JP2000502328A - インダンダイマー化合物およびそれらの医薬的用途 - Google Patents

インダンダイマー化合物およびそれらの医薬的用途

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 特に平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症活性を記載されたように得るためのインダンダイマー化合物およびそれらの薬学的使用。

Description

【発明の詳細な説明】 インダンダイマー化合物およびそれらの医薬的用途 本発明はインダン化合物、その製造方法、それらを含む組成物およびその医薬 的用途に関する。 本発明によれば、次の式の何れかの化合物から成る医薬組成物が提供される。 ここで式１と３におけるＲ1及びＲ3からＲ15まで；並びに式２と４におけるＲ2 からＲ15までは、次に示すものの１つ又はそれらの同一または異なる２つ以上 から選ばれたものであり、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カルボ キシ、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミ ノ、ヒドロキシルアミノ、アミンオキシド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、 ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキ シム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ、Ｏ及び／ 又はＳから選ばれたヘテロ原子を含む複素環基、アラルキル基、モノおよびポリ ベンゼノイドアリール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニル チオール基、スルホン酸基、スルホキシド基、スルホン基、１から10炭素原子を 含むアルキルもしくは３から８炭素原子を含む飽和もしくは不飽和であってもよ いシクロアルキル基、飽和もしくは不飽和であってもよい置換アルキルもしくは シクロアルキル基、 式１と４において、Ｒ8とＲ15；又はＲ8とＲ9の何れもは一緒になって二重結 合を表わしてもよく； 式２と３において、Ｒ8とＲ15；又はＲ8とＲ9；又はＲ8とＲ14のいずれもは一 緒になって二重結合を表わしてもよく； 式１において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ10、1Ｒ10の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしてもよく； 式２において、Ｒ2、1Ｒ2；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ14、1Ｒ14の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしても良く； 式３において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ14、1Ｒ14の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしてもよく； 式４において、Ｒ2、1Ｒ2；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ10、１Ｒ10の１つ又は それ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしても良い； ならびにそれらの薬理学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物およ び異性体。 本発明はまた、下記のように定義される式１から４までの化合物自体をも提供 する。 式１において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；およびＲ10、1Ｒ10の全てが一緒にな ってオキソではない。 式２において、Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；およびＲ14、1Ｒ14の全てが一緒にな ってオキソではない。 式３において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ14、1Ｒ14のいずれか３ つ又は４つがすべて一緒になってオキソではない。 式４において、Ｒ2、1Ｒ2；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ10、1Ｒ10の何れか３つ 又は４つがすべて一緒になってオキソではない。 本発明の一具体例においてアルキルもしくはシクロアルキルが、ハロゲン、オ キソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カル ボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミンオキド基 、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イ ミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ニトラート、ニトリート、ニ トロソ基、ニトリル、複素環基、アラルキル基、モノおよびポリベンゼノイドア リール基、置換アリール基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、ス ルホン酸基、スルホキシド基およびスルホン基、の同じもしくは異なったものの 一つもしくはそれ以上で置換されている。 本発明の１つの実施態様においては、ヘテロ環状基はＮ,Ｏ又はＳの１つ以上 を含むヘテロ原子から選ばれる。 好ましくは、式１においてＲ3からＲ7まで、及び好ましくは更にＲ10からＲ14 までが水素である。 特にマスト細胞安定剤としての薬理的活性のために、式１において次の化合物 が好ましい。すなわちＲ8とＲ9が一緒になって二重結合を表わし;Ｒ1、1Ｒ1がＨ ,ＯＨを表わし；そしてＲ15がベンジルであるもの。 好ましくは、式２においてＲ3からＲ7まで、及び好ましくは更にＲ10からＲ13 までが水素である。 特にマスト細胞安定剤としての薬理的活性のために、式２において次の化合物 が好ましい。すなわちＲ8とＲ9；又はＲ8とＲ14が一緒になって二重結合を表わ し；Ｒ2、1Ｒ2がＨ,ＯＨを表わし；そしてＲ15がベンジルであるもの。 好ましくは、式３においてＲ4からＲ7まで、及び好ましくは更にＲ10からＲ13 までが水素である。 特にマスト細胞安定剤および抗炎症剤としての薬理的活性のために、式３にお いて次の化合物が好ましい。すなわちＲ8とＲ9;又はＲ8とＲ14が一緒になって二 重結合を表わし；Ｒ1、1Ｒ1がＨ,ＯＨを表わし；そしてＲ15がベンジルであるも の。 好ましくは、式４においてＲ4からＲ7まで、及び好ましくは更にＲ10からＲ14 までが水素である。 本発明は、平滑筋弛緩剤および／または肥満細胞安定化剤および／または抗炎 症剤としての利用に適した上記化合物に関する。 本発明はまた、特に平滑筋弛緩活性及び/又はマスト細胞安定化活性及び/又は 抗炎症活性を得るための予防又は治療方法における化合物の用途にも関するもの である。 本発明はまた付録２に記された化合物それ自体に関する。 本発明はまた請求項に大要を述べたようなインダン二量体を調製するさまざま な方法を提供する。これらの方法は以下に詳細にわたって記述されている。 一般的反応方法 １．インダン-1-オンの合成のためのアルミニウムトリ-tert-ブトキサイド法 インダン-1-オンとトルエンを250mlの丸底フラスコにいれ、その溶液を共沸蒸 留によって乾燥させた。この溶液へアルミニウムトリ-tert-ブトキサイドを加え 、反応混合物を１時間還流させた。更にアルミニウムトリ-tert-ブトキサイドを 加え、反応物を更に30分間還流させた。 反応混合物を、水に注ぐ前に冷却した。乾燥硫酸ソーダ上で乾燥させたエーテ ルで生成物を抽出した。溶媒を留去し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロ マトグラフィー（溶離液、石油エーテル：エーテル、９：１）で精製した。溶離 液を留去し、結晶性の固体として生成物を得た。 この方法は、1-インダノンを出発物質として用いる2-(1′-インダニリデン)-1 -インダノンの合成に特に用い得る。 ２．リチウムジイソプロピルアミド(LDA)アルキル化反応 α−βエノンダイマーの、LDAによるアルキル化は、αアルキル-β,αエノン ダイマーを得る優れた方法であることが証明されている。 実験的方法はふつう次のようである。三頚の100mlの丸底フラスコをオーブン で乾燥し、隔壁と窒素導入系を装備させた。次いでフラスコを真空とし、加熱銃 で加熱乾燥させた。フラスコに窒素を充填し、そこへ乾燥THF中の所望のダイマ ーを加えた。溶液を、液体窒素/酢酸エチル浴で-78℃に冷却し、THF/ヘプタン/ エチルベンゼン中のリチウムジィソプロピルアミド(LDA)を加えた。-78℃で10分 間攪拌後、所望の有機ハライドを加え、その溶液を窒素雰囲気で３時間室温まで 暖めた。この溶液にエーテルと塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を単離 し水層をエーテルで抽出した。有機抽出液を合併して硫酸ソーダで乾燥し、溶媒 を留去して油を得た。この粗製物をフラッシュカラムクロマトフラフィーで精製 した。 ３．あるインダノンのシリルエノールエーテルと、それと同一か又は別のイン ダノンのジメチルアセタール又は環状アセタールのカップリングによる、ファミ リ１から４までのダイマーの生成 このカップリング方法はまず２つの異なるインダノンを一緒にカップリングさ せて行われる。しかしながらこの方法論は同一のインダノン同士のカップリング においてもまた成功する。実験的方法は一般には次のようである。 特定のインダノンのシリルエノールエーテル及び同一又は異なるインダノンの 対応するジメチルアセタールのジメチルアセタール溶液(-78℃)へ攪拌しながら 触媒量のTMSトリフレートを加えた。この溶液を３時間-78℃で攪拌し、次いで１ 時間-50℃に放置した。次いでこの溶液に重炭酸ソーダの５％溶液を加えた。有 機層を単離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合併し硫酸ソーダで 乾燥した。溶媒を留去後、粗製物をシリカ充填層を通し、石油エーテル100%から 石油エーテル:酢酸エチル100:4の勾配で溶離した。溶離液を留去して生成物を得 た。インダノン誘導体と1-インダノン誘導体の環状ケタールのカップリングにも 同様の方法が用いられる。 ４．メタノールの除去によるα,β-不飽和ケトンの生成 元来この方法は、異なるインダノンのシリルエノールエーテルとジメチルアセ タールのカップリングから生成するメチルエーテルダイマーからα,β-不飽和ケ トンを合成するためにデザインされた。反応方法は次のようである。 所望のダイマーをメタノールとDCM（3：1）に溶解し、この攪拌溶液にトリフ ル酸を加えた。反応混合物を１時間還流して、析出物を形成した。次に、溶液を 氷冷浴で冷却し、濾過し、それぞれα,β-不飽和ケトンである固体を乾燥した。 ５．インダノンのシリルエンールエーテルへの3-ブロモインダン-1-オンのカ ップリング この方法は特にインダン-1-オンの３位置へ、多くのインダノンをカップリン グするためにデザインされた。インダノンを一緒にカップリングするための上述 したその他の合成は何れもこの変換を行なうことができない。このカップリング の成功は、ルイス酸の存在下での3-ブロモインダノンでの潜在的反応性のあるカ ルボニル官能基の存在のため、まずルイス酸（TMSトリフレートを使用）の選択 によって支配される。本発明の１つの化合物を製造するための反応機構は次のよ うである。 インダノンのシリルエノールエーテルと3-ブロモインダン-1-オン誘導体のジ クロロメタン溶液(-78℃)を攪拌しつつ触媒量のTMSトリフレートを加えた。こ の溶液を-78℃に10分間、そして室温に３時間放置した。次いでこの溶液へ固形 の重炭酸ソーダ（約2g）を加え、溶液を10分間迅速に攪拌した。次いでこの溶液 を濾過し、濾液を留去して流動性の油を得、これをシリカの層へ通し、石油エー テル:酢酸エチル（9:2）で溶離した。溶離液を留去して生成物を得た。 ６．10%パラジウム炭素によるダイマーの還元 この方法は特に、ファミリー１,２,３及び４でのβ,αエノンダイマーの炭素- 炭素二重結合の還元に用い得る。α,β-不飽和ケトンインダンダイマーの場合は 、この還元方法は常に炭素-炭素二重結合およびα,β-不飽和系のカルボニルの 両者の還元をもたらす。この還元方法は次のようである。 所望のダイマーをエタノールと酢酸エチルに溶解した。これに、活性炭上10% のパラジウム（触媒量の）を加え、反応物を水素下に２時間攪拌した。この触媒 を濾過して除去した。溶媒を減圧下に留去して粗製物を得た。この粗製物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。 ７．10%パラジウム炭素と濃塩酸によるダイマーの還元 この方法は特にβ,α炭素-炭素二重結合とケトン官能基の両者の還元に利用で きる。この還元方法は次のようである。 所望のダイマーを蒸留エタノールと酢酸エチルに溶解した。これに、水および 10%パラジウム活性炭（触媒量の）と共に37%塩酸水溶液を加え、この混合物を水 素下で24時間撹拌した。 触媒を濾過により除去し、生成物を酢酸エチルに抽出した（3ｘ20 ml)。この 粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 ８．二量体の水素化ホウ素ナトリウム還元 この還元はこれらファミリ１〜４の-化合物のケトン官能基の還元に特に適し ている。反応方法は次の通りである。 所要の二量体をエタノールに溶かし水素化ホウ素ナトリウムを反応に少量ずつ １０分間にわたって加えた。ついで反応は室温で３時間かき混ぜられた。反応混 合物を水(20ml)に注ぎジエチルエーテル（3×20m1）中に抽出した。シリカゲル 上フラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を得た。 ９．ヒドラジンハイドレート反応のHugan-Kinlon変法によるダイマーの還 元 この還元方法は特にβ,αエノンの場合のケトン官能基の還元に用いえる。こ の還元方法は次のようである。 所望のダイマーをエチレングリコールに分散させた。水酸化ナトリウムと一緒 にヒドラジンハイドレートを加えた。反応物を24時間還流して攪拌した。次いで 反応混合物を室温に冷却し、水を加え、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。 有機層を単離し、無水硫酸ソーダで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフ ィーを用いて純粋な生成物を得た。 10．二量体のシアノ化水素化ホウ素ナトリウム還元 この還元はこれらファミリ１〜４の化合物のケトン官能基の還元に特に適して いる。反応方法は次の通りである。 所要の二量体を室温でl,2-ジクロロエタンに溶かした。この溶液に固体のヨウ 化亜鉛およびシアノ化水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応は２０時間還流下 にかき混ぜられた。生成物を水に加え酢酸エチル抽出した。フラッシュカラムク ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル、９：１）を用いて純粋 な生成物を単離した。 11．カーボン上の５%パラジウムによるダイマーのα,β-不飽和二重結合の還 元または異性化 この操作はα,β-不飽和ケトンの場合の二重結合の還元に特に利用可能である 。 所望のダイマーをエタノールと酢酸エチルに分散させて、これに炭素上５%パ ラジウムを加えた。混合物を水素下に14時間攪拌した。パラジウムを濾過により 除去し、溶媒を除去して粗製反応生成物が得られた。フラッシュカラムクロマト グラフィーにより所望の生成物が得られた。 12．ダイマーのウイルキンソン還元 この還元方法は、ファミリー１から４におけるＲ8-Ｒ9二重結合を還元するこ となく、Ｒ15の二重結合を選択的に還元するのに特に効果的である。この還元方 法は次のようである。 所望のダイマーをエタノールおよび酢酸エチルに溶解した。この攪拌溶液にWi lkinsons触媒を加えた。次に、反応物を水素下に20時間攪拌した。生成物 を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を単離してNa2SO4で乾燥した。粗製生成 物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。 13．ファミリ１から４におけるエステルダイマーの加水分解 所要のエステルをTHF：メタノール：水(6:3:2)中1.45Mの水酸化ナトリウム溶 液に溶かし、ついでこれを環流した。２０分後TLCはエステルの加水分解が完全 であることを示した。反応混合物を冷やしてのち塩化アンモニウム飽和水溶液、 塩酸水溶液(2M )およびエーテルを加えた。有機層を分離し水層をエーテル抽出 した。合一した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を蒸発して 酸が残った。 14．オキシム合成 この方法は、ケトンへの水素をもっているケトン性インダンダイマーのオキシ ム誘導体の合成に特に応用可能である。一般的にこの方法は次のようである。 ケトン性インダン二量体をメタノール：ピリジン(4:l)の溶液に溶かしついで この溶液にヒドロキシラミン塩酸塩を加えた。特定のケトン性インダン二量体次 第で反応は室温もしくは還流条件下のいずれかで行われた。 15．オキシムのｏ-アルキル化 この方法は合成したオキシム誘導体のＯ-アルキル化に特に適している。通例 、方法は次の通りである オキシムインダン二量体の溶液をエーテル：tert-ブタノール３：１中に溶か した。通例塩化ベンジルをアルキル化剤として使用され、それを反応混合物に加 えた。カリウムtert-ブトキシド１当量を室温でこの溶液に滴下した。塩化アン モニウム水溶液およびエーテルを用いて処理を進めてから所望のオキシムエーテ ルをクロマトグラフィー後単離した。 16．ｏ-ベンジルオキシムのα-アルキル化 この操作はオキシムエーテル誘導体のα-アルキル化に特に適用可能である。 この操作は以下の通りであった。 オキシムエーテルの溶液を乾燥エーテルに溶解し、−78℃に冷却した。この溶 液にn-ブチルリチウム、次に過剰量の臭化ベンジルを加えた。反応物は、通常は 水で冷却した。生成物はエーテルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。 17．2-インダノールダイマーのスルホニル化 この方法は特に2-インダノールダイマーの水酸基のスルホニル化に応用可能で ある。所望のヒドロキシル化ダイマーをジクロロメタンに溶解し、この溶液にメ タンスルホニルクロライドとN,N-ジイソプロピルエチルアミンを滴下した。０℃ で15分間攪拌した後、反応混合物をDMとNaHCO3水溶液の間で普通に分配し、有機 層を単離し、水と２Ｍ塩酸と最後に水で洗浄した。生成物の最終精製はフラッシ ュカラムクロマトグラフィーで行なった。 18．ヒドロキシルインダンダイマーのアセチル化 通例この方法は、アセチル化に供する化合物をDCMに溶かし、第三級アミンと してのトリエチルアミンおよびアセチル化触媒としてのDMAPとともにアセチル化 剤として無水酢酸を使用することにになっていた。 19．β-メトキシカルボニル化合物の、α-アルキル及びβ,-エノンへの変換 β-メトキシカルボニル化合物をエーテル:tert-ブタノール(5:1)に溶解し、こ れを所望のアルキル化剤に加えた。溶液を攪拌しながらカリウムtert-ブトキサ イドを30分にわたり滴下した。反応物を24時間室温で攪拌した。塩化アンモニウ ムの水溶液を加え、生成物をエーテルで抽出した。次いで粗反応混合物をフラッ シュシリカのカラムを通して所望の生成物を得た。 20．α,β-エノンのアルキル化 所望のダイマーをエーテル:tert-ブタノール(5:1)に溶解し、これに所望のア ルキル化剤を加えた。溶液を攪拌しながら、カリウムtert-ブトキサイドを30分 にわたって滴下しながら加えた。反応を24時間室温で攪拌して行なった。塩化ア ンモニウムの水溶液を加え、生成物をエーテルで抽出した。粗反応混合物を次い でフラッシュシリカのカラムに通して所望の生成物を得た。 1C1 の合成 カリウムtert-ブトキサイド法 tert-ブタノール(125ml)及びエーテル(10ml)中のカリウムtert-ブトキサイド( 4.25g,37mmol)を、エーテル(20ml）とtert-ブタノール(5ml)中のインダン-1-オ ン(5.0g,37mmol)の攪拌溶液へ加えた。反応混合物を一晩中攪拌した。 粗製物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層を 単離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合併し、硫酸ソーダ上で乾 燥した。溶媒を留去して粗製物を得た。必要な生成物を精製するためにフラッシ ュクロマトグラフィーを用いた（溶離液、石油エーテル(沸点40-60℃:酢酸エチ ル,9:1)。エーテルで再結晶して、1C1を黄色固体として得た。(収率20%)。低分 解能質量スペクトル:実験値Ｍ+２４６、理論値Ｍ+246。 1C1 の別途合成法 アルミニウムトリ-tert-ブトキサイド法 インダン-1-オン(5.0g,37mmol)とトルエン(80m1)を250mlの丸底フラスコに入 れ、溶液を共沸蒸留で乾燥した。この溶液にアルミニウムトリ-tert-ブトキサイ ド(4.7g,19mmol)を加え、反応混合物を１時間還流した。更にアルミニウムトリt ert-ブトキサイド(2.3g,9.0mmol)を加え、もう30分間還流させた。 反応混合物を、水に注ぐ前に冷却した。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ソー ダ上で乾燥した。溶媒を留去して得た粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（溶離液、石油エーテル：エーテル，９：１）で精製した。1C1溶離液を留 去した後に、1C1を黄色の結晶性固体として得た。収率４８%。 低分解能質量スペクトル:実験値Ｍ+２４６;理論値Ｍ+２４６。 1C2の合成 ３頚の100ml丸底フラスコをオーブンで乾燥し、隔壁と窒素導入系を取りつけ た。このフラスコを減圧とし加熱銃で加熱して乾燥した。窒素充填したこのフラ スコに、乾燥THF中のインダン-1-オンダイマー(500mg,2.0mmol)を加えた。溶液 を液体窒素/酢酸エチル浴で-78℃に冷却し、THF/ヘプタン/エチルベンゼエン（L DAの2M溶液1.0ml）中のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を加えた。-78℃で1 0分間攪拌後、ヨードメタン（1.14ｇ,8.0mmol、４当量）を加え、溶液を窒素中 減圧下で３時間室温まで加温した。 この溶液にエーテル(30ml)と塩化アンモニウム溶液(30ml)を加えた。有機層を 単離し、水層をエーテル（30mlで２回）抽出した。合併した有機抽出液を硫酸ソ ーダ上で乾燥し、溶媒を留去して油を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（溶離液、石油エーテル（沸点40-60℃）:酢酸エチル、9:1）で精製 して1C2を得た。融点112-114℃。IR(KBr)max：2361.2，1715.1,1606.9，1459.7c m-1。 微量分析:C19H16O 理論値C,87.69%；H,6.15% 実験値C,87.54%；H,6.25% 低分解能質量スペクトル 実験値Ｍ+260，Ｍ+−15=245 理論値Ｍ+260 1C2の合成 カリウムtert-ブトキサイド法 エーテル（100ml）とtert-ブタノール（20ml）に溶解したインダン-1-オン（1 0.0g,75mmol)を、３頚丸底フラスコに加えた。ここへ、エーテル(50ml)中のヨー ドメタン（4.72ml,75mmol）と、tert-ブタノール(150ml)中のカリウムtert-ブト キサイド(8.49g,75mmol)を同じ速度で滴下した・反応混合物 を２時間還流攪拌した。 この溶液を冷却し、混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液（1:1300ml ）の間で分配した。有機層を抽出し、水層を酢酸エチル（50mlで２回）再度抽出 した。合併した有機層を硫酸ソーダ上で乾燥した。溶媒を留去して粗製物を得た 。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて所望の生成物を精製した(溶離 液、石油エーテル(沸点40-60℃):酢酸エチル、9:1)。1C2を単離し、エーテルか ら再結晶して白色固体を得た(20%)。融点112-114℃。IR(KBr)max:2361.2，1715. 1，1606.9，1459.7cm-1。 微量分析:C19H16O 理論値C87.69%;H6.15% 実験値C87.54%,H6.25% 低分解能質量スペクトル 実験値Ｍ+260,Ｍ+−１５＝２４５ 実験値Ｍ+260。 1C3の合成 10%パラジウム炭素還元 1C2(1.0g,3.8mmol)をエタノール（20ml）と酢酸エチル（10ml）に溶解した。 ここへ、10%パラジウム活性炭（触媒量）を加え、水素下で２時間攪拌して反応 した。触媒を濾過して除いた。減圧で溶媒を留去して澄明な油を得、これを石油 エーテル(沸点40-60℃)から再結晶して白色固体(0.76g,76.34%)を得た。この白 色固体は、ジアステレオマー(1C3)との混合物であった。 少量のジアステレオマー混合物の特性値は斜体で示してある。 10%パラジウム炭素還元 1C4の合成 1C2(1.0g,３.8mmol)をエタノール（20ml）と酢酸エチル(10ml)に溶解した。こ こへ10%パラジウム活性炭（触媒量）を加え、反応を水素下で２時間攪拌して行 なった。触媒を濾過して除いた。減圧で溶媒を留去して澄明な油を得、これをジ エチルエーテルと石油エーテル（沸点40-60℃）から再結晶して、白色固体を得 た。0.76g、76.34%。この白色固体はジアステレオマーの混合物であった。 少量のジアステレオマー混合物の特性値は斜体で示してある。 10%パラジウム炭素還元 1C4の合成 1C2(100mg,0.385mmol)を蒸留エタノール(5ml)及び酢酸エチル(1ml)に溶解した 。この溶液へ、水(0.4ml)とパラジウム/炭素(0.2ml)と共に濃塩酸37%溶液(0.2ml )を加え、混合物を水素下で24時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、生成物を酢酸エチル(20mlで３回)抽出した。粗製物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル,99:1 ）で精製して1C4を得た(84mg,89.14%)。 参考文献C.M.Wong,D.Poples,R.Schwerk and J.TeRaa．Can.J.Chem.,vol.49,(19 71),2714. ホウ水素化ナトリウム還元 1C5の合成 1C2(530mq,2.04mmol)をエタノール(10ml)に溶かし、ホウ水素化ナトリウム (0.1 g,2.63mmol)を10分間にわたって少しずつ加えた。室温で３時間攪拌した。反応 混合物を水(20ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(20mlで２回)抽出した。シリカゲル 上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エー テル(沸点40-60℃):酢酸エチル,98:2）により生成物1C5を澄明な油として得た(3 96mg,74.15%)。生成物はジアステレオマーの混合物として得られた。 IR(KBr)max：3429.8cm-1 少量のジアステレオマー混合物の特性値は斜体で示してある。 ホウ水素化ナトリウム還元 1C6の合成 1C5の合成と同じ方法を使った。1C6はジアステレオマーの混合物として単離さ れた。176mg,76.24％。 少量のジアステレオマー混合物の特性値は斜体で示してある。 ヒドラジンハイドレート還元 フアン−ミンロン変法還元反応 1C7の合成 1C2 (100mg,0.38mmol)をエチレングリコール(5ml)に分散した。ヒドラジンハイ ドレート(2.5ml)を、水酸化ナトリウム(0.2g)と一緒に加えた。反応を24時間攪 拌して行なった。反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)を加え、生成物を酢酸 エチル(20mlで３回)抽出した。有機層を単離し、硫酸ソーダ上で乾燥した。フラ ッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液、石油エーテル：酢酸エチル、99:1)を 用いて純粋の生成物1C7を得た。34mq，35.5%。 低分解能質量スペクトル： 実験値Ｍ+246、理論値Ｍ+246。 シアノホウ水素化物還元反応 1C7の合成 シアノホウ水素化物還元反応 1C2(100mg,0.38mmol)を室温で1,2-ジクロロエタン(5ml)に分散した。この溶液 へ固形のヨウ化亜鉛（0.02g,0.0625mmol）とシアノホウ水素化ソーダ (0.2g,3.1 8mmol)を加えた。反応は20時間還流攪拌して行なった。生成物を水(15ml)に加え 、酢酸エチルで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油 エーテル：酢酸エチル ９：１)を用いて1C7を単離した。27mg,29.13% 参考文献C.K.Lau,Claude Durfresne,P．C.Belanqer,S．Pletre andJ．Scheige tz.： J．Org．Chem., (1986),51,3038-3043. 1C8の合成 1C5(100mg,0.38mmol)を澄明で乾燥したDMC(5ml)に溶かした。この溶液へトリ エチルアミン（0.2ml)、DMAP(0.1g)及び無水酢酸（0.35ml，10当量）を加えた。 反応混合物を室温で15分間攪拌し、シリカ隔壁を石油エーテル(沸点40-60℃):酢 酸エチル(8:2)と共に通過させて1C8(67mg,57.7%)を得た。 1C9の合成 インダン-1-オン(2g,0015mol)のジエチルエーテル(40ml)とtert-ブタノール(2 0ml)の溶液へ、少しずつカリウムtert-ブトキサイド(1.7g,15.2mmol)を加えた。 カリウムtert-ブトキサイドの添加に次いで、ヨードメタン(2.13g,0.934ml,14.6 mmol)を滴下し、反応を２時間還流攪拌して行なった。これを室温まで冷却し、 酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧で留去した。シリカゲル上の石油エーテル（ 沸点40.60℃）：酢酸エチル(9:1)によるカラムクロマトグラフィーによって1C9 を得た(0.87g,39.9％)。 微量元素分析 C21Ｈ20O理論値C87.5、H6.94、分析値C87.21、 H7.07 1C10の合成1C10の反応収量は0.87g、77.89％ 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+274、Ｍ+-29＝２４５ 理論値 Ｍ+274 1C11の合成 1C11の反応収量は163mg、73.56％。 1C12の合成 1C12の反応収量は0.78g、67.09％。 低分解能質量スペクトル 実験値:Ｍ+286、理論値:Ｍ+286ウイルキンソン還元 1C13の合成 1C12(100mg,0.349mmol)をエタノール(20ml)と酢酸エチル(10ml)に溶かした。 この攪拌溶液にウイルキンソン触媒(0.1g)を加えた。次いで水素下に20時間攪拌 して反応させた。生成物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を単離して硫酸 ソーダで乾燥した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1C 13を得た。57mg、56.60％。 10％パラジウム炭素還元 1C14の合成 1C14の反応収量は76mg、75.4％であった。 少量のジアステレオマーの特性値は斜体で示してある。1C15 の合成 ホウ水素化ナトリウム還元 この方法は1C5で述べたものと同じである。 1C15の反応収量(73mg、72.42％)から２つのジアステレオマーをフラッシュカ ラムクロマトグラフィーで分離した。 ジアステレオマー混合物１： ジアステレオマー混合物２： アセテートの合成 1C16の合成 1C15(140mg,0.5mmol)を澄明で乾燥したDCM(10ml)に溶かした。この溶液へトリ エチルアミン(0.15g,0.20mol)、DMAP(0.1g)及び無水酢酸(0.45ml,10当量)を加え た。反応混合物を室温で15分間攪拌し、シリカの隔壁を通し、石油エーテル(沸 点40.60℃):酢酸エチル(8:2)で溶離して1C16(149mg,92.9％)を得た。 1C17 及び1C18の合成 1C13のホウ水素化ナトリウム還元 収率(90mg,90％) 1C19 の合成 1C18(70mg,0.25mmol)を澄明で乾燥したDCM(5ml)に溶かした。この溶液へトリ エチルアミン(0.15ml)、DMAP(0.05g)及び無水酢酸(0.25ml,10当量)を加えた。反 応混合物を室温で15分間攪拌し、シリカの隔壁を通し石油エーテル（沸点40.60 ℃）:酢酸エチル(8:2)で溶離して1C19を得た(65mg,81.1％)。 1C20 の合成 1C20の反応収率は40％であった。 1C21 の合成 1C20のウイルキンソン還元 1C20(0.50g,1.58mmol)をエタノール(20ml)と酢酸エチル(10ml)に溶かした。こ の溶液を攪拌しつつウイルキンソン触媒(0.1g)を加えた。次いで水素下に20時間 攪拌して反応させた。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を単離して 硫酸ソーダで乾燥した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し て1C21を得た(450mg,90％)。 1C22 及び1C23の合成 1C20のホウ水素化ナトリウム還元 1C20(0.50g,1.58mmol)をエタノールと酢酸エチル(2:1,9ml)に溶かし、10分間 にわたってホウ水素化ナトリウム(0.1g,0.263mmol)を少しずつ反応へ添加した。 室温で３時間攪拌して反応させた。反応混合物を水(20ml)に注ぎ、ジエチルエー テル(20mlで３回)で抽出した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（溶離液、石油エーテル(沸点40.60℃):酢酸エチル、98:2）により1C22及び 1C23を得た(470mg,95％)。 1C24 の合成 1C24の反応収量は230mg,33.67％であった。 低分解能質量スペクトル：実験値Ｍ+336、Ｍ+−９１＝245 理論値Ｍ+ 336 ホウ水素化ナトリウム還元 1C15及び1C26の合成1C25及び1C26をジアステレオマーの混合物として単離した。収量90mg,89.45％。 1C27 の合成 1C25/1C26(50mg,1.5mmol)を澄明で乾燥したDCM(5ml)に溶かした。この溶液へ トリエチルアミン(0.1ml)、DMAP(0.05g)及び無水酢酸(0.25ml,10当量)を加えた 。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、シリカの隔膜を通し石油エーテル（沸点 40-60℃）:酢酸エチル(8:2)で溶離して、ジアステレオマーの混合物として1C27( 48mg,85.4％)を得た。 10％パラジウム炭素還元 1C28の合成 1C24(106mg,0.315mmol)を蒸留エタノール(5ml)と酢酸エチル(1ml)に溶かした 。この溶液へ濃塩酸37％溶液(0.2ml)を水(0.4ml)及びPd/炭素（触媒量）と一緒 に加え、そして混合物を24時間水素下に攪拌した。 触媒を濾過して除き、生成物を酢酸エチル(20mlで３回)抽出した。粗製物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル、９９ ：１）で精製して1C28を得た。83mg,81.7％。 1C29 の合成 1C29は、ジアステレオマーの混合物(170mg,50.45％)として単離された。 少量のジアステレオマーの特性値は斜体で示してある。 ホウ水素化ナトリウム還元 1C30の合成1C30の反応収量は63mg,62.81％であった。 1C31 の合成 1C31の反応収率は60％であった。 1C31 の加水分解 1C32 の合成 ベンゾエートエステル1C31 （0.1g,0.253mmol）を、THF-MeOH-H2O(6:3:2)(4ml )中1.45Mの NaOH 溶液へ溶かし、次いで還流した。20 分後に TLC はベンゾエー トエステル 1C31 の加水分解は完結していることを示した。反応混合物を冷却後 、水性塩化アンモニウムの飽和溶液(4ml)、水性 HCl(2M)(10ml)及びエーテル(30 ml)を加えた。有機層を単離し、水層をエーテル (10mlで1回）抽出した。合併した有機抽出液を硫酸ソーダで乾燥し、濾過した 。これを蒸発すると僅かに着色した固形物として 1C32 の酸が残った。 1C33 の合成 1C33 の反応収率は0.53g、41.12％であった。 1C34 の合成 1C33 の加水分解 1C33(0.1g,0.316mmol)をTHF:MeOH:H2O(6:3:2)(4ml)中の 1.45MのNaOH 溶液に 溶かし、次いで還流した。0.5時間後、TLCはBRA64の加水分解が完了したことを 示した。次いでこれを DCM(50ml)と希塩酸(1M、20ml)の間で分配した。有機層を 単離し、水層をDCM (5Omlで２回)抽出した。合併した有機抽出液を水洗し、硫酸 ソーダ上で乾燥し、濾過した。これを蒸発すると、ガムとして 1C34 の酸が残っ た。 1C35 の合成 1C36 と 1C37 の合成 5％パラジウム炭素法を用いた。 1C1(200mg,0.8mmol)をメタノール(20ml)に分散し、これに5％パラジウム含有 の炭素(100mg)を加えた。混合物を 12 時間水素下に撹拌した。パラジウムを濾 過して除き、溶媒を除去して反応粗製物を得た。フラッシュカラムクロマトフラ フィー(溶離液、石油エーテル(沸点40-60℃)：酢酸エチル、95：5)により126mg( 66.23％)の 1C37 と、37mg(18.35％)の 1C36 を得た。 1C37 のNMRデータ：少量物質の特性値は斜体でしめしてある。 1C36 の NMRデータ。 低分解能質量スペクトル： 実験値 Ｍ+234;理論値 Ｍ+234 1C38 の合成 1C39 および1C40の合成 DCM(5ml)中の 1C25 と 1C26(150mg,0.44mmol)のジアステレオマー混合物の撹拌 溶液に、 3,5-ジメチルフェニルイソシアネート（72mg,O.48mmoI,1.1eq）とトリメチルシ リルクロライド（10mol％）を加えた。混合物を 24 時間、窒素雰囲気で撹拌し た。次いで溶媒をロータリーエバポレータで留去した。残った残滓をシリカ隔壁 を通した。ジアステレオマーは TLC で分離可能なので、フラッシュカラムクロ マトグラフィーで分離した。1C39 及び 1C4O は単離され、総収量は0.13g,60％ であった。 3-(3'-ブロモ-2',4'-ジメチルフェニル)-1-クロロ-3-オキソプロパン(1)及び3 -(4'-ブロモ-3',5'-ジメチルフェニル)-1-クロロ-3-オキソプロパン(2)の合成 CS2(50ml)中の AlCl3（10.0g,75mmol）の混合物へ、β-クロロプロピオニルク ロライド(7.48g,59mmol)を滴下して加えた。この混合物へ、CS2(10ml)中のブロ モ-m-キシレン（10g,54mmol）を０℃で 30 分にわたり滴下して加えた。反応混 合物を室温で更に３時間攪拌し、ついで氷水へ注いだ。この混合物へ酢酸エチル を加えた。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（100ml で２回）抽出した。合併 した有機層を水洗（1OOml で２回）し、硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去後、 粗製物(1)と(2)を単離した。 6-ブロモ-5,7-ジメチルインダン-1-オン(3)及び 5-ブロモ-4,6-ジメチルイン ダン-1-(4)の合成 粗製物(1)と(2)(12.0g)の濃硫酸(75ml)中の溶液を、油浴上で80℃（最適温度 ）に加熱した。３時間後、反応混合物を氷水(400ml)に注ぎ、そこへ酢酸エチル を加えた。有機層を単離し、水層を酢酸エチル(250ml で２回)抽出した。有機層 をすべて合併し硫酸ソーダで乾燥した。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマ トグラフィー(溶離液 石油エーテル(沸点40.60℃):エーテル、９：１）を行な い化合物(3)(56％)と(4)(42％)を得た。 1C41 の合成 アルミニウムトリ-tert-ブトキサイド法 1C41の合成 溶離液を留去し、1C41を油として得た。10％。 1- インダノンの環状ケタールの生成 トルエン/エチレングリコール(2:1,150ml)の溶液にインダン-1-オン(1.0g,7.5 7mmol)及び触媒量のp-トルエンスルホン酸、約 1-3mol％を加えた。次いで２相 溶液を還流させ、24 時間共沸蒸留で連続的に乾燥した。次いでこの溶液を冷却 し、約 1.0gの固形の重炭酸ソーダに加えた。溶媒を留去し、得られた油をエー テルと水 1:1(300ml)の間で分配した。有機層を単離し、水層をジエチルエーテ ル 1OOml で２回抽出した。合併した有機層を硫酸ソーダで乾燥した。、これを 濾過し蒸発させて流動性の油とし、これをシリカの隔膜を通過させた。溶離液を 蒸発し流動性の油として環状ケタールを得た (0.60g,45％)。 ヒドロキシケトン1C42の合成 インダン-1-オンのシリルエノールエーテル（O.4Og,1.96mmoI）とインダン-1- オンの 1,3-ジオキサロン(0.40g,2.27mmol)のDCM(3ml)中-78℃の撹拌溶液へ、2O mlのTMS トリフレートを加えた。この溶液を-78℃で２時間撹拌した。次いでこ の溶液に約 1g の固形重炭酸ソーダを加え、混合物を迅速に撹拌し、室温とした 。次いでこの溶液を傾瀉し、シリカの隔壁を通し、酢酸エチル:石油エーテル(1: 9から 3:2 の勾配)で溶離した。溶離液を蒸発し、流動性の油としてヒドロキシ ケトン 1C42 を得た (0.3Og,50.5％)。 1C44 の合成 対応するインダン-2-オンのシリルエノールエーテルと、対応するインダン-2- オンのジメチルアセタールとのカップリング反応 インダン-2-オンのシリルエノールエーテルの合成 インダン-2-オン(l.0g,7.57mmol)とトリエチルアミン（0.84g，1.16ml,8.32mm ol）のジクロロメタン溶液にO℃で撹拌しながらトリメチルシリルトリフルオロ メタンスルホネート（1.68g,1.36ml,7.58mmol）を加えた。溶液を０℃で 15 分 間撹拌し、ついでシリカの隔膜に迅速に通し、石油エーテル（沸点 40-60℃）: 酢酸エチル（100:0.5）で溶離した。溶離液を蒸発させ、シリルエノールエーテ ルを澄明な無色の油(7)として単離した。0.50g,77.0％。 インダン-2-オンのジメチルアセタールの合成 インダン-2-オン(1.0g,7.57mmol)のメタノール(12ml)溶液を撹拌しながら、ト リメチルオルトホルメート(2ml)及びp-トルエンスルホン酸(約1mol％)を加えた 。次いでこの溶液を室温で２時間撹拌した。次いでこの溶液に固形の重炭酸ソー ダ(約0.50g)を加えた。反応混合物からメタノールを留去した。粗製物をエーテ ル：水(1:1)(50ml)の間で分配した。有機層を単離し、水層をエーテル(20ml で ３回)抽出した。合併した有機層を硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去後、粗製 物をシリカの隔膜を通し、石油エーテル100％から石油エーテル:酢酸エチル(100 :1)の勾配 で溶離した。溶離液を蒸発後、インダン-2-オンのジメチルアセタールを澄明な 無色の油として単離した。0.80g,60％。 2C1の合成 インダン-2-オン(7)のシリルエノールエーテル(O.8Og,3.92mmol)と、対応する インダン-2-オンのジメチルアセタール(0.70g,3.92mmol)のジクロロメタン溶液 に-78℃で撹拌しながら触媒量のTMS トリフレート（30pl）を加えた。溶液を-78 ℃で３時間撹拌し、次いで１時間で-50℃とした。この溶液に重炭酸ソーダの 5 ％溶液（約20ml）を加えた。有機層を単離し、水層をジクロロメタン(20mlで２ 回)抽出した。合併した有機層を硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去後、粗製物 をシリカの隔膜に通し、石油エーテル 100％から石油エーテル:酢酸エチル100:4 の勾配で溶離した。溶離液を蒸発後、2C1 を固形物として単離した。0.72g,74. 3％。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+246 理論値Ｍ+246。 2C1の合成 カリウムtert-ブトキサイド法 tert-ブタノール(l25ml)とエーテル(10ml)中のカリウムtert-ブトキサイド(4. 25g,37mmol)を、エーテル（25ml）と tert-ブタノール（5ml）中のインダン-2- オン(5.0g,37mmol)の撹拌溶液に加えた。次いで反応混合物を一晩撹拌した。 粗製物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。有機層を 単離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合併し硫酸ソーダで乾燥し た。所望の製品を得るためにフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（ 溶離液、石油エーテル(沸点 40-60℃):酢酸エチル、9:1）。エーテルから再結晶 し、2C1を白色結晶性固体として得た。41.12％。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+246、理論値Ｍ+246. 2C2 の合成 カリウムtert-ブトキサイド法 溶離液を蒸発した後、2C2を淡い黄色の油として単離した。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+260、Ｍ+-15=245 理論値 Ｍ+260 LDA法 ３頚の 1OOml 丸底フラスコをオーブンで乾燥し、隔膜と窒素導入口を装備し た。次いでフラスコを真空とし、加熱銃で加熱して乾燥した。窒素を満たしたこ のフラスコへ、乾燥 THF(25ml)中のインダン-2-オンダイマー2HCl(500mg,2.0mmo l)を加えた。溶液を液体窒素/酢酸エチル浴で-78℃に冷却し、THF/ヘプタン/エ チルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2MLDA溶液の1.0ml)を加 えた。-78℃で 10分 間撹拌後、ヨードメタン(1.14g、8.0mmol、４当量)を加え 、溶液を真空と窒素雰囲気で ３ 時問室温まで暖めた。この溶液にエーテル(30m l)と塩化アンモニウム水溶液(30ml)を加えた。有機層を単離し、水層をエーテル （30mlで２回）抽出した。合併した有機抽出液を硫酸ソーダで乾燥し、溶媒を留 去して油を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、石油 エーテル（沸点 40-60℃）:酢酸エチル、9:1）で精 製して 2C2 を得た。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+ 260、Ｍ+-15=245、理論値 Ｍ+260 2C3の合成 2C3 の反応収率は27mg,24.24％であった。 2C4 と2C5の合成 2C1(100mg,0.04mmol)をエタノール(10ml)と酢酸エチル(5ml)中に分散し、ここ へ 5％パラジウム炭素(0.01g)を加えた。混合物を窒素下で 14 時間撹拌した。 パラジウムの残滓を濾過して 除去し、溶媒を留去して粗製物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ 溶離液 石油エーテル（沸点 40-60℃）:酢酸エチル、95:5）により 2C4 と 2C5 (10.0mg,10％)を得た。 2C4 の NMRデータ 2C5のNMRデータ 2C6 の合成 2C6:1-(2-インデニル)-1-プロペン-2-エニル-2-インダノン この合成は 2C3 と同じ製法を用いる、但しエチルアイオダイドの代わりにア リルブロマイドを使用する。 2C7の合成 2C1のアルキル化 収量(57mg,42％) 2C8の合成 2C7(100mg,0.3mmol)を酢酸エチル:エタノール(2:1、10ml)に溶解し、ここへNa BH4(100mg)を加えた。室温で ２ 時間撹拌して反応させた。生成物を酢酸エチル で抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオマー 2C8 の混合物として単離した(0.067g,66.1％)。 2C9 の合成 10％パラジウム炭素を用いる通常の製法(0.078g,76.5%) 2C10の合成 2C8(100mg,0.3mmol)を清澄な乾燥DCM(5ml)に分散し、ここへトリエチルアミン (0.1ml)、無水酢酸(0.25ml)及び DMAP(0.05g)を加えた。室温で 15 分間撹拌し て反応させた。粗製物をカラムに通し、石油エーテル:酢酸エチル（9:1）で溶離 した。 2C11と2C15の合成 2C8(0.10g,0.295mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロライド(37.3mg,0. 325mmol)をDCM(1ml)の溶液として加えた。次いでこの溶液に DCM(1ml)中のジイ ソプロピルエチルアミン（42.0mg,0.325mmol）の溶液を滴下した。反応溶液をO ℃で１時間撹拌した。この溶液をフラッシュシリカのカラムにかけた。生成物の メシレートを石油エーテル：酢酸エチル(9:1)で溶離した。溶離液を蒸発させ、 メシレート 2C15 を流動性の油として得た(0.11g,89％)。2C11は反応の副産物と して単離された。 2C12 の合成 3-ブロモインダン-1-オンとインダン-1-オンのシリルエノールエーテルとのカ ップリング インダン-1-オン(0.8g,3.92mmol)のシリルエノールエーテルと対応する 3-ブ ロモインダン-1-オン(O.8g,3.92mmol)のジクロロメタン溶液へ-78℃で触媒量の TMS トリフレート（30μl）を加えた。溶液を-78℃で 10 分間撹拌し、室温で ３ 時間撹拌した。この溶液へ固形の重炭酸ソーダ（約 2g）を加え、溶液を 10 分間迅速に撹拌した。次いで溶液を濾過し、濾液を蒸発して流動性の油を得た。 これをシリカ溶離剤の隔膜に石油エーテル：酢酸エチル(9:2)と共に通した。 溶離液を蒸発後、2C12 を黄色の固体として得た。38％。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+262、理論値 Ｍ+262。 2C14の合成 2Cl2(200mg,0.75mmol)のホウ水素化ナトリウム還元で得られたアルコールを、 澄明で乾燥した DCM(5ml)に溶かした。この溶液にトリエチルアミン (0..36ml) 、DMPA(0.1g)及び無水酢酸(0.25ml,10 当量)を加えた。反応混合物を室温で 15 分間撹拌し、シリカの隔膜を石油エーテル（沸点40-60℃）：酢酸エチル（8:2） で溶離して通過させ 2C14（140mg,53.3％）を得た。 2C16の合成 2C7(100mg)をピリジン(0.5ml)に溶かし、ここへ塩酸ヒドロキシルアミン（300 mg）とメタノール(3ml)を加えた。次いで反応を 2M の水性 HCl(10ml)で停止さ せ、生成物をエーテルで抽出し硫酸ソーダで乾燥した。粗製物をフラッシュシリ カカラムを通過させ石油エーテル:酢酸エチル(8:2)で溶離した。蒸発することに より、所望の 2C16 を syn と anti 異性体の混合物として得た(80mg)。 インダン-1-オンの対応するシリルエノールエーテルと、インダン-2-オンの対 応するジメチルアセタールのカップリング反応 インダン-1-オンのシリルエノールエーテルの合成 インダン-1-オン（1.0g,7.57mmol）とトリエチルアミン（0.84g,1.16mｌ，8.3 2mmol）のジクロロメタン中の撹拌溶液へ０℃でトリメチルシリルトリフルオロ メタンスルホネート (1.68g,1.36ml,7.58mmol)を加えた。この溶液を 15 分間0 ℃で撹拌し、次いでシリカの隔膜を迅速に通過させ、石油エーテル(沸点 40-60 ℃)：酢酸エチル（100:0.5）で溶離した。溶離液を蒸発後、シリルエノールエー テルを澄明な無色の油として単離した（5）(1.Og,77.O％)。 インダン-2-オンのジメチルアセタールの合成 インダン-2-オン(1.0g,7.57mmol)のメタノール (12ml)溶液を撹拌しながら、 トリメチルオルトホルメート（2ml）とp-トルエンスルホン酸（約 1mol％）を加 えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。次いでこの溶液に固形の重炭酸ソーダ( 約 O.50g)を加えた。メタノールを反応混合物から留去した。粗製物をエーテル: 水(1:1)(50ml)で分配した。有機層を単離し、水層をエーテル（20mlで2回）抽出 した。合併した有機層を硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を留去後、粗製物をシリカ の隔膜を通過させ、石油エーテル 100％から石油エーテル:酢酸エチル(100:1)の 勾配で溶離した。溶離液の蒸発後、インダン-2-オンのジメチルアセタールを澄 明な無色の油として単離した (0.80g,60％)。 3C1の合成 インダン-1-オン(5)のシリルエノールエーテル（0.80g,3.92mmol）とインダン -2-オンの対応するジメチルアセタール（0.70g,3.92mmol）のジクロロメタン溶 液を-78℃で撹拌しながら、触媒量の TMS トリフレートを加えた。溶液を-78℃ で３時間撹拌し、１時間で-50℃とした。この溶液に重炭酸ソーダの５％溶液（ 約 20ml）を加えた。有機層を単離し、水層をジクロロメタン(20ml で２回)抽出 した。合併した有機層を硫酸ソーダで乾燥した。溶媒の留去後、粗製物をシリカ の隔膜に通し、石油エーテル 100％から石油エーテル:酢酸エチル(100:4)の勾配 で溶離した。 溶離液を蒸発後、3C1 を僅かに着色した油として単離した(0.50g,50.0％)。油状 の3C1 にエーテルを加え白色結晶として結晶化させた。 3C2の合成 3C1(200mg,0.689mmol)をメタノール(3ml)とDCM(1ml)に溶かし、この溶液を撹拌 しながらトリフリン酸(45μl)を加えた。反応混合物を１時間還流し、沈殿を得 た。次いでこの溶液を氷浴で冷却し、濾過し、固形物を乾燥した。この黄色の固 体を分析したところ 3C2 であった(100mg,50％)。 3C21の合成 カップリング反応 5-ブロモ-4,6-ジメチル-1-インダノン(0.5g,2.11mmol)のDCM(3ml)溶液へO℃で 攪拌しながらトリエチルアミン（0.21g,0.29ml,2.08mmol）と TMS トリフレー ト（0.466g,0.38ml,2.09mmol）を加えた。溶液を 10 分間 0℃で撹拌し、次いで シリカの隔膜を通し、石油エーテルで溶離して 5-ブロモ-4,6.ジメチル-1-イン ダノンのシリルエノールエーテルを白色結晶性固体として得た (0.60g,94％)。 ブロモメトキシダイマー3C21 の合成 2-インダノンのジメチルアセタール（0.50g、2.81mmol）と 5-ブロモ-4,6-ジ メチル-1-インダノンのシリルエノールエーテル(0.50g、1.76mmol)の DCM 溶液 へ-78℃で触媒量のTMS トリフレート(40μl)を加えた。次いで反応を室温までゆ っくりと加温し、室温で４時間撹拌した。この溶液へ室温で固形の重炭酸ソーダ (1.0g)を加え、不均一な混合物を 15分間撹拌した。混合物をシリカの隔膜へ通 し、ブロモメトキシ 3C21 を黄色固体として単離し、これをジエチルエーテルか ら速やかに結晶化して白色の微細結晶を得た(271mg,40％)。 3C22の合成 3C21のアルキル化 エーテル(6ml)中のブロモメトキシダイマー3C21(200mg、0.519mml)へ、ベンジ ルブロマイド(0.30g、0.20ml、1.75mmol)を加えた。この溶液へ室温で、カリウ ム tert-ブトキサイド（0.05g、0.439mmol）の tert-BuOH(6ml)溶液を滴下した 。この溶液の分析は、すべてのブロモメトキシダイマーがブロモベンジルダイマ ー3C22 と、出発物質のブロモメトキシダイマーよりも僅かに低いRfの生成物に 変換されていることを示した。粗製の反応混合物はフラッシュカラムクロマトグ ラフィーで精製して 3C22 を得た(0.14g、61％)。 リチウムトリ-tert-ブトキシアルミノハイドライドを用いた還元による 3C23 と 3C24 の合成 3C22(200mg、0.451mmol)を乾燥 THF(5ml)に溶かし、ここへリチウム tert-ブ トキシアルミノハイドライド(0.50g、1.97mmol)を加えた。この溶液を３時間撹 拌した。溶媒を除去し、粗製の反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ーで精製して 3C23(90mg、96％)及び 3C24(90mg,96％)を得た。 3C25の合成 3C25の合成 2,6-ジメチルフェノール(5.0g、0.041mmol)を DCM(20ml)に溶かし、ここへト リエチルアミン(8.29g、11.41ml、0.082mmol)と無水酢酸（6.28g、5.80ml、0.06 15mmol）を加えた。この撹拌溶液へ、ジメチルアミノピリジン(500mg、0.0041mm ol)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(1)を得た。 塩化アルミニウム(15.55g、0.116mol)をCS2(30ml)に懸濁し、ここへβ-クロロ プロピオニルクロライド(6.36g、0.05mol)を 20分間滴下した。懸濁液をO℃に冷 却し、CS2(6ml)中の化合物(1)(6.85g、0.042mol)を 20 分間滴下した。反応を室 温で３時間撹拌した。氷水で反応を停止させ、有機層を酢酸エチルで抽出した。 有機層を合併し硫酸ソーダで乾燥した。溶液を濾過し、過剰の溶媒を蒸留で除去 した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物(2)を得 た。 化合物(2)を丸底フラスコに入れ、そこへ濃硫酸を加えると溶液が赤色になっ た。溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、有機層を酢酸エチ ルで抽出し、水洗(20m1で２回)した。過剰の溶媒を除去し、粗製の反応混合物を フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物(4)が黄色粉末として 単離された。 5,7-ジメチル-6-ヒドロキシインダン-1-オン;化合物4(1.0g、5.68mmol)の DMF (15ml)溶液へ、撹拌しながら重炭酸ソーダ(2.0g、23.5mmol)とベンジルブロマイ ド（2.0g、11.6mmol）を加えた。混合物を 3.5 時間還流撹拌した。ここで、還 流している混合物へ、ベンジルブロマイド（1.0g、5.8mmol）と固形の重炭酸ソ ーダ(1.0g、11.7mmol)を徐々に加えた。次いで反応を１時間還流させた。反応混 合物を室温まで冷却後、エーテル(50ml)と水(50ml)を加えた。有機層を抽出し、 水層をエーテル20mlで２回再度抽出した。合併した有機層を硫酸ソーダで乾燥し た。濾過し次いで蒸発して流動性の油を得、これをシリカの隔膜を通し、石油エ ーテルから石油エーテル:酢酸エチル(98:2)の勾配で溶離した。溶離液を留去し 流動性の油性化合物(5)としてベンジルエーテルを得た(1.20g、80％)。 乾燥 DCM(10ml)中の化合物(5)(200mg、0.75mmol)の撹拌溶液へ、トリエチルア ミン(84mg、0.115ml、 0.83mmol)と TMS トリフレート(0.158g、0.136ml 0.76mm ol)を加えた。溶液を O℃で 15 分間撹拌し、次いでシリカの隔膜を通し、石油 エーテルで溶離した。溶媒を留去し流動性の油として化合物(6)を得た(0.19g、8 1％)。 化合物(6)とインダン-2-オンのジメチルアセタールの DCM(10ml)溶液へ-78℃ で撹拌しながら TMS トリフレート(45μl)を加えた。混合物を室温で２時間攪拌 した。粗製の反応混合物をシリカの隔膜へ通し、石油エーテル:酢酸エチル（98: 2）で溶離した。次いでこれは3C25を与えた。 3C26 の合成 3C25のアルキル化 3C25(50mg、0.12mmol)のエーテル/tert-ブタノール(6:1)（7ml）の撹拌溶液へ 室温でカリウム tert-ブトキサイド(13.8g、0.12mmol)を２時間滴下した。次い でこの溶液へ塩化アンモニウム飽和水溶液（20ml）とエーテル(25ml)を加えた。 有機層を単離し、水層をエーテルで抽出した（20mlで２回)。合併した有機層を 硫酸ソーダで乾燥し濾過した。溶媒を留去し、残った油をシリカの隔膜を通し、 石油エーテル:酢酸エチル（98:2）で溶離した。溶媒を留去し、生成物 3C26 を 油として得た(40mg)。 3C27 と3C28の合成 EtOH:EtOAc(1:1)(10ml)中の 3C25(0.20g、0.49mmol)の撹拌溶液へ 10％パラジ ウム炭素(0.20g)を加えた。3C25 のベンジルエーテルの水素化分解を水素雰囲気 で室温において１気圧で行なった。混合物を 24 時間撹拌後、溶媒を留去し、残 滓にエーテル(20ml)を加えた。次いで混合物を濾過し、溶媒を留去し流動性の油 としてフェノール 3C27 を得た(0.12g,76％)。フェノール3C27(0.10g、0.31mmol )の乾燥 DCN(3ml)溶液へトリエチルアミン (63mg、0.31mmol)、無水酢酸(63mg、 2eq)及び触媒量の DMAP(10mol％)を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次い でこの溶液をシリカの隔膜へ通し、石油エーテル:酢酸エチル(98:2)で溶離した 。溶媒留去後、3C28を流動性の油として単離した。 クロロケトンの合成 塩化アルミニウム(6.28g、47.2mmol)の二硫化炭素(30ml)溶液へ、3-クロロプ ロピオニルジサルファイド(6.0g、47.2mmol)を加えた。混合物を O℃で１時間撹 拌し、次いでm-キシレン(5.0g、47.2mmoｌ)を加えた。混合物を更に半時間撹拌 した。このときの TLC は、全ての出発物質が消費されたことを示した。次いで 混合物を約 200gの砕氷に加え、得られた混合物をエーテルで分配した。有機層 が得られ、水層はエーテルで抽出した(100mlで２回)。合併した有機層を乾燥し 、減圧で濃縮して流動性の油とし、これをシリカの隔膜を通し、石油エーテル（ 40-60℃）:酢酸エチル（9:1）で溶離し、溶離液を蒸発させ主生成物としてクロ ロケトン(1)を得た(5.50g、59.4％)。 5,8- ジメチル-1-インダノンの合成 濃硫酸(100ml)中のクロロケトン(1)(5.0g,25.5mmol)溶液を95℃に加熱し、１ 時間撹拌した。その溶液を冷却し、700gの砕氷へゆっくりと加えた。粗製物を酢 酸エチルで抽出した(200mlで２回)。合併した有機層を水洗し、選られた有機溶 媒を硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を濾過し、溶媒を留去して流動性の油を得、こ れをシリカの隔膜を通過させ主生成物として5,7-ジメチル-1-インダノンを得た (3.80g、93％)。 5,7- ジメチル-1-インダノンのシリルエノールエーテルの合成 5,7-ジメチル-1-インダノン(0.50g、3.12mmol)の DCM(5ml)溶液を O℃で攪拌 しながらトリエチルアミン（0.374g、0.525ml 3.77mmol）を加え、トリメチルシ リルトリフルオロメタンスルホネートの25％DMC 溶液(0.55ml 3.70mmol)を滴下 した。溶液を O℃で 10分間撹拌した。TLC 分析によればシリルエノールエーテ ルの生成は約 75％完結しており僅かに出発原料が存在しているのみであった。 次いで溶液をシリカの隔膜へ速やかに通した。溶離液を蒸発させると流動性の油 として 5,7-ジメチル-1-インダノンのシリルエノールエーテルが得られた (0.51 g、70.4％)。2- インダノンのジメチルアセタールに対応する 5.7ジメチル-1-インダノンのシ リルエノールエーテルに対応するカップリング 5,7-ジメチル-1-インダノンのシリルエノールエーテル（0.50g、2.16mmol）と 対応するインダン-2-オンのジメチルアセタール(0.50g、2.81mmol)の DCM 溶液( 5ml)を撹拌しながら-78℃で TMSトリフレートの希釈溶液（DCMの1ml 中25ml）を 加えた。溶液を半時間-78℃で撹拌し、次いで温度を室温とし、反応をこの温度 で 18 時間攪拌した。この溶液へ固形の重炭酸ソーダ(約0.5g)を加え、混合物を 10 分間迅速に撹拌した。混合物を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ ーで精製した。溶離液を蒸発後、予期したダイマー3C30 を流動性の油として得 た (0.15g、22.6％)。 3C31 の合成 3C5の合成と同様の方法3C32 と3C33の合成 ベンジルダイマー3C31(0.10g、0.27mmol)の THF(4ml)溶液を O℃で撹拌しなが らリチウムトリ-tert-ブトキシアルミノハイドライド(0.20g、0.79mmol)を加え た。混合物を 0℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。この溶液へリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノハイドライド（80mg、0.31mmol）を加え、混合物を 室温で３日間撹拌した。次いで溶媒を留去し、残滓を DCM(2ml)にとった。濁っ た混合物をシリカの隔膜へ通してリチウムトリ-tert-ブトキシアルミノハイドラ イドを除去した。アルコール体の混合物を含む溶離液を蒸発乾固させ、残った油 を最少量の DCM にとった。２組のジアステレオマーをフラッシュカラムクロマ トグラフィーで互いに分離し、２組のアルコール体を流動性の油 3C32及び 3C33 として得た。合併総収量は95mg、95％であった。 トップスポット 3C36/3C37の合成 ダイマー 3C1(100mg、0.359mmol)をピリジン（0.5ml）に溶かし、ここへ塩酸 ヒドロキシルアミン(300mg、4.34mmol)とメタノール(2ml)を加えた。次いで反応 溶液を３時間還流した。反応を 2M 水性 HCl(10ml)で停止させ、有機層をエーテ ルで抽出した。有機層を合併し硫酸ソーダで乾燥した。粗製の反応生成物をフラ ッシュシリカカラムに通し、石油エーテル:酢酸エチル（9:1）で溶離した。生成 物は 3C36 と 3C37 のオキシムとして単離された。 3C38と3C39の合成 オキシム混合物 3C36 と 3C37(200mg)を tert-BuOH(10ml)に溶かし、ここへベ ンジルブロマイド(1.16g、0.82ml)を加えた。この溶液を撹拌しながら、カリウ ム tert-ブトキサイド(0.76g)の tert-BuOH(10ml)とエーテル(2ml)溶液を 2 時 間にわたって滴下した。次いで反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、有機 層をエーテルで抽出した。有機層を合併し硫酸ソーダで乾燥した。粗製の反応混 合物をフラッシュシリカカラムへ通し、石油エ ーテル：酢酸エチル(7:3)で溶離した。これは 3C38 と 3C39 を与えた。 3C40の合成 オキシム混合物 3C36 と 3C37 (200mg)を乾燥エーテル(10ml)に溶かした。反 応フラスコを-78℃に冷却し、Ｎ-ブチルリチウム（1ml、2.5m）を加えた。５分 後にベンジルブロマイド（1ml）を加えた。反応を-78℃で２時間撹拌した。反応 を室温で 3 時間撹拌した。水性HCl とエーテルを反応フラスコへ加えた。有機 層を単離し硫酸ソーダで乾燥した。粗製の反応混合物をフラッシュシリカカラム に通し、石油エーテル：酢酸エチル(8:2)で溶離して3C40を得た。 3C43の合成 4-プロピ-2-エニルオキシインダン-1-オンのシリルエノールエーテル(1.0g、5 .3mmo1)とインダン-2-オンのジメチルアセタール（1.0g,5.6mmol）を清澄な乾燥 DCMへ分散し、-78℃に冷却した。ここへTMS トリフレート（25μl）を加え、反 応を-78℃で 3 時間攪拌し、室温で更に 1 時間撹拌した。粗製の反応混合物を フラッシュシリカカラムに通し、石油エーテル：酢酸エチル（9:1）で溶離し 3C 43(1.37g、77.4％)を得た。 4C1の合成 インダン-2-オンのシリルエノールエーテル（1g,4.9mmol）とインダン-1-オン の環状ケタール（1g,5.6mmol）を清澄な乾燥 DCM に分散した。溶液をー78℃に 冷却し、TMS トリフレート(25ml)を加えた。反応を-78℃で２時間撹拌し、室温 とした。生成物を酢酸エチルで抽出した。所望の生成物を単離するためにカラム クロマトグラフィーを用い、石油エーテル：酢酸エチル（8:2）で溶離して 4C1 を単離した(1.07g、70.9％)。 低分解能質量スペクトル 理論値 Ｍ+308；実験値 Ｍ+308 4C2の合成 インダン-2-オンのシリルエノールエーテルへの 3-ブロモインダン-1-オンの カップリング インダン-2-オンのシリルエノールエーテル(0.8g、3.92mmol)と、対応する 3- ブロモインダン-1-オン(0.82g、3.92mmol)のジクロロメタン溶液へ-78℃で撹拌 しながら触媒量のTMS トリフレート（30μl）を加えた。溶液を-78℃で 10 分間 、次いで室温で ３ 時間撹拌した。この溶液へ固形の重炭酸ソーダ（約 2g）を 加え、溶液を 10 分間迅速に攪拌した。次いで溶液を濾過し、濾液を蒸発して流 動性の油とし、これをシリカの隔膜を通過させ、 石油エーテル:酢酸エチル(9:2)で溶離した。溶離液を蒸発後、4C2 を黄色固体と して得た。 45％。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+262;理論値 Ｍ+262。 4C3の合成 4C2のホウ水素化ナトリウム還元 ジオン 4C2（100mg、0.38mmol）の酢酸エチル：エタノール(2:1、9ml)溶液を 撹拌 しながらホウ水素化ナトリウム(100mg)を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌 した。次いでこの溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮物をシリカの隔 膜へ通し、石油エーテル（沸点40-60℃）：酢酸エチル(9:1)から酢酸エチルの勾 配で溶離した。溶離液を蒸発させ白色固体としてジオール 4C3 を得た(90mg、90 ％)。 低分解能質量スペクトル 実験値 Ｍ+262；理論値 Ｍ+262 これらの化合物が医薬的に許容される塩、エステル、異性体およびそれらの溶 媒和物を含むことが認められるであろう。可能性のあるエステルの一例はその化 合物上の少なくとも一つそして恐らくは幾つかの適した位置にあるサリチル酸エ ステルである。これはインダン二量体とアスピリンを単一の分子中で用いる組合 せ治療の可能性に道を開くものである。塩基インダン二量体のアスピリンに対す る重量比は前記二量体上の多数の選択された位置にサリチル酸エステルを与える ことによって選択することができる。 殆どの化合物は１つ又はそれより多いカイラル中心をもっており、従って１対 のエナンチオマーとして又はジアステレオマーの混合物として存在することが認 められるであろう。このことは薬理的性質に影響があり得る。例えば上記の 3C8 はエナンチオマーの混合物である。3C9 もまたエナンチオマーの混合物である 。3C8 における２つのエナンチオマーは、3C9 における２つのエナンチオマーの ジアステレオマーである。以下のデータに示されるように、3C8 における２つの エナンチオマーは、3C9 における２つのエナンチオマーより明らかに薬理活性が 高い。実際にも 3C8 におけるエナンチオマーの１つは、他の１つよりも薬理活 性が高いであろう。 医薬 序論 本発明によるインダン二量体は強力な肥満細胞安定化作用、平滑筋弛緩作用、 および抗炎症作用を有する。このような化合物は従って、気管拡張作用を持つ潜 在的な抗喘息剤である。この化合物の肥満細胞安定化作用はアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎およびその他のアナフィラキシー性もしくはアレルギー性疾 患の治療におけるそれらの潜在的な効用を示唆している。抗炎症作用は、通風、 リュウマチ性疾患、強直性脊椎炎、リュウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、結節 性多発性動脈炎、多発性筋炎および全身性のルプス アルテリオシス(lupus arte riosis)およびその他の炎症性疾患に用途を持つだろう。局所的な投与は次のよ うなものを含むだろう：アトピー性エクセーマ(excema)、滲出性エクセマス プ ソリアシス(excemas psoriasis)、慢性円板状エリテマトーデス、限局性神経皮 膚炎、肥厚性扁平苔癖癖、手掌足底膿庖症。それらはまた若干の悪性疾患の治療 にまた免疫抑制剤として潜在力を持つだろう。 これらの化合物の平滑筋弛緩作用は、高血圧症および、間欠性跛行およびレイ ノー症候群のような末梢血管疾患、ならびに、欝血性心不全、狭心症、大脳血管 疾患および肺動脈高血圧症のような他の心臓血管性疾患、の治療に潜在的に効果 を有する。そのような化合物はまた憩室疾患および過敏性腸症候群のようなある 種の胃腸管疾患の治療に潜在的な用途が考えられる。同様にこれらの化合物は、 未熟分娩、失禁、腎臓仙痛および腎結石の通過と結びついた疾患のような尿-生 殖器管の疾患の治療用薬剤としての潜在力を有するだろう。このグループの化合 物のメンバーはまた、利尿剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、中枢神経系抑制剤および低 血糖症剤としての潜在力を持つだろう。 これらの化合物はインビトロでのマスト細胞膜を安定化する能力で評価された 。これらの化合物で処理したマスト細胞と未処理のマスト細胞を刺激してヒスタ ミンを遊離させた。未処理細胞と比べた場合の処理細胞によるヒスタミン遊離の 減少は、膜の安定化を示すものである。これらの化合物はインビトロでの平滑筋 を弛緩させる能力で評価された。塩化カルシウムを用いて平滑筋を刺激して収縮 させ、次いで化合物で処理し、各々の化合物について収縮の弛緩を測定した。こ れらのアッセイで最も活性のあった化合物を、サルモネラ変異原性試験（プレー トインコーポレーションアッセイ）を用いて変異原性について試験を行なった。 化合物の１つ（3C8）は更にインビボの喘息モデルを用いて評価を行なった。感 受性としたラットを、アレルゲンを用いる前にエアロゾルの薬物で処理し、呼吸 変化を記録した。この研究の結果、3C8 の抗炎症活性を決定するために更にテス トを行なった。ラットの足蹠浮腫テストにおいて、後足の足底腱膜以下のカラギ ーナン注射で炎症を誘発する前に、薬物を全身的に投与した。足の容量を、処理 前後で測定し浮腫の指数とした。マウスの耳浮腫テストにおいては、アラキドン 酸の局所投与で炎症を誘発するのに先 立って、薬物を局所投与した。耳の幅を処置前後で測定し浮腫の指数とした。3C 8 の浮腫予防能力を決定した。 用いた各検定のプロトコルおよび結果のまとめを下記に示す。 略語表示 ＢＳＳ緩衝塩溶液 CaCl2 塩化カルシウム CO2 二酸化炭素 DMSO ジメチルスルホキシド DSCG クロモグリク酸ナトリウム dH2O 蒸留水 HCl 塩化水素酸 HEPES N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸 KCl 塩化カリウム λem 放射波長 λex 励起波長 M モル数 MgCl2 塩化マグネシウム min 分 μl マイクロリットル mM ミリモル数 NaCl 塩化ナトリウム NaHCO2 炭酸水素ナトリウム NaH2PO4 リン酸水素ナトリウム NaOH 水酸化ナトリウム O2 酸素 oPT o-フタルジアルデヒド S.E.M.平均標準誤差 w/v 容量当たり重量 v/v 容量当たり容量 方法 ヒスタミン遊離検定 緩衝塩溶液(BSS) が予め調製された(NaCl 137 mM;KCl 2.7mM;MgCl2 1.0mM;CaC l20.5mM; NaH2PO4 0.4mM;グルコース5.6mM; HEPES 10mM)。これを試験管に分配 して37℃に加熱し、各試験管は4.5 ml BSS を入れていた。ブランク溶媒には 0 ．5％(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO) もしくは 0.5%(v/v) 蒸留水(dH20)を追 加した。二つの陽性対照には 0.5％(v/v) 蒸留水／2×10-5M クロモグリク酸ナ トリウム(DSCG) および0.5%(V/V) DMSO／2×10-5M DSCG を追加した。試験化合 物の培養管は 2×10-5 M 試験化合物／0.5%(v/v) DMSO を入れていた。基礎遊 離、最高遊離および全ヒスタミン含有培養管は（そのような）添加物を含有して いなかった。 雌のウイスターラット（200-300g）を飽和二酸化炭素雰囲気中で殺した。予め 暖めたBSS( 10ml)を腹腔内注射し腹部を３分間マッサージした。正中線切開に続 いて BSSを肥満細胞および他の細胞と共に吸引した。吸引液は ５ 分間 400ｇ で遠心分離し上澄液を除いた。細胞を 4℃で BSS に再懸濁し、前同様遠心分離 した。細胞はこうして全部で３回洗浄した。最終洗浄に続いてペレット化した細 胞はできるだけ早く使用するために 4℃ で貯蔵した。 細胞は 7ml BSS に再懸濁した。これから 部分試料 0.5ml を各培養管に移し た。37℃で 10 分間ゆっくりかき混ぜた後化合物 48/80 をヒスタミン遊離を刺 激するために最終濃度 2mg / ml になるように添加した。細胞刺激は 2 分後 氷 冷 BSS 0.5ml の添加によって停止され、培養管を氷浴に移した。細胞懸濁物を 5 分間 400ｇ で遠心分離した。“全ヒスタミン含有量”管は遠心分離に先立ち 2 分間 100℃ 保った。上澄液はヒスタミン検定のためそのままにしておいた。 各管からの上澄液2ml に 1Ｍ NaOH 0.4ml および oPT(メタノール中1%(w/v)） 0.1mlを加えた。これを室温で 4 分インキュベートした。反応は 3Ｍ 塩酸 0.2 ml の添加によって停止された。各培養管からの上澄液は正副で検定され、1-100 0ng/ml の範囲で標準線と同時に検定実施された。反応の螢光産物の存在は Shim azu RF-1501 分光螢光光度計セットを用い λex =360nm、λem =450nm で測定 された。 各薬物は少なくとも５匹の動物（n=5）に対して試験された。結果は、化合物 48/80で誘起された、溶媒ブランクサンプル中のヒスタミン遊離の最大の阻害パ ーセンテージとして表示された。各薬物は同じ組織に対して DSCG と比較された 。未処理細胞の基礎ヒスタミン遊離は懸濁液中の細胞の全ヒスタミン含有量に対 するパーヤンテージとして表示、記載された。関連する溶媒ブランクサンプルに おいて、化合物 48/ 80 に応答した細胞により遊離された最高ヒスタミンは同様 の方法で表示された。結局、平均基礎遊離は細胞の全ヒスタミン含量（n=55）の 9.60％(S.E.M.=1.02) であった。刺激による最高のヒスタミン遊離は 0.5%(v/v ) 蒸留水の存在下では細胞全ヒスタミン含有量（ｎ=55）の 67.38％(S.E.M.=2.9 0) および 0.5％(v/v) DMSO の存在下では 54.87％(S.E.M.＝2.69)であった。 平滑筋効果 雄雌いずれかのモルモット（約 350g）を飽和 CO2雰囲気で屠殺した。腹部を 正中線切開で開き小腸を除去した。 回腸切片（1-1.5cm）を高カリウムで無カルシウムのクレブス緩衝液（NaCl 16 0.3mM;KCl 45mM; MgCl2 0.54mM;NaH2PO4 0.89mM;NaHCO 324.9mM;グルコース11.1 mM）に懸濁した。これを外套管つきの臓器浴で37℃に保ち、95％O2と 5％CO2ガ ス処理した。組織を臓器浴の底まで縫糸で固定し、約 1g の休止張力下で力移動 トランスデューサーから懸垂させた。チャート 3.3.1 ソフトウエアパッケージ 等張収縮と結合したMacLab/4eシステムを用いて等張収縮を記録した。余分の組 織を最大48時間にわたり 4℃でクレブス緩衝液（NaCl236.5mM:KCl 4.7mM:CaCl2 2.5mM;MgCl2 0.54mM;NaH2PO4 0.89mM;NaHCO3 24.9mM;グルコース11.1mM）に貯 蔵した。 組織の４切片をつり下げて同時に観察した。収縮は 1MCaC12 25μl（最終濃度 2.5mM）の添加によって開始された。収縮は時と共に 10-15 分で安定化し、CaCl2 の添加から45分に至るまで維持することができた。 薬物の貯蔵溶液は 50%(v/v)DMSO 中 10-3Ｍで調製された。これらを希釈して 、5％DMSO中 10-4Ｍおよび 0.5％DMSO 中 10-5Ｍ を与えた。低溶解度の場合に は10-3Ｍ貯蔵品はより高濃度の DMSO 中で調製された。溶媒‘ブランク’溶液は DMSO 50％、5％および 0.5％(v/v) （もしくは適当な濃度で）を含んで調製 された。安定した組織の収縮が一旦達成されると、この薬物溶液を臓器浴に加え た。累積用量-応答検定は 5×10-8Ｍから 10-5Ｍの範囲で行われた。前記臓器浴 をすすいで、組織を弛緩させた。第二の累積用量-応答検定はDMSO‘ブランク’ 溶液のみを用いて行われた。 各薬物は少なくとも三つの異なった動物（n＝3）に対して正副で、試験された 。結果は回腸組織の場合には CaCl2に誘起された収縮に対する抑制のパーセンテ ージとしてまた気管組織の場合には弛緩のパーセンテージとして、各組織に対し 、DMSO中の薬物の各濃度で、表わした。各組織に対する各濃度での DMSO の効果 は DMSO 中の薬物の効果から差し引かれ、薬物単独の効果を与えた。 集まった結果に対し平均と平均の標準誤差を用いて各薬物に対して用量の対数 対応答 曲線をプロットした。 サルモネラ変異原性テスト Amesetal.(Mutation es.31,347-364,1975)によってデザインされ、Maron and Ames(Mutation Res.113,173-215,1983)によって改変されたプロトコールにより 、化合物の変異原性テストを行なった。Salmonella typhimuriumLT2のヒスチジ ン要求株であるTA98、 TA100、TA102及びTA1535を変異原性テストに用いた。これらの株は、突然変異原 を検出する能力を大いに増大する多くの他の突然変異を含んでいる。これらは(1 )リポ多糖類細胞壁の部分的損失をひきおこし、大分子に対する細胞の浸透性を 増大させる突然変異（rfa+）及び(2)DNA 切除修復システムの損失をおこす欠失( uvrB-)である。TA102 は切除修復システム（uvrB+）を保持し、このシステムを 必要とする突然変異原の検出を可能とする。 更にTA1O2はhis G428変異と共にPAQ1プラスミドを含んでおり、この株にテトラ サイクリン耐性を与えている。TA98、TA100 及び TA102 もまた、アンピシリン 耐性遺伝子を含むＲ因子プラスミド、PKM101 を包含している。ヒスチジン独立 への復帰をおこすゲノムの突然変異は選択培地を用いて検出することができる。 供試化合物溶液は、DMSO を使用して 0-50mg/ml の範囲内で作製した。45℃以 上に保たれ 0.5mML-ヒスチジン/0.5mM ビオチンを含む表面寒天(2ml)は、無菌の 5ml サンプルバイアルの中に分布されていた。関連株(0.1ml)の新鮮な１夜培養 物を、供試化合物(0.1ml)と共に加えた。ラット肝臓ミクロソーム酵素もまた供 試化合物の変異原性代謝物のテストのために含まれ得る(S9 ミックスの0.5ml)。 サンプルバイアルの内容を最小グルコース寒天平板の上へ移し、そのまま１時間 乾燥させた。平板を逆転させ37℃で 48 時間培養した。変異がおこっている間だ け細胞成長が行われた。各々の平板上の復帰突然変異体のコロニー数をカウント した。DMSO を含む６つのネガティブコントロール及び診断変異原を含む６つの ポジティブコントロールを、各々の化合物について同時にテストした。５種類の 濃度の各々における各化合物について３つから４つのテスト平板を用いた。バッ クグラウンド復帰率に比べてのテスト平板上の復帰コロニー数の顕著な増大は、 供試化合物が変異原性的であることを示すものである。Dunnettの複合比較テス ト（Dunnett,C.W,Jn1.Am.Statist.Assocn.50,1096-1121,1955）を用いて有為差 検定を行なった。 インビボ気管支喘息モデル 10-12週齢の雄のウイスターラット(200-250g)で実験を行なった。オボアルブ ミン(1mg/ml)/水酸化アルミニウム(200mg/ml)の注射（1ml、s.c.）とフロイント の完全アジュバント(1ml、i.p.)によって感作を行なった。 感作後３週間、各動物はナトリウムフェノバルビトン(40mg/kg、i.p.)で鎮静 化させ、必要とあれば更に注射（5mg/kg、i.p.）して鎮静を維持した。エアロゾ ルの沈着を防ぐために、鼻は手術用のテープで塞いだ。動物は呼吸室に入れ、呼 吸パラメーターは種々の容量分析用トランスデューサーで測定した。動物はエタ ノール（50％v/v、ネガティブコントローノレとして)、DSCG（エタノーノレ50％ v/v 中 5mg/ml、ポジティブコントロールとして）、又は 3C8（エタノール50％v /v、中5mg/ml）のエアロゾルで処理した。次いで動物は食塩水（ネガティブコン トロール）又はオボアルブミン（5％w/w/）のエアロゾルで処置した。呼吸の変 化を３時間監視した。各々の動物は更に気管支喘息に類似した条件である気管支 の高反応性を誘発するため更に３回そのような処理を行なった。 最初の処理から 3-4 週間後に、実験を反復した。動物を 8mg/ml の用量でア セチルメチ ルコリン（メタコリン）のエアロゾルを投与した。これは高度に反応的な気道に のみ顕著な応答をおこすものである。どの動物も薬物による前処理は行わなかっ た。気道の応答の変化は１時間監視した。 インビボ炎症モデル ラットの足炎症モデルを、メスのウイスターラット(180-200g)を用いて行った 。動物をナトリウムペントバルビトン（40-70mg/kg、i.p.）で鎮静化した。動物 は、供試薬物（0-100mg/kg、50％DMSO 中）又はヒドロコーチゾン（100mg/kg、5 0％DMSO 中）又はインドメサシン（100mg/kg、50％DMSO 中）の種々の範囲の濃 度の１つを i.P.注射して処理した。30 分後に、後足の足底腱膜の下へカラギー ナンを注射(100μl/2％w/v)して浮腫を誘発させた。メスシリンダーの水の移動 によって、処理前と処理 60 分後に足の容量を測定した。足の浮腫は、浮腫誘発 の前後の足の容量を比較して計算し、平均百分率で表わした。 マウスの耳浮腫モデルを雄雌両方のラカマウス（25-35g）を用いて実現した。 動物をフェンタニル／フルアニソン（ヒプノルム、ヤンセン）により鎮静させた 。一方の耳を一連の試験化合物、インドメタシンもしくはデキサメタゾン（すべ て300 μｇ アセトンに溶かして耳に）薬物、のうちの一つの局所投与によって 処置した。30 分後、アラキドン酸（アセトン中 0.4g/mlで10μl)の局所投与に よって浮腫が誘起された。各々の耳の厚みを、浮腫誘起の前と 60 分後両方で、 マイクロメータスクリューゲージを用いて測定した。耳浮腫を浮腫誘起の前後の 耳幅を比較して計算し、パーセンテージ基準として表示した。 結果 肥満細胞安定化と平滑筋弛緩 ヒスタミン遊離と平滑筋効果検定の結果は添付した結果表にまとめられている 。化合物の幾つかの結果は添付したグラフに図示されている。結果は、これらの 化合物が広範な平滑筋弛緩および肥満細胞安定化作用を示すこと、およびこれら 二つの効果は関係づけられない（すなわち、良好な肥満細胞安定化剤が必ずしも 良好な平滑筋弛緩剤ではないし、逆もまた同じである）ことを示している。 ヒスタミン遊離検定および平滑筋に対する結果 ヒスタミン遊離アッセイと平滑筋の結果 毒性 サルモネラ変異原性テストによれば、1C13,1C14、1C25/26 及び 3C8 は、肝臓 ミクロソーム酵素(S9 ミックス)の存在または不存在下において 5mgl 平板まで の濃度ではSalmonella typhimurium LT2のTA98、TA100、TA102及びTA1535株の復 帰突然変異体コロニーの数を顕著に増加させなかった。化合物 3C9 は、5mg/平 板までの濃度では S9ミックスなしで培養したSalmonella typhimurium LT2のTA9 8株の復帰突然変異体コロニーの数を顕著に増加させなかった。結論として1C13 、1C14、1C25/26、3C8 及び 3C9は、アメスのサルモネラ変異原性テストによれ ば上記の濃度と細菌株を用いては変異原性をもたなかった。 気管支喘息モデル 全ての動物はエアロゾル処理に対し、エアロゾル溶液の内容とは無関係に、呼 吸速度では30％下降、また１回換気量では50％下降という応答を示した。これは オバルミンを投与した動物の初期応答をよくマスクしたのであろう、何故ならば 何も観察されなかったから。この動物を４つの処理グループに分類した。 グループ１−ネガティブコントロール これらの動物を、食塩水(NaCl 0.9％w/v)の投与（エアロゾルによる）の 30 分前にエアロゾルによりエタノール(50％v/v)を投与した。エアロゾルに対する 応答において、呼吸速度では30％の、１回換気量では50％の下降があった。何れ のパラメータも１０分以内に正常に復帰し、観察期間を通して正常値を保った( 図 １)。メタコリンの投与では１回換気量は 50％まで下降したが、呼吸速度は 10％増大した（図２）。これは、エアロゾルに対する予 期した応答を克服するのに不十分なメタコリンに対する応答を示すものであろう 。メタコリンに対する応答は、動物がアレルゲンで処理されてなければ予期され なかった。 斃死後での検査では、すべての動物は重篤な不妊性の腹膜炎となっていること が判明した。これは、腹部とくに肝臓と上部腸周辺における拡大し血管化した繊 維症の形態となっていた。加えて、小さな乾酪性の結節が、まず再び肝臓周辺に 発達し、更に注射部位で所々の病巣として腹部にわたり散在していた。これは、 酸性の刺激剤であるフェノバルビトンの複数回の腹腔内注射の結果として発達し たものと考えられる。グループII−ポジティブコントロール これらの動物へエアロゾルによりオバルミン(5％ w/v)を投与した。エアロゾ ルに応答して、呼吸速度では 35％の、１回換気量では 40％の下降があった。オ バルミンに対する初期のアレルギー応答エアロゾル効果でマスクされる。どちら のパラメータも 10 分以内で正常に戻り、100分間正常を保った。オバルミン投 与後２時間（120 分間）で、呼吸速度は35％、１回換気量は 60％上昇した。こ れは後期のアレルギー反応を示すものである。どちらのパラメータも 10分以内 で正常に戻り、残りの観察期間中は正常値を保った（図1)。メタコリン投与のあ とは、１回換気量は35％下降したが呼吸速度は50％増大した。これは、エアロゾ ルに対する予期した応答を克服するのに充分なメタコリンの応答を示すものであ り、アレルゲン（メタコリン）の重複投与は気道の過度反応性を誘発することを 示唆している。どちらのパラメータも 10 分以内で正常に戻り、観察期間中は正 常値を保った（図２)。 斃死後の検査は、動物はすべて重篤な不妊性の腹膜炎が発達していることを示 した。この反応の性質と重篤性は、グループＩの動物で観察されたものと類似し ていた。 グルーブIII−処理コントロール これらの動物にクロモグリシン酸ジナトリウム(50％v/vエタノール中5mg/ml) を投与し、30分後に、エアロゾルによってオバルミン（5％w/v）を投与した。エ アロゾルに応答して呼吸速度では 30％の、１回換気量では 40％の下降があった 。どちらのパラメータも 10 分以内で正常に戻り、１回換気量は観察期間中は正 常値を保った。呼吸速度はオバルミン投与90分後に 10％上昇し、これは約 15分 間継続した。主要な後期のピークはどちらのパラメータにも起こらず、これはク ロモグリシン酸ジソジウムでの前処理は、オバルミンに対する喘息応答の発達か ら動物を保護することを示している（図 １）。メタコリン投与後、１回換気量 は 25％下降したが、呼吸速度は 5％上昇した。これは、エアロゾルに対する予 期した応答を克服するのに不十分なメタコリンへの応答を示すものであろう（図 ２）。グループIIコントロールと比べてのメタコリンのこの減少した応答は、 クロモグリシン酸ジナトリウム投与が、気道で誘発された過度反応性から動物を 保護することを示している。 斃死後の検査は、動物はすべて重篤な不妊性の腹膜炎を発達させていることを 示した。 反応の性質は、グループＩとグループIIの動物で観察されたものと類似であった 。反応は、繊維症組識の血管新生の欠如で示されるように重篤であり、このこと はクロモグリシン酸 ジナトリウムはこれらの動物を保護する作用をもつであろうことを示唆している 。 グループIV-処理テスト これらの動物へ3C8（エタノール 50％v/v 中5mg/ml）を投与し、30 分後にエ アロゾルによりオバルミン(5％w/v)を投与した。エアロゾルに応答して呼吸数で 40％の、１回換気量で60％の下降があった。どちらのパラメータも 10 分以内 で正常値の 90％に戻り、残りの観察期間中は正常値の 90％付近で変動した。大 きな後期ピークはどちらのパラメータにも起こらず、これは3C8前処理はオバル ミンに対する喘息応答の発達から動物を保護することを示している（図１）。メ タコリン投与後、１回換気量は40％下降したが、呼吸速度は10％上昇した。これ は、エアロゾルに対する予期した応答を克服するに不十分なメタコリンに対する 応答を示すものである（図２）。グループIIコントロールと比べてのメタコリン に対する応答の減少は、3C8 投与は気道で誘発された過度反応性から動物を保護 することを示している。 斃死後の試験は、どの動物も他のグループで見られたような不妊性の腹膜炎が 発達していないことを示した。これは、3C8 は炎症応答からこれらの動物を保護 する作用を持っていることを示すものであろう。 結論 雄のウイスターラットにおけるアレルギー性喘息および気管支の高反応性を誘 発するのに用いたプロトコールは、アレルギー反応の初期の観察におけるものを 除き成功した。処理コントロール（クロモグリシン酸ジナトリウム）は、アレル ゲンに対する測定可能な応答をブロックし気管支の高反応性の発達を防ぐ限りに おいて成功した。供試化合物(3C8)は、アレルギー性応答をブロックし気管支の 高反応性の発達を防ぐ点において、周辺的にベターでなければ、同様に成功的で あった。更に3C8は、3C8処理動物における腹膜炎の完全な欠如で示されるように 抗炎症剤として作用するであろう。 炎症モデル ラットの足浮腫モデル インドメタシンとヒドロコーチゾンの単独用量に対する応答と比べた3C8の用 量の範囲 炎症モデル マウス耳浮腫 アラキドン酸400μgの投与に30分先だって局所投与された一耳当たり各300μg の投与量での、インドメタシン およびデキサメタゾンに対する応答に比較した 一連の化 合物の単回投与に対するマウス耳の応答。値はアラキドン酸投与の１時間後の耳 の厚みの増加のパーセンテージとして表示されている(すべてｎ＝４、溶媒対照( n−8))。結果は抗炎症作用が肥満細胞安定化作用にリンクしていないことを示唆 している。 これらの化合物が上に述べた以外の有用な医薬的性質を有するであろうことが 理解される。 本発明は上に述べた具体例に限られるものではなく細部にわたって変更をるこ とができる。 付録１ 使用した略語のリスト AlCl3 835 塩化アルミニウム aq 水の b.p. 沸点 BrCH2C6H4CO2CH3 4-ブロモメチル安息香酸メチル BrCH2CO2CH3 ブロモ酢酸メチル BSS 緩衝塩溶液 CaCl2 塩化カルシウム C2H5I ヨードエタン H6H3(CH3)Br(CH3) ブロモ-m-キシレン C6H5CH2Br 臭化べンジル CDCl3 クロロホノレム-d CF3SO3Si (CH)3 トリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMS トリフレート) CH(OCH3)3 オルトギ酸トリメチルシリル CH3C6H4SO3H ・ H2O ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 CH3I ヨードメタン ClCH2CH2COC1 β-クロロプロピオン酸クロリド CO2 二酸化炭素 CS2 二硫化炭素 〔(C6H5)3P〕 3RhC1 トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(1)クロリド (ウィノレキンソン触媒) 〔(CH3)3CO〕3Alアルミニウム トリ-tert-ブトキシド DCM ジクロロメタン dH2O 蒸留水 DMSO ジメチルスルホキシド DSCG クロモグリク酸ナトリウム Et2O エーテル Et3N トリエチルアミン EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール H2C=CHCH2Br 臭化アリル H2NNH2・H2O ヒドラジンヒドラート水溶液 使用略語リスト・続き H2O 水 H2SO4 硫酸 HCl 塩酸 HEPES N-２-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸 HOCH2CH2OH エチレングリコール IR 赤外 KCl 塩化カリウム LDA リチウムジイソプロピルアミド M モル MgCl2 塩化マグネシウム min 分 μl マイクロリットル mM ミリモル m.p. 融点 N2 窒素 NABH4 水素化ホウ素ナトリウム NaCl 塩化ナトリウム NaCN(BH3) シアノ化水素化ホウ素ナトリウム NaHCO3 炭酸水素ナトリウム NaHCO3 重炭酸ナトリウム NaH2PO4 リン酸水素ナトリウム NaOH 水酸化ナトリウム Na2SO4 硫酸ナトリウム NH4Cl 塩化アンモニウム NMR 核磁気共鳴 02 酸素 o-PT o-フタルジアルデヒド Pd パラジウム RT 室温t BuOH tert-ブタノールt BuOK カリウム ｔブトキシド S.E.M．平均標準誤差 使用略語リスト・続き THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー μl マイクロリットル トリフリック酸 トリフロロメタンスルホン酸 TMS トリフレート（トリフリック酸TMS）トリフロロメタンスルホン酸トリメチルシリル v/v 容量当たり容量 w/v 容量当たり重量 ZnI2 ヨウ化亜鉛 λem 放射波長 λ2ex 励起波長付録２ 1C1 2-(1′-インダニリデン)-インダン-1-オン 1C2 2-(1-インド-1-エニル)-2-メチルインダン-1-オン 1C3 2-(1-インド-1-エニル)-2-メチルインダン-1-オン 1C4 2-(1-インダニル)-2-メチルインダン 1C5 2-(1-インド-1-エニル)-2-メチルインダン-1-オール 1C6 2-(1-インダニル)-2-メチルインダン-1-オール 1C7 1-(2-(2-メチルインダニル))インド-1-エン 1C8 2-(1-インド-1-エニル)-2-メチル-1-アセトキシインダン 1C9 2-(3,3-ジメチル-1-インド-1-エニル)-2-メチルインダン-1-オン 1C10 2-(1-インド-1-エニル)-2-エチルインダン-1-オン 1C11 2-(1-インダニル)-2-エチルインダン-1-オン 1C12 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロプ-2-エニルインダン-1-オン 1C13 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロピルインダン-1-オン 1C14 2-(1-インダニル)-2-プロピルインダン-1-オン 1C15 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロプ-2-エニリダン-1-オール 1C16 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロプ-2-エニルー1−アセトキシインダン 1C17 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロピルインダン-1-オール 1C18 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロピルインダン-1-オール 1C19 2-(1-インド-1-エニル)-2-プロパニル-1-アヤトキシインダン 1C20 2-(1-インド-1-エニル)-2-ペント-2-エニルインダン-1-オン 1C21 2-(1-インド-1-エニル)-2-ペンチルインダン-1-オン 1C22 2-(1-インド-1-エニル)-2-ペント-2-エニルインダン-1-オール 1C23 2-(1-インド-1-エニル)-2-ペント-2-エニルインダン-1-オール 1C24 2-(1-インド-1-エニル)-2-ベンジルインダン-1-オン 1C25 及び 1C26 2-(1-インド-1-エニル)-2-ベンジルインダン-1-オール 1C27 2-(1-インド-1-エニル)-2-ベンジル-1-アセトキシインダン 1C28 2-(1-インダニル)-2-ベンジルインダン 1C29 2-(1-インダニル)-2-べンジルインダン-1-オン 1C30 2-(1-インダニル)-2-ベンジルインダン-1-オール 1C31 2-(1-インド-1-エニル)-2-p-メトキシカルボニルフェニルメチルインダ ン-1-オン 1C32 2-(1-インド-1-エニル)-2-p-カルボニルフェニルメチルインダン-1-オン 1C33 2-(1-インド-1-エニル)-2-メトキシカルボニルメチルインダン-1-オン 1C34 2-(1-インデニル)-2-カルボニルフェニルメチルインダン-1-オン 1C35 2-(1-インド-1-エニル)-2-ナトリウムオキシカルボニルメチル-メチルイ ンダン-1-オン 1C36 2-(1-インダニル)-インダン 1C37 2-(1-インダニル)-インダン-1-オン 1C38 2-(1-インド-1-エニル)-2-アセトキシメチルインダン-1-オン 1C39 1-(2-(2-ベンジル-1-(3,5-ジメチルフェニル)アミノカルボニルオキシ) インダニル)-1-インド-1-エン 1C40 1-(2-(2-ベンジル-1-(3,5-ジメチルフェニル)アミノカルボニルオキシ) インダニル)-1-インド-1-エン 1C41 2-(1-(6-ブロモ-5,7-ジメチルインダニリデン))-1-(ブロモ-5,7- ジメチルインダン-1-オン) 1C42 2-(1-(1-(2-ヒドロキシエトキシ)インダニル))-インダン-1-オン 1C43 2-(1-インド-1-エニル)-インダン-1-オンエチレンケタール 1C44 2-(1-インド-1-エニル)-インダン-1-オンオキシム 2C1 1-(2-インダニリデン)-インダン-2-オン 2C2 1-(2-インデニル)-1-メチルインダン-2-オン 2C3 1-(2-インデニル)-1-エチルインダン-2-オン 2C4 1-(2-インデニル)-インダン-2-オン 2C5 1-(2-インデニル)-インダン-2-オール 2C6 1-(2-インデニル)-1-プロプ-2-エニルインダン-2-オン 2C7 1-(2-インデニル)-1-べンジリデンインダン-2-オン 2C8 1-(2-インデニル)-1-べンジルインダン-2-オール 2C9 1-(べンジル-2-インダニル)-インデン-2-オール 2C10 1-(ベンジル-2-インデン-2-エニル)-インデン-2-アセトキシ 2C11 2-(2-べンジルインド-1-エニル)-インデン 2C12 2-(2-(1-インダン-1-オニル))-インダン-1-オン 2C13 3-(2-(1-ヒドロキシインダニル)-インダン-1-オール 2C14 3-(2-(1-アヤトキシインダニル))-1-アヤトキシインダン 2C15 1-(2-インデニル)-1-ベンジル-2-メタンスルホニレートインダン 2C16 1-(2-インデニル)-2-ベンジルインダン-2-オンオキシム 3C1 2-(2-(2-メトキシインダニル)-インダン-1-オン 3C2 2-(2′-インダニリデン)-インダン-1-オン 3C3 2-(2-インデニル)-2-プロプ-2-エニルインダン-1-オン 3C4 2-(2-インデニル)-2-プロピルインダン-1-オン 3C5 2-(2-インデニル)-2-べンジルインダン-1-オン 3C6 2-(2-インデニル)-2-ベンジルインダン-1-オール 3C7 2-(2-インデニル)-2-べンジルインダン-1-オール 3C8 2-(2-インデニル)-2-べンジルインダン-1-オール 3C9 2-(2-インデニル)-2-べンジルインダン-1-オール 3C10 2-(2-インデニル)-2-べンジル-1-アセトキシインダン 3C11 2-(2-インデニル)-2-p-メトキシカルボニルフェニルメチルインダン- 1-オン 3C12 2-(2-(2-メトキシインダニル))-2-メトキシインダン-1-オン 3C13 2-(2-インデニル)-2-p-メトキシカルボニルフェニルメチル-4-メトキシ インダン-1-オン 3C14 2-(2-(2-メトキシインダニル))-5-メトキシインダン-1-オン 3C15 2-(2-インダニリデン)-4-ドデシルオキシインダン-1-オン 3C16 2-(2-インデニル)-2-メトキシカルボニルメチル-4-ドデシルオキシ- インダン-1-オン 3C17 2-(2-(2-メトキシインダニル))-6-ブロモ-5,7-ジメチルインダン 1-オン 3C18 2-(2-インデニル-2-べンジル-6-ブロモ-5,7-ジメチルインダン-1- オン 3C19 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-6-ブロモ-5,7-ジメチルインダン-1- オール 3C20 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-6-ブロモ-5,7-ジメチルインダン-1- オール 3C21 2-(2-(2-メトキシインダニル)-5-ブロモ-4,6-ジメチルインダン-1- オン 3C22 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-5-ブロモ-4,6-ジメチルインダン-1- オン 3C23 2-(2-インデニル)-2-べンジル-5-ブロモ-4,6-ジメチルインダン-1- オール 3C24 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-5-ブロモ-4,6-ジメチルインダン-1- オール 3C25 2-(2-(2-メトキシインダニル))-6-べンジルオキシ-5,7-ジメチル インダン-1-オン 3C26 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-6-ベンジルオキシ-5,7-ジメチル-インダ ン-1-オン 3C27 2-(2-(2-メトキシインダニル))-6-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-インダン-1 -オン 3C28 2-(2-(2-メトキシインダニル))-6-アセトキシ-5,7-ジメチル-インダン-1 -オン 3C30 2-(2-(2-メトキシインダニル))-5,7-ジメチルインダン-1-オン 3C31 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-5,7-ジメチルインダン-1-オン 3C32 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-5,7-ジメチルインダン-1-オール 3C33 2-(2-インデニル)-2-ベンジル-5,7-ジメチルインダン-1-オール 3C36 2-(2-(2-メトキシインダニル)-インダン-1-オンオキシム 3C37 2-(2-インデニル)-インデン-1-オンオキシム 3C38 2-(2-(2-メトキシインダニル)-インダン-1-オンオキシムベンジルエーテ ル 3C39 2-(2-インダニル)-インダン-1-オンオキシムベンジルエーテル 3C40 2-(2-インデニル)-2-べンジルインダン-1-オンオキシムベンジルエーテ ル 3C41 2-(1-インダニル)-2-ベンジルインダン-1-オン 3C42 2-(1-インダニル)-2-ベンジルインダン-1-オン 3C43 2-(2-メトキシインダニル)-4-プロプ-2-エニルオキシインダン-1-オン 4C1 1-(1-(2-ヒドロキシエトキシ-1-インダニル)-1-インダン-2-オン 4C2 3-(1-（インダン-2-オニル))-インダン-1-オン 4C3 3-(1-（インダン-2-オリル))-インダン-1-オン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/015 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｅ 31/045 31/015 31/12 31/045 31/165 31/12 31/185 31/165 31/215 31/185 31/235 31/215 Ｃ０７Ｃ 1/207 31/235 29/143 Ｃ０７Ｃ 1/207 35/32 29/143 45/61 35/32 49/665 45/61 49/683 49/665 49/697 49/683 49/755 49/697 62/38 49/755 69/157 62/38 69/716 69/157 69/76 69/716 Ｚ 249/08 69/76 Ａ 251/36 249/08 269/02 251/36 271/38 269/02 303/28 271/38 309/66 303/28 309/66 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ファレル，ロナン アイルランド国ダブリン・14，オーチャー ズタウン・ドライブ・38 (72)発明者 バーン，ウィリアム アイルランド国カウンティ・ダブリン，マ ウント・メリオン，マザー・ロード・ノー ス・６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.次の式の何れかの化合物を含む医薬組成物： ここで式１と３におけるＲ1及びＲ3からＲ15まで;並びに式２と４におけるＲ2 からＲ15までは、次に示すものの１つ又はそれらの同一または異なる２つ以上か ら選ばれたものであり、 Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、アセトキシ、カルボキシ 、アルキルカルボニル、ヒドロカルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、 ヒドロキシアミノ、アミンオキサイド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒド ラジド基、ヒドラゾン基、イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキシム 、ニトロ、ナイトレート、ナイトライ ト、ニトロソ基、ニトリル、Ｎ,Ｏ又はＳの１つ以上から選ばれたヘテロ原子を 含むヘテロ環状基、アラルキル基、モノ及びポリベンゾイドアリル基、置換アリ ル基、チオール、チオウレイル、フェニルチオール基、スルホン酸基、スルホキ サイド基、スルホン基、飽和でも不飽和でもよい１から１０の炭素原子を含むア ルキル若しくは３から８の炭素原子を含むシクロアルキル基、並びに飽和でも不 飽和でもよい置換アルキル若しくはシクロアルキルで； 式１と４において、Ｒ8とＲ15;又はＲ8とＲ9の何れかは一緒になって二重結合 を表わしてもよく； 式２と３において、Ｒ8とＲ15;又はＲ8とＲ9；又はＲ8とＲ14の何れかは一緒 になって二重結合を表わしてもよく； 式１において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9、Ｒ10、1Ｒ10の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしてもよく； 式２において、Ｒ2、1Ｒ2；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ14、1Ｒ14の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしても良く； 式３において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ14、1Ｒ14の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしてもよく； 式４において、Ｒ2、1Ｒ2；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；Ｒ10、1Ｒ10の１つ又はそ れ以上の何れかは一緒になってオキソを表わしても良い。 2.請求項１に記載されるた式１から４の何れかの化合物。 3.式１においてＲ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；及びＲ10、1Ｒ10の全てが一緒 になってオキソを表わすものでない請求項２記載の化合物。 4.式２においてＲ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；及びＲ14、1Ｒ14の全てが一緒 になってオキソを表わすものでない請求項２の化合物。 5.式３において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；及びＲ14、1Ｒ14 のうち３つ又は４つ全てが一緒になってオキソを表わすものでない請求項２の化 合物。 6.式４において、Ｒ1、1Ｒ1；Ｒ3、1Ｒ3；Ｒ9、1Ｒ9；及びＲ14、1Ｒ14 のうち３つ又は４つ全てが一緒になってオキソを表わすものでない請求項２の化 合物。 7.アルキル又はシクロアルキルが１つ又はそれより多い同一又は異なる ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、アセトキシ、カルボキ シ、カルボニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミン オキサイド基、アゾ基、シアノ、ヒドラジノ基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、 イミド基、イミノエーテル基、ウレイル基、オキシム、ニトロ、ナイトレート、 ナイトライト、ニトロソ基、ニトリル、ヘテロ環状基、アラルキル基、モノ及び ポリベンゾイドアリル基、置換アリル基、チオール、チオウレイル、フェニルチ オール基、スルホン酸基、スルホキサイド基並びにスルホン基で置換されている 請求項２乃至請求項６の何れかに記載の化合物。 8.ヘテロ環状基が、１つ以上のＮ,Ｏ又はＳを含むヘテロ原子から選ば れたもの である請求項２乃至請求項７の何れかに記載の化合物。 9.式１のＲ3からＲ7までが水素である請求項２乃至請求項８の何れかに 記載の化合物。 10.式１のＲ10からＲ14までが水素である請求項２乃至請求項９までの 何れかに記載の化合物。 11.１のＲ8とＲ9が一緒になって二重結合を表わす請求項２乃至請求項1 0の何れかに記載の化合物。 12.式１のＲ1、1Ｒ1がＨ,ＯＨを表わす請求項２乃至請求項11の何れか に記載の化合物。 13.式１のＲ15がベンジル基を表わす請求項２乃至請求項12の何れかに 記載の化合物。 14.式２のＲ3からＲ7が水素である請求項２乃至請求項８の何れかに記 載の化合物。 15.式２のＲ10からＲ13が水素である請求項２乃至請求項８又は請求項1 4の何れかに記載の化合物。 16.式２のＲ8とＲ9又はＲ8とＲ9が一緒になって二重結合を表わす請求 項２乃至請求項8、請求項14又は請求項15の何れかに記載の化合物。 17.式２のＲ2と1Ｒ2がＨ,ＯＨを表わす請求項２乃至請求項８又は請求 項14乃至請求項16の何れかに記載の化合物。 18.式２のＲ15がベンジル基を表わす請求項２乃至請求項８又は請求項1 4乃至請求項17の何れかに記載の化合物。 19.式２のＲ4からＲ7までが水素を表わす請求項２乃至請求項８の何れ かに記載の化合物。 20.式３のＲ10からＲ13までが水素を表わす請求項２乃至請求項８又は 請求項19の何れかに記載の化合物。 21.式３のＲ8とＲ9又はＲ8とＲ14が一緒になって二重結合を表わす請求 項２乃至請求項８、請求項19又は請求項20の何れかに記載の化合物。 22.式３のＲ1と1Ｒ1がＨ,ＯＨを表わす請求項２乃至請求項８又は請求 項19乃至請求項21の何れかに記載の化合物。 23.式３のＲ15がベンジル基を表わす請求項２乃至請求項８又は請求項1 9乃至請求項22の何れかに記載の化合物。 24.式４のＲ4からＲ7までが水素を表わす請求項２乃至請求項８の何れ かに記載の化合物。 25.式４のＲ10からＲ14までが水素を表わす請求項２乃至請求項８又は 請求項24の何れかに記載の化合物。 26.本明細書中の付録２に記載の化合物の何れかから選ばれた化合物。 27.本明細書の実施例において実質的に記載された化合物。 28.請求項２乃至請求項27の何れかの化合物と医薬的に許容される担体 とを含む医薬組成物。 29.本明細書の実施例において実質的に記載された医薬組成物。 30.請求項２乃至請求項27の何れかに記載された式１から４の何れかの 化合物の、平滑筋弛緩活性及び/又はマスト細胞安定化活性及び/又は抗炎症活性 を得るための用途。 31.請求項２乃至請求項27の何れかに記載された式１から４の何れかの 化合物の、マスト細胞安定化活性を得るための用途。 32.請求項２乃至請求項27の何れかに記載された式１から４の何れかの 化合物の、抗炎症活性を得るための用途。 33.実施例においてこれまでに実質的に記載の用途。 34.平滑筋弛緩活性及び/又はマスト細胞安定化活性及び/又は抗炎症活 性を得るべく請求項２乃至請求項27の何れかに記載された式１から４の何れかの 化合物。 35.請求項２乃至請求項27の何れかに記載された式１から４の何れかの 化合物の有効量を患者に投与することにより平滑筋弛緩活性及び/又はマスト細 胞安定化活性及び/又は抗炎症活性を得るための予防または治療方法。 36.インダン１-オンとアルミニウムトリ-tert-ブトキサイトを反応させ ることによる請求項２の化合物の製造方法。 37.特にリチウムジイソプロピルアミド又はカリウムtert-ブトキサイド を用いてα,β-エノンをアルキル化してα-アルキル-β,α-エノンとする請求項 ２の化合物の製造方法。 38.特に触媒、中でも塩酸のような濃厚な水性酸を含んでも良い活性炭 上のパラジウムを用いて二重結合及び/又はケトン官能基を還元する請求項２の 化合物の製造方法。 39.ホウ水素化ナトリウムを用いてケトン官能基を還元する請求項２の 化合物の製造方法。 40．ヒドラジン水和物を用いてケトン官能基を還元する請求項２の化合 物の製造方法。 41.シアノホウ水素化ナトリウムを用いてケトン官能基を還元する請求 項２の化合物の製造方法。 42.活性炭上の5％パラジウムでα,β-エノン二重結合の還元または異性 化を行う請求項２の化合物の製造方法。 43．ウイルキンソン触媒を用いて５員環の外部のＣ＝Ｃを還元する請求 項２の化合物の製造方法。 44.ルイス酸を用いてインダノンのシリルエノールエーテルを、同一ま たは異なるインダノンの対応するジメチルアセタールとカップリングさせる請求 項２の化合物の製 造方法。 45.ルイス酸がTMSトリフレートである請求項44の方法。 46.異なるインダノンのシリルエノールエーテルとジメチルアセタール のカップリングで生成したメチルエーテルからメタノールを除去する工程を含む 請求項44または請求項45の方法。 47.メタノールがトリフリン酸の添加により除去される請求項46の方法 。 48.ルイス酸を用いて3-ブロモインダン-1-オンをシリルエノールエーテ ルヘカップリングさせることを含む請求項２の化合物の製造方法。 49.ルイス酸がTMSトリフレートである請求項48の方法。 50．リチウムトリtert-ブトキシアルミノハイドライド又はリチウムア ルミニウムハイドライドを用いてケトン官能基を還元する請求項２の化合物の製 造方法。 51.ルイス酸を用いてインダノンのシリルエノールエーテルを1-インダ ノンの対応する環状ケタール又は適当なカルボニル化合物とカップリングさせる 請求項２の化合物の製造方法。 52.ルイス酸がTMSトリフレートである請求項51項の方法。 53.3-ブロモインダノンを１及び2-アミノインダンとカップリングさせ る請求項２の化合物の製造方法。 54.カップリング生産物のN-アルキル化またはN-アシル化の過程を含む 請求項53の方法。 55.メタンスルホン酸クロライド又はメタンスルホン酸無水物を用いる1 -インダノールの自己カップリングによる請求項２の化合物の製造方法。 56.請求項２項の化合物のアルコール官能基のアセチル化による請求項 ２の化合物の製造方法。 57.塩基としてピリジン又は酢酸ソーダと共に、特にヒドロキシルアミ ン塩酸塩を用いてオキシムを形成することによる請求項２項の化合物、特に請求 項２の水溶性化合物の製造方法。 58.tert-ブトキシドリチウムまたはジイソプロピルアミドリチウムのい ずれかを塩基として用いるオキシム官能基のO-アルキル化の過程を包含する請求 項55記載の製法。 59．リチウムN-ブチルを塩基として用いるベンジルオキシムエーテルの α-アルキル化の過程を包含する請求項56記載の製法。 60.水素化アルミニウムリチウムを還元剤として用いるO-ベンジルオキ シムエーテルを還元する過程を包含する請求項57記載の製法。 61.実質的に本明細書中の実施例に記載された式７または８の化合物の 調製方法。 62.請求項34〜59のいずれかの製法により調製された式７または８の化 合物。 63.本明細書中の実施例に記載の新規な中間体。
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