석: C19H16O는 C가 87.69%이고 H가 6.15%임
측정: C가 87.54%이고 H가 6.25%임
저분할 질량스펙트럼: 측정 M+260, M+-15=245
이론 M+260
1C2의 합성
포타슘 터트-부톡사이드법
에테르(100㎖)와tBuOH(20㎖)에 용해된 인단-1-온(10.0g, 75mmol)을 3개의 가지달린 둥근바닥 플래스크에 첨가했다. 여기에, 에테르(50㎖)에 혼합된 요오도메탄(4.72㎖, 75mmol)과tBuOH(150㎖)에 혼합된 포타슘 터트-부톡사이드(8.49g, 75mmol)을 한방울씩 동일한 속도로 첨가했다. 이 반응혼합물을 2시간동안 리플럭스에서 교반하였다.
이 용액을 냉각시킨 결과, 혼합물이 에틸 아세테이트와 염화암모늄 수용액(1:1, 300㎖) 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트(2×50㎖)에 의해 수성의 상(phase)이 재추출되고, 유기층이 추출되었다. 화합된 유기층이 황산나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 건조시켜서, 초기 생성물을 얻었다. 원하는 생성물을 정제하기 위해서 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르(b.p.40-60℃) : 에틸 아세테이트, 9:1)를 이용하였다. 1C2가 분리된 후, 에테르에 의해 재결정되어, 백색 고체를 얻었다(수율:20%).
m.p.: 112-114℃
IR (KBr)max: 2361.2, 1715.1, 1606.9, 1459.7cm-1.
미량분석: C19H16O는 C가 87.69%이고 H가 6.15%임
측정: C가 87.54%이고 H가 6.25%임
저분할 질량스펙트럼: 측정: M+260, M+-15=245
이론 M+260
1C3의 합성
카본에 대한 10% 팔라듐 환원
1C2(1.0g, 3.8mmol)을 에탄올(20㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시켰다 여기에 활성탄에 대한 10%팔라듐(촉매량)을 첨가한 후, 반응을 수소 분위기에서 2시간 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킴으로써 깨끗한 오일을 얻었으며, 그것은 석유 에테르(b.p.40-60℃)에서 재결정된 것으로 백색고체이다(0.76g, 76.34%). 이 백색고체는 다이아스테레오머(1C3)의 혼합물이다.
m.p. : 88-90℃
IR (film)max: 1709.8cm-1(C=0), 1606.8cm-1(C=C)
여기서, 식별을 용이하게 하기 위해, 마이너 다이아스테레로머 혼합물(minor diastereomeric mixture)의 값은 이탤릭체로 기재한다.
카본에 대한 10% 파라듐 환원
1C4의 합성
1C2(1.0g, 3.8mmol)을 에틴올(20㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해하였다. 여기에, 활성탄에 대한 10%의 팔라듐(촉매량)을 첨가하고, 수소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 여과를 이용하여 촉매를 제거했다. 감압 하에서 용매를 증발함으로써, 깨끗한 오일을 얻었으며, 그것을 디에틸 에테르와 석유에테르(b.p.40-60℃)에서 재결정함으로써, 백색고체 0.76g, 76.34%를 얻었다. 이 백색고체는 다이아스테레오머 혼합물이었다.
m.p. : 88-90℃
IR (film)max: 1709.8cm-1(C=0), 1606.8cm-1(C=C)
여기서, 식별을 용이하게 하기 위해, 마이너 다이아스테리오머의 값을 이탤릭체로 기재한다.
카본에 대한 10%팔라듐 환원
1C4의 합성
1C2(100mg, 0.385mmol)을 증류 에탄올(5㎖)과 에틸 아세테이트(1㎖)에 용해하였다. 이 용액에, 37%의 진한 HCl용액(0.2㎖)과, 물(0.4㎖)과, 팔라듐/착콜(촉매량)을 함께 첨가하였다.
여과를 이용하여 촉매를 제거함으로써, 생성물이 에틸 아세테이트(3×20㎖) 내에 추출되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트, 99:1)을 이용하여 초기 생성물을 정제하여 1C4(84mg, 89.14%)를 얻었다.
수소화붕소 나트륨 환원
1C5의 합성
1C2(530mg, 2.04mmol)을 에틴올(10㎖)에 용해하고, 그 반응에 수소화붕소 나트륨(0.1g, 2.63mmol)을 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물(20㎖)에 부어, 그 반응혼합물을 디에틸 에테르(3×20㎖)에 추출했다. 실리카겔을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르(b.p.40-60℃) : 에틸 아세테이트, 98:2)는 생성물 1C5를 깨끗한 오일(396mg, 74.15%)로써 산출했다. 생성물은 다이아스테레오머의 혼합물로써 얻어졌다.
IR (KBr)max: 3429.8cm-1
이하에는, 식별을 용이하게 하기 위하여, 마이너 다이아스테레오머의 값을 이탤랙체로 표기한다.
수소화붕소 나트륨 환원
1C6의 합성
동일한 방법이 1C5의 합성에 대해서 이용되었다. 1C6이 다이아스테레오머의 혼합물(176mg, 76.24%)로써 분리되었다.
이하에서 식별을 용이하게 하기 위해, 마이너 다이아스테레오머의 값을 이탤릭체로 표기하였다.
하이드라진 하이드레이트 환원
Huang-Minlon 조절환원반응
1C7의 합성
1C2(100mg, 0.38mmol)을 에틸렌 글리콜(5㎖)에 용해시켰다. 수산화나트륨(0.2g)과 함께 하이드라진 하이드레이트(2.5㎖)를 첨가했다. 리플럭스에서 24시간 동안 교반했다. 그후, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)을 첨가함으로써, 생성물이 에틸 아세테이트(3×20㎖)에 의해 추출되었다. 유기층이 분리되고, 무수 황산나트륨에 의해 건조되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트, 99:1)를 이용하여 순수한 생성물 1C7을 34mg, 35.58% 얻었다.
저분할 질량스펙트럼: 측정: M+246
이론 M+246
시아노 보로하이드라이드 환원반응
1C7의 합성
시아노 보로하이드라이드 환원반응
1C2(100mg, 0.38mmol)을 실온에서 1,2-디클로로에탄(5㎖)에서 용해하였다. 이 용액에 고체 요오드화 아연(0.02g, 0.0625mmol)과 시아노 수소화붕소 나트륨(0.2g, 3.18mmol)을 첨가했다. 리플럭스에서 20시간 동안 반응을 교반했다. 그 생성물을 물(15㎖)에 첨가함으로써, 그 생성물이 에틸 아세테이트에 추출되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유에테르:에틸 아세테이트, 9:1)를 이용해서 1C7을 27mg, 29.13% 분리했다.
참고자료: C.K. Lau, Claude Durfresne, P.C. Belanger, S. Pietre and J. Scheigetz.
J.Org. Chem., (1986), 51, 3038-3043.
1C8의 합성
1C5(100mg, 0.38mmol)을 깨끗한 무수 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(0.2㎖), DMAP(0.1g), 무수 초산(0.35㎖, 10당량)을 첨가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 15분 동안 반응시키고, 그것을, 석유주정(b.p.40-60℃):에틸 아세테이드(8:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시킴으로써, 1C8을 얻었다(67㎖, 57.7%).
1C9의 합성
디에틸 에테르와 t-부탄올(20㎖)에 인단-1-온(2g, 0.015mol)을 혼합한 혼합용액에 포타슘 터트-부톡사이드(1.7g, 15.2mmol)를 소량씩 첨가했다. 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가한 후, 요오도메탄(2.13g, 0.934㎖, 14.6mmol)을 한방울씩 첨가하고, 리플럭스에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응을 실온으로 냉각시킨 결과, 에틸 아세테이트에 추출되었다. 감압하에서 용매를 증발시켰다. 석유주정(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트(9:1)를 이용하여 유출하며 실리카겔을 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 1C9 (0.87g, 39.9%)를 얻었다.
원소 미량분석
C21H20O는 이론적으로 C : 87.5, H : 6.97이며, 실험결과는 C : 87.21, H : 7.07임.
1C10 의 합성
1C10의 반응수율을 0.87g, 77.89%였다.
저분할 질량스펙트럼: 측정: M+274, M+-29=245
이론: M+274
1C11의 합성
1C11의 반응수율은 163mg, 73.56%였다.
1C12의 합성
1C12의 반응수율은 0.78g, 67.09%였다.
저분할 질략스펙트럼: 측정: M+286
이론: M+286
Wilkinsons 환원
1C13의 합성
1C12(100mg, 0.349mmol)을 에틴올(20㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시켰다. 이 혼합융액에 Wilkinsons 촉매(0.1g)를 첨가했다. 그후, 수소 분위기에서 20시간 동안 교반하였다. 생성물이 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리되었으며, 유기층이 분리되고 Na2SO4에 의해 건조되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 생성물을 정제하여 1C13을 57mg, 56.60% 얻었다.
카본에 대한 10% 팔라듐 환원
1C14의 합성
1C14의 반응수율은 76mg, 75.4%였다.
이하에는 식별을 용이하게 하기 위해, 마이너 다이아스테레오머 값을 이탤릭체로 표기했다.
1C15의 합성
수소화붕소 나트륨 환원
이 방법은 1C5에 기재된 것과 동일하다.
1C15의 반응수율은 73mg, 72.42%였으며, 그로부터 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 두가지의 다이아스테레오아이소머(diastereoisomer)가 분리되었다.
다이아스테레오머 혼합물 1:
다이아스테레오머 혼합물 2:
아세테이트의 합성
1C16의 합성
1C15(140mg, 0.5mmol)을 깨끗한 무수 DCM(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(0.15g, 0.20㎖), DMAP(0.1g)과 무수 초산(0.45㎖, 10당량)을 첨가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 석유주정(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트(8:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그를 통과시켜서 1C16을 얻었다(149mg, 92.9%).
1C17 및 1C18의 합성
1C13의 수소화붕소 나트륨 환원
수율은 90mg, 90%였다.
1C17
1C18
1C19의 합성
1C18(70mg, 0.25mmol)을 깨끗한 무수 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(0.15㎖), DMAP(0.05g)과 무수 초산(0.25㎖, 10당량)을 첨가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 15분 동안 반응시킨 후, 석유주정(b.p.40-60℃) : 에틸 아세테이트(8:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켜서 1C19를 얻었다(65mg, 81.1%).
1C20의 합성
1C20의 반응수율은 40%였다.
1C21의 합성
1C20의 Wilkinsons 환원
1C20(0.50g, 1.58mmol)을 에탄올(20㎖)와 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시켰다. 이 혼합용액에 Wilkinsons 촉매(0.1g)를 첨가했다. 이 반응혼합물을 수소 분위기에서 20시간 동안 교반하였다. 생성물이 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리되었고, 유기층이 분리되어 Na2SO4에 의해 건조되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 초기 생성물을 정제하여, 1C21을 얻었다(450mg, 90%)
1C22와 1C23의 합성
1C20의 수소화붕소 나트륨 환원
1C20(0.50g, 1.58mmol)을 에탄올과 에틸 아세테이트(2:1, 9㎖)에 용해시킨 후, 이 반응에 수소화붕소 나트륨(0.1g, 0.263mmol)을 10분 동안 소량씩 첨가했다. 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 물(20㎖)에 부음으로써, 디에틸 에테르(3×20㎖) 내로 추출되었다. 실리카겔을 이용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(유출액 : 석유 에테르(b.p.40-60℃) : 에틸 아세테이트, 98:2)에 의해 1C22와 1C23을 얻었다(470mg, 95%).
1C22
1C23
1C24의 합성
1C24의 반응수율은 230mg, 33.67%였다.
저분할 질량 스펙트럼: 측정: M+336, M+-91=245
이론: M+336
수소화붕소 나트륨 환원
1C25와 1C26의 합성
1C25와 1C26이 분리되었으며, 다이아스테레오머 혼합물로써 수율은 90mg, 89.45%였다.
1C27의 합성
1C25/1C26(50mg, 1.5mmol)을 깨끗한 무수 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(0.1㎖), DMAP(0.05g)과 무수 초산(0.25㎖, 10당량)을 첨가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 석유주정(b.p.40-60℃) : 에틸 아세테이트(8:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켜서 1C27을 다이아스테레오머 혼합물로써 얻었다(48mg, 85.4%).
카본에 대한 10% 팔라듐 환원
1C28의 합성
1C24(106mg, 0.315mmol)을 증류 에탄올(5㎖)과 에틸 아세테이트(1㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 37%의 진한 HCl 용액(0.2㎖)을 첨가하고, 물(0.4㎖)와 함께 팔라듐 착콜(촉매량)을 첨가한 후, 그 혼합물을 수소 분위기에서 24시간 동안 교반했다.
필터를 이용하여 촉매를 제거함으로써, 생성물이 에틸 아세테이트(3×20㎖)에 추출되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유에테르 : 에틸 아세테이트, 99:1)를 이용하여 초기 생성물을 정제하여, 1C28을 83mg, 81.7% 얻었다.
1C29의 합성
1C29가 다이아스테레오머의 혼합물(170mg, 50.45%)로써 분리되었다.
이하에는 식별을 용이하게 하기 위해, 마이너 다이아스테레오머 값을 이탤랙체로 표현하였다.
수소화붕소 나트륨 환원
1C30의 합성
1C30의 반응수율은 63mg, 62.81%였다.
1C31의 합성
1C31의 반응수율은 60%였다.
1C31의 가수분해
1C32의 합성
벤조에이트 에스테르 1C31 (0.1g, 0.253mmol)를, THF-MeOH－H2O (6:3:2)에 1.45M NaHO용액(4㎖)에 혼합한 혼합물에 용해한 후, 리플럭스하였다. 20분 후, TLC는 벤조에이트 에스테르 1C31의 가수분해가 완료되었음을 나타내었다. 반응혼합물을 냉각한 후, 염화암모늄 수용액(4㎖)의 포화용액, HCl (2M) (10㎖) 수용액, 에테르(30㎖)를 첨가하였다. 에테르(1×10㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. Na2SO4를 이용하여 화합된 유기 엑스트랙트를 건조한 후 여과했다. 증발 후, 약간 색깔을 띤 고체인 1C32를 얻었다.
1C33의 합성
1C33의 반응수율은 0.53g, 41.12%였다.
1C34의 합성
1C33의 가수분해
1C33 (0.1g, 0.316mmol)을, THF : MeOH : H2O (6:3:2) (4㎖)에 1.45M의 NaOH 용액을 혼합한 혼합물에 용해한 후, 리플럭스시켰다. 0.5시간 후, TLC는 BRA 64의 가수분해가 완료되었음을 나타내었다. 그후 이것이 DCM (50㎖)와 묽은 HCl (1M, 20㎖) 사이에서 분리되었다. 우기층이 분리되고, 수성층이 DCM(2×50㎖)에 의해 추출되었다. 화합된 유기 엑스트랙트가 물로 세척되고, Na2SO4에 의해 건조된 후 여과되었다. 증발한 결과, 산 1C34을 검(gum)으로써 얻었다.
1C35의 합성
1C36 및 1C37의 합성
카본에 대한 5% 팔라듐법
1C1(200mg, 0.8mmol)을 메탄올(20㎖)에 용해하고, 여기에 카본에 대한 5%팔라듐(100㎖)을 첨가했다. 그 혼합물을 수소 분위기 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 팔라듐을 여과하여 제거한 후, 용매를 제거하여 초기 반응생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (유출액: 석유주정(b.p.40-60℃): 에틸 아세테이트(95:5))를 이용하여1C37을 126mg, 66.23%, 1C36을 37mg, 18.35% 얻었다.
1C37에 대한 NMR데이터: 여기서 식별을 위해 마이너 값을 이탤릭체로 표기했다.
IC36에 대한 NMR데이터
저분할 질량 스펙트럼: 측정: M+234
이론: M+234
1C38의 합성
1C39 및 1C40의 합성
DCM (5㎖)에 1C25와 1C26 (150mg, 0.44mmol)의 다이아스테레오 혼합물을 혼합한 혼합물에 3,5-디메틸페닐 이소시아네이트(3,5-dimethylphenyl isocyanate) (72mg, 0.48mmol, 1.1당량)과 트리메틸실릴 클로라이드(trimethylsilyl chloride) (10mol%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기기에서 24시간 동안 반응시켰다. 그후 회전증발기(rotary evaporator)에서 용매를 증발시켰다. 남은 잔류물을 실리카 플러그에 통과시켰다. 다이아스테레오아이소머가 TLC에서 분리되었고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 1C39와 1C40가 총 수율 0.13g, 60%로 분리되었다.
1C39
1C40
3-(3'-브로모-2',4'-디메틸페닐)-1-클로로-3-옥소프로판(1)과 3-(4'-브로모-3',5'-디메틸페닐)-1-클로로-3-옥소프로판(2)의 합성
CS2(50㎖)에 AlCl3(10.0g, 75mmol)이 혼합된 혼합물에 β-클로로프로피오닐클로라이드 (7.48g, 59mmol)을 한방울씩 첨가하였다. CS2(10㎖)에 브로모-m-크실렌(10g, 54mmol)이 혼합된 혼합물을 상기 혼합물에 0℃에서 30분 동안 한 방울씩 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 더 반응시킨 후 얼음물에 부었다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층이 분리되었고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)에 의해 추출되었다. 화합된 유기층이 물 (2×100㎖)에 의해 세척된 후, Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매의 증발 후에, 초기 생성물(1)과 (2)가 분리되었다.
6-브로모-5,7-디메틸인단-1-온(3)과 5-브로모-4,6-디메틸인단-1-온(4)의 합성
초기 생성물(1)과 (2) (12g)을 진한 황산(75㎖)에 혼합한 용액을 오일배쓰를 이용하여 80℃(최적온도)에서 가열하였다. 3시간 후, 반응혼합물을 얼음물(400㎖)에 붓고, 이 용액에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 에틸 아세트(2×250㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 모든 유기상(organic phases)이 화합한 후, Na2SO4에 의해 건조되였다. 실리카겔에 의한 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유주정(b.p.40-60℃):에테르, 9:1)에 의해 화합물(3)과 (4)를 각각 56%, 42% 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δH(화합물3) 2.46 (3H, s, CH3),
2.71 (3H, s, CH3), 2.65 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 2.95(2H,
t, J=6.0 Hz, CH2), 7.16 (1H, s, Ar-H).
13C NMR(CDCl3, 75.47MHz)δC(화합물3) 17.8, 24.4 (2×
CH3), 24.9, 37.3 (2×CH2), 125.8 (Ar-CH), 127.9, 133.4,
138.8, 144.6, 154.4 (5×Ar-C), 206.3 (C=O).
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δH(화합물4) 2.35 (3H, s, CH3),
2.39 (3H, s, CH3), 2.61 (2H, t, CH2), 2.94(2H, t, CH2),
7.37 (1H, s, Ar-H).
13C NMR(CDCl3, 75.47MHz) δC(화합물4) 18.8, 24.1 (2×
CH3), 25.2, 36.2 (2×CH2), 121.9 (Ar-CH), 134.9, 135.6,
136.0, 137.8, 152.2 (5×Ar-C), 206.2 (C=O).
1C41의 합성
알루미늄 트리-터트-부톡사이드법
1C41의 합성
유출액를 증발시킨 후, 1C41가 오일 10%로 얻어졌다.
1-인다논의 사이클릭 케탈의 형성
톨루엔/에틸렌 글리콜(2:1, 150㎖)의 용액에 인단-1-온(1.0g, 7.57mmol)과 대략 1-2mol%의 p-톨루엔설폰산 촉매량을 첨가하였다. 그후 2상 용액을 리플럭스시키고, 24시간 동안 공비증류에 의해 계속 건조시켰다. 그후, 그 용액을 냉각시키고, 여기에 대략 1.0g의 고체 중탄산 나트륨을 첨가하였다. 용매를 증발한 결과, 에테르와 물 1:1 (300㎖) 사이에서 분리된 모빌오일(mobile oil)이 남았다. 2×100㎖의 디에틸 에테르에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 황산나트륨을 이용하여 혼합된 유기층을 건조시켰다. 여과 후 증발시킴으로써 모빌오일이 남았으며, 이것을 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 후 시클릭 아세탈이 모빌오일로써 얻어졌다(0.60g, 45%).
히드록시 케톤 1C42의 합성
-78℃에서 인단-1-온의 실리 에놀 에테르(0.40g, 1.96mmol)과 인단-1-온의 1,3-다이옥살론 (0.40g, 2.27mmol)의 혼합용액에, TMS 트리플레이트(triflate) 20㎖를 첨가했다. 그후, 이 용액에 대략 1g의 고체 중탄산 나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 빠르게 교반하여 실온에 도달하게 하였다. 그후, 이 용액의 웃물을 따라 버리고, 에틸 아세테이트: 석유에테르 3:2로 점차 변화하는 에틸 아세테이트: 석유에테르 1:9를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써 모빌오일로써 히드록시 케톤 1C42를 얻었다(0.30g, 50.5%).
1C44의 합성
대응하는 인단-2-온의 실릴 에놀 에테르와 대응하는 인단-2-온의 디메틸 아세탈의 결합반응
인단-2-온의 실릴 에놀 에테르의 합성
0℃에서 디클로로메탄에 인단-2-온(1.0g, 7.57mmol)과 트리에틸아민(0.84g, 1.16㎖, 8.32mmol)이 혼합된 혼합용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate) (1.68g, 1.36㎖, 7.58mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 15분동안 교반한 후, 이 용액을 석유 에테르(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트 100:0.5를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 고속으로 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 실릴 에놀 에테르가 깨끗한 무색 오일(7)으로써 분리되었다 (0.50g, 77.0%).
인단-2-온의 디메틸 아세탈의 합성
메탄올(12㎖)에 인단-2-온 (1.0g, 7.57mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리메틸 오르토포르메이트(trimethyl orthoformate) (2㎖)와 p-톨루엔 설폰산(약 1mol%)를 첨가했다. 그후, 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그후, 이 용액에 고체 중탄산 나트륨(약 0.50g)을 첨가했다. 반응혼합물에서 메탄올이 증발했다. 그후 에테르:물(1:1)(50㎖) 사이에서 초기 고체가 분리되었다. 에테르(3×20㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 환산나트륨에 의해 화합된 유기층이 건조되었다. 용매를 증발시킨 후, 초기 생성물을, 석유 에테르:에틸 아세테이트, 100:1로 점차 변화하는 석유에테르 100%를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 인단-2-온의 디메틸 아세탈이 깨끗한 무색 오일로써 분리되었다 (0.80g, 60%).
2C1의 합성
-78℃에서 디클로로메탄에 인단-2-온의 실릴 에놀 에테르(7) (0.80g, 3.92mmol)와 대응하는 인단-2-온의 디메틸 아세탈(0.70g, 3.92mmol)을 혼합한 혼합용액에 TMS 트리플레이트(triflate) (30㎕)를 촉매량 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 -50℃가 되도록 하였다. 이 용액에 5%의 중탄산 나트륨용액(약 20㎖)를 첨가하였다. 디클로로메탄(2×20㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기층이 황산나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킨 후, 초기 생성물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 100:4로 점자 변화하는 석유에테르 100%를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 2C1가 고체로써 분리됐다(0.72g, 74.3%).
저분할 질량스펙트럼: 측정 M+246
이론 M+246
2C1의 합성
포타슘 터트-부톡사이드법
에테르(25㎖)와tBuOH(5㎖)에 인단-2-온(5.0g, 37mmol)이 혼합된 혼합용액에,tBuOH(125㎖)과 에테르(10㎖)에 포타슘 터트-부톡사이드(4.25g, 37mmol)가 혼합된 혼합물을, 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 그후, 반응혼합물을 밤새도록 교반하였다.
에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화수용액 사이에서 초기 생성물이 분리되었다. 에틸 아세테이트에 의해 수성상이 재추출되고, 유기층이 분리되었다. 유기층이 화합되고, 황산나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킴으로써 초기 생성물이 얻어졌다. 희망하는 생성물을 정제하기 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피(유출액: 석유 에테르(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트, 9:1)가 이용되었다. 에테르를 이용하여 재결정함으로써, 2C1이 백색의 결정고체로써 얻어졌다(0.41g, 12%).
저분할 질량 스펙트럼 : 측정 M+246
이론 M+246
2C2의 합성
포타슘 터트-부톡사이드법
유출액를 증발시킨 결과, 2C2가 옅은 노란색 오일로써 분리되었다.
저분할 질량 스펙트럼: 측정 M+260, M+-15=245
이론 M+260
LDA법
3개의 가지달린 100㎖ 둥근바닥 플래스크를 오븐건조한 후, 격벽과 질소삽입선으로 끼워맞춘다. 그후, 그 플래스크를 비우고 힛건(heat gun)으로 가열하여 건조시킨다. 질소가 채워진 상기 플래스크에, 무수 THF(25㎖)에 인단-2-온 다이머 2C1(500mg, 2.0mmol)를 혼합한 혼합물을 첨가했다. 액체 질소/에틸 아세테이트 배쓰를 이용하여 상기 용액을 -78℃까지 냉각한 후, THF/헵탄/에틸 벤젠(2M의 LDA용액 1.0㎖)에 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 혼합한 혼합물을 첨가했다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.14g, .80mmol, 4당량)을 첨가하고, 진공 중에서와 질소 분위기에서 3시간에 걸쳐 실온까지 상기 용액을 데웠다.
이 용액에, 에테르(30㎖)와 염화암모늄 수용액(30㎖)을 첨가했다. 에테르(2×30㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되엇다. 화합된 유기 엑스트랙트가 황산나트륨에 의해 건조되었고, 용매를 증발시킴으로써 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (유출액: 석유 에테르(b.p. 40-60℃): 에틸 아세테이트, 9:1)을 이용하여 초기 생성물을 정제한 결과 2C2를 얻었다.
저분할 질량 스펙트럼: 측정 M+260, M+-15=245
이론 M+260
2C3의 합성
2C3의 반응수율은 27mg, 24.24%였다.
2C4와 2C5의 합성
2C1 (100mg, 0.04mmol)을 에탄올(10㎖)과 에틸 아세테이트(5㎖)에 용해시킨 후, 여기에 카본에 대한 5%팔라듐 (0.01g)을 첨가했다. 이 혼합물을 질소 분위기에서 14시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 팔라듐 잔류물을 제거하고, 그후 용매를 제거함으로써 초기 반응생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (유출액: 석유주정(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트 95:5)에 의해 2C4와 2C5를 각각 83mg, 83.0%와 10.0mg, 10% 얻었다.
2C4의 NMR데이터
2C5의 NMR데이터
2C6의 합성
2C6: 1-(2-인데닐)-1-프로프-2-에닐-2-인다논
(1-(2-indenyl)-1-prop-2-enyl-2-indanone)
이 합성은, 에틸 요다이드(ethyl iodide)가 아니라 알릴 브로마이드(allylbromide)를 이용하는 것을 제외하면, 2C3과 동일한 절차를 이용한다.
2C7의 합성
2C1의 알킬화
수율: 57mg, 42%.
2C8의 합성
2C7 (100mg, 0.3mmol)을 에틸 아세테이트:에탄올 (2:1, 10㎖)에 용해시키고, 이 용액에 NaBH4(100mg)을 첨가했다. 반응용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물이 에틸 아세테이트 내에 추출되었고, 생성물이 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 다이아스테레오머 2C8의 혼합물로써 분리되었다(0.067g, 66.1%).
2C9의 합성
카본에 대한 10% 팔라듐을 이용하는 통상의 방법(0.078g, 76.5%).
2C10의 합성
2C8 (100mg, 0.3mmol)을 깨끗한 무수 DCM(5㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아만(0.1㎖), 무수초산(0.25㎖), DMAP(0.05g)을 첨가했다. 실온에서 15분동안 교반하여 반응시켰다. 그후 초기 반응혼합물을, 석유 에테르:에틸 아세테이트, 9:1을 이용하여 유출하는 컬럼에 통과시켰다.
2C11과 2C15의 합성
얼음으로 냉각된 2C8 (0.10g, 0.295mmol) 용액에, DCM(1㎖)에 혼합된 용액으로써의 메탄 설포닐 클로라이드 (37.3mg, 0.325mmol)을 첨가하였다. 그후, DCM(1㎖)에 녹은 디이소프로필 에틸아민 (42.0mg, 0.325mmol)이 혼합된 용액을 상기 용액에, 한방울씩 첨가했다. 이 반응용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그후 이 용액을 플래쉬 실리카 컬럼에 떨어뜨렸다. 석유주정:에틸 아세테이트 9:1에 의해 생성물 메실레이트(mesylate)를 유출하였다. 유출액를 증발시킨 결과, 모빌오일로써 메실레이트 2C15를 얻었다(0.11g, 89%). 이 반응에서 2C11이 부생성물(side product)로써 분리되었다.
2C12의 합성
3-브로모 인단-1-온과 인단-1-온의 실릴 에놀 에테르와의 결합
-78℃에서 디클로로메탄에 인단-1-온의 실릴 에놀 에테르(0.8g, 3.92mmo)와 대응하는 3-브로모 인단-1-온(0.82g, 3.92mmol)을 혼합한 혼합용액에, TMS 트리플레이트을 촉매량(30㎕) 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 10분동안 교반한 고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후, 이 용액에 고체 중탄산 나트륨(약 2g)을 첨가한 후, 이 용액을 10분동안 고속으로 교반하였다. 그후, 이 용액을 여과한 후, 여과액을 증발시켜 모빌오일을 얻었고, 그것을, 석유 에테르:에틸 아세테이트, 9:2로 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 후, 2C12를 노란색 고체로 얻었다(38%).
저분할 질량 스펙트럼: 측정 M+262
이론 M+262
2C14의 합성
2C12의 수소화붕소 나트륨 환원으로부터의 결과알콜(200mg, 0.75mmol)을 깨끗한 무수 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(0.36㎖), DMAP(0.1g) 및 무수초산(0.25㎖, 10당량)을 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 석유주정(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트(8:2)로 용출하는 실리카 플러그를 통과시켜 2C14를 얻었다(140mg, 53.3%).
2C16의 합성
2C7 (100mg)를 피리딘(0.5㎖)에 용해시킨 후, 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(300mg)를 첨가하고, 메탄올(3㎖)을 첨가했다. 그후, 용액을 1시간 동안 리플럭스시켰다. 그후 2M의 HCl(10㎖)수용액에 의해 반응이 정지하게 되고, 생성물이 에테르에 추출되고, Na2SO4에 의해 건조되었다. 그후, 초기반응혼합물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 8:2를 이용하여 유출하는 플래시 실리카 컬럼에 통과시켰다. 원하는 유출액를 증발시킴으로써, 2C16을 신아이소머(syn-isomer) 및 안티 아이소머(anti-isomer)의 혼합물(80mg)로 얻었다.
대응하는 인단-1-온의 실릴 에놀 에테르와 대응하는 인단-2-온의 디메틸 아세탈과의 결합
인단-1-온의 실릴 에놀 에테르의 합성
0℃에서 디클로로메탄에 인단-1-온(1.0g, 7.57mmol)과 트리에틸아민(0.84g, 1.16㎖, 8.32mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)를 첨가하였다(1.68g, 1.36㎖, 7.58mmol). 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 이 용액을, 석유에테르(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트 100:0.5를 이용하는 실리카 플러그에 고속으로 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 실릴 에놀 에테르가 깨끗한 무색 오일(5)(1.0g, 77.0%)로써 분리되었다.
인단-2-온의 디메틸 아세탈 합성
메탄올(12㎖)에 인단-2-온(1.0g, 7.57mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리메틸 오르토포르메이트(trimethyl orthoformate)(2㎖)와 p-톨루엔 설폰산(약 1mol%)를 첨가하였다. 그후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그후, 이용액에 고체 중탄산 나트륨을 약 0.50g 첨가하였다. 이 반응혼합물에서 메탄올이 증발되었다. 그후, 초기 고체가 에테르:물(1:1)(50㎖) 사이에서 분리되었다. 에테르(3×20㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기층이 황산나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킨 후, 초기 생성물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 100:1로 점점 변화하는 석유에테르100%를 이용하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액가 증발됨으로써, 인단-2-온의 디메틸 아세탈이 깨끗한 무색 오일로써 분리되었다(0.80g, 60%).
3C1의 합성
-78℃에서 디클로로메탄에 인단-1-온의 실릴 에논 에테르(5)(0.80g, 3.92mmol)과 인단-2-온의 대응하는 디메틸 아세탈 (0.70g, 3.92mmol)을 혼합한 혼합용액에 TMS 트리플레이트를 촉매량 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 -50℃가 되도록 하였다. 그후, 이 용액에 중탄산 나트륨 5%용액 (약 20㎖)을 첨가했다. 디클로로메탄(2×20㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기층이 황산나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킨 후, 초기 생성물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 100:4로 점점 변화하는 석유에테르100%를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 후, 3C1이 약간의 색을 띤 오일(0.50g, 50.5%)로써 분리되었다. 오일에 에테르를 첨가하자, 3C1가 백색결정으로 결정화되었다.
3C2의 합성
3C1 (200mg, 0.689mmol)을 메탄올(3㎖)과 DCM(1㎖)에 용해시키고, 이 혼합용액에 트리플릭 애시드를 45㎕ 첨가했다. 이 반응혼합물을 1시간 동안 리플럭스시킴으로써, 침전물이 형성되었다. 그후, 이 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하여 여과한 후, 고체를 건조시켰다. 이 노란색 고체의 분석은 3C2를 제공했다(100mg, 50%).
3C3의 준비
3C4의 합성
3C3의 환원
3C3 (100mg, 0.351mmol)을 에탄올(20㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시켰다. 이 혼합용액에, Wilkinsons 촉매(0.1g)를 첨가했다. 그후, 이 반응혼합을 수소 분위기에서 20시간 동안 교반하였다. 그후 추가량의 Wilkinsons 촉매(200mg)를 첨가했다. 이 반응을 수소 분위기에서 12시간 동안 교반하였다. 그후, 용매를 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 생성물을 정제하여 3C4를 얻었다(90mg, 90%).
3C5의 합성
3C1의 알킬화
3C1(400mg, 1.44mmol)을 에테르(12㎖)와tBuOH(2㎖)에 용해시킨 후, 여기에 벤질브로마이드 (1.0g, 0.66㎖, 5.76mmol)을 첨가했다. 이 혼합용액에,tBuOH(7㎖)에 포타슘 터트-부톡사이드(160mg, 1.44mmol)이 혼합된 혼합물을 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 이 용액에, 염화암모늄 포화수용액(20㎖)를 첨가하고, 에테르(2×50㎖)에 의해 유기상을 추출하였다. 유기층이 화합되고 건조되고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 초기 생성물이 정제되어 3C5를 얻었다(388mg, 80%).
3C6과 3C7의 합성
3C5의 수소화붕소 나트륨 환원
3C5 (0.50g, 1.48mmol)을 에틸 아세테이트:에탄올(2:1, 21㎖)에 용해한 후, 이 반응액에 수소화붕소 나트륨(0.50g, 13.15mmol)을 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킴으로써 백색의 고체를 얻었고, 그 백색 고체에 DCM(2㎖)를 첨가하고, 슬러리를, 석유주정(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트, 100:1을 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 제 1쌍의 이낸시오머(enantiomer) 3C6이 유출되었고, 용매를 증발시킴으로써 백색고체(0.24g, 96%)를 얻었다. 그후 제 2쌍의 이낸시오머 3C7이 유출되고, 용매를 증발시킴으로써 모빌오일(0.24g, 96%)을 얻었다.
리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드(lithium tri - tert -butoxyaluminohydride)를 이용한 환원에 의한 3C8 및 3C9의 합성
3C5 (200mg, 0.593mmol)이 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, 여기에 리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드 (0.50g, 1.97mmol)를 첨가했다. 이 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 초기 반응혼합물을 여과한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 3C8(90mg, 96%)와 3C9(90mg, 96%)를 얻었다.
3C10의 합성
3C8과 3C9(50mg, 0.15mmol)을 깨끗한 무수 DCM(5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민(0.1㎖), DMAP(0.05g)과 무수초산(0.25㎖, 10당량)을 첨가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 이 혼합물을, 석유주정(b.p. 40-60℃):에틸 아세테이트(8:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켜 3C10을 얻었다(45mg, 80.05%).
3C11의 합성
3C1의 알킬화
3C1(200mg, 0.719mmol)을 에테르(6㎖)와tBuOH(1㎖)에 용해한 후, 이 용액에, 메틸-4-(브로모메틸) 벤조에이트(methyl-4-(bromomethyl) benzoate) (660mg, 2.88mmol)을 첨가했다. 포타슘 터트-부톡사이드 (80mg, 0.719mmol)를tBuOH(6㎖)과 에테르(1㎖)에 용해시켰다.tBuOK용액을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 더 교반하였다. 이 용액에, 염화암모늄 수용액 (20㎖)을 첨가했다. 에테르에 의해 유기상이 추출됨으로써, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 초기 반응혼합물이 정제되어 3C11을 얻었다(230mg, 82%).
3C12의 합성
결합반응
4-메톡시-1-인다논의 실릴 에놀 에테르
0℃에서 디클로로메탄에 4-메톡시-1-인다논 (200mg, 1.24mmol)과 트리에틸아민(0.15g, 0.21㎖, 1.48mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리메틸실릴 트르플루오로메탄설포네이트 (0.27g, 0.22㎖, 1.24mmol)을 첨가했다. 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 이 용액을, 석유에테르(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트, 100:0.5를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 실릴 에놀 에테르(1)가 깨끗한 무색 오일로써 분리되었다(260mg, 91%).
3C12의 합성
-78℃에서 디클로로메탄에 4-메톡시-1-인다논 의 실릴 에놀 에테르(200mg, 0.854mmol)와 대응하는 인단-2-온의 디메틸 아세탈 (180mg, 1.03mmol)을 혼합한 혼합용액에, TMS 트래플레이트(Triflate)(45㎕)를 촉매량 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 -50℃에 도달하게 하였다. 그후 이 용액에 고체 중탄산 나트륨(약 2.0g)을 첨가하였다. 유기층을 따라내고, 디클로로메탄(2×20㎖)에 의해 잔류 고체가 추출되었다. 화합된 유기층이 황산나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킨 후, 초기 생성물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 100:4로 점점 변화하는 석유에테르 100%를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 후, 3C12가 약간의 색을 띤 오일로써 분리되었다(0.16g, 61%). 그 오일에 에테르를 첨가하자, 3C12가 백색결정으로 결정화되었다.
3C13의 합성
3C12의 알킬화
β-메톡시 카르보닐 화합물의 알킬화에 이용되는 통상의 절차에 의해 3C13이 분리되었다(160mg, 80%).
3C14의 합성
결합반응
5-메톡시-1-인다논의 실릴 에놀 에테르
0℃에서 디클로로메탄에 5-메톡시-1-인다논 (200mg, 1.24mmol)과 트리에틸아민(0.15g, 0.21㎖, 1.48mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (0.27g, 0.22㎖, 1.24mmol)를 첨가했다. 그 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 그 용액을, 석유에테르(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트, 100:0.5를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 신속하게 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 결과, 실릴 에놀 에테르(3)가 깨끗한 무색 오일(240mg, 85%)로써 분리되었다.
3C14의 합성
-78℃에서 디클로로메탄에 5-메톡시-1-인단의 실릴 에논 에테르(3)(200mg, 0.854mmol)과 대응하는 인단-2-온의 디메틸 아세탈(180mg, 1.025mmol)을 혼합한 혼합용액에 TMS 트리플레이트를 촉매량(45㎕) 첨가했다. 그 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 -50℃에 다다르게 하였다. 그후, 이 용액에 고체 중탄산 나트륨(약 2g)을 첨가했다. 유기층을 따라내고, 디클로메탄(2×20㎖)을 이용하여 잔류고체를 추출하였다. 화합된 유기층이 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 용매를 증발시킨 후에, 초기 생성물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 100:4로 점점 변화하는 석유에테르 100%를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 후, 3C14가 약간의 색을 띤 오일로써 분리되었다(100mg, 40.5%) 오일에 에테르를 첨가하자, 3C14가 백색 결정으로 결정화되었다.
3C15의 합성
결합반응
메탄올:물(10:1, 40㎖)에 4-하이드록시-1-안다논 (0.5g, 3.38mmol)을 혼합한 혼합용액에 탄산수소 나트륨(sodium hydrogen carbonate)을 첨가했다(0.30g, 3.57mmol)을 첨가했다. 용매가 증발하여 건조하게 되었고, 남은 염에 DMF(20㎖)와 1-요도도데칸(1-iodododecane) (2.0g, 1.67㎖, 6.67mmol)을 첨가했다. 이 용액을 2시간 동안 리플럭스에서 교반한 후, 1-요도도데칸 추가량(2.0g)과 탄산수소 나트륨(0.38g)을 첨가했다. 이 용액을 리플럭스에서 1시간 동안 교반했다. 반응용액을 냉각한 후, 에테르:물(1:1, 40㎖)를 가했다. 에테르에 의해 수성층이 세척되고, 유기층이 분리되었다. 화합된 유기층이 황산나트륨에 의해 건조되고, 초기 반응혼합물이 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 도데실에테르 (dodecylether)(1)(660mg, 62%)를 얻었다.
실릴 에놀 에테르의 합성
실릴 에놀 에테르 합성을 위한 통상의 절차에 의해 얻었다. 수율은 200mg, 92%였다.
3C15의 합성
결합반응
결합합성을 위한 통상의 절차에 의해 얻었다. 수율은 90mg, 41%였다.
3C16의 합성
3C15의 알킬화
통상의 포타슘 터트-부톡사이드법. 수율: 120mg, 51%
3C17의 합성
브로모-인다논의 실릴 에놀 에테르의 합성
0℃에서 DCM(3㎖)에 6-브로모-5,7-디메틸-1-인다논(0.5g, 2.11mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리에틸아민(0.21g, 0.29㎖, 2.08mmol)과 TMS 트리플레이트(0.466g, 0.38㎖, 2.09mmol)을 첨가했다. 그 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 그 용액을, 석유에테르를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시킨 결과, 모빌오일으로써 6-브로모-5,7-디메틸-1-인다논의 실릴 에놀 에테르를 얻었다(0.62g, 95%).
브로모-메톡시 다이머의 합성
-78℃에서 DCM에 2-인다논의 디메틸 아세탈(0.50g, 2.81mmol)과 6-브로모-5,7-디메틸-1-인다논의 실릴 에놀 에테르(0.50g, 1.76mmol)을 혼합한 용액에 TMS 트리플레이트의 촉매량(40㎕)을 첨가했다. 그후, 그 반응액을 천천히 데워서 실온까지 올리고, 그후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액에 실온에서 고체 중탄산 나트륨(1.0g)을 첨가하고, 이성분 혼합물을 15분동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 실리카 플러그에 통과시킴으로써, 브로모-메톡시 다이머(3C17)가 노란색 고체로 분리되고, 그 노란색 고체가 디에틸 에테르로부터 신속히 결정화되어 표제 화합물의 백색결정(0.3g, 49.2%)을 얻었다
3C18의 합성
3C17의 알킬화
에테르(6㎖)에 브로모-메톡시 3C17 (200mg, 0.519mmol)를 혼합한 혼합용액에 벤질 브로마이드(0.30g, 0.20㎖, 1.75mmol)를 첨가했다.tBuOH(6㎖)에 포타슘 터트-부톡사이드 (0.05g, 0.439mmol)을 혼합한 용액을, 실온에서 상기 용액에 한방울씩 첨가했다. 이 용액을 분석한 결과, 모든 브로모 메톡시 3C17가 브로모벤질 3C18로 변환하였으며, 제 2생성물은 시발의 브로모 메톡시 3C17 보다 약간 낮은 Rf를 갖는다고 나타냈다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 반응혼합물을 정제한 결과 3C18을 얻었다(0.12g, 52%).
리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드를 이용한 환원에 의한 3C19와 3C20의 합성
3C18 (200mg, 0.451mmol)을 무수 THF(5㎖)에 용해한 후, 여기에 리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드(0.50g, 1.97mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 반응혼합물을 정제하여 2개의 다이아스테레오머 3C19 (90mg, 96%)와 3C20(90mg, 96%)를 얻었다.
3C21의 합성
결합반응
0℃에서 DCM(3㎖)에 5-브로모-4,6-디메틸-1-인다논(0.5g, 2.11mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리에틸아민(0.21g, 0.29㎖, 2.08mmol)과 TMS 트리플레이트(0.466g, 0.38㎖, 2.09mmol)를 첨가했다. 이 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 이 용액을, 석유에테르를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켜, 5-브로모-4,6-디메틸-1-인다논의 실릴 에놀 에테르를 백색 결정고체로 얻었다 (0.60g 94%).
브로모-메톡시 다이머 3C21의 합성
-78℃에서 DCM에 2-인다논의 디메틸 아세탈 (0.50g, 2.81mmol)과 5-브로모-4,6-디메틸-1-인다논의 실릴에놀 에테르(0.50g, 1.76mmol)를 혼합한 용액에, TMS 트리플레이트의 촉매량 (40㎕)을 첨가했다. 그후, 이 반응액을 천천히 데워서 실온으로 올리고, 그후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 용액에, 실온에서 고체 중탄산 나트륨(1.0g)을 첨가한 후, 이성분 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 플러그에 통과시킴으로써 브로모-메톡시(3C21)가 노란색 고체로 분리되었고, 그것을 디에틸 에테르로부터 빠르게 결정화함으로써 미세한 백색결정을 얻었다(271mg, 40%).
3C22의 합성
3C21의 알킬화
에테르(6㎖)에 브로모-메톡시 다이머 3C21 (200mg, 0.519mmol)을 혼합한 용액에 벤질 브로마이드(0.30g, 0.20㎖, 1.75mmol)을 첨가했다.tBuOH(6㎖)에 포타슘 터트-부톡사이드 (0.05g, 0.439mmol)를 혼합한 용액을, 실온에서 상기 용액에 한방울씩 첨가했다. 이 용액을 분석한 결과, 모든 브로모-메톡시 다이머가 브로모벤질 다이머 3C22로 변환되었으며 생성물은 시발의 브로모-메톡시 다이머 보다 약간 낮은 Rf를 갖는다고 나타내었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 반응혼합물을 정제하여 3C22를 얻었다(0.14g, 61%).
리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드를 이용한 환원에 의한 3C23과 3C24의 합성
3C22 (200mg, 0.451mmol)을 무수 THF (5㎖)에 용해시키고, 여기에 리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드(0.50g, 1.97mmol)를 첨가했다. 이 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 반응혼합물을 정제하여 3C23 (90mg, 96%)와 3C24 (90mg, 96%)를 얻었다.
3C25의 합성
3C25의 합성
2,6-디메틸페놀 (5.0g, 0.041mol)을 DCM(20㎖)에 용해하고, 여기에 트리에틸아민(8.29g, 11.41㎖, 0.082mol)과 무수초산(6.28g, 5.80㎖, 0.0615mol)을 첨가했다. 이 혼합용액에 디메틸아미노피리딘(500mg, 0.0041mol)을 첨가했다. 이 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하여 화합물(1)을 얻었다.
염화알루미늄 (15.55g, 0.116mol)을 CS2(30㎖)에 분산시킨 후, 여기에 β-클로로프로피오닐 클로라이드 (6.36g, 0.05mol)을 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 이 현탁액을 0℃로 냉각한 후, CS2(6㎖)에 분산된 화합물(1)(6.85g, 0.042mol)을 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 이 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 얼음물을 이용해서 이 반응을 멈추게 한 후, 에틸 아세테이트에 의해 유기상이 추출되었다. 유기층이 화합되고, Na2SO4에 의해 건조되었다. 용액을 여과한 후, 증류하여 초과용매를 제거했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 생성물을 정제하여 화합물(2)을 얻었다.
화합물(2)을 둥근 바닥 플래스크에 넣고, 여기에 진한 황산(H2SO4)을 가했으며, 산을 첨가하자 용액이 붉게 변했다. 이 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 이 반응혼합물을 얼음물에 따라 붓고, 에틸 아세테이트를 이용하여 유기상을 추출하고, 물(2×20㎖)을 이용하여 세척하였다. 초과분의 용매를 제거하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 초기 반응혼합물을 정제하였다. 화합물(4)이 노란색 분말로써 분리되었다.
DMF (15㎖)에 5,7-디메틸-6-하이드록시-인단-1-온 화합물 (4)(1.0g, 5.68mmol)을 혼합한 혼합용액에 중탄산 나트륨(2.0g, 23.5mmol)과 벤질 브로마이드 (2.0g, 11.6mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 리플럭스에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이때, 리플럭스 혼합물에 벤질 브로마이드(1.0g, 5.8mmol)와 고체 중탄산 나트륨(1.0g, 11.7mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 리플럭스시켰다. 이 반응혼합물을 실온으로로 냉각시킨 후, 에테르(50㎖)와 물(50㎖)을 첨가했다. 2×25㎖ 에테르를 이용하여 수성상을 재추출하고, 유기층을 추출하였다. 화합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 증발이 후속되는 여과에 의해 모빌오일을 얻었고, 이것을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 98:2로 점점 변화하는 석유에테르를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 모빌오일 화합물(5)로써 벤질 에테르를 얻었다(1.20g, 80%).
무수 DCM(10㎖)에 화합물(5)(200mg, 0.75mmol)이 혼합된 혼합용액에, 트리에틸아민(84mg, 0.115㎖, 0.83mmol)과 TMS 트리플레이트(0.158g, 0.136㎖, 0.76mmol)을 첨가했다. 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반 한 후, 석유에테르를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 용매를 증발시킨 결과, 화합물(6)을 모빌오일로써 얻었다(0.19g, 81%).
DCM(10㎖)에 화합물(6)과 인단-2-온의 디메틸 아세탈을 -78℃에서 혼합한 혼합용액에 TMS 트리플레이트 (45㎕)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그후, 초기 반응혼합물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 98:2를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 3C25를 얻었다.
3C26의 합성
3C25의 알킬화
실온에서 에테르:tBuOH(6:1, 7㎖)에 3C25 (50mg, 0.12mmol)을 혼합한 혼합용액에 포타슘 터트-부톡사이드 (13.8mg, 0.12mmol)을 2시간에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 그후, 이 용액에 염화암모늄 포화수용액 (20㎖)과 에테르 25㎖를 첨가했다. 에테르 (2×20㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 분리되었다. 황산나트륨을 이용하여 화합된 유기층을 건조시킨 후, 여과했다. 용매를 증발시킨 결과 오일을 얻었고, 그 오일을, 석유에테르:에틸 아세테이트(98:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 용매를 증발시킨 결과, 생성물 3C26을 오일로써 얻었다(40㎖).
3C27과 3C28의 합성
EtOH:EtOAc, 1:1 (10㎖)에 3C25 (0.20g, 0.49mmol)을 첨가한 혼합용액에 카본에 대한 10% 팔라듐 (0.20g)을 첨가했다. 3C25의 벤질 에테르의 하이드로지놀리시스(hydrogenolysis)를, 실온의 수소 분위기에서와 1대기압에서 행하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발한 후, 잔류물에 에테르 20㎖를 첨가했다. 그후, 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발하여 모빌오일로써 페놀 3C27을 얻었다(0.12g, 76%). 무수 DCM 3㎖에 페놀 3C27용액(0.10g, 0.312mmol)을 혼합한 용액에, 트리에틸아민(63mg, 2당량), 무수초산(63mg, 2당량)과 DMAP의 촉매량(10mol%)를 첨가했다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후, 이 용액을, 석유 에테르:에틸 아세테이트(98:2)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 용매를 증발시킨 결과, 모빌오일로써 3C28이 분리되었다.
클로로케톤의 합성
이황화탄소(carbon disulfide)(30㎖)에 염화 암모늄(6.28g, 47.2mmol)을 혼합한 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(6.0g, 47.2mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물에 m-크실렌(5.0g, 47.2mmol)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 이때, TLC는 시발물질(starting material)이 모두 반응하여 없어졌음을 나타내었다. 그후, 이 혼합물을 약 200g의 조각난 얼음에 넣고, 에테르를 이용하여 결과의 혼합물이 분리되었다. 에테르(2×100㎖)에 의해 수성층이 추출되고, 유기층이 얻어졌다. 진공에서 화합된 유기층이 건조되어 농축됨으로써 모빌오일을 얻었으며, 이 모빌오일을, 석유주정(40-60℃):에틸 아세테이트(9:1)를 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 결과, 클로로케톤(1)을 주생성물로써 얻었다(5.50g, 59.4%).
5,7-디메틸-1-인다논의 합성
진한 황산 (100㎖)에 클로로케톤(1)(5.0g, 25.5mmol)을 혼합한 용액을 95℃까지 가열한 후 1시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각한 후, 그것을 700g의 얼음조각에 첨가했다. 그후, 에틸 아세테이트(3×200㎖)에 의해 초기 생성물이 추출되었다. 물을 이용하여 화합된 유기층을 세척하고, 황산 나트륨을 이용하여 결과의 유기용매를 건조시켰다. 용매를 여과한 후, 용매를 증발시킴으로써 모빌오일을 얻었으며, 그 모빌오일을 실리카 플러그에 통과시킴으로써, 5,7-디메틸-1-인다논(3.80g, 93%)를 주생성물로 얻었다.
5,7-디메틸-1-인다논의 실릴 에놀 에테르의 합성
0℃에서 DCM(5㎖)에 5,7-디메틸-1-인다논 (0.50g, 3.12mmol)을 혼합한 혼합용액에 트리에틸아민 (0.374g, 0.525㎖, 3.77mmol)을 첨가하고, DCM에 트리메틸 실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 혼합한 25%용액 (0.55㎖, 3.70g)을 한방울씩 첨가했다. 이 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, TLC로 분석하여, 현존하는 시발물질(starting material) 만을 TLC로 검출한 결과, 실릴 에놀 에테르가 약 75% 정도 형성되었음을 알게 되었다. 그후, 용액을 실리카 플러그에 고속으로 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 결과, 5,7-디메틸-1-인다논의 실릴 에놀 에테르가 모빌오일로써 얻어졌다(0.51g, 70.4%).
5,7-디메틸-1-인다논의 대응하는 실릴 에놀 에테르와 2-인다논의 디메틸아세탈과의 결합
-78℃에서 DCM(5㎖)에 5,7-디메틸-1-인다논의 실릴 에놀 에테르(0.50g, 2.16mmol)와 대응하는 인단-2-온의 디메틸 아세탈(0.50g, 2.81mmol)을 첨가한 혼합용액에, 묽은 TMS 트리플레이트 용액 (1㎖의 DCM에 25㎖)을 첨가했다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 올리고, 이 온도에서 이 반응액을 18시간 동안 교반하였다. 그후, 이 용액에 약 0.5g의 고체 중탄산 나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 고속으로 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 유출액를 증발함으로써, 원하는 다이머 3C30가 모빌오일로써 분리되었다(0.15g, 22.6%).
3C31의 합성
3C5의 합성과 동일한 방법
3C32와 3C33의 합성
0℃에서 THF(4㎖)에 벤질 다이머 3C31(0.10g, 0.27mmol)을 혼합한 혼합용액에 리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드 (0.20g, 0.79mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그후, 이 용액에 리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드 (80mg, 0.31mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(2㎖)에 넣었다. 그후, 탁한 혼합물을 실리카 플러그에 통과시켜서, 리튬 트리-터트-부톡시알루미노하이드라이드를 제거했다. 알콜의 혼합물을 함유하는 유출액를 증발시켜 건조시킴으로써, 오일을 얻었으며, 그후 그 오일을 최소량의 DCM에 넣었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 2쌍의 다이아스테레오머 알콜이 분리되어, 두쌍의 알콜을 모빌오일 3C32와 3C33로써 얻었으며, 총 수율은 95㎖, 95%였다.
탑스폿(Top Spot)
3C36과 3C37의 합성
다이머 3C1(100mg, 0.359mmol)을 피리딘(0.5㎖)에 용해한 후, 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (300mg, 4.34mmol)와 메탄올 (2㎖)을 첨가했다. 그후, 이 반응용액을 3시간 동안 리플럭스 시켰다. 그 반응은 2M의 HCl(10㎖)에 의해 멈추었으며, 에테르를 이용하여 유기상을 추출했다. 유기층이 화합되었고, 황산나트륨에 의해 건조되었다. 초기 반응혼합물을, 석유에테르:에틸 아세테이트, 9:1을 이용하여 유출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 통과시켰다. 생성물이 3C36과 3C37의 옥심혼합물로써 분리되었다.
3C38과 3C39의 합성
옥심 혼합물 3C36과 3C27(200mg)을tBuOH(10㎖)에 용해하고, 여기에 벤질 브로마이드(1.16g, 0.82㎖)를 첨가했다. 부탄올(10㎖)과 에테르(2㎖)에 포타슘 터트-부톡사이드(0.76g)에 혼합한 혼합용액을, 상기 혼합용액에 2시간에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 그후, 염화암모늄 수용액으로 반응이 멈춰지고, 유기상이 에테르에 추출되었다. 유기상을 화합한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 초기 반응혼합물을, 석유에테르:에틸 아세테이트(7:3)을 이용하여 유출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 통과시켰다. 그 결과 3C38과 3C39를 얻었다.
3C40의 합성
옥심 혼합물 3C36과 3C37 (200mg)을 무수 에테르 (10㎖)에 용해시켰다. 그후, 반응 플래스크를 -78℃로 냉각시키고, N-부틸 리튬(1㎖, 2.5M)을 첨가했다. 5분 후에 벤질 브로마이드(1㎖)를 첨가했다. 반응을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 플래스크에 HCl 수용액과 에테르를 첨가했다. 유기층이 분리되었고, 황산나트륨을 이용하여 이것을 건조시켰다. 초기 반응혼합물을, 석유에테르:에틸 아세테이트(8:2)를 이용하여 유출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜서 3C40을 얻었다.
3C43의 합성
4-프로피-2-에닐옥시 인단-1-온(4-propi-2-enyloxy inana-1-one)의 실릴 에놀 에테르 (1.0g, 5.3mmol)와 인단-2-온의 디메틸 아세탈(1.0g, 5.6mmol)을 깨끗한 무수 DCM에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 여기에, TMS 트리플레이트(25㎕)를 첨가한 후, -78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 초기 반응혼합물을, 석유에테르:에틸 아세테이트(9:1)을 이용하여 유출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 통과시킨 결과, 3C43을 얻었다(1.37g, 77.4%).
4C1의 합성
인단-2-온의 실릴 에놀 에테르(1g, 4.9mmol)와 인단-1-온의 사이클릭 케탈 (1g, 5.6mmol)을 깨끗한 무수 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMS 트리플레이트(25㎖)를 첨가했다. 이 반을을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 낮추었다. 생성물이 에틸 아세테이트 내에 추출되었다. 석유 에테르:에틸 아세테이트(8:2)를 이용하여 유출하는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물을 분리한 결과, 4C1이 분리되었다(1.07g, 70.9%).
저분할 질량스펙트럼: 이론 M+308
측정 M+308
4C2의 합성
인단-2-온의 실릴 에놀 에테르와 3-브로모 인단-1-온의 결합
-78℃에서 디클로로메탄에 인단-2-온의 실릴 에놀 에테르 (0.8g, 3.92mmol)와 대응하는 3-브로모 인단-1-온 (0.82g, 3.92mmol)을 혼합한 혼합용액에 TMS 트리플레이트의 촉매량(30㎖)을 첨가했다. 이 용액을 -78℃에서 10분동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 그후, 이 용액에 고체 중탄산 나트륨을 약 2g 첨가하고, 이 용액을 10분 동안 고속으로 교반하였다. 그후, 용액을 여과하고, 여과액을 증발시켜서 모빌오일을 얻고, 이 모빌오일을, 석유에테르:에틸 아세테이트(9:2)의 유출액를 이용하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킨 후, 노란색 고체의 4C2를 얻었다(45%).
저분할 질량 스펙트럼: 측정 M+262
이론 M+262
4C3의 합성
4C2의 수소화붕소 나트륨 환원
에틸 아세테이트:에탄올(2:1, 9㎖)에 다이온(dione) 4C2 (100mg, 0.38mmol)을 혼합한 혼합용액에 수소화붕소 나트륨(100mg)을 첨가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그후, 회전 증발장치(rotary evaporator)에서 이 용액을 농축한 후, 그 농축물을, 에틸 아세테이트로 점점 변화하는 석유에테르(b.p.40-60℃):에틸 아세테이트(9:1)을 이용하여 유출하는 실리카 플러그에 통과시켰다. 유출액를 증발시킴으로써, 백색고체의 다이올(diol) 4C3을 얻었다(90mg, 90%).
저분할 질량 스펙트럼: 측정 M+262
이론 M+262
화합물들은 약리학적으로 수용가능한 염, 에트테르, 이성체(isomer), 및 그 용매화합물(solvate)를 포함한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 가능한 에스테르의 일례로는, 화합물에 적어도 하나 또는 가능하다면 여러 개의 가능한 위치가 있는 살리실산염(salicylate)이 있다. 이는 하나의 분자에, 인단 다이머(indane dimer)와 아스피린을 이용하는 연합치료의 가능성을 보인다. 아스피린에 대한 베이스(base) 인단 다이머의 무계비는, 다이머에 대한 다수의 선택위치에 하나의 살리실산염을 제공함으로써 선택될 수 있다.
화합물은 하나나 그 이상의 키랄센터(chiral centre)를 가지며 따라서 한쌍의 이낸시오머(enantiomer)로써 또는 다이아스테레오머(diastereomer)의 혼합물로써 존재한다는 것을 알 수 있다. 이것은 약리적 특성에 영향을 미칠 수도 있다. 예를들어, 상기 3C8은 이낸시오머 혼합물이다. 3C9도 또한 이낸시오머 혼합물이다. 3C8의 2개의 이낸시오머는 3C9의 2개의 이낸시오머의 다이아스테레오머이다. 이하의 데이터에 나타나는 바와같이, 3C8의 2개 이낸시오머는 3C9의 2개 이낸시오머 보다 훨씬 더 약리적 활성을 갖는다. 사실상, 3C8의 이낸시오머 중 하나는 다른 하나보다 약리적으로 더욱 활성을 나타낼 수도 있다.
약리학(Pharmacology)
서언
본 발명에 의한 인단 다이머(indane dimer)들은 효능있는 마스트 셀(mast cell) 안정화 기능, 유연 근육 이완 기능, 항염증성 기능을 갖는다. 따라서, 이 화합물들은 기관지 확장제(bronchodilator) 기능을 갖는 잠재적인 항천식제이다. 이 화합물들의 마스트 셀 안정화 기능은 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 다른 과민성 또는 알레르기성 질환의 치료에 이 화합물들의 이용 가능성이 있음을 시사한다. 항염증성 기능은 통풍(gout), 류마티스성 질환, 교착 척추염(ankylosing spondylitis), 다근통 류마티스(polymyalgia rheumatica), 일시성 동맥염(temporal arteritis), 다발 동맥염 결절(polyarteritis nodosa), 다근염(polymyositis) 및 전신 낭창 동맥증(systemic lupus arteriosis) 등의 염증성 질환에 적용할 수 있다. 주요 용도에는 아토픽 시마(atopic excema), 위핑 시마스 소라이어시스(weeping excemas psoriasis), 만성 원판상 홍반성 낭창(chronic discoid lupus erythematosus), 태선 단순 만선병(lichen simplex chronicus), 비대 편평태선(hypertropic lichen planus), 수족 농포증(palmar plantar pustulosis) 등을 포함한다. 이들은 또한 몇몇 악성 질병의 치료에 면역 억제제로서 이용 가능성이 있다.
이 화합물들의 유연 근육 이완 기능은, 울혈성 심장마비(congestive heart failure), 협심증(angina pectoris), 뇌혈관 질환(cerebral vascular disease) 및 폐동맥 고혈압(pulmonary hypertension) 등의 다른 심장맥관 질환 뿐만아니라, 간헐성 파행증 및 레이노드병(Reynaud's syndrome) 등의 고혈압 및 말초혈관 질환의 치료에 이용 가능성이 있다. 상기 화합물들은 또한 게실(diverticular) 질환과 자극 장 질환(irritable bowel syndrome) 등의 위장관의 어떤 질환의 치료에도 이용가능성을 나타낸다. 마찬가지로, 이 화합물들은 조기 분만, 실금(incontinence), 신산통(renal colic)등의 성뇨기관(genito-urinary tract) 질환 및 신장 결석 통로와 관련된 질환의 치료제로서 사용 가능성이 있다. 이 화합물 그룹의 요소들은 이뇨제, 해열제, 국부 마취제, 중앙 신경계 억제제(central nervous system depressants) 및 혈당 감소제(hypoglycaemic agents) 등으로서 사용 가능성이 있다.
이 화합물들은 시험관내의 마스트 셀 조직을 안정화하는 능력이 있는 것으로 평가되었다. 이 화합물들로 처리된 마스트 셀과 처리되지 않은 마스트 셀은 히스타민을 방출하도록 자극되었다. 미처리 셀에 비해 처리셀에 의한 히스타민 방출에서의 감소는 조직의 안정화를 나타낸다. 이 화합물들은 시험관 내에 유연 근육을 이완하는 능력이 있는 것으로 평가되었다. 유연 근육은 염화 칼슘(칼슘 클로라이드;calcium chloride)를 사용하여 수축하도록 자극되었고, 그리고나서 이 화합물로 처리되도록 자극되었고, 수축의 이완이 각 화합물에 대해 측정되었다. 이 시금물(assay)에서 최고 활성을 나타낸 화합물은, 살모넬라 돌연변이 유발력 테스트(판형 혼합 시금물(plate incorporation assay))를 이용하여, 돌연변이 유발력 테스트되었다. 이들 중 하나(3C8)는 생체내 천식 모델을 사용하여 더 평가되었다. 감응된 쥐는 알레르겐(allergen)의 공격 이전에 에어로솔(aerosol)에 의해 약이 투여되었고, 호흡에서의 변화가 기록되었다. 이 연구의 결과로서 또다른 테스트는 (3C8)의 항염증성 기능을 판정하기 위해 행해졌다. 쥐(rat)의 발 수종(oedema) 테스트에서, 뒷발의 족저 건막(plantar aponeurosis)하에서 카라기난(carageenan)의 주사에 의해, 염증 유발 이전에, 약이 전신에 투여되었다. 발의 부피는 수종의 색인으로서 투약 전후 모두에 정해졌다. 쥐(mouse)의 귀 수종 테스트에서는, 아라키돈산(arachidonic acid)의 국부적인 적용에 의해, 염증을 유발하기 전에 약이 국부적으로 투여되었다. 귀의 폭은 수종의 색인으로서 투약 전후에 모두 정해졌다. 수종을 방지하는 3C8의 기능이 판정되었다.
다음은 각 시금물들의 프로토콜과 그 결과의 요약이다.
약어
BSS 완충된 염 용액(buffered salt solution)
CaCl2염화칼슘(calcium chloride)
CO2이산화탄소(carbon dioxide)
DMSO 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulphoxide)
DSCG 디소듐 크로모글리케이트(disodium cromoglycate)
dH2O 증류수(distilled water)
HCl 염산(hydrochloric acid)
HEPES N-2-하이드록시피퍼라진-N-2-에탄설포닉 산
(N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethanesulphonic acid)
KCl 염화칼륨(postassium chloride)
lem방출 파장(emission wavelength)
lex여기 파장(excitation wavelength)
M 몰(Molar)
MgCl2 염화 마그네슘(magnesium chloride)
min 분
ml 밀리 리터(milliliter)
mM 밀리 몰(milli-molar)
NaCl 염화 나트륨(sodium chloride)
NaHCO3 탄산수소 나트륨(sodium hydrogen carbonate)
NaH2PO 인산수소 나트륨(sodium hydrogen phosphate)
NaOH 수산화 나트륨(sodium hydroxide oxygen)
O2 산소
oPT 오-프탈디알데하이드(o-phthaldialdehyde)
S. E. M. 기준 평균 오차(standard error of mean)
w/v 부피 당 무게(weight per volume)
v/v 부피 당 부피(volume per volume)
방법
히스타민 방출 시금물
완충된 염 용액(BSS)이 미리 조제된다(NaCl 137mM; KCl 2. 7mM; MgCl21. 0mM; CaCl20. 5mM; NaH2PO40. 4mM; Glucose 5. 6mM; HEPES 10mM). 이것은 시험관으로 투여되고, 37oC로 가열되는데, 각 시험관에는 4.5ml BSS가 담겨있다. 용제 공백은 0.5%(v/v) 디메틸 설폭사이드(DMSO)나 0.5%(v/v) 증류수(dH2O)로 보충된다. 2개의 양성제어는 0.5%(v/v)(dH2O)/2×10-5M(디소듐 크로모글리케이트)(DSCG) 및 0.5%(v/v)(DMSO)/2×10-5M(DSCG)로 보충된다. 이 시험 화합물의 배양관은 2×10-5M시험화합물 / 0.5%(v/v)(DMSO)를 포함한다. 기본방출, 최대방출 및 총 히스타민 함유 배양관은 어떤 첨가물도 포함하지 않는다.
암컷 위스타 쥐(Female Wistar rats)(200g-300g)는 CO2포화 분위기에서 죽는다. 미리 따뜻해진 BSS(10ml)가 등전점(i. p.)에서 주사되었고, 복부가 3분동안 마사지된다. 부유하는 마스트 셀 및 다른 셀이 있는 BSS는 중간선 절개 다음에 흡출기로 빨아내진다. 흡출한 것은 400g에서 5분동안 원심분리되고 그 부유물이 제거된다. 셀들은 4oC의 BSS에서 다시 뜨게되고, 상기처럼 원심분리된다. 셀들은 이런식으로 총 3회 세정된다. 최종 세정 다음에, 작은알로 뭉쳐진 셀은 가능한 한 빨리 사용하기 위해 4oC에서 저장된다.
셀들은 7ml BSS에서 다시 뜨게된다. 이로부터 0.5ml 부분표본(aliquot)이 배양관 각각에 전달된다. 부드러운 요동상태로, 37oC에서 10분 후에, 히스타민 방출을 자극하기 위해, 화합물 48/80은 2mg/ml의 최종 농축한 것(final concentration)에 부가된다. 셀 자극은 0.5ml 얼음처럼 찬 BSS를 부가하므로써 2분후에 중지되고, 배양관은 아이스 베스(ice bath)에 전송된다. 셀 부유물은 400g으로 5분동안 원심분리된다. "총 히스타민 함유"관은 원심분리전에 2분동안 100oC에 놓여진다. 부유물들은 히스타민 시금물을 위해 보존된다.
각 관으로부터의 2ml의 부유물에 0.4ml의 1M NaOH와 0.1ml(oPT)(메타놀에서 1%(w/v))가 첨가된다. 이것은 4분동안 실온에서 배양된다. 2ml의 3M HCl을 첨가하므로써 반응이 중지된다. 각 배양관으로부터의 부유물은 이중으로 시험되고 0-1000mg/ml범위에서 기준 곡선과 동시에 움직인다. 반응의 형광물의 존재는 λex=360nm, λem=450nm로 설정된 시마츠 RF-1501분광 형광계(Shimadzu 1501 spectrofluorophotometer)를 사용하여 측정된다.
각 약품은 적어도 5마리의 동물(n=5)에 시험된다. 결과는 용제 공백 샘플에서 화합물 48/80 유도 히스타민 방출의 최대 억제 퍼센트로 표현된다. 각 약품은 동일 조직상에서 DSCG와 비교된다. 부유물에서 셀의 총 히스타민 함량의 퍼센트로 표현되는, 미처리 셀에서의 기본 히스타민 방출이 주목된다. 관련 용제 공백 샘플에서, 화합물 48/80에 응답하여 셀에 의해 방출된 최대 히스타민도 동일한 방식으로 표현된다. 전체적으로, 평균 기본 방출은 셀(n = 55)의 총 히스타민 함량의 9.60%(S. E. M. = 1.02)이다. 최대 자극 히스타민 방출은 0.5%(v/v)(dH2O)의 존재시에 67.38%(S. E. M. = 2.90)이고, 셀(n =55)의 총 히스타민 함량 중 0.5%(v/v)(DSMO)의 존재시에 54.87%(S. E. M. = 2.96)이다.
유연 근육 효과
어느 한쪽 성(either sex)의 기니아 돼지(Guinea pigs)(약 350g)는 CO2포화 분위기에서 죽는다. 복부는 중간선 절개로 개방되고 소장이 제거된다.
회장(ileum)의 일부분(1-1.5cm)은 고 포타슘(potassium) 즉 칼슘 크렙스(calcium Krebs) 완충제가 없는 상태(NaCl 160.4mM; KCl 2. 7mM; KCl 45mM; MgCl20. 54M; NaH2PO40. 89mM; NaHCO324.9mM; Glucose 11. 1mM)에서 부유한다. 이것은 자켓 기관 베스(jacketed organ bath)에 의해 37oC에서 유지되고, 95% O2와 5% CO2로 가스처리된다. 이 조직은 기관 베스의 바닥에 실에 의해 단단히 고정되고, 대략 1g의 정지 장력하에 힘 변위 변환기로부터 매달려 있는다. 등장 수축은 차트 3. 3. 1 소프트웨어 패키지(Chart 3. 3. 1 software package)와 함께 MacLab/4e 시스템을 사용하여 기록된다. 나머지 조직은 크렙스 완충제(NaCl 236.5mM; KCl 4. 7mM; CaCl22. 5mM; MgCl20. 54mM; NaH2PO40. 89mM; NaHCO324.9mM; Glucose 11. 1mM)에서 최대 48시간 동안 4oC로 저장된다.
조직의 4부분도 마찬가지로 매달아서 관찰된다. 수축은 25μl의 1M CaCl2(2.5mM의 최종 농도)의 첨가에 의해 시작된다. 수축은 10-15min의 시간으로 안정화되고, CaCl2의 첨가로부터 45분까지 유지될 수 있다.
약의 원액은 50%(v/v) (DMSO)의 10-3M로 조제된다. 이것은 희석되어 5%(v/v) (DMSO)의 10-4M 및 0.5%(v/v) (DMSO)의 10-5M를 얻는다. 용해도가 낮은 경우에 10-5M 저장물은 높은 농도의 (DMSO)에서 이루어진다. 용제 "공백" 용액은 50%, 5% 및 0.5%(v/v)(DMSO)를 포함하여(또는 적당하게) 조제된다. 약물액은 일단 조직의 안정 수축이 행해진 후에 기관 베스에 첨가된다. 누적성 도즈 반응 시험(cumulative dose-response assay)은 5×10-8M 내지 10-5M의 범위에서 행해진다. 기관 베스는 세정되고 조직은 이완되도록 된다. 제 2누적성 도즈 반응 시험은 (DMSO) "공백" 용액만을 사용하여 행해진다.
각 약품은 적어도 3마리의 다른 동물(n = 3)에 이중으로 테스트된다. 결과는 (DMSO)에서의 약품의 각 농도에서 각 조직에 대해 CaCl2유도 수축의 억제 퍼센트로 표현된다. 각 농도의 각 조직에 대해, (DMSO)의 효과는 (DMSO)에서의 약품의 효과로부터 감해져서 약품만의 효과를 얻는다. 로그 도즈(log dose) 대 반응 곡선이 누적 결과에 대한 평균 및 평균의 기준 오차를 사용하여 각 약품에 대해 작성된다.
살모넬라 돌연변이 유발력 테스트
화합물은 아메스(Ames)(Mutation Res.(돌연변이 연구) 31, 347-364, 1975) 등에 의해 고안되고 마론과 아메스(Maron and Ames)(Mutation Res. 113, 173-215, 1983)에 의해 변경된 프로토콜 하에서 돌연변이 유발력이 테스트된다. 스트레인(strain) (TA98), (TA100), (TA102) 및 (TA1535)이 필요한 살모넬라 티피뮤리움 LT2 히스티딘 돌연변이 유발력 테스트에 사용된다. 이 스트레인들은 돌연변이 유발소(mutagens)를 검출하는 능력을 크게 증대시키는 많은 다른 돌연변이들을 포함한다. 이들에는 (1)리포 폴리사카라이드 세포벽의 부분적 손실을 일으켜서, 더 큰 분자로의 세포의 투과성을 증가시키는 돌연변이(rfa')와 (2)DNA 절제 보수 시스템의 손실을 일으키는 딜리션(deletion)(uvrB-)이 있다. (TA102)는 이 시스템을 필요로하는 돌연변이 유발소를 검출할 수 있게 하는, 절제 보수 시스템(uvrB+)을 포함한다. 또한, (TA102)는 그 G428 돌연변이와 함께, 이 스트레인에 테트라사이클린 저항을 부여하는 PAQ1 플라스미드(plasmid)를 포함한다. (TA98), (TA100), (TA102)는 또한 암피실린 저항 유전자를 포함하는 R팩터 플라스미드(PKM101)를 구체화한다. 히스티딘 독립에 격세유전을 일으키는, 게놈의 돌연변이는 선택 매체를 사용하여 검출될 수 있다. 시험 화합물의 용액은 0-50mg/ml의 (DMSO)로 조제된다. 45oC 또는 그 이상에서 유지되고, 0.5mM L-히스티딘 (HCl)/0.5mM 비오틴을 포함하는, 위의 한천(2ml)은 살균된 5ml 샘플 유리병에 분배된다. 관련 스트레인(0.1ml)의 신선한 심야 배양이 이 시험 화합물(0.1ml)에 부가된다. 쥐 간 마이크로솜의 효소가 시험 화합물의 돌연변이 유발소의 대사 산물을 테스트 하기 위해 포함될 수도 있다(S9의 5ml를 혼합). 샘플 유리병의 내용물은 최소 클루코즈 한전 판으로 공급되고 한시간 동안 건조를 위해 세워둔다. 판은 거꾸로 뒤집어서 48시간 동안 37oC에서 배양된다. 세포성장은 돌연변이 발생의 경우에만 일어난다. 각 판에서 복귀 돌연변이체 군체의 수가 계수된다. 이와함께, (DMSO)를 포함하는 6개의 음성 제어판과, 진단 돌연변이 유발소를 포함하는 6개의 양성 제어판이 각 화합물로 테스트된다. 3 내지 4개의 테스트 판은 각 5개의 다른 농도의 각 화합물에 대해 적용된다. 배경 격세유전율에 비해 시험판상에 복귀 돌연변이체 군체의 수에서의 중대한 증가는 시험 화합물이 돌연변이 유발소임을 나타낸다. 중요 세트스는 던넷의 다중 비교 테스트(Dunnett C. W., Jnl. Am. Statist. Assoc. 50, 1096-1121, 1955)를 이용하여 수행된다.
생체내에서의 기관지 천식 모델(In Vivo Bronchial Asthma Model)
실험은 10-12주된 암컷 위스타(Wistar) 쥐(200g-250g)에 행해진다. 오발부민(ovalbumin)(1mg/ml)/알루미늄 하이드록사이드(aluminium hydroxide) (200mg/ml) 및 프로인트 완전 보조액(Freund's complete adjuvant)(1ml i. p.)의 주사(1ml s. c.)에 의한 감응이 있었다.
감응 3주후, 각 동물은 소듐 피노바비톤(sodium phenobarbitone)(40ml/kg i. p.)으로 진정되었고, 필요한 대로 보충 주사(5mg/kg i. p.)로 진정이 유지되었다. 코는 에어로졸의 투입을 방지하기 위해 외과용 테이프로 폐색된다. 동물은 호흡관에 놓여지고, 호흡 파라미터는 미분 체적측정 변환기에 의해 측정된다. 동물들은 에타놀(음성 제어로서 50%(v/v), DSCG(양성 제어로서 에타놀 50% v/v에서 5mg/ml) 또는 3C8(에타놀 50% v/v에서 50mg/ml)의 에어로졸에 의해 처리된다. 동물들은 다음으로 세이라인(saline)(양성 제어) 또는 오발부민(5% w/v)의 에어로졸에 의해 공격된다. 3시간동안 호흡에서의 변화가 검출되었다. 각 동물은 기관지 천식과 더 가깝게 닮은 상태인, 기관지 과잉 반응을 유도하기 위해 3가지의 상기의 처리가 또 한번 행해진다.
초기 처리의 3 내지 4주후, 실험이 반복된다. 동물들은, 과잉 반응 기도에서만 중요 반응을 자극하는, 1알(dose)(8mg/ml)의 아세틸-메틸-콜린(acetyl-methyl-choline)(메타콜린(metacholine))의 에어로졸에 노출된다. 동물들 중 아무것도 약품으로 미리 처리되지 않는다. 기도반응에서의 변화는 1시간 동안 검출된다.
생체내에서의 염증 모델(In vivo Inflammation Models)
쥐(rat) 발 수종 모델은 암컷 위스타 쥐(180g-200g)를 사용하여 행해진다. 이 동물은 소듐 펜토바비톤(sodium pentobarbitone)(40g-70mg/kg i. p.)으로 살균된다. 이 동물은 시험 약품(0-100mg/kg in 50% DMSO)의 농도의 범위 중 하나 즉 하이드로코티손(hydrocortisone)(50% DMSO에서 100ng/kg)이나 인도메타신(indomethacin)(50% DMSO에서 100mg/mk)의 i. p. 주사에 의해 처리된다. 30분 후에, 수종은 뒷발의 족저 건막(plantar aponeurosis) 하에서 카라기난(carageenan)(2% w/v에서 100μl)의 주사에 의해 유도된다. 발의 부피는, 처리 60분 전후에 모두, 눈금 표시 실린더에서 물의 변위에 의해 측정된다. 발 수종은, 수종의 유도 전후의 발 부피를 비교하므로써 측정되고, 퍼센트 기준으로 표현된다.
쥐(mouse) 귀 수종 모델은 두 가지 성중 하나의, 라카(Laca) 쥐(25-35g)를 사용하여 행해진다. 이 동물은 펜타닐/플루아니존(fentanyl/fluanizone) (Hypnorm, Janssen)으로 살균된다. 한 귀는 시험 화합물 즉, 인도메타신(indomethacin) 또는 덱사메타존(dexamethazone)(모두 아세톤에서 300μg 귀)약품의 범위 중 하나의 국부 투여에 의해 처리된다. 30분 후에, 수종은 아라키돈산(아세톤 0.4g/ml에서 10μl)의 국부 투여에 의해 유도된다. 마이크로미터 스크루 게이지(micrometer screw guage)를 사용하여, 수동 유도 60분 전후에 모두, 각 귀의 두께가 측정된다. 각 수종은 수종 유도 전후의 귀 폭을 비교하므로써 측정되고 퍼센트 기준으로 표현된다.
결과
마스트 셀 안정화 및 유연 근육 이완(Mast Cell Stabilzation and Smooth Muscle Relaxation)
히스타민 방출과 유연 근육 효과 시금물의 조사결과는 다음의 결과표에 요약되어 있다. 몇몇 화합물로부터의 결과는 첨부 그래프에 도시되어 있다. 이 결과는 이 화합물들이 여러 가지의 유연 근육 이완 및 마스트 셀 안정화 기능을 나타내며, 이 두결과가 관련이 없음을 나타낸다(즉, 좋은 마스트 셀 안정화기가 반드시 좋은 유연 근육 이완기는 아니고 그 역도 마찬가지다).
히스타민 방출 시금물 및 유연 근육에 대한 결과
독물학
살모넬라 돌연변이 유발력 테스트 이후에, 1C13, 1C14, 1C25/26 및 3C8은 간장 마이크로솜 효소(S9 믹스)의 존재 또는 부재시에, 5mg/플레이트(plate)에 이르는 농도의 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) LT2 스트레인(strain) TA100, TA102 및 TA1535의 복귀 돌연변이체 군체의 수를 크게 증가시키지 않았다. 화합물 (3C9)는 S9믹스 없이 배양된, 5mg/플레이트에 이르는 농도의, 살모넬라 티피뮤리움 LT2 스트레인 TA98에서의 복귀 돌연변이체 군체의 수를 크게 증가시키지 않았다. 결론적으로 1C13, 1C14, 1C25/26, 3C8 및 3C9는 아메스 살모넬라 돌연변이 유발성 테스트에 의해서, 상기 농도와 박테리아 균주를 이용하면, 돌연변이 유발성이 아니다.
기관지 천식 모델(Bronchial Asthma Model)
모든 동물들은 에어로솔화 용액의 함량에 관계없이, 호흡 속도에서 30%상하, 호흡량에서 50% 강하로 에어로솔 치료에 반응했다. 아무것도 관찰되지 않았으므로, 이것이 오발부민에 노출된 동물들의 초기 반응을 당연히 차단했을 것이다. 동물들은 4개의 치료 그룹으로 나누어진다 :-
그룹 I - 음성 제어(Negative Control)
에어로솔에 의해 세이라인(Saline)(NaCl 0.9% w/v)에 노출되기 30분전에 에어로솔에 의헤 에타놀(ethanol)(50% v/v)에 노출되었다. 에어로솔에 반응하여 호흡 속도에서 30%, 호흡량에서 50%의 강하가 있었다. 이 두 파라미터는 10분 내에 정상으로 돌아왔고, 모니터 기간 내내 정상을 유지하였다.(도 1) 메타콜린(metacholine)에의 노출 다음에, 호흡량은 50%만큼 떨어졌고, 호흡속도는 10% 상승했다.(도 2) 이것은 메타콜린에의 반응이 에어로솔에 의한 예상반응을 극복하기에 충분하지 않음을 나타내는 것일 것이다. 예상대로 메타콜린에의 반응이 주어지지 않아서 동물들은 알레르겐으로 치료되지 않았다.
포스트-몰템(Post-mortem) 조사는 동물들은 모두 심한 무균복막염(sterile peritonitis)에 걸렸음을 밝혔다. 이것은 복부 내에 특히, 간장주위와 장 상부에 광대 혈관 섬유증 형태로 나타났다. 또한, 작은 치즈질의 마디가 다시 먼저 간장 주위에서 발달될 뿐만아니라 주사 부위의 그에따른 환부와 함께 복부 전체에 걸쳐 흘어진다.
그룹 II - 양성 제어(Positive Control)
이 동물들은 에어로솔에 의해 오발부민(ovalbumin)(5% w/v)에 노출된다. 이들은 에어로솔에 반응하여 호흡 속도에서 35%, 호흡량에서 40% 강하가 있었다. 오발부민에 대한 알레르기 반응의 초기 위상은 에어로솔 효과에 의해 감취졌다. 두 파라미터가 모두 10분내에 정상으로 돌아왔고, 100분 동안 정상이 유지되었다. 오발부민에 2시간(120)분 동안 노출시킨 다음에, 호흡속도는 35% 상승했고, 호흡량은 60% 상승했다. 다음은 알레르기 반응의 나중 위상을 나타낸다. 이 두 파라미터는 30분내에 정상으로 돌아왔고, 나머지 모니터 기간동안 정상으로 유지되었다.(도 1) 메타콜린에의 노출 다음에, 호흡량은 35%로 떨어졌지만, 호흡 속도는 50% 상승했다. 이것은 메타콜린에 대한 반응이 에어로솔에 대한 예상 반응을 극복할 만큼 충분함을 나타내고, 알레르겐(오발부민)에의 다중 노출은 기도에서 과잉 반응을 유도했음을 암시한다. 두 파라미터는 10분 내에 정상으로 돌아왔고, 모니터 기간 동안 정상으로 유지되었다.(도 2)
포스트-몰템 조사는 동물들은 모두 심한 무균복막염(sterile peritonitis)에 걸렸다는 것을 밝혔고, 반응의 성질과 심각성은 그룹 I 동물에서 관찰된 것과 유사하다.
그룹 III - 치료 제어(Treatment Control)
이 동물들은 디소듐 크로모글리케이트(disodium cromoglycate)(에타놀 50% v/v에서 5mg/ml)에 노출되고, 30분 후에, 에어로솔에 의해 오발부민(5% w/v)에 노출된다. 에어로솔에 대한 반응으로, 호흡속도에서 30%, 호흡량에서 40%의 강하가 있었다. 이 두 파라미터는 10분내에 정상으로 돌아왔고, 호흡량은 모니터 기간 내내 정상으로 유지되었다. 오발부민 노출 90분 후에, 호흡속도가 10%상승했고, 이것은 15분 가량 지속되었다. 주요 나중 위상 정점(major late phase peak)은 두 파라미터 모두에서 발생하지 않았고, 이는 디소듐 크로모글리케이트 사전 처리가 동물을 오발부민에 대한 천식반응에 걸리는 것으로부터 보호했음을 나타낸다.(도 1) 메타콜린으로의 노출 다음에 호흡량은 25% 떨어졌으나 호흡속도는 5% 상승했다. 이것은 메타콜린에 대한 반응이 에어로솔에 대한 예상 반응을 극복하기에 충분하지 않음을 나타내는 것일 것이다.(도 2) 그룹 II제어에 비해 메타콜린에 대해 감소된 반응은 디소듐 크로모글리케이트에의 노출이 동물을 기도에서 유도 과잉반응으로부터 호홉했음을 나타낸다.
포스트-몰템 조사는 동물들이 모두 심한 무균복막염(sterile peritonitis)에 걸렸음을 밝혔다. 반응의 성질은 그룹 I 및 그룹 II 동물에서 관찰된 것과 비슷하다. 섬유질 조직의 혈관(Vasculation)이 없을 때 나타난 바와같이 반응은 덜 심했고, 이것은 디소듐 크로모글리케이트가 이 동물을 보호하는 작용을 했음을 암시한다.
그룹 IV - 치료 테스트(Treatment Tests)
이 동물들은 3C8(에타놀 50% v/v에서 5mg/ml)에 노출되고, 30분 후에, 에어로솔에 의해 오발부민(5% w/v)에 노출된다. 에어로솔에 대한 반응으로, 호흡속도에서 40%, 호흡량에서 60%의 강하가 있었다. 주 파라미터는 10분 내에 90% 정상으로 돌아왔고, 나머지 모니터 기간동안 정상의 90% 가량 변동했다. 주요 나중 위상 정점(major late phase peak)은 두 파라미터 모두에서 발생하지 않았고, 이것은 3C8 사전처리가 동물을 오발부민에 대한 천식 반응에 걸리는 것으로부터 보호했음을 나타낸다.(도 1) 메타콜린에의 노출 이후에, 호흡량은 40% 떨어졌으나, 호흡 속도는 10% 상승했다. 이것은 메타콜린에 대한 반응이 에어로솔에 대한 예상반응을 극복할 반큼 충분하지 않음을 나타내는 것일 것이다.(도 2) 그룹 II 제어에 비해, 메타콜린에 대한 감소된 반응은 3C8로의 노출이 동물을 기도에서의 유도 과잉반응으로부터 보호했음을 나타낸다.
포스트-몰템 조사는 어떤 동물도 다른 그룹에서 관찰되었던 무균복막염(sterile peritonitis)에 걸리지 않았다. 이것은 3C8이 동물들을 염증반응으로부터 보호하는 작용을 했음을 나타낸다.
결론
암컷 위스타 쥐(Female Wistar rats)에서의 알레르기 천식 및 기관지 과잉반응을 유도하는데 사용된 프로토콜은, 알레르기 반응의 초기 위상의 모니터시에만 제외하면, 성공적이었다. 치료제어(디소듐 크로모글리케이트)는 알레르겐에 대한 측정 가능한 반응을 방어하고, 기관지 과잉 반응성의 발달만 방지하는 한 성공적이었다. 알레르기 반응을 방어하고 기관지 과잉반응성의 발달을 방지할 때, 훨씬 더 좋다고 할 수는 없지만, 시험 화합물(3C8)도 똑같이 성공적이었다. 또한 3C8은 3C8처리 동물에서 복막염이 완전히 없어진 것으로도 알 수 있듯이, 항염증제로 작용했을 수도 있다.
염증 모델(Inflammation models)
쥐 발 수종 모델(Rat Paw Oedema Model)
인도메타신(indomethacin)과 하이드로코티손(hydrocortisone)의 단일 도즈(doses)에 대한 반응과 비교한 3C8의 도즈의 범위는 다음과 같다.
약품 농도(mg/kg) 발 크기(% 노말(normal)) 기준오차(n=6)
인도메타신(Indomethacin)하이드로코티손(Hydrocortisone)3C83C83C83C8용매억제제(Solvent Control) 100100100301030 141.6115.4107.9120.099.85137.3136.4 9.94.87.87.86.65.79.1
쥐 귀 수종 모델(Mouse Ear Oedema Model)
각각이, 아라키돈산 400μg 투여 30분 전에 1회분으로 귀 당 300μg 국부 투여되는, 인도메타신과 덱사메타손(dexamethasone)에 대한 반응과 비교도니 화합물의 범위의 단일 도즈에 대한 쥐 귀의 반응. 값들은 아라키돈산(8C4(n=5)를 제외하고 모두 n=4))과 용매 억제제(n = 8)투여 1시간 후에 귀 두께의 비율 증가로써 표현된다. 이 결과는 항염증 작용이 마스트 셀 안정화 작용과 무관함을 암시한다.
화합물 평균(%) S E M
덱사메타손(Dexamethasone) 37.9 8.5
인도메타신(Indomethacin) 39.6 5.8
1C1 45.9 6.4
1C25 32.1 11.9
2C7 49.8 10.8
3C1 46.4 6.3
3C9 43.1 8.7
3C11 26.0 6.3
3C8 32.4 7.8
용매억제제(Solvent Control) 78.8 15.2
이 화합물들은 상기한 것 외에 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있음은 이해될 것이다.
본 발명은 상기 실시에에 제한되지 않고 상세하게 다양화될 수 있다.
부록 1
사용된 약어의 리스트
AlCl3염화 알루미늄(aluminium chloride)
aq 수용액(aqueous)
b.p. 끓는점(boiling point)
BrCH2C6H4CO2CH3메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(methyl 4-(bromomethyl)
benzoate)
BrCH2CO2CH3브로모메틸 아세테이트 (bromomethyl acetate)
BSS 완충된 염용액(buffered salt solution)
CaCl2염화칼슘(calcium chloride)
사용된 약어의 리스트
C2H5I 요오도에탄(iodoethane)
C6H3(CH3)Br(CH3) 브로모-m-크실렌(bromo-m-xylene)
C6H5CH2Br 벤질 브로마이드 (benzyl bromide)
CDCl3클로로포름-d (chloroform-d)
CF3SO3Si(CH3)3트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)
(TMS 트리플레이트)(TMS triflate)
CH(OCH3)3트리메틸실릴 오르토포르메이트(trimethylsilyl orthoformate)
CH3C6H4SO3H·H2O p-톨루엔설포닉 (p-toluenesulfonic)
CH3I 요오도메탄(iodomethane)
ClCH2CH2COCl β-클로로프로피오닐 클로라이드
(β-chloropropionylchloride)
CO2이산화탄소
CS2이황화탄소(carbon disulfide)
[(C6H5)3P]3RhCl 트리(트리페닐포스핀)로듐(1) 클로라이드(Wilkinsons 촉매)
(tri(triphenylphosphine)rhodium(1) chloride)
[(CH3)3CO]3Al 알루미늄 트리-터트-부톡사이드(aluminium tri-tert-butoxide)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane)
dH2O 증류수
사용된 약어의 리스트
DMSO 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulphoxide)
DSCG 디소듐 크로모글리케이트(disodium cromoglycate)
Et2O 에테르
Et3N 트리에틸아민(triethylamine)
EtOAc 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
EtOH 에탄올
H2C=CHCH2Br 알릴 브로마이드(allyl bromide)
H2NNH2·H2O 하이드라진 하이드레이트-모노하이드레이트
(hydrazine hydrate·monohydrate)
H2O 물
H2SO4황산(sulphuric acid)
HCl 염산(hydrochloric acid)
HEPES N-2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄설포닉 애시드
(N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethanesulphonic acid)
HOCH2CH2OH 에틸렌 글리콜(ethylene glycol)
IR 적외선
KCl 염화칼륨(potassium chloride)
LDA 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)
M 몰(molar)
사용된 약어의 리스트
MgCl2염화마그네슘(magnesium chloride)
min 분
㎕ 마이크로 리터
mM 밀리 몰(milli-molar)
m.p. 녹는점
N2질소
NaBH4수소화붕소 나트륨(sodium borohydride)
NaCl 염화나트륨
NaCN(BH3) 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)
NaHCO3탄산수소 나트륨
NaHCO3중탄산 나트륨
NaH2PO 인산수소 나트륨(sodium hydrogen phosphate)
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄(ammonium chloride)
NMR 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)
O2산소
oPT o-프탈디알데하이드(o-(phthaldialdehyde))
Pd 팔라듐
사용된 약어의 리스트
RT 실온
tBuOH 터트-부탄올(tert-butanol)
tBuOK 포타슘 터트 부톡사이드(potassium tert butoxide)
S.E.M. 기준평균오차(standard error of mean)
THF 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)
TLC 박층 크로마토크래피(thin layer chromatography)
㎕ 마이크로 리터
Triflic Acid 트리플루오로메탄설포닉 애시드(trifluoromethansulfonic acid)
TMS Triflate 트리메틸 실릴 트리플루오로메탄설포네이트
(trimethyl silyl trifluoromethanesulfonate)
v/v 부피 당 부피
w/v 부피당 중량
ZnI2요오드화 아연
λem 발광파장
λ2ex 여기(excitation) 파장
부록 2

Claims (63)

  1. 다음 화학식 화합물 중 어느 하나를 포함하는 약제 합성물(pharmaceutical composition)에 대한 것으로,
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    여기서, 화학식 1과 화학식 2에서 R1과 R3∼R15과, 화학식 2와 화학식 4에서 R2∼R15는 다음,
    수소(H), 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 아세톡시(acetoxy), 카르복시(carboxy), 알킬 카보닐(alkyl carbonyl), 하이드로 카보닐(hydro carbonyl), 아미노(amino), 아미도(amido), 알킬아미노(alkylamino), 하이드록실아미노(hydroxylamino), 아민 옥사이드(amine oxide) 그룹, 아조(azo) 그룹, 시아노(cyano), 하이드라지노(hydrazino) 그룹, 하이드라지드(hydrazide) 그룹, 하이드라존(hydrazone) 그룹, 이미드(imide) 그룹, 이미노에테르(iminoether) 그룹, 우레일(ureyl) 그룹, 옥심(oxime), 니트로(nitro), 니트레이트(nitrate), 니트라이트(nitrite), 니트로소(nitroso) 그룹, 니트릴(nitrile), 질소, 산소 또는 황 중 선택된 하나나 그 이상의 헤테로원자(heteroatoms)를 포함하는 헤테로시클릭(heterocyclic) 그룹, 아랄킬(aralkyl) 그룹, 모노 또는 폴리벤조이드 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 씨올(thiol), 씨오우레일(thioureyl), 페닐씨올(phenylthiol) 그룹, 설폰산(sulphonic acid) 그룹, 설폭사이드 그룹, 설폰 그룹, 포화 또는 불포화된 3∼8개의 카본원자를 갖춘 시클로알킬그룹 또는 1∼10개의 카본원자를 갖춘 알킬그룹이나, 포화 또는 불포화된 시클로알킬 또는 치환된 알킬 중에서 동일한 것 또는 다른 것이 하나나 그 이상 선택되며,
    화학식 1과 화학식 4에서, R8와 R15또는 R8와 R9중 어느 것이 동시에 이중결합을 가질 수도 있고,
    화학식 2와 화학식 3에서, R8과 R15, R8과 R9또는 R8과 R14중 어느 것이 동시에 이중결합을 가질 수도 있고,
    화학식 1에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9; R10,1R10중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소(oxo)를 나타낼 수도 있고,
    화학식 2에서, R2, 1R2; R3,1R3; R9,1R9; R14,1R14중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소를 나타낼 수도 있고,
    화학식 3에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9; R14,1R14중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소를 나타낼 수도 있고,
    화학식 4에서, R2,1R2; R3,1R3; R9,1R9; R10,1R10중 어느 하나나 그 이상은 동시에 옥소를 나타낼 수도 있는 것을 특징으로 하는 약제 합성물.
  2. 제 1항에 정의된 화학식 1 내지 화학식 4의 화합물 중 어느 하나의 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    화학식 1에서, R1,1R1; R3,1R3및 R10,1R10은 모두 함께 옥소(oxo)를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    화학식 2에서, R3,1R3; R9,1R9및 R14,1R14은 모두 함께 옥소(oxo)를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2항에 있어서,
    화학식 3에서, R1,1R1; R3,1R3및 R9,1R9; R14,1R14중 어느 셋 또는 넷 모두가 옥소(oxo)를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2항에 있어서,
    화학식 4에서, R1,1R1; R3,1R3; R9,1R9중 어느 셋 또는 넷 모두가 옥소(oxo)를 나타내지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬 또는 시클로알킬은, 할로, 옥소(oxo), 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아세톡시, 카르복시, 카보닐, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 하이드록시아미노, 아민 옥사이드 그룹, 아조 그룹, 시아노, 하이드라지노 그룹, 하이드라지드 그룹, 하이드라존 그룹, 이미드 그룹, 이미노에테르 그룹, 우레일 그룹, 옥심, 니트로, 니트레이트, 니트라이트, 니트로소 그룹, 니트릴, 헤테로시클릭 그룹, 아랄킬 그룹, 모노 또는 폴리벤조이드 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 씨올, 씨오우레일, 페닐씨올 그룹, 설폰산 그룹, 설폭사이드 그룹, 설폰 그룹 중에서 동일 또는 다른 것으로 하나나 둘 이상 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    헤테로시클릭 그룹은, 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 중 하나나 그 이상을 포함하는 헤테로원자(heteroatoms)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1에서, R3내지 R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 2항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1에서, R10내지 R14은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 2항 내지 제 10항 중 어느 한항에 있어서,
    화학식 1에서, R8및 R9은 동시에 이중결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 2항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1에서, R1,1R1은 H와 OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 2항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1에서, R15는 벤질그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 2에서, R3내지 R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 2항 내지 제 8항 또는 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 2에서, R10내지 R13은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 2항 내지 제 8항 또는 제 14항, 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 2에서, R8과 R9또는 R8과 R9는 동시에 이중결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 2항 내지 제 8항 또는 14항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 2에서, R2,1R2는 H와 OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 2항 내지 제 8항 또는 14항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 2에서, R15는 벤질그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 3에서, R4내지 R7은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 2항 내지 제 8항 또는 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 3에서, R10내지 R13은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 2항 내지 제 8항, 제 19항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 3에서, R8과 R9또는 R8과 R14는 함께 이중결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 2항 내지 제 8항 또는 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 3에서, R1,1R1는 H와 OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 2항 내지 제 8항 또는 제 19항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 3에서, R15는 벤질그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 2항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 4에서, R4내지 R7은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 2항 내지 제 8항 또는 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 4에서 R10 내지 R14는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 부록 2에 나열된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 화합물은 실질적으로 실례들을 참고로 상기한 바와같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 2항 내지 제 27항 중 어느 한 항의 화합물과, 약학적으로 수용가능한 캐리어(Carrier)를 포함하여 구성된 것을 특징으로 하는 약제 합성물.
  29. 약제 합성물은 실직적으로 실례들을 참고로 상기한 바와같은 것을 특징으로 하는 약제 합성물.
  30. 제 2항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1 내지 4 중 하나의 화합물의 용도는 유연 근육 이완 작용 및/또는 마스트 셀 안정화 작용 및/또는 항염증 작용을 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물의 용도.
  31. 제 2항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    마스트 셀 안정화 작용을 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물의 용도.
  32. 제 2항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    항염증 작용을 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물의 용도.
  33. 용도는 실직적으로 실례를 참고로 상기한 바와같은 것을 특징으로하는 실질적인 용도.
  34. 제 2항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    유연 근육 이완 작용 및/또는 마스트 셀 안정화 작용 및/또는 항염증 작용을 하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물.
  35. 제 2항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하므로써 유연 근육 이완 작용 및/또는 마스트 셀 안정화 작용 및/또는 항염증 작용을 행하는 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료방법.
  36. 인단-1-온(indan-1-one)을 알루미늄 트리-터트-뷰톡사이드(tri-tert-butoxide)로 반응시키므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  37. 특히 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide), 또는 포타슘-터트-뷰톡사이드(potasium tert-butoxide)를 이용해서 α-알킬-β,α-에논을 얻기 위해 α, β에논(enone)의 알킬화에 의해 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  38. 촉매, 특히 HCl과 같은 진한 수용성 산(aqueous acid) 또는 포함하는 활성탄에 대한 팔라듐을 사용하여, 이중 결합 및/또는 케톤 작용기를 환원하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  39. 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride)을 사용하여 케톤 작용기를 환원하므로서 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  40. 히드라진 하이드레이트를 사용하여 케톤 작용기를 환원하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  41. 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 사용하여 케톤 작용기를 환원하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  42. 활성 탄소의 5% 팔라듐으로 α,β 에논(enone) 이중결합을 환원하거나 이성질화하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  43. 윌킨슨(Wilkinsons) 촉매를 사용하여 5개 부분으로 나누어진 링 밖의 C=C를 환원하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  44. 루이스 산(Lewis acid)을 사용하여 인다논의 시릴 에놀 에테르(silyl enol ether)와 동일 또는 다른 인다논(indanone)의 대응하는 디메틸 아세탈(dimethyl acetals)을 결합하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  45. 제 44항에 있어서,
    루이스 산은 TMS 트리플레이트(Triflate)인 것을 특징으로 하는 제조공정.
  46. 제 44 또는 제 45항에 있어서,
    시릴 에놀 에테르(silyl enol ether)와 다른 인다논 들의 디메틸 아세탈의 결합으로부터 발생된 메틸 에테르(methyl ethers)로부터 메타놀(methanol)을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  47. 제 46항에 있어서,
    메타놀은 트리플 산(Triflic acid)을 첨가하므로써 제거되는 것을 특징으로 하는 제조.
  48. 3-브로모 인단-1-온(3-bromo indan-1-one)을 루이스 산을 사용하여 시릴 에놀 에테르(silyl enol ether)에의 결합을 포함하여 구성되는 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  49. 제 48항에 있어서,
    루이스 산은 TMS 트리플레이트인 것을 특징으로 하는 제조공정.
  50. 환원제로써 리튬 트리터트부톡시알루미노하이드라이드(lithum tri tert butoxyaluminohydride)를 이용하거나 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 케톤 작용기를 환원시킴으로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  51. 루이스 산을 사용하여, 인다논의 시릴 에놀 에테르와 1-인다논의 대응하는 시클릭 케탈(ketal) 또는 어떤 적절한 카보닐(carbonyl) 화합물을 결합하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  52. 제 51항에 있어서,
    루이스 산은 TMS 트리플레이트인 것을 특징으로 하는 제조공정.
  53. 3-브로모-인다논(3-bromo-indanone)에 1과 2-아미노-인단(1 and 2-amino-indan) 유도체를 결합하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  54. 제 53항에 있어서,
    결합 생성물질의 N-알킬화(N-alkylation) 또는 N-아실화(N-acylation)의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  55. 메탄 설포닉 클로라이드(methane sulphonic chloride) 또는 메탄 설포닉 언하이드라이드(anhydride)를 사용하여 1-인다논 유도체를 자기 결합하므로써, 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  56. 제 2항의 화합물의 알코올 작용기를 아세틸화하므로써 제 2항의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  57. 염기로서 피리딘(pyridine)이나 소듐 아세테이트(sodium acetate) 중 하나를 갖는, 옥심(oxime), 특히 하이드록실아민 하이드로 클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)를 형성하므로써 제 2항의 화합물, 특히 제 2항의 수용성 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  58. 제 57항에 있어서,
    염기로서 포타슘 터트-뷰톡사이드 또는 리튬 디이소프로필아미드 중 하나를 갖는 옥심 작용기를 O-알킬화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  59. 제 58항에 있어서,
    염기로서 N-부틸 리튬을 사용하여 벤질 옥심에테르를 α-알킬화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  60. 제 59항에 있어서,
    환원제로서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 O-벤질 옥심 에테르를 환원시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  61. 실질적으로 실례를 참고로 상기한 바와같이 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조공정.
  62. 제 36항 내지 제 61항 중 어느 한항과 같은 공정 중 어느 하나에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물.
  63. 새로운 중간 생성물은 실례를 참고로 상기한 바와같은 것을 특징으로 하는 어느 새로운 중간 생성물.
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