PT86520B - Processo para a preparacao de derivados de fenol 2,4,5-trissubstituido uteis como agentes anti-inflamatorios - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de fenol 2,4,5-trissubstituido uteis como agentes anti-inflamatorios Download PDF

Info

Publication number
PT86520B
PT86520B PT86520A PT8652088A PT86520B PT 86520 B PT86520 B PT 86520B PT 86520 A PT86520 A PT 86520A PT 8652088 A PT8652088 A PT 8652088A PT 86520 B PT86520 B PT 86520B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PT86520A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86520A (en
Inventor
Nancy Grace Bollinger
Theodore Goodson
David Kent Herron
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PT86520A publication Critical patent/PT86520A/pt
Publication of PT86520B publication Critical patent/PT86520B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE FENOL 2,4,5-TRISSUBSTITUIDO UTEIS COMO AGENTES ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIOS
em que é hidrogénio ou ROOC-, em que R: é hidrogénio ou alquilo C^-C4; Z é “(CH2^n~ OU fen;*-leno' em Que n θ 1 a 8; r2 ® hidroxi, halo ou -O-(CH2) -Y, em que m é 1 a 4 e Y é hidrogénio ou -CN; é, por exemplo, alquilo C^-C^, alcanoilo C^-C^ ou alquenilo C2~C4* A ® uma ligação ou alquilideno e R 4 por exemplo, alquilo C^-C^,
processo de preparação consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula R\ .
^e-O-A-FU sob condições de Friedel-Crafts.
AGENTES ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIOS
Esta invenção refere-se a novos antagonistas do leucotrieno. Os presentes antagonistas do leucotrieno possuem um padrão invulgar de substituição nas posições 2, 4 e 5 (contra o padrão convencional nas posições 2, 3 e 4) no anel fenólico. Os presentes compostos antagonistas são não só eficazes como antagonistas dos leucitrienos SRS-A (LTC , LTD., e LTE ) como também no leucotrieno LTB . 0
4 4 4
LTB^ tem sido indicado como agente causativo em doenças inflamatórias como a psoríase e doenças de inflamação dos intestinos.
As pesquisas na área das reacções alér gicas do pulmão pôs em evidência que os derivados do ácido araquidónico formados pela reacção de lipoxigenases estão relacionados com vários estados de doença. Alguns destes metabolitos de ácido araquidónico têm sido classificados como membros duma família de ácidos eicosatetraenóicos chamados leucotrienos. Três destas substâncias (i.e., o leucotrieno C , D e E ) pensa-se correntemente serem os componentes principais daquilo que tem sido chamado substância de reacção lenta da anafilaxia (SRS-A).
leucotrieno B4 (LTB4) é um lípido pró-inflamatório que tem sido implicado na patogénese da psoríase, artrite, doenças crónicas do pulmão, doenças inflamatórias dos intestinos, e outros estados inflamatórios caracterizados pela infiltração e agregação de leucócitos polimorfonucleares. Assim agregados, os leucócitos polimor
fonucleares libertam enzimas de degradação de tecidos e produtos quimicos reactivos que causam a inflamação. 0 antagonismo do LTB^ deverá portanto fornecer uma nova abordagem terapêutica ao tratamento destas condições.
Há muitos compostos que antagonizam os efeitos do sulfidopeptidoleucotrieno LTC^, LTD^ e LTE^ Ver, por exemplo, Marshall et al., Patente dos EUA No. 4.661.505, e R. D. Dillard. Pedido de Patente Europeia NQ 132.366. Os compostos destas referências, assim como muitos outros compostos nesta área, estão limitados ou são claramente preferidos os de padrão de substituição nas posições 2, 3 e 4 no anel de fenol. De facto, a substituição na posição 5 no anel de fenol, pensava-se gue diminuía grandemente ou eliminava a actividade antagonista do LTD^ dos compostos.
Para a nossa surpresa, verificamos que os presentes compostos fenólicos 2,4,5-substituidos não só são antagonistas do LTD^, como muitos dos compostos reivindicados são também antagonistas do LTB^. O LTB^ é um importante agente causativo de doenças crónicas inflamatórias do intestino (IBD). Não existe presentemente terapia adequada quer para a psoríase quer para IBD.
Assim, os novos antagonistas do leucotrieno fenólicos 2,4,5-substituidos da presente invenção podem ser usados no tratamento da inflamação. Além disso, a maior parte dos compostos são antagonistas do LTB^ e deverão por isso ser também úteis no tratamento de condições
como a psoríase, doenças inflamatórias do intestino, e perturbações alérgicas como a asma, em que se pensa que invenção fornece os leucotrienos são mediadores causais.
Especificamente, esta compostos de Fórmula I
e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que
R^ é hidrogénio ou ROOC-; Z é -(CH„) - ou fenileno;
i n n é 1-8;
R2 é hidroxilo, halo, ou -0-(CH2) ^-Y;
é alquilo C_-C_, alcanoílo C.-C^, alcenilo
16 16
C2~C4, alcoxilo, C1~C4, alcoxilo, alquilo C^-C^ substituído com hidroxilo, ou -CH -D;
A é uma ligação ou uma cadeia alquilideno C^-C^Q linear ou ramificada;
R. é alquilo C_-C_, alcenilo C_-C_, alquinilo C_-C_;
16 2626
1,2,4-triazol-l-ilo, hidroxilo, -CN, Halo, -N ,
-NR R , -COR , —S(0) -(alquil C_-C .) , 5-tetrazolilo
O /1 Q facultativamente substituído com um grupo alquilo
C_-C. ou -(CH_).-COOR’, ou fenilo facultativamente 142 4
substituido com um ou dois grupos seleccionados entre halo, ciano, alquilo C^-Cg, trifluorometilo, -CH2CN, -CH2Br, alcoxilo C^-C^ -S(O)p-(alquil C1-C4), acetilo, -COOR, 5-Tetrazolilo, ou
5-tetrazolilo substituído com alquilo C^-C4 ou -(CH„) -COOR;
q em que cada R1 é independentemente hidrogénio ou alquilo
C —C U1 c4' m é 1-4, q é 1-4,
Y é hidrogénio ou -CN,
D é halo, alcoxilo C1~C4, ou -S-(alquil C1-C4);
Rg e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo C^-C^, ou alcanoílo C2~C4, ou quando tomados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel morfolino;
R? é hidroxilo, alcoxilo C1~C4, halo, -NRgRgf-NHOH,
ou alquilo C^-C^; e
desde que quando A for uma ligação, R4 tem que ser alquilo cj~cg ou um grupo fenilo facultativamente substituído, e ainda desde que quando um dos Rg e Rg for alcanoilo C2~C4’ o outro dos Rg e Rg é hidrogénio.
Um segundo aspecto desta invenção é uma formulação farmacêutica que compreende como ingrediente activo um composto de Formula I como anteriormente definido, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, associado com um ou mais veículos ou excipientes farmacêuticamente aceitáveis.
Um grupo preferido de compostos são os compostos de Formula Ia:
e seus sais farmacêuticamente caeitáveis, em que
R^' e metilo ou etilo;
' e hidrogénio ou metilo;
R^' é etilo, propilo, -CH^-S-CH^, ou alilo; e
R.1 é hidroxilo, ciano, -COOR', -CONR Rc, -CO(al4 b b qil C^-C!^), -S (0) - (alquil C^-C^), -5-tetrazolilo facultativamente substituído com um grupo alquilo C^-C^, ou fenilo facultativamente substituído na posição meta com um dos grupos indicados antes, particularmente ciano.
As seguintes definições reÉrem-se aos vários termos usados nesta apresentação.
termo alquilo C^-Οθ refere-se aos radicais alifáticos lineares e ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, sec.-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, e similares. Neste termo estão incluídos os termos alquilo C-C e alquilo C.-C . 0 termo alcoxilo C -C refere1 3 14 14 se a metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, sec.-butoxilo, isobutoxilo, e terc.-butoxilo. 0 termo alsoxilo C^-C/' inclui nesta definição o termo alcoxilo C^-C,/'. 0 termo halo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
termo alcenilo c -C refere-se a
6 grupos como vinilo, alilo, butenilo, hexenilo e similares.
termo alquinilo Ο^-Οθ r®f®r®-se a grupos como acetenilo, propargilo, butinilo, hexinilo, e similares. 0 termo alcanoilo C,-C refere-se a radicais acilo alifáticos lineares 1 o e ramificados de 1 a 6 átomos de carbono como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, 2-metilpropionilo, pentanóilo, hexanoílo e similares.
Os termos alquilideno Cj“Cj0 e fenileno são radicais bivalentes derivados dum alcano
C1-Clo ou benzeno, respectivamente.
Quando qualquer dos substituintes na
Fórmula I são partes de ácido carboxilico ou 5-tetrazolilo, os compostos desta invenção incluem os seus sais de adição básica farmacêuticamente aceitáveis. Tais sais incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, como hidróxidos de amónio e de metal alcalino e alcalino-terrosos, carbonatos, bicarbonatos e similares, assim como sais derivados de aminas orgânicas básicas, como aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas e similares. Tais bases úteis na preparação de sais desta invenção incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclo-hexilamina, etanolamina e similares. As formas de sal de potássio e de sódio são particularmente preferidas.
Reconhece-se que quando qualquer dos grupos alquilo é ramificado, vários produtos estéreo-isomericos podem existèr. Esta invenção não está limitada a qualquer estéreo-isómero particular, antes inclui todos os isómeros individuais possíveis e suas misturas.
Os compostos desta invenção podem ser preparados de acordo com métodos padrão conhecidos neste campo. Assim, um outro aspecto da presente invenção consiste nos processos seguintes para preparar os compostos de Fórmula I. Por exemplo, os produtos finais e os seus intermédios podem ser preparados por acilação dum derivado benzeno como está resumido no Esquema I:
III
RiCOCI (II)
em que:
ou hidrogénio e
De acordo com este esquema um é feito reagir com o derivado
Q é -A-R4 ou hidrogénio, cloreto ácido de fórmula II de benzeno III sob condições de acilação de Friedel-Crafts para dar o derivado acilo IV. Qualquer das várias condições para efectuar esta transformação, é conhecida neste campo e é realizável. Um grupo de
condições preferido compreende a reacção de II e III com um ácido de Lewis como o cloreto de aluminio na presença dum solvente não reactivo preferivelmente diclorometano. A reacção é desenvolvida melhor a temperaturas de cerca de 0 a cerca de 25°C e está geralmente completa ao fim de 2-4 horas. Alternativamente, um anidrido ácido ou outro haleto ácido pode ser empregue em lugar do cloreto ácido II. Quando Rq é hidrogénio, podem ser obtidos compostos diacilados. Se forem desejadas duas partes acilo diferentes, tais acilações podem ser feitas sequencialmente.
Tipicamente, a acilação e feita usando um agente de acilação de fórmula R^-Z-CO-LG
Rj^-Z-CO-LG em que LG é um grupo migrante como o cloro, bromo ou iodo ou um grupo formando um anidrido ácido.
Quando Q é hidrogénio, o fenol, tanto antes como após acilação, pode ser alquilado por meúodos padrão. 0 fenol é alquilado sob condições típicas de substituição Bimolecular nucleofílica (SN211)-solventes polares, apróticos, (como cetonas (acetona, metiletilcetona); amidas (dimetilformamida), hexametilfosforamida, acetonitrilo, e dimetilsulfóxido); preferivelmente com um agente de alquilação de fórmula
X-A-R em que X é um grupo migrante como um átomo halogénio (cloro, bromo, iodo) (i.e., a síntese de Williamson); um grupo éster de sulfonato (p-tolueno-sulfonato, metilsulfonato, trifluorometano-sulfonato); um grupo sulfónio (dimetilsulfónio) e similares. É preferido que a alquilação seja desenvolvida na presença de bases não nucleofílicas com um pKa suficiente para desprotonar o grupo hidroxilo do fenol, como o hidreto de sódio. È ainda preferido que qualquer outro funcionalismo reactivo do reagente de alquilação, como um ácido carboxilico ou um grupo tetrazolo, seja primeiro protegido-como conventendo o grupo carboxilo num grupo éster correspondente.
Também podem ser usadas recentes reacções de alquilação, como usando os metil-, etil- ou di-isopropilazodicarboxilatos e uma alquil- ou arilfosfina para utilizar a ligação do fenol com um alcanol de fórmula
HO-A-R num hidrocarboneto aromático ou solvente com éter. Um processo semelhante é descrito na Patente dos EUA NQ 4.604.386 Um processo semelhante é usado para introduzir a função -(CH ) -Y na posição R quando R_ é hidroxilo.
Os derivados de Fórmula IV (ou I) que contêm uma função éster ou nitrilo podem ser transformados nos correspondentes compostos ácido e/ou tetrazolo da inven ção de acordo com métodos padrão. Por exemplo, a hidrólise de ésteres pode ser conseguida em qualquer das muitas condições ácidas e básicas, preferivelmente sob condições aquosas. Dois métodos preferidos envolvem a utilização de hidróxido de lítio numa mistura solvente de acetona/água ou hidróxido de potássio numa mistura de metanol/água. Sob as primeiras condições, a hidrólise fica geralmente completa ao fim de cerca de 12-18 horas a temperaturas de cerca de 2O-3O°C enquanto que a última reação fica usualmente completa ao fim de uma hora a 2O-3O°C.
Similarmente, a transformação dos nitri los desta invenção nos tetrazolos correspondentes pode ser conseguida por qualquer dos muitos métodos padrão. Geralmente, o nitrilo é feito reagir com um reagente azeto num solvente não reactivo. As condições preferidas incluem a utilização de azeto de amónio em dimetilformamida ou tri-(n-butil)estanilazeto num solvente não reactivo como o dimetoxietano ou tetra-hidrofurano. Sob as últimas condições, a reacção é geralmente aquecida a, ou muito perto, temperatura de refluxo da mistura de reacção. A transformação fica geralmente completa sob estas condições ao fim de 2-3 dias.
á geralmente preferido, em compostos contendo tanto uma função nitrilo como uma éster, que o grupo nitrilo seja transformado num tetrazolo antes da hidrólise do éster.
Quando A-R. ou -(CH_) -Y são metilo,
2 m os fenóis correspondentes podem ser obtidos por processos padrão de desmetilação. Os métodos padrão para esta transformação incluem a utilização de ácido bromidrico em ácido acético ou tratamento com cloreto de piridina fundido. Estes métodos usualmente também transformam um éster de ácido carboxílico no correspondente ácido carboxílico livre.
Outras intraoonversões de compostos são fácilmente evidenciáveis a peritos neste campo. Por exemplo, quando é halo, os compostos tratados com cianeto de potássio ou sódio num solvente não reactivo como a dimetilformamida, são transformados em cognatos em que R4 é -CN. A utilização duma quantidade catalítica de iodeto é empregue para aumentar a velocidade da reacção. Tais nitrilos podem ser convertidos em tetrazolos como anteriormente descrito, ou hidrolizados na presença duma base, como os hidróxidos de sódio ou potássio, em água alcoólica para dar os ácidos carboxílicos correspondentes. Um processo alternativo para converter haletos em nitrilos envolve a deslocação por antões de carbono em amida de sódio e amónia líquida como descrito no Exemplo 68 que se segue.
Noutras intraconversões, o derivado haleto de Formula I (R4 é halo) é deixado reagir com um azeto (e.q. azeto de sódio), amina (e.q. R^R^NH), ou tiol (e.g., (alquilo C^-C^)-SH), para dar os compostos análogos em que é -N^, -NR^Rg, e -S-(alquilo C^-C^), respectivamente. 0 reagente é usualmente empregue na presença dum solvente não reactivo como a dimetilformamida, e a transformação está geralmente completa em cerca de 12-18 horas quando mantida a aproximadamente 25°C. Quando um reagente tiol é usado, uma base forte, como o hidreto de sódio, é preferivelmente também adicionada. Os compostos de amina primária (e.g., R é -NH ) podem também ser z
obtidos por redução do azeto correspondente, e.g., através de hidrogenação catalítica. A amina primária produzida por qualquer um destes métodos pode ser acilada por meios padrão, como por tratamento com um haleto de alcanoilo ou anidrido na presença dum captador de ácido não reactivo.
Outras transformações são também bem conhecidas. Os ácidos carboxilicos podem ser esterificados por processos padrão, ou convertidos em haletos ácidos que são depois feitos reagir com aminas de fórmula R^R^NH para dar as amidas correspondentes. Similarmente, ésteres, amidas e nitrilos podem ser hidrolizados no ácido carboxilico por meios anteriormente descritos. 0 s nitrilos podem também ser hidrolizados na amida primária por tratamento
com uma base aquosa.
A alquilação de tetrazolos, como um haleto de alquilo X-(CH2)^-COOR', na presença dum captador de ácido, como o carbonato de potássio, e dum solvente inerte como a dimetilformamida, fornece os derivados tetrazol-5-ilo 1- e 2-substituídos que podem ser separados por métodos padrão, por exemplo, empregando cromatografia líquida de alta pressão.
Apesar de muitos dos compostos em que é hidroxilo poderem ser feitos directamente por alquilação do fenol desejado com um halo-alcanol, alguns carbinóis podem também ser obtidos reduzindo o correspondente éster ou cetona, ou por alquilação dum derivado de haleto ácido como é encontrado nos Exemplos 102 e 103 que se seguem.
Trans forna ções similares podem ser feitas com substituintes no anel fenilo facultativamente substituído da parte R^, e também com vários substituintes relativos a R^. Por exemplo, quando é alcenilo, a dupla ligação pode eer oxidada com um perácido no correspondente intermédio epóxido que, por hidrogenação catalítica, pode ser transformado num derivado hidroxialquilo. A redução dum derivado alcanoílo também dá um análogo de carbinol. A hidrogenação dum derivado alceno ou uma nova redução do carbinol dá o composto alquil substituído. No caso espectal dum benzaldeído a ser transformado num metanol, o tratamento do metanol com cloreto de lítio e colidina em dimetilformamida dá o versátil composto clorometilo que, por tratamento com
um alcanotiol ou metanol/perclorato de prata, serve como intermédio aos compcs tos alquiltiometilo e metoximetilo desta invenção respectivamente.
Os derivados e intermédios tio desta invenção (p é 0) podem ser transformados nos sulfóxidos correspondentes (p é 1) por tratamento com um agente de oxidação fraco, como o peróxido de hidrogénio em metanol, ácido Meta-cloroperbenzóico (MCPBA) em cloreto de metileno a 0°c, ou com um periodato de metal alcalino em álcool aquoso. As sulfonas correspondentes (pé 2) são preparadas a partir dos compostos tio ou sulfóxido por tiatamento com um agente de oxidação forte como o peróxido e hidrogénio em ácido acético ou o ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno a 2O-3O°C. Adicionalmente, vários compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de outros compostos, precursores, ou intermédios de Formula I por processos padrão como a hidrólise, esterificação, alquilação, oxidação, redução e similares, que são bem conhecidos pelos especialistas neste campo.
Um produto preferido da presente invenção está estabelecido no Esquema II:
-17ESQUEMA II
VIII
No Esquema II anterior, o difenol V é alquilado empregando uma estequiometria aproximada 1:1 com 1,5-dibromopentano para a hidroxiacetofenona VI. A hidroxiacetofenona é por sua vez feita reagir com 2-cianopropan-3-ato de sódio (formado in situ numa mistura de sódio em amónia) para dar o composto ciano VII. 0 composto ciano é feito reagir com um reagente azeto (como o azeto tri(n-butil)estanho) para dar o composto tetrazolo VIII.
Os compostos intermédio II e III e quaisquer outros reagentes necessários ou são encontrados no comércio, ou são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos nesta área como se exemplifica nos exemplos que se seguem. Os seguintes exemplos ilustram ainda a preparação dos intermédios e compostos desta invenção. Os exemplos são ilustrativos apenas, e não se pretende que limitem o âmbito da invenção de qualquer modo. Quando as estruturas forem confirmadas pelo infra-vermelho, ressonância magnética nuclear de protões, ou análise espectral de massa, o composto é assim designado por IR, NMR, ou MS, respectivamente.
PREPARAÇÃO 1
2-Alil-4-acetil-5-metoxifenol
A. Preparação de 4-aliloxi-2-hidroxiacetofenona.
Uma mistura de 60,8 g de 2,4-di-hidroxi acetofenona, 38,0 ml de brometo de alilo, 60,7 g de carbonato de potássio, 5 g de iodeto de potássio, e 500 ml de metiletilcetona, foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo/Skelly B, lavado sucessivamente com soluções de carbonato de potássio e cloreto de sódio, seco sobe sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo para dar 69,4 g do intermédio em sub-titulo na forma de um óleo que foi usado sem posterior purificação.
B. Preparação de 4-aliloxi-2-metoxiacetofenona.
A uma mistura de 10,6 g de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em óleo e 18,7 ml de iodeto de metilo em 150 ml de dimetilformamida arrefecida a 0°C, através dum banho de gêlo externo, foi adicionada uma solução de 38,4 g de 4-aliloxi-2-hidroxiacetofenona em 100 ml de dimetilformamida durante um intervalo de 30 minutos. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois aquecida durante 5 horas a 50-60°C. Após arrefeci- 20 -
mento, a mistura de reacção foi adicionada a acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. As fases foram separadas e a fase orgâica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca eobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em mínimo de heptano quente, e após subsequente arrefecimento a temperatura ambiente, foram recuperados 13,63 g do desejado intermédio em sub-título, pF < 25°C.
Análise para C 12 H14°3:
Calculado C, 70,23; H, 6,38;
Encontrado: C, 70,02; H, 6,56.
C. Preparação de 2-Alil-4-acetil-5-metoxifenol
Sob uma atmosfera de azoto?· 7,4 g de
4-aliloxi-2-metoxiacetofenona foram aquecidos com agitação a 210°C. Após arrefecimento, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno/heptano e arrefecido durante a noite num congelador (ca. -20°C). Os cristais que se formaram foram isolados por filtração dando 1,78 g do intermédio em título. NMR.
Calculado: C, 69,89; H, 6,84;
Encontrado: C, 68,81; H, 6,42.
PREPARAÇÃO 2
5-Ali1-2, 4-di-hidroxi aceto fenona
A 106 mg de 2-alil-4-acetil-5-metoxifenol em 15 ml de cloreto de metileno a -78°C sob atmosfera de azoto foram adicionados 1,5 ml duma solução l,0M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. A mistura foi deixada aquecer até -45°C durante os 30 minutos seguintes e depois foi adicionada a acetato de etilo e a uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (gel de sílica) eluindo com acetato de etilo a 40% em hexano dando 51 mg do desejado intermédio em título. A cristalização a partir de éter dietílico/hexano deu material com um ponto de fusão de 74-76°C. NMR.
PREPARAÇÃO 3
Éster metílico do ácido 6-(5-etil-2;. 4-di-hidroxifenil)-6-oxo-hexanóico
A uma mistura de 50 ml duma solução 1M de tribrometo de boro em cloreto de metileno arrefecido a 0°C foram adicionados 3,08 g de éster metilico do ácido
6-(5-etil-2,4-dimetoxifenil)-6-oxo-hexanõico (ver exemplo 6). Enquanto se deixou a temperatura aquecer até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 24 horas. Uma quantidade adicional de 25 ml de tribrometo de boro foi adicionada e a mistura foi novamente agitada durante a noite. A mistura de reacção foi dividida entre uma solução fria de cloreto de amónio e acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgânica foi novamente lavada com solução fria de cloreto de amónio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de metanol. Sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados dois mililitros de ácido sulfúrico, e a mistura aquecida ao refluxo durante três horas. Depois de remover o metanol in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia liquida de alta pressão sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar O,36g do desejado intermédio em título, P.F. = 62-64°C.
De acordo com o mesmo processo (nalguns casos menos o passo de re-formação do éster), os seguintes intermédios foram preparados a partir dos correspondentes compostos dimetoxilo dos Exemplos 1-5, e 7-9.
Éster metílico do ácido 3-(5-Etil-2,4-di-hidroxibenzoil)benzóico, produção de 43%, P.F. 146-147°C. Análise calculada para ci7 Hig°5:
Calculado: C, 67,99; H, 5,37;
Encontrado: C, 66,77; H, 5,56.
Éster metílico do ácido 4-(5-etil-2,4-di-hidroxibenzoil)benzóico, produção de 21%, P.F. 15O-153°C.
Éster metílico do ácido 2-(5-etil-2,4-di-hidroxibenzoil)benzóico, produção de 39%.
5-Butil-2,4-di-hidroxiacetofenona, produção de 64%; 5-Pentil-2,4-di-hidroxiacetofenona,p®odução de 53%;
5-Metil-2,4-di-hidroxiacetofenona, produção de 48%; Éster metílico do ácido 5-(5-etil-2,4-di-hidroxifenil)-5-oxo-pentanóico, produção de 49%;
5-Etil-2,4-di-hidroxiacetofenona, produção de 36%; 5-Hexil-2,4-di-hidroacetofenona, produção de 70%.
PREPARAÇÃO 4
4,6-Diacetoresorcinol
Uma mistura de 3 g de éster dimetílico de 4,6-diacetoresorcinol (ver exemplo 10) 50 ml de ácido acético e 50 ml de ácido bromidrico a 48%, foi levada a refluxo durante 2 horas. Após concentração in vacuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases foram separadas e a solução orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A evaporação do solvente deu o produto bruto que foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sília eluindo com um gradiente de 0-50% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropriadas foram misturadas e concentradas in vacuo para 'dar 0,9 g do desejado intermédio em título, P.F. = 182-184°C. Análise calculada para C10H10°4 Calculado: C, 61,85; H, 5,19
Encontrado: C, 62,74; H, 5,45.
PREPARAÇAO 5
5-Aceti1-2,4-di-hidroxibenz aldeído
A uma mistura de 49,8 g de 2,4-dimetoxi benzaldeído, 23,6 ml de cloreto de acetilo e 1000 ml de cloreto de metileno arrefecido a aproximadamente 0°C foram adicionados 119,7 g de cloreto de alumínio com agitação sob uma atmosfera deazoto. A reacção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente mantendo a agitação durante a noite. A mistura foi adicionada a uma suspensão de gelo e ácido clorídrico concentrado. A fase orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etilo em hexano. As fracções apropiadas foram misturadas e concentradas para dar 5,85 g do desejado intermédio em título, P.F. = 142-143°C.
PREPARAÇÃO 6
Álcool 5-acetil-2,4-di-hidroxibenzílico
Um grama de 5-acetil-2,4-di-hidroxibenzaldeído foi hidrogenado na presença de 1 g de paládio a 10% em carvão em 150 ml de etanol. Depois de cerca de 1 hora, cessou a tomada de hidrogénio e a hidrogenação estava terminada. A mistura de reacção foi filtrada e con centrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em aproximada mente 30 ml de acetato de etilo e arrefecido no frigorifico. 0 sólido resultante foi recuperado por filtração dando 0,66 g do desejado intermédio em título, P.F. = 151 -152°C. A mesma reacção foi desenvolvida numa escala 5 vezes superior e deu 2,76 g de material.
Análise para C^H.^O.:
10 4
Calculada: C, 59,34; H, 5,53 Encontrado: C, 59,24; H, 5,74.
EXEMPLO 1
5-Butil-2,4-dimetoxiacetofenona
A. Preparação de 2,4-dimetoxibutirofenona.
Cem gramas de meta-dimetoxibenzeno e
84,86 g de cloreto de butirilo foram adicionados a 1000 ml de cloreto de metileno. A solução foi arrefecida a 0°C através dum banho exterior de acetona/ gelo. Com agitação foram adicionados em partes 144,76 g de cloreto de alumínio duante 1 hora. Depois de todo o cloreto de alumínio ter sido adicionado, a mistura foi agitada a 0°C durante
2,5 horas. A mistura foi deitada numa mistura de gêlo e ácido clorídrico concentrado. A s fases foram separados e a fase orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução saturada de carbonato de potássio e uma solução saturada de cloreto de sódio- secas sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo dando 142,3 g dum óleo bruto que foi usado na reacção subsequente sem purificação posterior.
B. Preparação de l-(2,4-dimetoxifenil)-1-butanol.
Os 142,3 g de produto bruto do Exemplo IA foram dissolvidos em 800 ml de metanol. Após arrefecimento a aproximadamente 0°c, 31,02 g de boro-hidreto de sódio foram adicionados em partes. A mistura de reacção foi deixada aquecer até a temperáura ambiente e agitada durante a noite. Foram adicionados mais 6,46 g de boro-hidreto de sódio e a reacção foi agitada durante 2 dias a temperatura
ambiente. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante três horas e depois concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com ácido clorídrico IN frio e extraído para acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar 137,5 g do intermédio em sub-título que foi usado sem purificação posterior.
C. Preparação del-Butil-2,4-dimetoxibenzeno.
Em cinco partes, os 137,5 g do intermédio do Exemplo 1B doram hidrogenados catalíticamente em ácido acético glacial. Cada porção empregou cerca de 5 g de paládio a 5% em carvão como catalizador. A hidrogenação de cada parte ficou completa dentro de cerca de 30-40 min. As reacções foram misturadas, filtradas e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi triturado com ácidoclorídrico IN frio e tratado com acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgâmica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio seguida por uma solução de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio, a solução foi concentrada in vacuo para dar 106,1 g do desejado intermédio em sub-título que foi usado no passo seguinte sem purificação posterior.
D. Preparação de 5-butil-2,4-dimetoxiacetofenona
Os 106,1 g do intermédio do Exemplo 1C e 42,87 g de cloreto de acetilo foram dissolvidos em 1000 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção foi arrefecida a -15°C através dum banho exterior de etilenoglicol/ gêlo seco. Em partes, foram adicionados 80,06 g de cloreto de alumínio durante 90 minutos a uma velocidade que permitiu manter a temperatura entre -12° e -18°C. A mistura de reacção foi vertida numa mistura de gêlo e ácido clorídrico concentrado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de potássio seguida por uma solução saturada de cloreto de sódio. Após seaagem sobre sulfato de magnés.o, a solução orgânica foi concentrada in vacuo para dar 120,1 g dum óleo que solidificou com o tempo. Vinte gramas deste material foram purificados por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-100% de acetato de etilo e hexano para dar 8,42 g do produto em título purificado.
EXEMPLOS 2- 9
Seguindo o processo do Exemplo 1D, foram preparados os seguintes compostos a partir do derivado de benzeno apropriado e do correspondente cloreto ácido ou anidrido ácido.
2.5- Hexil-2,4-dimetoxiacetofenona, produção de 39%.
3.5- Pentil-2,4-dimetoxiacetofenona, produção de 19%.
4.5- Metil-2,4-dimetoxiacetofenona, produção de 32%.
5. Éster metílico do ácido 3-(5-etil-2,4-dimetoxi benzoil)benzóico, produção de 63%., P.F.= 116-118°C. Análise para C H 0 :
iy zo o
Calculada: C, 69,50; H, 6,14;
Encontrada: C, 67,59; H, 5,43.
6. Éster metílico do ácido 6-(5-etil-2,4-dimetoxi fenil)-6-oxo-hexanóico, produção de 56%, P.F. = 57-58°C. Análise para C__H_.0_:
24 5
Calculada: C, 66,21: H, 7,85;
Encontrada: C, 63,09; H, 6,57.
7. Éster metílico do ácido 4-(5-etil-2,4-dimetoxi benzoil)benzóico, produção de 53%., P.F. = 128-130°C. Análise para Cj_gH20°5
Calculada: C, 69,50; H, 6,14
Encontrada: C, 67,62; H, 7,38
9. Ácido 2-(5-etil-2-hidroxi-4-metoxibenzoil)benzóico, produção de 24%, P.F. = 194-197°C.
Análise para C-_H__0_
16 5
Calculada . C, 67,99; H, 5,37;
Encontrada: C, 67,70; H, 5,65.
9. Ácido 5-(5-etil-2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-oxo· pentanóico, produção de 29% P.F. 124-128°C.
Análise para C]_
Calculada: C, 63,14; H, 6,81
Encontrada: C, 64,48; H, 7,22.
EXEMPLO 10
Éster dimetilico de 4, 6-diacetoresorcinol
Seguindo o processo geral do Exemplo 1D, 100 mg de meta-dimetõxibenzeno, 62,5 g de cloreto de acetilo, e 106,16 g de cloreto de alumínio, foram feitos reagir em 1000 ml de diclorometano. Depois de ser trabalhado, o material foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar 89,8 g de material bruto. Quarenta e cinco gramas deste material foram purificados por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sílica eluin do com um gradiente de 0-20% de acetato de etilo em hexano 0 material menos polar foi recuperado e identificado como
2,4-dimetoxiacetofenona. 0 material que ficou na coluna de cromatografia foi eluido com acetato de etilo e deu 10 g do desejado produto em título.
EXEMPLO 11-15
Os compostos seguintes foram preparados a partir do derivado de benzeno apropriado e do corres pondente cloreto ácido ou anidrido ácido de acordo com o processo do Exemplo 1D.
11.5-Acetil-2,4-di-hidroxibenzaldeído, produção de 12,8%., P.F. = 134-136°C.
Análise para ΟθΗθΟ^
Calculada C, 60,00; H, 4,98; 0, 35,52; Encontrada: C, 59,87; H, 4,55; 0, 35,61.
12. Ácido 5-/ 4-(4-cianobutoxi)-5-alil-
-2-metoxifenil/-5-oxopentanóico, produção de 8,4%
13. 5-(2-Alil-4-propanoil-5-metoxi fenoxi)pentanonitrilo, produção de 22,8%.
Análise para C1OH N0_:
lo 23 3
Calculada: C,
3’
71,73; H, 7,69· N, 4,65;
Encontrada: C,
71,57; H, 7,59- N, 4,44.
14. 5-(2-Alil-4-benzoil-5-metoxifenoxi) pentanonitrilo, produção de 11,2%.
15. 5-(4-Acetil-5-cloro-2-propilfenoxi) pentanonitrilo, produção de 40,8%, óleo.
Análise para C__H,C1NO · lo 20 z
Calculada: C, 65,41; H, 6,86; N, 4,77- Cl, 12,07;
Encontrada: C, 66,26- H, 7,06- N, 5,04; Cl, 11,84.
EXEMPLO 16
5-(2,4-Hacetil-5-Hidroxifenoxi)pentanonitrilo
Uma mistura de 582 mg de 4,6-diacetilresorcinol, 460 mg de carbonato de potássio, 530 mg de 5-bromopentanonitrilo e 0,2 g de iodeto de potássio foi aquecida ao refluxo durante a noite. Ά mistura foi concentrada in vacuo e dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. A fase orgânica foi separada seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 40% em hexano para dar 200 mg do desejado produto em título, P.F.= 105-106°C.
Análise calculada para C^H^NO^ Calculada: C, 65,44; H, 6,22; N, 5,09;
Encontrada: C, 65,61; H, 6,28; N, 5,33.
EXEMPLOS 17-67
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 16 empregando o fenol apropriado e o correspondente derivado halo-alcano.
17, 5-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(hidroximetil)fenoxi/pentanonitrilo, produção de 44%, P.F. = 72-74°c.
Análise para C_ .H NO.:
17 4
Calculada: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32; Encontrada: C, 63,67; H, 6,34; N, 5,31.
18. 5-(4-Aceti1-5-hi droxi-2-formi1fenoxi)pent anonitrilo, produção de 3%.
Análise para C14H15N°4:
Calculada: C, 64,36; H, 5,79;
Encontrada: C, 63,04; H, 6,02.
19. 5-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)pentano-
nitrilo, produção de 50%, P.F. = 83-84,5°C. Análise para Ο-^Η^θΝΟ^
Calculada C, 68r94; H, 7,33; N, 5,36;
Encontrada: C, 69,74; H, 6,94; N, 5,17.
20. 7-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-heptano-
nitrilo, produção de 50%, P.F. = 56-57°C. Análise para C]_7H23N°3;
Calculada: C, 70,56; H, 8,01; N, 4,84;
Encontrada: C, 70,60; H, 8,31; N, 4,70.
21. 6-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-hexano-
nitrilo, produção de 45,8%, P.F. = 7O-71°C. Análise para
Calculada: C, 71,06; H, 7,37; N, 4,87;
Encontrada: C, 70,87; H, 7,47; N, 4,70.
22. 5,5'-/ (4-Acetil-6-formil-l,3-fenileno)bis(oxi/ bis/ pentanonitrilo/, produção de 75%, P.F. = 86-88°C. Análise para C, Η Χ0Λ:
* 19 22 2 4
Calculada: C, 66,65; H, 6,48; N, 8,18;
Encontrada: C, 66,98; H, 6,25; N, 7,96.
23. 9-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)nonanonitrilo, produção de 6%, P.F. = 5O-52°C.
Análise para C2oH27NO3:
Calculada: C, 72,92: H, 8,26; N, 4,25;
Encontrado: C, 72,65; H, 8,49; N, 4,00.
24. 7-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-heptano-
nitrilo, produção de 39%, P.F. = 54-55°C. Análise para C H NO :
23 3
Calculada: C, 71,73; H, 7,69; N, 4,65;
Encontrado: C, 71,85; H, 7,66; N, 4,51.
25. (4-Acetil-5”hidroxi-2-alilfenoxi)acetonitrilo,
produção de 45%, P.F. = 66-68°C.
Análise para Cq3H]_3N°3:
Calculada: C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06;
Encontrada: C, 67,31; H, 5,39; N, 5,92.
26. 4-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)butanonitrilo,
produção de 7%, P.F. = 92-94°C.
Análise para Ο^-Η^ΝΟ^:
Calculada: C, 69,48; H, 6,61· N, 5,40;
Encontrado: C, 69,96; H, 7,74; N, 6,46.
27. Éster metílico do ácido 5-/ 4-(4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxibenzeno/-5-oxopentanóico, produção de 79%, P.F. = 5O-52°C.
Análise para C19H25NO5:
Calculada: C, 65,69; H, 7,25; N, 4,03;
Encontrada: C, 65,82; H, 7,48; N, 4,26.
28. 5-(4-Acetil-2-metil-5-hidroxifenoxi)pentano nitrilo, produção de 71%, P.F. = 86-87°C.
Análise calculada para C_ .H__NO_
17 3
Calculada: C, 68,00; H, 6,93; N, 5,66;
Encontrada: C, 67,77; H, 6,84; N, 5,38.
29. 5-(4-Acetil~2-hexil-5-hidroxifenoxi)pentano-
nitrilo, produção de 75%, P.F. = 45-49°C. Análise para C H NO :
27 3
Calculada: C, 71,89; H, 8,57; N, 4,41;
Encontrada: C, 71,82; H, 8,74; N, 4,29.
30. 5-(4-Acetil-2-butil-5-hidroxifenoxi)pentano-
nitrilo, produção de 73%, P.F. = 57-60°C.
Análise para Cj_7H23N°3:
Calculada: C, 70,56; H, 8,01; N, 4,84;
Encontrada: C, 70,79; H, 7,79; N, 4,89.
31. 5-(4-Acetil-5-hidroxi-2-pentilfenoxi)pentano-
nitrilo, produção de 58%, P.F. = 34~37°C.
Análise para C H NO :
lo 23 3
Calculada: C, 71,26; H, 8,31· N, 4,62-
Encontrada: C, 71,49; H, 8,41; N, 4,70.
32. Éster metílico do ácido 6-/ 4-(4-cianobutoxi)-
-5-etil-2-hidroxibenzeno/-6-oxo-hexanóico, produção de
77,8%, P.F. = 90-94°C.
33. Éster metílico do ácido 2-/ 4-(4-cianobutoxi)-
-5-etil-2-hidroxibenzoil/benzóico, produção de 31,5%.
34. Éster metílico do ácido 3-/ 4-/4-cianobutoxi)-
-5-etil-2-hidroxibenzoil/benzóico, produção de 85,7%,
P.F. = 88-9O°c.
35. Éster metílico do ácido 4-/ 4-(4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxibenzoil/benzoíco, produção de 31,5%.
36. 7-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(hidroximetil) fenoxi/heptanonitrilo, produção de 69%, P.F. = 58-6O°C.
Análise para C H ,N0.:
21 4
Calculada: C, 65,96; H, 7,27; N, 4,81;
Encontrada: C, 65,96; H, 7,04; N, 4,70.
37. 4-(heptiloxi)-2-hidroxi-5-alilacetofenona, produção de 40%, óleo.
Análise para C H 0 :
2 6 «3
Calculada C, 74,45; H, 9,02;
Encontrada: C, 74,31; H, 8,79.
38. 4-(Octiloxi)-5-alil-2-hidfcoxiacetofenona, produção de 21%, óleo.
Análise para C
Calculada: C, 74,96;
H,
9,27:
Encontrada: C, 74,99; H, 9,00.
39. 4-(hexiloxi)-2-hidroxi-5-alilacetofenona, pro dução de 36%, P.F. = 42-44°C.
Análise para C H 0 :
24 6
Calculada: C, 73,88; H, 8,75
Encontrada: C, 73,96; H, 8,93.
40. 4-Butoxi-2-hidroxi-5-alilacetofenona, produção de 60%, óleo.
Análise para C15H2O°3:
Calculada: C, 72,55; H, 8,12;
Encontrada: C, 72,60; H, 7,83.
41. 4-Pentiloxi-2-hidroxi-5-alilacetofenona, produção de 44%, óleo.
Análise para 5Z1cHo_0 : Xo 22 J
Calculada: C, 73,25; H, 8,45;
Encontrada: C, 73,52; H, 8,41.
42. 2-Hidroxi-4-metoxi-5-alilacetofenona, produção de 41%.
Análise para C__H_ .0_:
14 6
Calculado: C, 69,89; H, 6,84;
Encontrado: C, 69,87; H, 6,72.
43. 2,4-Dimetoxi-5-alilacetofenona, produção de
2%.
Análise para C13H16“O3*
Calculada: C, 70,89; H, 7,32;
Encontrado: C, 70,14; H, 7,00.
44. 4-(4-Hidroxibutoxi)-5-alil-2-hidroxiacetofenona, produção de 5%, P.F. = 117-119°C.
7,63;
Encontrada: C, 68,38; H, 7,85.
45. 4-(3-Buteniloxi)-2-hidroxi-5-alilacetofenona
produção de 26%, P.F. = < 25°C.
Análise para C15 H 0 : 18 3
Calculada: c, 73,15; H, 7,37;
Encontrada: c, 72,88; H, 7,45.
46. 4-(5-Hexeniloxi)-2-hidroxi-5-alilacetofenona produção de 30%, P.F. = < 25°C.
Análise para C17H22O3:
Calculada: C, 74,42; H, 8,08;
Encontrada: C, 74,16; H, 8,13.
47. 2-Hidroxi-4~benziloxi-5-alilacetofenona, pro· dução de 60%, P.F. = 86°C.
Análise para C H 0 :
18 3
Calculada: C, 76,57; H, 6,43;
Encontrada: C, 76,47; H, 6,19.
48. 4-/ (4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)metil/benzonitrilo, produção de 63%, P.F. = 158., 5-159°C. Análise para C H NO :
17 3
Calculada: C, 74,25; H, 5,58; N, 4,56;
Encontrada: C, 74,48; H, 5,80; N, 4,67.
49. 2-/ (4-Acetil-5~Hidroxi-2-alilfenoxi)metil/benzenitrilo, produção de 71%, P.F. = 159°C.
Análise para C H NO ;
17 3
Calculada: C, 74,25; H, 5,58; N, 4,56;
Encontrada; C, 74,37; H, 5,86; N, 4,39.
50. 3-/ (4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)metil/benzonitrilo, produção de 51%, P.F. = 131,5°C.
Análise para C19H17N03:
Calculada: C, 74,25; H, 5,58^. N, 4,56;
Encontrada: C, 74,39; H, 5,55; N, 4,28.
51. 2-Hidroxi-4-(3-metilbenziloxi)-5-alilacetofenona, produção de 50%, P.F. = 87-88°C.
Análise para C H 0 ;
20 3
Calculada: C, 77,00; H, 6,80;
Encontrada: C, 77,03; H, 7,05.
52. 4-/ 4-/bromometil)benziloxi/-2-hidroxi-5-alilacetofenona, produção de 18%, óleo.
Análise para C^gH^gBrO^:
Calculada: C, 60,81; H, 5,10; Br, 21,29
Encontrada: C, 60,74; H, 5,11; Br, 21,57.
53. 2-Hidroxi-4-(3-fenilpropoxi)-5-propilacetofenona, produção de 26%, P.F. = 60°C.
Análise para C
Calculada: C, 76,89; H,
7,74;
Encontrada: C, 76,68; H, 7,69.
54. 5-Etil-4-(3-fluorobenziloxi)-2-hidroxiacetofenona, produção de 18%, P.F. = 104-105°C.
Análise para C^^H^^FO^:
Calculada: C, 70,82; H, 5,94;
Encontrada: C, 70,54; H, 6,10.
55. 3-/ (4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)metil/benzonitrilo, produção de 80%, P.F. = 155-155,5°C.
Análise para C H NO :
lo 17 J
Calculada: C, 73,20; H, 5,80; N, 4,74;
Encontrada: C, 72,92; H, 5,98; N, 4,68.
56. 4-(3-Clorobenziloxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona, produção de 47%.
Análise para C„ H, CIO ·
17 3
Calculada: C, 67,00; H, 5,62;
Encontrada: C, 67,13; H, 5,33.
57. 4-(5-Hexiniloxi)-2-hidroxi-5-alilacetcfenona, produção de 20%, P.F. = < 25°C. NMR.
58. 5-Etil-2-hidroxi-4-(3-trifluorometilbenziloxi)acetofenona, produção de 11%.
Análise para C H F 0 :
lo 1/ J J
Calculada: C, 63,90τ H, 5,06;
Enconizada: C, 62,90; H, 5,53.
59. 4-(3-Metilmercaptobenziloxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona, produção de 18,5%, P.F. = 89°C, NMR.
60. 3-/ (4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)metil;/benzenoacetonitrilo. NMR.
61. 4-(2-Bromoetoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona, produção de 42,5%, P.F. = 58-59°C. NMR.
62. 4-(3-Bromopropoxi)-5~etil-2-hidroxiacetofenona, produção de 80,3% P.F. = 126,127°C. NMR.
63. 4-(5-Bromopentoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona produção de 59,7%, P.F. = 6O-62°C. NMR.
64. 4-(10-Bromodeciloxi)-5-alil-2-hidroxiacetofeno na, podução de 18%, P.F. = < 25°C. NMR.
Análise para C„_H^,BrO_:
31 3
Calculada: C, 61,31; H, 7,60; Br, 19,42;
Encontrada: C, 58,76; H, 6,59; Br, 21,02.
65. 4-(7-Bromo-heptiloxi)-5-aiil-2-hidroxiacetofenona, produção de 70%, óleo.
Análise para C H BrO :
25 3
Calculada: C, 58,54; H, 6,82; Br, 21,64;
Encontrada: C, 56,92; H, 6,33; Br, 22,32.
66. 4-/6-Bromo-hexiloxi)-5-alil-2-hidroxiaceto- fenona, produção de 42%.
Análise para CH BrO: 17 23 3
Calculada: C, 57,47; H, 6,53; Br, 22,49;
Encontrada: C, 57,37; H, 6,63; Br, 22,60.
67. 4-(4-Bromobutoxi)-5- -alil ,-2-hidroxiacetofenona
produção de 56%, P.F. = < 25°C.
Análise para C15H19Br°3:
Calculada: C, 55,03; H, 5,85; Br, 24,42;
Encontrada: C, 54,43; H, 5,87; Br, 24,93.
EXEMPLO 68
4-(6-Ciano-6-metil-heptiloxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona
Aproximadamente 300 ml de amónia foram condensados num balão de 1 litro dotado dum agitador mecânico e de condensador de refluxo. Um pouco de cloreto férrico foi adicionado a solução còm agitação seguido pela adição aos bocados de 0,69 g de sódio metal. Uma solução de 1,36 ml de isobutironitrilo em 30 ml de éter dietílico foi adicionada gota a gota, seguida por uma suspensão de 4,935 g de 4-(5-bromopentoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona em éter dietílico. A reacção foi agitada durante a noite durante a qual a amónia se evaporou deixando um óleo. 0 óleo foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído frio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-25% de acetato de etilo em hexano dando 2,91 g de desejado composto em título, P.F. = 168-169°C.
Análise para C Η N0 ; xy 2 / o
Calculada: C, 71,89; H, 8,57; N, 4,41; Encontrada: C, 71,58; H, 8,70; N, 4,08.
EXEMPLO 69
8-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)octanonitrilo
Uma mistura de 1,845 g de 4-(7-bromo-heptiloxi-5-alil-2-hidroxiacetofenona, 0,651 g de cianeto de potássio, 0,2 g de iodeto de potássio, e 25 ml de dimetilformamida, foi aquecida a 70°C durante aproximadamente 6 dias. A mistura foi depois dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído frio. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica. A purificação do material resultante por cristalização a partir de éter dietílico/hexano deu 190 mg do desejado produto em título, P.F. = 46-48°C.
Análise para C..ELJ0 : iy 25 5
Calculada: C, 72,35; H, 7,99; N, 4,44; Encontrada: C, 72,29; H, 7,72; N, 4,64.
EXEMPLO 70 e 71
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 69 a partir do derivado brometo apropriado e de cianeto de potássio ou de sódio.
70. 11-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)undecanonitrilo, produção de 3,9%.
Análise para C„ :
* 22 31 3
Calculada: C, 73,92; H, 8,74; N, 3,92; Encontrada: C, 73,83; H, 8,53; N, 3,93.
71. 4-/ (4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)metil/benzenoacetonitrilo, produção de 20%, P.F. = 142-144°c NMR.
EXEMPLO 72
4-(3-Azi dopropoxi)-5-etil-2-hi droxi aceto fenona
Uma mistura de 2,107 g de 4-(3-bromopropoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona e 0,5 g de azeto de sódio em 30 ml de dimetilformamida foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo dando o desejado produto em título. As análises NMR de protões e de espectro de massa foram consistentes com a estrutura do produto desejado
EXEMPLO 73
4-(2-Azidoetoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona produto em título foi preparado a partir de 2 g de 4-(2-bromoetoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona de acordo com o processo do Exemplo 72. As análises NMR de protões e de espectro de massa foram consistentes com a estrutura do produto desejado.
EXEMPLO 74
Cloreto de 4-(4-aminobutoxi)-2-hidroxi-5-propilacetofenona
Uma mistura de 1,64 g de 4-(4-bromobutoxi)-2-hidroxi-5-alilacetofenona e 0,325 g de azeto de sódio e 25 ml de dimetilformamida foi feita reagir de acordo com o processo do Exemplo 72. Depois de trabalhado, o produto resultante foi hidrogenado sobre 1 g de paládio a 5% em carvão em 100 ml de etanol 2B durante 4 horas. A mistura de leacção foi filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico e extraído para ácido. A parte ácida foi tornada básica e extraída para éter dietílico. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico e foi feito borbulhar gás de cloreto de hidrogénio através da solução. A evaporação do solvente e a cristalização do resíduo a partir de etanol/éter dietílico deu 0,36 g do produto desejado, P.F. = 87-88°C.
Análise para C„„N0_.HC1:
* 15 23 3
Calculada: C, 60,10; H, 7,40; N, 4,67; Encontrada: C, 60,22; H, 7,60; N, 4,68.
EXEMPLO 75
Cloreto de 2-hidroxi-4-£ 4-(4-morfolino)butoxi/-5-alilacetofenona
Uma mistura de 1,64 g de 4-(4-bromobutoxi)-5-alil-2-hidroxi-acetofenona e 15 ml de morfolina foi agitada durante a noite. Foi adicionada éter dietílico e a solução foi lavada duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi extraída com ácido clorídrico diluído frio. A solução ácida foi tornada básica com carbonato de potássio e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 produto foi tratado com gás de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. A cristalização a partir de etanol/éter dietílico deu 1,28 g do desejado produto em título, P.F. = 140-141°C.
Análise para C H^NO^HCl; Calculada: C, 61,70; H, 7,63; N, 3,79;
Encontrada: C, 60,14; H, 7,06; N, 3,55.
EXEMPLO 76
Cloreto de 4-/ 4-(dimetilamino)butoxi/-2-hidroxi-5-alilacetofenona
Seguindo o processo do Exemplo 75, foram isolados 1,32 g do desejado produto em título quando 100 g de dimetilamina substituíram a morfolina, P.F. = 88-90°C.
Análise para C. „Hnc.N0_ .HC1:
/ 2b o
Calculada: C, 62,28; H, 7,99; N, 4,27; Encontrada: C, 61,06; H, 9,19; N, 5,53.
EXEMPLO 77
N-/ 4-(4-Acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)butil/acetamida
Aproximadamente 100 miligramas de cloreto de 4-(4-aminobutoxi)-5-propil-2-hidroxiacetofenona foram tratados comcLoreto de acetilo e bicarbonato de sódio em acetona. Após agitação durante 48 horas , a mistura foi concentrada in vacuo e dividida entre acetato de etilo e uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico diluído seguido por uma solução saturada de carbonato de potássio, e concentrada até á secura. A cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano 1:1 deu 10 mg do desejado produto em título.
Análise para C_„H__N0.:
25 4
Calculada: C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56; Encontrada: C, 65,73; H, 7,60; N, 3,83.
EXEMPLO 78
2-Hidroxi-4-/ 6-(metiltio)-hexiloxi/-5-aiilacetofenona
Dez gramas de metanotiol em 25 ml de dimetilformamida foram tratados com 0,83 g duma dispersão de hidreto de sódio a 50% em óleo a 0°c sob uma atmosfera de azoto. A reacção até á temperatura ambiente, e, depois de agitar durante duas horas, foi adicionada uma nistura de
1,5 g de 4-(6-bromo-hexiloxi)-5-alil-2-hidroxiacetofenona em 25 ml de dimetilformamida. A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de azoto a 70°C durante 24 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e acido clorídrico diluído. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica dando 0,73 g do desejado produto em título, P.F. = 42°C. Análise para C H 0 S:
lo 2b 3
Calculada: c, 67,04; H, 8,13; s, 9,94;
Encontrada: c, 67,13; H, 8,39; s, 10,16.
EXEMPLOS 79 e 80
2-Hidroxi-4-/ 6-(metilsulfinil)-hexiloxi/-5-alilacetofenona e 2-Hidroxi-4-/ 6-(metiltio)-hexiloxi/-5-alilacetofenona
Uma mistura de 0,322 g de 2-hidroxi-4-
6-(metiltio)-hexiloxi/-5-alilacetofenona em 30 ml de cloreto de metileno foi arrefecida a 0°C. Uma solução de 0,216 g de ácido meta-cloroperbenzóico a 80% em 50 ml de cloreto de metileno foi adicionada durante um período de 30 minutos. A ràstura de reacção foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e dividida entre acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa eluindo com acetato de etilo/ hexano 1:1 dando 30 mg do sulfóxido em título e 70 mg da sulfona em títtulo.
79. 2-Hidroxi-4-/ 6-(metilsulfinil)-hexiloxi/-5ali1aceto fenona.
Análise para C18H26°4S:
Calculada: C, 63,88; H, 7,45; s, 9,47;
Encontrada: C, 62,29; H, 7,45; s, 10,42.
80. 2-Hidroxi-4-/~6-(metilsulfonil) -hexiloxi/-5-
-alilacetofenona.
Análise para CHOS: 18 26 5
Calculada: C, 60,99; H, 7,39; s, 9,05;
Encontrada: C, 60,75; H, 7,25; s, 9,17.
EXEMPLOS 81-83
Os seguintes compostos foram preparados a partir do derivado bromo correspondente de acordo com os processos dos Exemplos 78-80.
81. 2-Hidroxi-4-/ 6-(metiltio)-hexiloxi/-5-etilacetofenona, produção de 77,8%, P.F. = 52-53°C NMR.
82. 2-Hidroxi-4-/6-(metilsulfinil)-hexiloxi/-5etilacetofenona, produção de 17%, P.F. = 87-90°C.
Análise para C17H26°4S:
Calculada: C, 62,55; H, 8,03; S, 9,82;
Encontrada: C, 62,46; H, 7,78; S, 9,65.
83. 2-Hidroxi-4-/ 6-(metilsulfonil)-hexiloxi-5etilacetofenona, produção de 70%, P.F = 124-126°C.
Análise C__EL_O_S:
26 5
Calculada: C, 59,62; H. 7,65; S, 9,36; Encontrada: C, 59,66; H, 7,57; S, 9,42.
EXEMPLO 84
Ácido 3-/ (4-Acetil-5-hidroxi-2-etilfenoxi)metil/benzóico
Uma mistura de 1,5 g de 3-/ (4-acetil-5-hidroxi-2-etilfenoxi)metil/benzonitrilo, 1,14 g de hidróxido de potássio, 75 ml de etanol e 75 ml de água foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi acidificada com ácido cLorídrico e estraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com hidróxido de sódio 1N. A camada base foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo dando 1,06 g do produto em título desejado, P.F. = 161-164°C.
Análise para C H 0 · * 18 18 5
Calculada: C, 68,78; H, 5,77; Encontrada: C, 68,62· H, 5,65.
EXEMPLOS 85-87
Os ácidos seguintes foram preparados a partir dos nitrilos correspondentes de acordo com o processo do Exemplo 84.
85. Ácido 7-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-heptanóico, produção de 89%, P.F. = 86-88°C.
Análise para C._H_.O_:
24 5
Calculada: C, 66,21; H, 7,85;
Encontrada: C, 65,31; H, 8,00.
86. Ácido 6-(4-acetil-2-alil-5-hidroxifenoxi)-hexanóico, produção de 73%, P.F = 9O-92°C. NMR.
87. Ácido 7-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-
-2,2-dimetil-heptanóico, produção de 28%, P.F. = 110-112°C. Análise para c19H2gO5:
Calculada: C, 67,83; H, 8,39;
Encontrada: C, 66,68; H, 9,41.
EXEMPLO 88
Ácido 5-/ (4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxibenzeno/-5-oxopentanóico
A uma solução de 347 mg de éster metílico do ácido 5-/ (4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxibenzeno/-5-oxopentanóico em 6 ml de acetona foram adicionados 1,5 ml de água seguidos por 50 mg de hidróxido de lítio. Depois de agitar durante 1 hora, foram adicionados 2 ml de água e a
reacção foi agitada durante mais 3 horas. A solução foi concentrada in vácuo, diluida com água até 30 ml, e tratada com ácido clorídrico diluído. 0 precipitado resultante foi agitado com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e extraída para uma solução de carbonato de potássio. A fase de carbonato de potássio foi tratada com ácido clorídrico diluído e o precipitado resultante foi extraído para acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 sólido resultante foi cristalizado a partir de eter dietílico dando 0,19 g do produto em título desejado, P.F. = 140-142°C. Análise para CVH _N0 · lo 23 □
Calculada: C, 64,85; H, 6,95; N, 4,20: Encontrada: C, 64,73; H, 7,18; N, 4,46.
EXEMPLO 89-92
Os ácidos seguintes foram preparados com o processo do Exemplo 88 a partir dos ésteres correspondentes.
89. Ácido 2-/ 4-/4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxi“ benzoil/benzóico, produção de 14%, P.F. = 162-166°C. Análise para Co.H_.N0_:
21 5
Calculada: C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81; Encontrada: C, 68,38; H, 5,51; N, 4,10.
90. Ácido 6-/ (4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxi-benzeno7-6-oxo-hexanóico, produção de 63%. P.F. = 120-121°C.
Análise para
Calculada: C, 65,69; H, 7,25; N, 4,03;
Encontrada: C, 65,70; H, 6,99; N, 3,77.
91. Ácido 4-/4-(4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxi-benzoil7 benzóico, produção de 2%. NMR.
92. Ácido 3-/4-(4-cianobutoxi)-5-etil-2-hidroxi-benzoil7 benzóico, produção de 49%, P.F. = 136-139°C.
Análise para C21H21N°5:
Calculada: C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81
Encontrada: C, 68,87; H, 5,91; N, 3,53.
EXEMPLO 93
Éster metilico do ácido 3-/T4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi) metil7benzóico
Uma mistura de 0,25 g de ácido 3-/T4-acetil-2-etil-5- hidroxifenoxi)metil7benzóico, seis gotas de ácido sulfúrin, e 50 ml de metanol foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com base e concentrada in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetona dando 210 mg do desejado produto em titulo. P.F. 132,5°C.
Análise para 0,ΛΗ 0_:
* 19 20 5
Calculada: C, 69,5; H, 6,14; N, 0;
Encontrada: C, 68,6; H, 6,18; N, 1,19.
EXEMPLO 94
Éster metílico do ácido 6-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)hexanóico composto em título foi preparada a partir do ácido correspondente seguindo o processo do Exemplo 93, produção de 78,4%, P.F. = 64-65°C. Análise para C18H24°5: Calculada: C, 67,48; H, 7,55;
Encontrada: C, 67,08; H, 6,98.
EXEMPLO 95
Cloreto de 6-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-hexanóico
Uma mistura de 3,06 g de ácido 6-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-hexanóico, 1,74 ml de cloreto de oxalilo, 100 ml de cloreto de metileno, e dez gotas de dimetilformamida foi agitada a 0°C e deixada aquecer afce a temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas, os solventes foram removidos por evaporação para dar o desejado produto em título, NMR.
EXEMPLO 96
6-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-hexanamida
Gás de amónia foi feito borbulhar numa solução de aproximadamente 2 milimoles do cloreto ácido do Exemplo 95 em 25 ml de cloreto de metileno. Após 10 min. a introdução de gas foi parada e a reacção foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e depois dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído ao que fora adicionado cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução de carbonato de potássio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada até a secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa eluindo com acetato de etilo para dar 110 mg do desejado produto em título, P.F. = 122-124°. Análise para C]_7H23N°4:
Calculada: C, 66,86; H, 7,59; N, 4,59; Encontrada: C, 67,13; H, 7,57; N, 4,88.
EXEMPLOS 97-100
Os seguintes derivados amida foram preparados a partir do cloreto ácido correspondente e da amina apropriada seguindo o processo do Exemplo 96.
97. 6-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-N,N-dime-
til-hexamida, produção de 21%, P.F. . = 76°C
Análise para C, H NO j 19 29 4
Calculada: C, 68,44; H, 8,16; N, 4,20.
Encontrada: C, 69,65; H, 8,39; N, 4,36.
98. 7-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-Ν,Νdimetil-heptanamida, produção de 48%, P.F. = 127-129°C. Análise para c^gH29N°4:
Calculada: C, 68,03; H, 8,71; N, 4,18; Encontrada: C, 67,74; H, 8,70; N, 4,20.
99. 7-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-N-Metilheptanamida, produção de 6%, P.F. = 55-57°C.
Análise para C,_H„N0 r 18 27 4
Calculada: C, 67,26; H, 8,47; N, 4,36; Encontrada: C, 67,05; H, 8,23; N, 4,21.
100. 6-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-N-hidroxihexaaamida, produção de 7%, P.F. = 90-94°C.
Análise para C__H__N0_:
23 5
Calculada: C, 63,54; H, 7,21; N, 4,36; Encontrada: C, 63,69; H, 7,05; N, 4,61.
EXEMPLO 101
7-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dimetil-heptanamida
Uma mistura de 500 mg de 7-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dimetil-heptanonitrilo em 150 ml de hidróxido de sódio 5N e 50 ml de etanol foi aquecida ao refluxo durante a noite. 0 etanol foi removido por evaporação, foram adicionados 100 ml de água, e a solução foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi separada seca, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano 1:1 para dar 34 mg do desejado produto em título, P.F. = 73-74°c.
As análises NMR de protões e de espectro de massa foram consistentes com a estrutura do produto desejado.
EXEMPLOS 102 e 103
7-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-2-heptanona e 2-hidroxi-4-(6-hidroxi~6-metil-heptiloxi)-5-alilacetofenona
Uma mistura de aproximadamente 5 milimoles de cloreto de 6-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)hexanói-lo em 100 ml de éter dietílico foi arrefecida a -78°C atrav es de um banho de gelo seco/acetona. Sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados 8,56 ml duma solução 1,8N de metil-lítio em éter dietílico. A reacção foi deixada aquecer até -50°C durante um período de uma hora. A mistura foi vertida em ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 40% em hexano dando 130 mg de carbinol em título e 30 mg da cetona em título.
102. 7-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)-2-heptanona.
Análise para
Calculada: C, 71,03; H,
7,95·
Encontrada: C, 70,75; H, 7,86.
103. 2-Hidroxi-4-(6-hidroxi-6-metil-heptiloxi)-5-alilacetofenona.
Análise para C,_EL_0„:
28 4
Calculada: C, 71,22; H, 8,81; Encontrada: C, 70,95; H, 8,95.
EXEMPLO 104
5-(4-Benzoil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo
Uma mistura de 0,22 g de 5-(4-benzoil-5-metoxi-2-alilfenoxi)-pentanonitrilo, 2,52 ml duma solução 1M de tribrometo de boro em diclorometano, e 50 ml de cloreto de metileno foi agitada a -78°C durante duas horas. A solução foi vertida numa solução saturada fria de cloreto de amónio e gelo. A mistura foi extraída com acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com uma solução fria saturada de cloreto de amónio seguida por uma solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano 1:1 dando 50 mg do desejado produto em título G.F. = 6O-62°C NMR,MS.
EXEMPLOS 105-107
Os compostos seguintes foram preparados a partir dos derivados metoxilo correspondentes de acordo com o processo do Exemplo 104..
105. 5-/ 5-Hidroxi-4-(1-oxopropil)-2-alilfenoxi/pentanonitrilo, produção de 4%. NMR,MS.
106. Ácido 5-/ 4-(4-cianobutoxi)-2-hidroxi-5-alilfenil)-5-oxopentanóico, produçãode 11%. MNR,MS.
107. 5-/ 5-Hidroxi-4-(1-oxodecil)-2-alilfenoxi/pentanonitrilo, produção de 4%, P.F. = 49-51°C NMR,MS.
EXEMPLO 108
5-Etil-2-hidroxi-4-/ 6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptiloxi/acetofenona
Uma mistura de 317 mg de 7-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dimetil-heptanonitrilo e 996 mg de azeto de tributilestanho foi aquecida a 80°c durante 9 dias. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi agitada com alguns mililitros de metanol durante 15 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etilo em hexano com 0-1% de ácido acético adicionado. As fracções apropriadas foram misturadas e concentradas in vacuo e o resíduo resultante foi cristalizado a partir de cloreto de metileno/hexano para dar 16 mg de desejado produto em título, P.F. = 16O-162°C. NMR, MS.
EXEMPLO 109
2-Hidroxi-5-alil-4-/ 4-(lH-tetrazol-5-il)butoxi/acetofenona
Uma mistura de 8,19 g de 5-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo, 4,86 g de cloreto de amónio, e 5,85 g de azeto de sódio em 50 ml de dimetilformamida foi aquecida a 102°C durante a noite. Foram adicionados mais 4,86 g de cloreto de amónio e 5,85 de azeto e a mistura foi agitada durante mais 6 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluido frio. A fase orgânica foi extraída com uma solução de carbonato de potássio. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico duluído e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. A cristalização do resíduo a partir de éter dietílico/hexano deu 1,1 g do desejado produto em título, P.F. = 140-141°C.
Análise para C Η N 0
JL o Q 3
Calculada: C, 60,75; H, 6,37; N, 17,71; Encontrada: C, 60,55; H, 6,57; N, 17,61.
EXEMPLO 110
5-Etil-2-hidroxi-4-/ 4-(lH-tetrazol-5-il)butoxi/acetofenona composto em título foi preparado pelo processo do Exemplo 109 a partir do nitrilo correspondente com produção de 29%, P.F. - 171-172°C.
Análise para C1r.H NO : 15 20 4 3
Calculada: C, 59,20; H, 6,62; N, 18,41; Encontrada: C, 58,95; H, 6,35; N, 18,44.
EXEMPLO 111
5,5'-/ (4-Acetil-6-metoximetil-l,3-fenileno)bis(oxij/bis/ pentanonitrilo/
Uma mistura de 688 mg de 5,5'-/ (4-acetil-6-hidroximetil-l,3-fenileno)bis(oxi//bis/_ pentani trilo/ em 15 ml de dimetilformamida foi adicionada a uma suspensão de 0,184 g duma dispersão a 50% em óleo de hidreto de sódio e 0,62 ml de iodeto de metilo em 45 ml de dimetilformamida a 0°C. A reacção foi deixada chegar a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído a que tinha sido adicionado cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etilo em hexano para dar 110 mg do desejado produto em título.NMR,MS.
EXEMPLO 112
7-(4-Acetil-5-metoxi-2-metoximetilfenoxi)-heptanonitrilo
O composto em título foi preparado com produção de 25,1% a partir do análogo hidroximetilo correspondente de acordo com o processo do Exemplo 111.NMR.
EXEMPLO 113
5-(4-Acetil-5-metoxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo
Uma mistura de 1,365 g de 5-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo, 0,966 g de carbonato de potássio, e 1,42 g de iodeto de metilo em 50 ml de dimetilformamida foi agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo para dar 1,2 g do desejado produto em título, P.F. = 40-42°C. NMR-MS.
EXEMPLO 114
3-/ (4-Acetil-2-etil-5-metoxifenoxi)metil/benzonitrilo composto em título foi preparado com uma produção de 30% a partir do composto do Exemplo 55 e de iodeto de metilo de acordo com o processo do Exemplo 16, P.F. = 124-126°C.
Análise para C_ H_ NO :
19 3
Calculada: C, 73,77; H, 6,19; N, 4,53; EncontradazC, 73,51; H, 6,22; N, 4,51.
EXEMPLO 115
5-(4-Acetil-5-metoxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo composto em título foi preparado numa produção de 14% a partir do fenol correspondente de acordo com o processo do Exemplo 111, P.F. 41-42°C. Análise para C^7 H21N°3: Calculada: C, 71,06; H, 7,37; N, 4,87;
Encontrada: C, 70,89; H, 7,17; N, 4.83.
EXEMPLO 116
2-Hidroxi-5-propil-4-/ 4-(l-tetrazol-5-il)butoxi/acetofenona
Um grama de 2-hidroxi-5-alil-4-/ 4-(lHtetrazol-5-il)butoxi/acetofenona foi hidrogenado na presença de 0,5 g de paládio a 5% em carvão em 50 ml de etanol durante 1 hora. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de eter dietílico para dar 0,7 g do desejado produto em título,^ P.F. = 135-136°C.
Análise para ci6H22N4°3í
Calculada: C, 60,36; H, 6,97; N, 17,60; Encontrada: C, 60,65; H, 7,12; N, 17,46.
EXEMPLOS 117 e 118
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 116 a partir dos derivados alilo correspondentes.
117. Ácido 6-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)hexanóico, produção de 60%, P.F. = 9O-92°C.
Análise para C^7 H22°5:
Calculada: C, 66,65; H, 7,24 Encontrada: C, 66,48; H, 7,29.
118. 5-(4-Ac e t i1-5-hidroxi-2-propi1fenoxi)pentanonitrilo, produção de 77%, P.F. = 64-66°C.
Análise para C__H__N0_:
21 3
Calculada: C, 69,79; H, 7,69t N, 5,09;
Encontrada: C, 70,00; H, 7,56; N, 5,27.
EXEMPLOS 119-120
2-Hidroxi-4-/ 4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)butoxi/-5-alilacetofenona e
2-Hidroxi-4-/ 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)butoxi/-5-alilacetofenona
Uma mistura de 632 mg de 2-Hidroxi-4-/ 4 -(lH-tetrazol-5-il)butoxi/-5-alilacetofenona, 0,249 ml de iodeto de metilo, 0,29 g de carbonato de potássio e 50 ml de dimetilformamida foi deixada em reacção durante a noite. A mistura foi depois aquecida a 50°c sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas, arrefecida, e dividida entre ácido clorídrico diluído e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100%, dando 170 mg do derivado 1-metilo em título e 100 mg do desejado composto 2-metilo.
119. 2-Hidroxi-4-/ 4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)butoxi/-5-alilacetofenona, P.F. = 38-40°C.
Análise para ci7H 22N4°3:
Calculada: C, 61,80; H, 6,71; N, 16,74;
Encontrada: C, 61,53; H, 6,99; N, 16,74.
120. 2-Hidroxi-4-/ 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)butoxi/-5-alilacetofenona, P.F. = 80-81°C.
EXEMPLOS 121-125
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo dos Exemplos 119-120 a partir do derivado tetrazolo correspondente.
121. 2-Hidroxi-4- 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil/metoxi -5-alilacetofenona, produção de 10%. NMR.
122. 2-Hidroxi-4-/ 4-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)butoxi/-5-etilacetofenona, produção de 38%, P.F. = 90-91°C.
Análise para C-.H N.0„:
22 4 3
Calculada: C, 60,36; H, 6,97; N, 17,60;
Encontrada: C, 60,69; H, 7,25; N, 17,27.
123. 2-Hidroxi-4-/ 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)butoxi/-5-etilacetofenona, produção de 27%, P.F. = 65-66°C. Análise para C Η N 0 ;
lo 22 4 3
Calculada: C, 60,36; H, 6,97; N, 17,60;
Encontrada: C, 60,53; H, 6,59; N, 17,43.
EXEMPLO 124
5,5'- (/ 4-Acetil-6-(hidroximetil)-1,3,fenileno/bis(oxi) bis/ pentanonitrilo/
Dois gramas de 5,5'- {/ 4-acetil-6-formil-1,3-fenileno/bis(oxi) bis/ pentanonitrilo/ foram hidrogenados na presença de 1 g de paládio a 10% em carvão em 400 ml de etanol. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada in vacuo e triturada com éter dietílico para dar 1,6 g do produto desejado, P.F. = 98-99°C Análise para cxgH24N2°4:
Calculada: C, 66,26; H, 7,02; N, 8,13; Encontrada: C, 65,96; H, 6,76; N, 8,01.
EXEMPLO 125
5-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(2-hidroxipropil)fenoxi/pentanonitrilo.
A. Preparação de 5-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(2,3epoxipropi1)fenoxi/pentanoni trilo.
Ά uma solução de 5,46 g de 5-/ 4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi/pen£anonitrilo em 100 ml de cloreto de metileno foram adicionados 6,1 g de ácido meta-cloroperbenzóico a 85%. Após agitação durante 5 horas, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e uma solução de bicarbo-z nato de sódio fria. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio fria. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo até aproximadamente 35 ml. A solução foi colocada num congelador durante a noite dando 4,08 g do produto em título cristalino que foi isolado por filtração. P.F. = 86-87°C.
B. Preparação de 5-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(2-hidroxi propil)fenoxi/pentanonitrilo.
intermédio epóxido do Exemplo 125A anterior (0,9 g) foi hidrogenado na presença de 0,5 g de paládio a 5% em carvão em 50 ml de etanol. A filtração da mistura de reacção e a cristalização a partir de éter dietílico deu 190 mg do produto em título desejado. P.F. = 86-88°C.
Análise para C,_H _N0.:
* 46 21 4
Calculada: C, 65,96; H, 7,27; N, 4,81; Encontrada: C, 65,79; H, 4,32; N, 4,56.
EXEMPLO 126
5,5’- 4-Acetil-6-(clorometil)-1,3-fenileno/bis(oxi) bis/_ pentanonifcrilo/ composto do Exemplo 124 (688 mg) foi dissolvido em 50 ml de dimetilformamida. A esta solução foram adicionados 0,29 ml de colidina seguidos de 0,252 g de cloreto de lítio. A reacção foi arrefecida atrvés dum banho exterior de gêlo e foram adicionados 0,507 ml de sulfonicloreto de metano. Após agitação durante 2 horas, a reacção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em ácido clorídrico diluído frio ao qual tinha sido adicionado cloreto de sódio e a solução foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico frio/cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. A concentração da solução deu um resíduo que foi cristalizado a partir de cloreto de metileno/hexano para dar 180 mg do produto em título desejado, P.F. = 100-110°C (decomposição) .
Análise para C H C1N 0 :
_Ly 23 2 3
Calculada: C, 67,02; H, 7,31^. N, 7,82;
Encontrada: C, 67,02; H, 7,04; N, 7,73.
EXEMPLO 127
7-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(clorometil)fenoxi/heptanonitrilo produto em título foi preparado numa produção de 70% a partir do composto hidroximetilo conespondente de acordo com o processo do Exemplo 126. NMR.
EXEMPLO 128
7-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(metiltiometil) fenoxj./-heptanonitrilo
Uma mistura de 600 mg do composto do Exemplo 127 foi diluido em 50 ml de cloreto de metileno e arrefecida a 0°c. Quinze gramas de metanotiol foram adicionados, seguidos pela adição de 2 ml de trietilamina. A reacção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e dividida entre acetato de etilo e uma solução ácida de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 40% em hexano dando 200 mg do produto em título desejado, P.F. = 78°C.
Análise para C17H23NO3S:
Calculada: C, 63,52; H, 7,21; N, 4,36; S, 9,98;
Encontrada: C, 63,64; H, 6,98; N, 4,60; S, 9,71.
EXEMPLO 129
7-/ 4-Acetil-5-hidroxi-2-(metoximetil)fenoxi/-heptanonitrilo
Aproximadamente 3 milimoles do composto cloro do Exemplo 127 foram tratados com 0,624 g de perclorato de prata em 50 ml de metanol a 0°c. A mistura de reacção foi deixada atá a temperatura ambiente num período de 2 horas. A mistura foi depois dividida entre acetato de etilo e uma solução de cloreto de sódio ácido. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa em gel de sílica d.uindo com acetato de etilo/hexano 1:1 dando 50 mg do composto em título. NMR,MS.
EXEMPLO 130
5-(4-Benzoil-2-etil-5-hidroxifenoxi)pentanonitrilo
Seguindo o processo do Exemplo 16, deixaram-se reagir 0,726 g de 5-etil-2,4-di-hidroxibenzofenona e 0,53 g de 5-bromo-pentanonitrilo e obtêve-se 0,37 g do produto desejado em título, P.F. = 42-44°C. Análise para c 2oH21NO3 Calculada: C, 74,28; H, 6,55; N, 4,33;
Encontrada: C, 74,14; H, 6,62; N, 4,51.
EXEMPLO 131
Ácido 5-(4-Acetil-5-Hidroxi-2-Alilfenoxi)Pentanóico
Quando 2 g de 5-(4-acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo foram hidrolisados seguindo o procedimento do Exemplo 84, 1,98 g do produto em titulo desejado foram recuperados, p.f. = 110-111QC
Análise para ^25^20^5'
Calculada: C,65,97; H, 6,57
Encontrada: C, 65,86; H, 6,81
EXEMPLO 132
Ácido 5-(4-acetil-5-hidroxi-2-propilfenoxi)pentanoico composto do Exemplo 131 (1,46 g) foi adicionado a 150 ml de etanol e hidrogenado na presença de 1,5 g de paládio a 5% em carvão. Depois da quantidade teórica de hidrogénio ter sido tomada, a reacção foi parada, a mistura de reacção foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e deu 1,49 g do produto em titulo desejado, P.F.= =106QC.
Análise para C
16H22°5:
Calculada: C,65,51; H, 7,22
Encontrada: C, 66,77; H, 8,12
EXEMPLO 133
5-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dimetilpentanonitrilo
Seguindo o processo do Exemplo 68, 4,52 g de 4-(3-bromopropoxi)-5-etil-2-hidroxiacetofenona e 1,36 ml de isobutironitrilo foram feitos reagir para dar 1,72 g do produto em título desejado, P.F. = 55-56°C.
Análise para ci7H23N°3:
Calculada: C, 70,56; H, 8,01; N, 4,84; Encontrada: C, 69,19; H, 8,05; N, 4,33.
EXEMPLO 134-135
Ácido 5-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dimetilpentanóico e 5-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dime tilpentanamida
Seguindo o processo do Exemplo 84, 114 mg do nitrilo do Exemplo 133, 15 ml de hidróxido de sódio 5N, e 50 ml de etanol foram aquecidos ao refluxo durante 24 horas. Depois de trabalhados, a purificação por cromatografia de camada fina preparativa em gel de sílica deu 11 mg da amida em título e 13 mg do ácido em título.
134. Ácido 5-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-
-2,2-dimetilpentanóico, P.F. = 128-131%
Análise para C H 0 : ±7 24 5
Calculada C, 66,21; H, 7,85; N, 0;
Encontrada: C, 63,14; H, 7,55; N, 0,60.
135. 5—f-4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi) -2, 2-dimetilpentamida, P.F. = 104-105%.
Análise para C,_H„_N0.:
25 4
Calculada: C, 66,43; H, 8,20- N, 4,56;
Encontrada: C, 65,76; H, 8,52; N, 3,97.
EXEMPLO 136 l-(5-Etil-2-hidroxi-4- {/ 4-metil-4-(lH-tetrazol-5-il)pentil/oxi ] fenil)etanona tetrazolo em título foi preparado numa produção de 48% a partir do nitrilo do Exemplo 133 de acordo com processo fornecido no Exemplo 108, P.F.=156-157%.
Análise para C
Calculada: C, 61,43; H,
7,28; N,
16,86;
Encontrada: C, 61,60; H, 7,02; N, 16,80.
EXEMPLO 137
1-í4-/ (5-Aminopentil)oxi/-5-etil-2-hidroxifenil ] etanona
Uma mistura de 2,0 g de 5-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)pentanonitrilo, 50 ml de ácido acético, e 2,0 g de paládio a 10% em carvão foi sujeita a hidrogenação dutante aproximadamente 2 horas. A mistura foi depois filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para dar 2 g do produto em título desejado, P.F. = 75-76°C. NMR.
EXEMPLO 138
N-/ 5-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)pentil/acetamida
Duma forma análoga ao indicado no Exemplo 77, 265 mg da amina do Exemplo 137 foram acilados com cloreto de acetilo e piridina para dar 158 mg do produto em título desejado, P.F. = 115-116°C.
Análise para C__H__N0.:
25 4
Calculada: C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56;
Encontrada: C, 66,24; H, 8,29; N, 4,47.
EXEMPLO 139
5-(4-Acetil-5-hidroxi-2“alilfenoxi)pentanonitrilo
O composto em título foi preparado numa produção de 88% a partir de 5-alil-2,4-di-hidrox.iacetofenona e 5-bromopentanonitrilo seguindo o processo do Exemplo 16, P.F. = 54°C.
Análise para C, _H--.NO»:
19 3
Calculada C, 70,31; H, 7,01; N, 5,12;
Encontrada: C, 69,38; H, 7,54; N, 4,80.
EXEMPLO. 140
1-(5-Etil-2-hidroxi-4-
fenil)etanona composto em título foi preparado numa produção de 63% a partir do nitrilo do Exemplo 20 seguindo o processo do Exemplo 108, P.F. = 126-127°C Análise para C. Η N.O :
F 17 24 4 3
Calculada: C, 61,43; H, 7,28; N, 16,86; Encontrada: C, 61,47; H, 7,11; N, 16,88.
EXEMPLOS 141-142
Éster etílico do ácido 5-/ 4-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)butil/-2H-tetrazolo-2-acetico, e ester etílico do ácido 5-/ 4-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)butil/-lHtetrazolo-l-acético
Os produtos em título foram preparados pelo método dado nos Exemplos 119-120 empregando 2-hidroxi-4-/ 4-(lH-tetrazol-5-il)butoxi/-5-etilacetofenona e bromoacetato de etilo.
141. Éster etílico do ácido 5-/ 4-(4-acetil-2etil-5-hidroxifenoxi)butil/-2H-tetrazolo-2-acético, produção de 29% P.F. = 118-121°C.
Análise para C._H__N.0·
26 4 5
Calculada: C, 58,44; H, 6,71; N, 14,35;
Encontrada: C, 58,15; H, 6,56; N, 14,52.
142. Éster etílico do ácido 5-/ 4-(aeetil-2-etil -5-hidroxifenoxi)butil/-lH-tetrazolo-l-acético, produção de 18%, P.F. 86-87°C
Análise para cigH26N4°5:
Calculada: C, 58,, 44; H, 6,71;
Encontrada: C, 58,66; H, 6,89.
EXEMPLOS 143-144
Os derivados ácidos seguintes foram preparados a partir dos ésteres correspondentes dos Exemplos 141-142 por hidrólise em etanol aquoso com hidróxido de potássio.
143. Ácido 5-/ 4-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi) butil/-2H-tetrazolo-2-acético, produção de 80%, P.F. > 23O°C. NMR,MS.
144. Ácido 5-/ 4-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)butil/-lH-tetrazolo-l-acético, produção de 80%, P.F. = 161162°C.
Análise para C Η N O :
1/ 22 4 5
Calculada: C, 56,35; H, 6,12; N, 15,46;
Encontrada: C, 56,62; H, 6,30; N, 15,25.
EXEMPLO 145
7-(4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-N-lH-tetrazol-5-ilheptanamida cloreto de ácido de 616 mg de ácido
7-(4-acetil-5-hidroxi-2-etilfenoxi)-heptanóico foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 95. Ao cloreto do ácido foram adicionados 2,06 g de hidrato de 5-aminotetrazolo, 16,4 g de bicarbonato de sódio , e 100 ml de acetona. A reacção foi agitada durante 2 dias. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A fase de água foi separada e acidifi- 79 cada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. A cristalização do resíduo a partir de metanol/água deu 76 mg do produto desejado, P.F. = 196-2OO°C.
Análise pare
Calculada: C, 57,59; H, 6,71; N, 18,65; Encontrada: C, 57,42; H, 6,60; N, 18,38.
EXEMPLO 146
1-(5-Etil-2-hidroxi-4- { / 5-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pentil/ fenil)etanona
Uma mistura de 0,3 g de brometo de
5-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)pentilo, 0,06 g de triazolo, e 0,13 g de carbonato de potássio em dimetilformamida foi aquecida a 80-90°C durante aproximadamente 18 horas. A mistura foi vertida em água acidificada, e extraída com acetato de etilo e cloreto de metileno. Os extractos foram misturados, lavados com uma solução diluída de hidróxido de sódio, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado duas vezes a partir de acetato de etilo/hexano para dar o pro, o duto em titulo com um ponto de fusão de 87 C. Análise para ci7H23N3°3: Calculada: C, 64,33; H, 7,30; N, 13,24;
Encontrada; C, 64,07; H, 7,23; N, 13,06.
EXEMPL0147
Éster etílico do ácido 4-/ (4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)metil/-2-hidroxibenzóico.
Uma mistura de 0,75 g de 2,4-dihidroxi-5-etilacetofenona, 1,23 g de 2-acetoxi-4-bromometilbenzoato de etilo, 0,57 g de carbonato de potássio, e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio foram aquecidos ao refluxo de metiletilcetona durante a noite. A mistura querte foi filtrada concentrada e o filtrado concentrado até á secura. A cristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano deu 130 mg do desejado produto em título, p.F. = 145-146°C.
Análise para
Calculada: C, 67,02; H, 6,18; Encontrada: C, 68,16; H, 6,15.
EXEMPLO 148
Ácido 4-/ (4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)metil/-2-hidroxibenzóiKO produto em título foi preparado numa produção de 69% a partir do éster etílico correspondente por aquecimento com hidróxido de potássio em etanol aquoso, P.F. = 214r216°C.
Análise para cj8H18°6:
Calculada: C, 65,45; H, 5,49;
Encontrada: C, 65,67; H, 5,60.
* Os compostos desta invenção demonstraram actividade in vivo em vários sistemas de teste conce- bidos para detectar agentes anti-inflamatórios eficazes. Estes efeitos farmacodinâmicos foram demonstrados nos * seguintes sistemas de teste.
Ensaio da Caragenina
Os compostos foram avaliados na sua actividade anti-inflamatária pelo método de teste descrito por C.A. Winter, Proc.Soc.Exp.Biol.Med, 111, 544, (1962). Neste teste a inflamação é criada injectando caragenina nas patas traseiras de ratos. Os compostos teste são administrados antes da injecção para se determinar a percentagem de inibição da subsequente inflamação em comI paração com animais de controlo. Os resultados estão referidos no Quadro I.
QUADRO I
Actividade anti-inflamatória no Ensaio da Carragenina
Composto do Exemplo NQ
100
108
110
122
123
136
140
Inibição Percentual
26%
19%
53-65%
30%
43%
50-82%
79%
50-60%
70%
33%
31%
26%
15%
38%
6S>%
64%
53%
55%
41%
31%
Compostos administrados numa dose de 50 mg/kg i.p.
Teste do Edema na Orelha Induzido Pelo Ácido Araquidónico
Ratinhos fêmeas BALB/C (Charles River;
18-20 gramas) foram divididos em grupos de cinco. Foi dissolvido ácido araquidónico em etanol numa concentração de 200 mg/ml. Cada ratinho recebeu 2 mg/orelha de ácido araquidónico na superfície interior da orelha direita. Esta dose de flogístico foi aplicada por uma pipeta automática em volumes de 10 mel. A orelha esquerda (controlo) recebeu etanol. As drogas foram aplicadas topicalmente num gel a base de etanol a superfície exterior total de ambas as orelhas 1 hora antes da aplicação do ácido araquidónico. 0 edema foi medido pelo aumento de peso da orelha. Uma hora depois de ser aplicada a solução ou veículo de ácido araquidónico, foi obtida uma amostra de 7 mm em diâmetro de ambas as orelhas. 0 edema da orelha foi calculado subtraindo o peso da amostra da orelha direita (orelha tratada) da orelha esquerda (controlo), dividindo pelo peso da orelha esquerda/controlo, e fazendo a media dos resultados para cada grupo de ratinhos de acordo com o composto e a concentração. Os resultados estão indicados abaixo no quadro II.
QUADRO II Inibição do edema da orelha induzido pelo ácido araquidónico
1 Composto do Inibição Percentual do
X Exemplo NQ Dose Inchaço da Orelha
20 1%
47 0,05% 52
48 0,05% 13,6
49 0,05% 31
50 0,05% 29-47
51 0,05% 43
0,1% 31
53 0,05% 24
55 0,05% 43-59
1% 57
56 0,05% 6
59 0,05% 0
68 1% 46
78 1% 46
82 1% 9
83 0,028% 59
87 1% 3
98 1% 17
100 1% 18
108 1% 60
110 1% 58
114 0,05% 40
0,01% 44
121 D, 05% 0
122 1% 10
- 123 1% 58
Concentração do composto em gel com etanol
Actividade anti IL-1 (Teste de Timócitos)
Timos de ratinhos machos C3H/HeJ com | 3-4 semanas de idade foram passados através de uma malha de 100 mesh para fazer uma suspensão de células individualizadas. As células foram suspensas em RPMI-1640, suplemen-5 tado com 2 x 2-mercaptoetanol 10 M, soro fetal de vitela a 3%, e 1% de penicilina/estreptomicina. A suspensão celular foi colocada num frasco de cultura de tecidos, e incubada a 37°C em ar com 5% de dióxido de carbono durante 1-2 horas. Os timócitos foram decantados, deixando atrás células aderentes, e o líquido foi centrifugado a 1400 rpm durante 10 minutos. Depois de decantar o sobrenadante, as células foram ressuspensas e contadas com um hemocitómetro. A densidade foi ajustada até 2 x 10 células/ml. Cinquenta jul da suspensão foram adicionados a cada poço duma placa de microtitulação de 96 poços, seguidos pela adição de 25 jul de PHA e 25 nl de IL-1 (diluição 1:25 | duma solução de armazenamento de 10 mcg/ml ) por poço.
Cada composto a ser testado foi dissolvido em 30% de DMS0/70% de PBS para fazer uma solução de armazenamento de 1 mg/ml. Quinze jul de cada composto I foram adicionados a 300 Λ11 de meios na placa de diluições sucessivas. 25 jul de cada droga foram adicionados a placa de teste em poços quadruplicados ao longo da placa. A placa foi incubada a 37°C em ar com 5% de dióxido de carbono durante 48 horas. Os poços foram marcados por pulsos com timidina triciada (5 /uCi/poço) durante 4 horas antes da colheita num colector de células Skatron. Os discos de
filtro foram colocados em frasquinhos, foi adicionado líquido de cintilação (Tol-Pop), e os frascos contados.> A percentagem de contagens para cada frasco comparada com as amostras testemunha em que nenhum composto foi adicionado (só veículos) foi determinada para cada composto e estão referidas no Quadro III como percentagem de supressão por células T.
QUADRO III
Supressão de IL-1 induzida por proliferação de células T
Composto do Exemplo Percentagem de Supressão p/células T
10 mcg/ml 1 mcg/ml
15 91 33
20 99 39
30 91 32
36 75 15
38 28 -8
68 99 13
76 79 39
82 88 21
83 43 29
89 39 9
90 47 3
92 38 5
98 85 14
107 26 47
109 56 7
115 96 29
122 87 37
123 90 36
125 85 30
130 99 41
132 59 15
Ensaio do choque com éndotoxina em ratinho
Os compostos foram dados a ratinhos machos C57BL/6 de 18-20 g usando vários regimes dependendo do modo de administração. Os animais testemunha receberam só osveículos correspondentes.Os ratinhos foram depois postos a prova com 0,2 ml de E. coli 0111:B4 cromatográficamente purificado, LPS e cloreto de galactosamina (GALN) foram administrados sub-cutâneamente ( parte de trás do pescoço). 0 GALN foi dado numa dose aproximada de 500 mg/kg enquanto que o LPS foi dado entre 0,3-1,2 jug/rato (15-60 jug/kg). Os animais testemunhas geralmente morrem de choque 7-15 horas após a administração do LPS/GALN apesar de um pequeno numero (0-5%) poder morrer 24-48 horas após tal admistração. 0 calculo do Εϋ^θ para cada composto foi feito usandoo Método de Reed Muench para os resultados obtidos 48 horas após a submissão a prova. Os resultados estão resumidos no Quadro IV abaixo.
QUADRO IV
Ensaio do choque com Endotoxina em ratinho
Composto do Exemplo NQ
108
122
ED50Im2ZkSl
18,6 >50
9,5
3,1 >50 >50 >50 >50
Os compostos de fórmula I deverão ser úteis no tratamento de qualquer condição, incluindo condições clinicas, que seja caracterizada pela excessiva libertação de leucotrieno B^. Estas condições incluem a psoríase, artrite, doenças pulmonares crónicas, doença inflamatótia dos intestinos e outros estados inflamatórios caracterizados pela infiltração e agegação de leucócitos polimorfonucleares.
► termo libertação excessiva de leucotrieno refere-se a uma quantidade de leucotrieno suficiente para causar a condição particular associada com tal quantidade. A quantidade de LTB^ que é considerada como sendo excessiva depende de vários factores, incluindo a quantidade de leucotrieno requerida para causar a condição particular, e a especie de um mamífero envolvido. Como será compreendido pelos entendidos neste assunto, o sucesso do tratamento do mamífero que sofra de, ou seja susceptível a, uma condição caracterizada por uma excessiva libertação de I leucotrieno com um composto de fórmula I, será medido pela regressão ou prevenção dos sintomas da condição.
antagonismo do leucotrieno B4 foi demonstrado pelo seguinte processo de teste:
Inibição da ligação de H-LTB^ a neutrôfílos humanos periféricos
A eficácia de compostos para inibir a ligação do leucotrieno B a um receptor específico na membrana de neutrófilos humanos foi medida usando uma adaptação dum teste de ligação de um ligando radioactivo desenvolvido por Goldman e Goetzl, J. Immunol., 129, 1600 (1982). Outros investigadores desenvolveram ensaios similares (ver, E.G. Krestle, et al., J. Exp. Med, 157, 628 (1983) e Lin, et al., prostaglandins, 28, 837 (1984).
As células usadas no teste foram isoladas por técnicas padrão de centrifugação em Ficoll- Hypaque, sedimentação em dextrano 70 e lise hipotónica. Foi usado o processo seguinte.
Camadas de buffy coat preparado de fresco a partir de dois indivíduos foram obtidas a partir dum centro de dadores de sangue local. As células foram misturadas e diluídas até 484 ml com uma solução salina tamponizada com fosfato contendo heparina (10 unidades/ml) e soro de vitela inactivado pelo calor (5%). Estas foram divididas em alícotas de 20 ml e as alícotas colocadas no topo do Ficoll-Paque (12 ml). 0 material foi então centrifugado a 500 g durante 40 minutos a temperatura ambiente. A camada superior resultante com plaquetas e células mononucleares foi eliminada. A fase inferior contendo eritrócitos e neutrófilos foi retida. Foi adicionado tampão ( 1 ml por 4 ml de camada inferior) e a suspensão misturada. Por cada mililitro desta mistura, foram adicionados 0,33 ml de Macrodex a 6%. Após agitação, deixou-se as células sedimentar durante 1 hora a 37°C. 0 sedimento de eritrócitos resultante foi eliminado e o sobrenadante enriquecido com neutrófilos foi centrifugado a 500 g durante 10 min. a 4°C.
Os eritrócitos ainda presentes neste sedimento de células foram lisados por incubação das células com 5-8 ml de água destilada em gelo, durante 30-45 segundos. Subsequentemente, o volume foi levado a 50 ml por adição de tampão arrefecido em gelo e as células ressuspensas. A suspensão foi depois centrifugada a 300 g durante 10 minutos a 4°C. As células foram finalmente ressuspensas numa densidade celular de 2x10 células/ml em tampão de ensaio. Este tampão consistia de solução equilibrada de Hanks e 0,1% de ovalbumina (pH 7,3). Este processo de isolamento resultou em preparações celulares de 7,90% de neutrófilos e ãe viabilidade.
teste de ligação do ligando radioactivo foi conduzido incubando neutrófilos (1x10 células) 3 com H-LTB 0,1-0,2 nM (act. esp. 150-220 Curies/mmol) e o θ composto teste (1x10 M e 1x10 M) durante 10 minutos a 4 C.
A quantidade de H-LTBfoi ligado depois medida e comparada com a quantidade ligada na ausência do composto teste. 0 ensaio foi efectuado em tubos de microcentrífuga adicionando primeiro 10 jul do composto teste dissolvido em DMSO, seguido pela adição de 20 jul de H-JETB^ diluído em tampão de ensaio, e finalmente adicionando 500 jul da suspensão celular. No final dos 10 minutos de incubação, foram adicionados 300 μΐ duma mistura de dibutil- e dinonilftalato (7:2) e os tubos centrifugados durante 2 minutos numa microcentrífuga. A radioactividade ligada ao sedimento celular foi medida por espectroscopia de cintilação. Fizeram-se as correcções adequadas para a ligação não específica de 3
H-LTB.. Os resultados estão indicados no Quadro V.
QUADRO V
Inibição da Ligaçao a LTB^
Exemplo NQ
Concentração da droga* io“5m
10~6M 107m
15 35 13
16 8 -7
18 5 3
19 90 61
20 102 72
21 81 32
23 85 50
24 94 59
25 19 2
26 46 5
28 77 32
29 51 12
30 37 7
31 30 14
36 40 7
QUADRO V Continuação *
Exemplo NQ Concentração da droga
io“5m io6m 10 7m
37 31 8
38 16 8
39 50 9
40 31 8
41 59 22
42 6 12
44 47 9
45 51 15
46 72 26
47 32 5
48 22 28
49 47 15
50 67 66 25
51 24 32
53 5 13
54 42 32
55 60 71 25
56 42 15
57 73 29
58 67 22
59 58 23
60 12 6
68 84 53
QUADRO V Continuação
Exemplo NQ Concentração da droqa
io5m / «-7 10 M 10 M
69 88 51
70 50 14
71 30 17
74 0 0
75 0 0
76 0 0
77 71 23
78 78 38
79 96 51
80 100 62
81 71-94 14-59
82 91 50
83 98 61
84 81 28
85 86 37
86 73 23
87 104 73 20
88 19 -1
89 11 15
90 1 -2
91 26 20
92 40 20
93 64 22
94 106 64
96 87 37
97 91 53
98 100 61
99 97 54
QUADRO V Continuação
Exemplo NQ Concentração de droga
10-5M —6 10 M -7 10 M
100 84 28
101 101 82 45
102 97 57
103 97 59
104 32 5
105 76 35
106 9 1
107 10 6
108 105 96 60
109 41 3
110 49 19
114 52 8
115 12-16 7-8
118 83 38
119 57 13
120 97 55
121 27-38 34-38
122 66 24
123 98 60
125 10 6
128 97 64
129 47 7
130 48 23
QUADRO V Continuação
Exemplo N2
Concentração de droga 10~5M 10 Λ 1O~7M
132 0 0
133 89 48
134 93 45
135 95 55
136 100 77
137 43 22
138 98 58
139 92 53
140 94 59
141 90 57
142 34 5
143 69 27
144 63 20
145 101 85
146 81 29
147 2 3
148 44 14
Os compostos ou formulações da presente invenção podem ser administrados pelas vias oral e rectal, topicamente, parenteralmente, e.g. por injecção e por infusão intra-arterial contínua ou descontínua, na forma de, por exemplo, comprimidos, drageias, comprimidos sublinguais, saquetas, líostias, elixires, geles, suspensões, aerosóid, pomadas, por exemplo, contendo 1 a 10% em peso do composto activo numa base conveniente, cápsulas de gelatina mole ou dura, supoditórios, soluções e suspensões injectáveis em
meios fisiológieamente aceitáveis, e pós estérilmente embalados adsorvidos num material de suporte para fazer soluções injectáveis. Vantajosamente para este fim, as composições podem ser apresentadas em formas unitárias de dosagem, preferivelmente contendo cada unidade de dosagem de cerca de 5 a cerca de 500 mg (de cerca de 5 a 50 mg no caso de administração parenteral ou por inalação, e de cerca de 25 a 500 mg no caso de administração oral ou rectal) dum composto de Formula I. Dosagens de cerca de 0,5 a cerca de 300 mg/kg por dia, preferivelmente 0,5 a 20 mg/kg de ingrediente activo podem ser administradas, contudo será fácilmente compreendido, evidentemente, que a quantidade do composto ou compostos de Formula I actualmente a ser administrado será determinado por um médico a luz de todas as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração, e portanto a anterior gama de dosagem preferida não se pretende que limite o âmbito da presente invenção de qualquer forma.
As formulações da presente invenção consistirão normalmente em pelo menos um composto de Fórmula I misturado com um veiculo, ou diluído por um veículo, ou fechado ou encapsulado por um veículo ingerível na forma duma cápsula, saqueta, hóstia, papel ou outro contendor ou por um contentor descartável como uma ampola. Um veículo ou diluente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que sirva como veículo, excipiente ou meio para a substância terapêutica activa.
Alguns exemplos dos diluentes ou veículos que podem ser empregues nas composições farmacêuticas da presente invenção são a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, propilenoglicol, parafina líquida, parafina branca mole, caolino, dioxido de silicone fumado, celulose microcristalina, silicato de cálcio, sílica, polivinilpirrolidona, álcool cetostearílico, amidos modificados, goma de acácia, fosfato de cálcio, manteiga de cacao, ésteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo de araquis, alginatos, trgacanto, gelatina, xarope, metilcelulose, polioxietileno sorbitano monolaurato, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano e álcool oleílico e propelentes como o tricloromonofluorometano, diclorofluorometano e diclorotetrafluoroetano. No caso de comprimidos, pode ser incorporado um lubrificante para evitar que os ingredientes em pó se peguem e se fixem nos cunhos e no punção da máquina de fazer comprimidos. Para tal fim podem ser empregues por exemplo estearatos de alumínio, magnésio ou cálcio, talco ou óleo mineral.
As formas farmacêuticamente preferidas da presente invenção são as cápsulas, comprimidos, supositórios, soluções injectáveis, cremes e pomadas. Especialmente preferidas são as formulações para aplicação por inalação, como um aerosol, formulações topicais, e as para ingestão oral.
Os seguintes exemplos de formulação podem empregar como compostos activos qualquer dos compostos desta invenção. Os exemplos são apenas ilustrativos e não se pretende que limitem o âmbito da invenção de qualquer forma.
EXEMPLO 149
Capsulas de gelatina dura são preparadas usando os seguintes ingredientes:
Quantidade (mçf/cápsula)
3-/ (4-Acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)metil/benzonitrilo250
Amido200
Estearato de Magnésio10
Os ingredientes anteriores são misturados e enchidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.
EXEMPLO 150
Um comprimido é preparado usando os ingredientes abaixo:
Quantidade (mg/comprimido)
5-Etil-2-hidroxi-4-/ 6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptiloxi/ acetofenona, sal de potássio 250 Celulose microcristalina 400 Dióxido de silício, micronizado 10 Estearato de magnésio 5
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos pesando cada um 665 mg.
EXEMPLO 151
È preparada uma solução em aerosol contendo os componentes seguintes:
% em peso
2-Hidroxi-4-/ 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)butoxi/-5-etil-
acetofenona 0,25
Etanol 30,00
Propellant 11 (triclorofluorometano) 10,25
Propellant 12 (diclorodifluorometano) 29,75
Propellant 114(diclorotetrafluoroetano) 29,75
0 composto activo é dissolvido no
etanol e a solução é adicionada ao Propellant 11, arrefecido a -30°C e transferido para um sistema de enchimento. A quantidade necessária é então colocada num contentor e depois é cheio com os propelentes 12 e 114 pré-misturados através dum sistema de enchimento a frio ou sob-pressão.
As xaLvulas são então colocadas no contentor.
-102 -
EXEMPLO 152
Comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo, são feitos como se segue:
Ácido 7-(4-acetil-2-etil-5-hidroxi-
fenoxi)-2,2-dimetil-heptanóico 60 mg
Amido 45 mg
Celulose microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (em solução a 10% em
água) 4 mg
Estearato de Magnésio 0,5 mg
Carboximetilamido de sódio 4,5 mg
Talco 1 mq
Total 150 mg
ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através dum crivo US NQ 45 e são misturados cuidadosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são depois passados através dum crivo U.S. NQ 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 5O-6O°C e passados através dum crivo U.S. N218. 0 carboximetilamido de sódio, o estearato de magnésio e o talco, préviamente passados por um crivo U.S. NQ 60, são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para dar comprimidos pesando cada um 150 mg.
- 103
EXEMPLO 153 cápsulas contendo cada uma 80 mg de medicamento, são feitas como se segue:
2-Hidroxi-4-/ 6-(metilsulfonil)-
hexiloxá./-5-etilacetofenona 80 mg
Amido 59 mg
Celulose hidrocristalina 59 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg
O ingrediente activo, a celulose, ê amido e o estearato de magnésio são misturados, passados através dum crivo U.S. N2 45, e colocados em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.
EXEMPLO 154
Supositórios contendo cada um 225 mg de ingrediente activo, são feitos como se segue:
Ácido 5-/ 4-(4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)butil/-2H-tetrazolo-2-acético, Sal de sódio 225 mg
Gliceridos de ácido gordo insaturado ou saturado, até 2.000 mg ingrediente activo, é passado através dum crivo U.S. NQ 60 e é suspenso nos gliceridos de ácido gordo préviamente fundidos usando o menor aquecimento pos-
sível. A mistura é então vertida num molde de supositórios de capacidade nominal de 2 g e é deixada arrefecer.
EXEMPLO 155
Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por dose de 5 ml, são feitas como se segue:
5-(4-Acetil-5-hidroxi-2-alilfenoxi)pentanonitrilo 50mg
Carbometilcelulose de sódio 50mg
Açúcar 1g
Metilparabeno 0,05 mg
Propilparabeno 0,03 mg
Aromaq.v.
Corq.v.
Água purificada até5 ml medicamento é passado atsrés dum crivo U.S. de malha NQ 45 e misturado com a carboximetilcelulose de sódio, açúcar, e uma parte da água até formar uma suspensão. Os parabenos, o aroma e a cor, são dissolvidos e diluídos com parte da água e são adicionados com agitação. É então adicionada água suficiente para dar o volume pretendido.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lâ. - Processo para preparar um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que é hidrogénio ou ROOC-; Z é -(CH2^n- ou fenilen°í n ® 1-8' R2 é hidroxilo, halo ou -O-(CH2)m-Y; R3 θ alquilo C^-Cg, alcanoilo C^-Cg, alcenilo C2-C4, alcoxilo C-^-C^, alquilo C^-C^ substituído com hidroxilo ou -CH2~D, A é uma ligação ou alquilideno de cadeia linear ou ramificada; é alquilo C^-Cg, alcenilo C2-Cg, alquinilo C2-C6' hidroxilo, -CN, halo, -N^-, -NR^Rg, -COR?, -SÍO)^ -(alquil C^-C^), 1,2,4-triazol-l-ilo, 5-tetrazolilo facultativamente substituído com um grupo alquilo Cj-C4 ou -(CH„) COOR, ou fenilo facultativamente substituído com
  2. 2 q um ou dois grupos selecionados entre halo, ciano, alquilo C^-Cg, trifluorometilo -CH2CN, -CH2Br, alcoxilo C^-C^, acetilo, -COOR, -S(0)^-(alquil C^-C^), 5-tetrazolilo, ou 5-tetrazolilo substituído com alquilo C^-C^ ou -(CH2^q -COOR, em que R é independentemente hidrogénio ou alquilo
    - 106 -
    C -C , m e 1-4; q e 1-4; Y é hidrogénio ou -CN; D é halo,z 1 4 alcoxilo C -C , ou -S-(alquil C -C ); R e R são inde14 14 5 6 pendentemente hidrogénio, alquilo 4-4, ou alcanoilo C -C ou quando tomados juntamente com o átomo de azoto £» “T a que estão ligados formam um anel morfolino; é hidróxilo, alcoxilo C -C.; halo, -NRR -NHOH,
    14 5 6 ou alquilo 4-0^7 e ca^a P ® θ, 1 ou 2, desde que quando A for uma ligação, R4 tem de ser alquilo 4-4 ou um grupo fenilo facultativamente substituído, ou ainda desde que quando um dos R e R for alcanoilo C -C , o outro de Rj_ e Rg é hidrogénio, caracterizado por compreender:
    a) a acilação dum composto de fórmula em que R , R , R e A são como definidos para a fórmula I, «J Tf sob condições de Friedel-Crafts de forma a produzir um composto de fórmula I
    - 107
    b) a alquilação de um fenol de fórmula em que R z R , R e Z são como anteriormente definidos;
    X a O na presença duma base forte suficiente para originar o anião ou o fenol, ou
    c) a reacção de um composto de fórmula I em que R , Zz Ry R3 e A são como definidos anteriormente e R4 é um grupo de fórmula:
    i) -CN, ou iâ)
    - 108 - com um em que reagente azeto para dar um composto de fórmula I R4 é um grupo de fórmula ii) que r4
    d) a hidrólise de um composto de fórmula I em é um grupo de fórmula (CHa-CN) iii) para dar um composto de fórmula I em que R e um grupo de fórmula
    i) -COOH; OU ii) iii) (CHs-COOH) (j)
    e) a hidrólise com uma base aquosa de um composto de fórmula I em que R , Z, R^f e A são como defi nidos na fórmula I e é um grupo de fórmula:
    i) -CN;
    para dar um composto de fórmula I em que R é um grupo amida primário de fórmula
    i) tl
    -C-NH2;
    f) a aluilação de um composto de fórmula I em que R , Z, R , R e A são como anteriormente definidos e Ja O
    R^ é um grupo 5-tetrazolilo ou fenilo substituído com um ou dois grupos (5-tetrazolilo); com um agente de alquilação de fórmula;
    X-(CH ) -J
    2 q em que X é um grupo facilmente separável como um grupo halo e J é um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula -GORR, em que R é um grupo alquilo C a C , na presença de um eliminador de ácidos, para produzir um composto de fórmula I em que é um grupo de fórmula /1—N (2^“F(CH2) -J]
    Yl—N
    Ο)'' em que q é como anteriormente definido, e j é um ou dois;
    ou
    g) a oxidação de um composto de fórmula I em que R , R , R Z e A são como anteriormente definidos e
    X z o é um grupo de fórmula
    - 111
    i)
    -S(O)
    P-l· ii) / \ (alqu.il a C^) ;
    [S(0)~— (alquil C, a C .)
    P“1 ±4 para dar um composto de fórmula I em que R é um grupo 4 de fórmula em que j e um ou dois e p é um ou dois; ou
    h) a redução de um composto de fórmula I, em que
    R , Z, R , R e A são como anteriormente definidos e R 12 3 4 é um grupo azeto, para dar os compostos correspondentes em que R4 é um grupo amino primário,·
    i) a acilação de compostos de fórmula I, em que R , Z' R2* R3 e Sã° como an-teriormente definidos e R4 é um grupo amido primário, com um agente de acilação de fórmula
    CHL (CH ) CO-LG
  3. 3 2 n
    112 em que néla3eLGe cloro, bromo ou iodo ou um grupo que forme um anidrido de ácido na presença de um eliminador de ácidos, para dar um composto de fórmula I em que : e um grupo alcanoilamino C a C ou um grupo N-(alcanoil
    2 4 a C4)amido, respectivamente;
    j) a desesterificação de um composto de fórmula I em que R^, Z, R2, R3 e A são como anteriormente definidos e é um grupo de fórmula
    i) -COR , em que R é alcoxilo C a C ;
    / 7 14 ii)
    -COOR'' q em que q é como definido anteriormente e R é alquilo C^ a
  4. 4' iii) é um ou dois; ou iv) (CH2)q-CooRZ l(j) em que (j) é um ou dois, q e como anteriormente definido e R é alquilo C a C ;
    X para dar compostos de fórmula I em que R é um grupo de fórmula:
    i) -COOH, em que q é de um a quatro; iii) v/ em que (j) é um ou dois; ou iv)
    -COOH] q (j) em que q é um a quatro e (j) é um ou dois;
    k) a esterificação de um composto de fórmula I em que R^, Z, R2, R3 e A são como anteriormente definidos e é um grupo de fórmula
    i) -COOH;
    ii)
    -COOH ;
    q em que q e de um a quatro;
    iii) em que (j) é um ou dois; ou iv) (CH2)q-CO°H]çj) em que q é um a quatro e (j) é um ou dois por reacção de um composto de fórmula X-(CH ) -CH em que X é um grupo
    M d tj facilmente separável e d e um a três de forma a formar um composto de fórmula I em que é um grupo de fórmula i) -COR,?, em que é alcoxilo a C^;
    ii)
    -COOR'' q em que q é como anteriormente definido e R a
    iii) *\/ em que
    R é alquilo a e (j) é um ou dois; ou iv)
    116 em que (j) é um ou dois, q é como anteriormente definido e R e alquilo C a
    l) a desmetilação de um composto de fórmula I em que R , Z, R3, A e são como anteriormente definidos e R2 é um grupo de fórmula
    -O-(CH_) -Y
    2 m em que m é um e Y é um átomo de hidrogénio sob condições de desmetilação padrão para dar um composto de fórmula I em que R é um grupo hidroxilo; ou
    m) a reacção de um composto de fórmula I em que R^, R?, Rg, Z e A são como anteriormente definidos e é um grupo de fórmula -COR? em que R? é um grupo hidroxilo, com um reagente de halogenação como o POCly POBr^ PC1_, PBr_, SOC1„, (Õ0)oPCH_I, e similares para dar um com□ □ 2 3 3 posto de fórmula I em que R. é um grupo de fórmula -COR em que R? é um grupo halo;
    n) a reacção de um composto de fórmula I, em que R , Z, R , R e A são como anteriormente definidos e
    X 2 «z em que R4 é halo, com:
    i) um cianeto de metal alcalino para produzir um composto de fórmula I em que é ciano;
    ii) uma amina primária ou secundária de fórmula HNRgRg para produzir um composto de fórmula I em que é um grupo de fórmula -NR^Rg; ou iii) um anião tiolato ou tiol de fórmula
    T-S(O) -(alquil C,
    P 1
    I
    117 1 em que T é ura átomo de hidrogénio pu um átomo de metal alcalino, para produzir um composto de fórmula I em que R^ é um grupo de fórmula
    -S(O)p-(alquil 0χ a C4) em que p é zero: ou
    o) a reacção de um composto de formula I em
    R . R„ e A sao como anteriormente definidos 2 3 que R , Z, e é um grupo de fórmula -COR?, em que R? é um grupo halo,com:
    i) uma amina de formula HNR R em crue R_ e R,
  5. 5 6 ’ 5 6 sao como anteriormente definidos para produzir um composto em que R é NR R · ou
    7 5 6 ii) hidroxilamina para produzir um composto de fórmula I era que R? é ura grupo de fórmula -NHOH? ou iii) 5-arainotetrazole para produzir um composto de fórmula I em que R? é um 5-aminotetrazole ligado ao grupo acilo através do azoto do grupo amino· ou iv) um alcanol 0χ a ou alcóxido C^ a C^ para produzir um composto de fórmula I em que R_, é alcoxilo C1 * C4*
    23. - Processo para acordo com a reivindicação 1. caracterizado por se preparar um composto de fórmula Ia
    I
    118 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que
    R^ é metilo ou etilo;
    ! é hidrogénio ou metilo;
    R3 : é etilo, propilo, -CH2-S-CH3, ou alilo; e
    R.' é hidroxilo, ciano, -COOR: , -CONR_R_, -CO(alquil C -C )
    4 o b1 d
    -S(0) -(alquil C_-C ), 5-tetrazolilo facultativamente p14 substituído com um grupo alquilo C -C ou fenilo facultativamente substituído na posição meta com halo, ciano, alquilo C -C , trifluorometilo, -CH CN, -CH Br, alcoxilo
    L <3á
    C_-C , —S(0) -(alquil C -C./, acetilo ou -C00R1 .
    14 p14
    33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula Ia, em que o composto é 2-hidroxi-4-/ 4-(2-metil -2H-tetrazol-5-il)butoxi/-5-etilacetofenona, 2-hidroxi-4-/ 6-(metilsulfonil)-hexiloxi/-5-etilacetofenona, ou ácido 7-/4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-2,2-dimetil-heptanóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
    43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepapar 3-/ (4-acetil-2-etil-5-hidroxifenoxi)-metil/benzonitrilo.
    5a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar 5-etil-2-hidroxi-4-/ 6-metil-6-(lH-tetrazol-5-il)-heptiloxi/acetofenona ou um seu sal farmacêuticamente aceitável
  6. 6a. - Processo para a produção de composto referido na reivindicação 5, caracterizado por compreender
    a) a alquilação dum difenol de fórmula \
    com 1,5-dibromopentano para produzir um composto de fórmula
    0—(CHs) —B r
    b) a alquilação de composto de fórmula VI com 2-cianopropan-2-ato de sódio para produzir um composto ciano de fórmula
    VII
    - 120 -
    c) a reacção do composto ciano de fórmula VII com um reagente azeto como o azeto de tri(n-butil)estanho para dar um composto tetrazol de fórmula
PT86520A 1987-01-12 1988-01-11 Processo para a preparacao de derivados de fenol 2,4,5-trissubstituido uteis como agentes anti-inflamatorios PT86520B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US254287A 1987-01-12 1987-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86520A PT86520A (en) 1988-02-01
PT86520B true PT86520B (pt) 1991-12-31

Family

ID=21701261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86520A PT86520B (pt) 1987-01-12 1988-01-11 Processo para a preparacao de derivados de fenol 2,4,5-trissubstituido uteis como agentes anti-inflamatorios

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0276065B1 (pt)
JP (1) JP2710619B2 (pt)
KR (1) KR880008969A (pt)
CN (1) CN88100650A (pt)
AT (1) ATE53376T1 (pt)
CA (1) CA1315279C (pt)
DE (1) DE3860201D1 (pt)
DK (1) DK10488A (pt)
ES (1) ES2036259T3 (pt)
GR (1) GR3000750T3 (pt)
HU (1) HU200313B (pt)
IE (1) IE61256B1 (pt)
MX (1) MX10059A (pt)
NZ (1) NZ223151A (pt)
PH (1) PH25130A (pt)
PT (1) PT86520B (pt)
RU (1) RU1833372C (pt)
ZA (1) ZA88154B (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294613A (en) * 1987-01-12 1994-03-15 Eli Lilly And Company Method of treating endotoxic shock in mammals
US4945099A (en) * 1987-01-12 1990-07-31 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US5098613A (en) * 1987-01-12 1992-03-24 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory agents
US4820723A (en) * 1987-08-14 1989-04-11 Eli Lilly And Company Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas
US5527945A (en) * 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US5256686A (en) * 1989-06-27 1993-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
US6001877A (en) * 1989-06-27 1999-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
JP2638653B2 (ja) * 1990-01-19 1997-08-06 富士写真フイルム株式会社 写真プリント作成方法
JPH04297466A (ja) * 1990-06-22 1992-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd テトラゾール誘導体及び医薬
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2613311B2 (ja) * 1990-09-03 1997-05-28 富士写真フイルム株式会社 写真プリント方法
JP3334087B2 (ja) * 1990-09-10 2002-10-15 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 選択的ロイコトリエンｂ▲４▼拮抗剤活性を示す置換された二環式アリール化合物
DE4201942A1 (de) * 1991-02-26 1992-09-24 Plantamed Arzneimittel Gmbh Phenonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0516069B1 (en) * 1991-05-31 1996-04-24 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Leukotriene B4 antagonist
BR0214199A (pt) 2001-11-13 2005-01-04 Emisphere Tech Inc Composições de fenóxi amina para liberar agentes ativos, forma de unidade de dosagem e método de administração
WO2006121391A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-16 Astrazeneca Ab New compounds i
KR102423640B1 (ko) 2013-12-20 2022-07-22 노파르티스 아게 Lta4h 억제제로서의 헤테로아릴 부탄산 유도체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1111337A (en) * 1964-07-24 1968-04-24 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted aralkyl alcohols
BE788749A (fr) * 1971-09-13 1973-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation
JPS5233623B2 (pt) * 1972-01-11 1977-08-30
JPS5233107B2 (pt) * 1971-09-13 1977-08-26
JPS5233108B2 (pt) * 1971-09-13 1977-08-26
JPS5233109B2 (pt) * 1971-12-29 1977-08-26
US3830764A (en) * 1972-07-06 1974-08-20 Princeton Polymer Lab Degradable hydrocarbon polymers
US3959475A (en) * 1973-12-12 1976-05-25 American Hoechst Corporation Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
US4166819A (en) * 1975-09-24 1979-09-04 Abbott Laboratories 4-Aroyl substituted phenoxy methylene-5-tetrazoles
US4301267A (en) * 1980-08-26 1981-11-17 Gaf Corporation Ultraviolet light stable copolymer compositions comprising monomers which are α,62 -unsaturated dicarboxylic acid half-esters of 2-hydroxy, alkoxy, methylolbenzophenones and styrene-butadiene comonomers
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
US4507498A (en) * 1982-04-09 1985-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US4661505A (en) * 1982-11-03 1987-04-28 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
DD235450B1 (de) * 1983-12-29 1988-02-03 Humboldt Uni Z Berlin Verfahren zur herstellung neuer 1-(2-hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime

Also Published As

Publication number Publication date
HUT45960A (en) 1988-09-28
IE880061L (en) 1988-07-12
ZA88154B (en) 1989-09-27
DE3860201D1 (de) 1990-07-12
AU601011B2 (en) 1990-08-30
ES2036259T3 (es) 1993-05-16
MX10059A (es) 1993-12-01
RU1833372C (ru) 1993-08-07
DK10488D0 (da) 1988-01-11
DK10488A (da) 1988-09-19
PT86520A (en) 1988-02-01
GR3000750T3 (en) 1991-10-10
AU1016488A (en) 1988-07-14
IE61256B1 (en) 1994-10-19
HU200313B (en) 1990-05-28
JPS63188644A (ja) 1988-08-04
EP0276065B1 (en) 1990-06-06
NZ223151A (en) 1989-10-27
CN88100650A (zh) 1988-10-19
CA1315279C (en) 1993-03-30
EP0276065A1 (en) 1988-07-27
JP2710619B2 (ja) 1998-02-10
KR880008969A (ko) 1988-09-13
ATE53376T1 (de) 1990-06-15
PH25130A (en) 1991-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86520B (pt) Processo para a preparacao de derivados de fenol 2,4,5-trissubstituido uteis como agentes anti-inflamatorios
EP0276064B1 (en) Anti-inflammatory agents
CA1329613C (en) Leukotriene antagonists
US5324743A (en) Leukotriene B4 antagonists
JP2007509842A (ja) 心血管障害の処置のためにＡｐｏＡ１の発現を誘導するための、一酸化窒素部分を含む化合物
US4945099A (en) Anti-inflammatory agents
JP2000506497A (ja) 平滑筋弛緩活性および／またはマスト細胞安定化活性および／または抗炎症活性を有するインダン化合物
US4992576A (en) Intermediates for leukotriene antagonists
US4112236A (en) Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4996230A (en) Leukotriene antagonists
US5098613A (en) Anti-inflammatory agents
US5235064A (en) Leukotriene antagonists
CA1055041A (en) Ketone derivatives
US4801616A (en) Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
US5294613A (en) Method of treating endotoxic shock in mammals
US5171882A (en) Leukotriene antagonists
IE61277B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
GB2071098A (en) Dibenzocycloheptenylidenes and antiinflammatory compositions
KR810001557B1 (ko) 케톤 유도체의 제조방법
JPS6284051A (ja) ジフエニルメチルイミン誘導体
Dillard et al. Leukotriene B 4 antagonists
JPH02225413A (ja) 抗潰瘍剤
JPS638948B2 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19951231