JPH02225413A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はエタノンオキシム類および薬剤として許容され
るその酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〉 従来、抗潰瘍作用を有する物質として種々の化合物が提
案されている。なかんずく、近時、ヒスタミンＨ２−ブ
ロッカ−であるシメチジンは、その優れた抗潰瘍作用に
より広く用いられているが、一方、再発などいくつかの
問題点を有する恐れが指摘されつつある（たとえば、Ｎ
ＩＫＫＥＩＭＥＤＩＣＡＬ　／　９　ｔ　ＩＩ年Ｓ月ｌ
ｑ日号２６−３’１頁。）。

本発明者らは、従来提案されている化合物と構造を異に
し、優れた抗潰瘍作用を有する化合物を見出すべく、オ
キシム系化合物に着目して種々検討した。

抗潰瘍活性を示すオキシム系化合物として、特開昭５ｓ
−ｉｑ、２ｇ’ｙ号公報にオキシムエーテル誘導体が記
載されているが、本発明者らは更に高い抗潰瘍活性を示
す化合物を得るべく種々検討した結果、新規なエタノン
オキシム類によって所期の目的が達成されることを見い
出し、本発明を完成するに至った。

〈問題点を解決するだめの手段〉 すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（１）〔−上記
式中、Ｒ１は炭素数／〜３のアルキル基、炭素数ｌ〜３
のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基で
置換されていてもよいシクロアルキル基、アリール基、
アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基
、アリールチオ基、若しくはアリールスルホニル基、う
−ピペリジノ基、ピペラジノ基、ｑ−アルキル置）・ユ
１ −Ｊピペラジノ基、イミダゾリル基、ｑ−アルキル置換
イミダゾリル基または置換アミン基を表わす。

Ｒ２は水素原子または炭素数／〜３のアルコキシ基を表
わす。

Ｒはンベリジノ基、ピペラジノ基または亭−アルキル置
換ピペラジノ基を表わす。

また、Ｒ１及びＲ２は互いに結合してフェニル基と共に
フェノチアジンーコーイル基、Ｎ−アセチル−フェノチ
アジン−スーイル基、チアントレンーコーイル基、ジベ
ンゾチオフェン−３−イル基、ジベンゾフラン−３−イ
ル基若１７＜は次式 ％式％ で表わされるエタノンオキシム類または薬剤として許容
されるその酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤に存する
。

以下本発明の詳細な説明するに１本発明で使用するエタ
ノンオキシム類は、前記一般式（１）％式％ 式中、ＦＬ’ｌｄシクロヘキシル基、シクロペンチル基
等のシクロアルキル基、フェニル基等のアリール基、ベ
ンジル基、フェネチル基等のアラルキル基、フェノキシ
基等のアリールオキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチ
ルオキシ基等のアラルキルオキシ基、フェニルチオ基等
のアリルチオ基若しくはフェニルスルホニル基等のアリ
ールスルホニル基を表わし、これらはメチル基、エチル
基、プロピル基等の炭素数／−Ｊのアルキル基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数／〜３のア
ルコキシ基或いは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子
で置換されていてもよい。

・また、Ｒ′ハ／−ピペリジノ基等のピペリジノ基、／
−ピペラジノ基等のピペラジノ基、グーメチル−７−ピ
ペラジノ基、グーエチル−／−一一ノ 基等の弘−アルキル置換ピペラジノ基、イミダゾール−
７−イル基等のイミダゾリル基若しくはダーメチルイミ
ダゾールー／−イル基、弘−エチルイミダゾール−／−
イル基等のり一アルキル置換イミダゾリル基を表わす。

また、１テはフェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基、
Ｎ−アセチル−アニリノ基、ペンゼ／スルホニルアミノ
基、ハラトルエンスルホニルには水素原子またはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数７〜３のア
ルコキシ基を表わす。Ｒ３はピペリジノ基、ピペラジノ
基ま濾はグーアルキル置換ビベ２ジノ基、例えば、し ｌ−メチル−／−ピペラジノ基、ｑ−エチル−７−ピペ
ラジノ基、亭−プロピル−ノーピペラジノ基等を表わす
。

更にまた、Ｒ′とＲ２は互いに結合してフェニル基と共
にフェノチアジン−一一イル基、Ｎ−アセチル−フェノ
チアジンーコーイル基、チアントレン−２−イル基、ジ
ペンゾチオフェン−３−イル基、ジベンゾフラン−３−
イル基若しくは式 チル基、エチル基、プロピル基等の炭素数７〜Ｊのアル
キル基を表わす。）で示される基を表わしてもよい。

本発明において好ましい化合物としては、式中、Ｒ１が
前述の置換基を有していてもよいシクロヘキシル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニル
チオ基若しくはフェニルスルホニル基、または、イミダ
ゾール−／−イル基、ジフェニルアミノ基、Ｎ−アセチ
ル−アニリノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基ヲ表わす
か、Ｒ１とＲ２が互いに結合してフェニル基と共にフェ
ノチアジンーコーイル基、Ｎ−ア七チルーフエノチアジ
ンーコーイル基若しくは式される基を表わし、Ｒ３が／
−ピペリジノ基またはグーアルキル−／−ピペラジノ基
を表わす化合物が挙げられる。

特に、Ｒ１がバラ位に置換した化合物が好適である。

さらに、本発明において好ましい具体的な化合物を例示
すれば以下のとおりである。

Ｏ■−ツー（弘−メチルビペラジン−７−イル）−／−
（＜２−７エニルチオーフエニル）−エタノンオキシム ０（２）−ツー（４Ｉ−メチルビペラジン−／−イル）
−ｉ−（ｔｔ−シクロヘキシル−フェニル）−エタノン
オキシム ０図−コー（ＩＩ〜メチルビペラジン−／−イル）−ｉ
−（ｙ−ベンジル−フェニル）−エタノンオキシム ０（７）−２−（ｑ−メチルビペラジン−／−イル）−
／−（グー（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−
フェニル）−エタノンオキシム０■−コー（ｌＩ〜メチ
ルビペラジン−／−イル）／−（＜＜−ジフェニルアミ
７〜フエニル）−エタノンオキシム ０■−λ−（ｌＩ−メチルビペラジン−７−イル）−ｉ
−（ｌＩ−（２−フェニルエチル）−フェニル）−エタ
ノンオキシム ０（２）−２−（ピペリジン−／−イル）−／−（ｑ、
　−（ｓ　−フェニルエテル）〜フェニル）−エタノン
オキシム ０い一コー（グーメチルビペラジン−／−イル）−／−
（Ｎ−７セチルーフエノチアジンーーーイル）−エタノ
ンオキシム ０図−２−（ピペリジン−７−イル）−７−（Ｎ−アセ
チル−フェノチアジン−２−イル）−エタノンオキシム ０■−２−（＋−メチルビペラジン−ｌ−イル）−／−
（１０、／　／−ジヒドロ−ｊ　Ｈ−ジペンゾ（ａ、ｂ
）シクロヘプテン−３−イル）−エタノンオキシム ０（Ｚ）−コー（ｌＩ−メチルビペラジン−／−イル）
−ｔ−（ｉｏ、ｉｔ−ジヒドロ−５８−ｊ−メチル−ジ
ペンゾ（ａ、ｂ）シクロヘプテン−３−イル）−エタノ
ンオキシム ｏＣＺ）−コー（ｌＩ−メチルビペラジン−／−イル）
−／−（／θ、／／−ジヒドロー５Ｈ−，３−−エチル
−ジペンゾ（ａ、ｂ）シクロヘプテン−３−イル）−エ
タノンオキシム ０（７）−１−（グーメチルビペラジン−７−イル）−
２−（ｌｌ−フェニルスルホニルーフェニルーエタノン
オキシム ０（２）−！−（＜ｔ−メチルビペラジン−／−イル）
−ｉ−（フェノチアジン−２−イル）−エタノンオキシ
ム ０（７）−ｓ−ＣＩＡ−メチルビペラジン−７−イル）
−７−（ｕ−（イミダゾール−／−イル）＝フェニル）
−エタノンオキシム Ｑ■−一一（ピペリジン−／−イル）−ｌ−（ｌ−（イ
ミダゾール−１−イル）−フェニル）−エタノンオキシ
ム ０（２）−ツー（＋−メチルビペラジン−／−イル）−
７−（＋−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−エ
タノンオキシム ｏ（Ｚ）−ツー（グーメチルビペラジン−７−イル）−
／−（＜２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンオ
キシム ０（ｚ）−２御（４Ｉ−メチルビペラジン−／−イル）
−ｉ−（，２−エトキシ−亭−（２−フェニルエチル）
−フェニル）−エタノンオキシム０（２）−ツー（ｔｌ
−メチルビペラジン−／−イル）−／−（４１−（ツー
（＝−イングロボキシーフェニル）−エチル）−フェニ
ル）−エタノンオキシム 上記したエタノンオキシム類の酸付加塩も本発明の範囲
に含まれる。

このような酸付加塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩
、アジピン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、マレイン
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩
、メタンスルホン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。

以下に本発明で使用するエタノンオキシム類の製造法を
説明する。

上記一般式（１）で表わされる本発明で使用するエタノ
ンオキシム類ハ、 ♀Ｈ 一般式（ｎ）　（Ｒ’　−Ｒ３は上記一般式（１）中で
定義したとおりである。）で示されるアミノケトンを、
公知の方法でオキシム化（ヒドロキシイミノ化）するこ
とにより得られる。オキシム化に使用されるヒドロキシ
ルアミンは遊離の形でも塩酸塩の形でも使用しうる。ヒ
ドロキシルアミンの使用量は（ＩＩ）に対して／〜コＯ
当量である。

反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒
；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルーツービロリジノ
ン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホ
キシド系溶媒；テトラヒト０７ラン、ジオキサ７等のエ
ーテル系溶媒；ピリジン、トリエチルアミン等の塩基性
溶媒や水中で行なわれるか、もしくはこれらの一種以上
の溶媒の混合物が用いられる。

ヒドロキシルアミンを塩酸塩の形で使用する場合には、
通常これと当量以上のピリジン、トリエチルアミン等の
第３級アミン類か、もしくは水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩類
を上記溶媒中に添加して反応が行なわれる。

反応温度は、−コＯ〜／Ｓ０℃、好ましくは０〜７００
℃である。

上述のオキシム化反応によシ、Ｚ異性体およびＥ異性体
の２種が生成するが、本発明においては、２種の異性体
の混合物の形でも、あるいは各異性体に分離した後、単
一の異性体の形でもよい。

通常は反応後、一般式（１）で表わされるエタノンオキ
シム類を遊離塩基の形で取シ出した後、再結晶法、カラ
ムクロマト法等慣用の手段を用いて、それぞれ単一の異
性体を得ることができる。所望により、一般式（１）の
エタノンオキシム類を、望ましい酸と接触させることに
より、酸付加塩の形で得ることもできる。

上記反応の原料である一般式（ＩＩ）で示されるアミノ
ケトン類は下記の各方法で製造することができる。

（方法−７） （上記式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記一般式（１）中
で定義したとおりであり、Ｘは塩素原子等のノ・ロゲン
原子を表わす。） 一般式（ＩＩＩ）で表わされるα−ノ・ロアモトフェノ
ン類と一般式（ＩＶ）で表わされるアミン類を反応させ
ることにより、一般式（ｎ）で表わされるアミノケトン
類を得ることができる。このアミン化反応におけるアミ
ン類の使用量は（Ｉｌｌ）に対し通常当モル以上である
。

反応は無溶媒でも進行するが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒ニジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチル−ａ−ピロリジノン等のアミド系溶媒；メタ
ノール、エタノール等のアルコール系溶媒；水もしくは
これら一種以上の混合物等反応に不活性な溶媒も使用で
きる。反応温度は特に限定されないが通常０〜ｉｓｏ℃
である。また反応により生ずるノ・ロゲン化水素を捕集
して反応を促進させるために、塩基類を添加してもよい
。塩基類としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類；ピリ
ジン、トリエチルアミン等の第３級アミン類が使用され
る。塩基類の使用量は通常（ＩＩＩ）に対し当モル以上
である。目的物であるアミノケトン類（ＩＩ）は、反応
条件によυ遊離塩基の形あるいはノ・ロゲン化水素との
酸付加塩の形のいずれか、所望する形で得られる。

本反応は、高収率で進行するため、得られたアミノケト
ン類（１１）は精製を行なわずに先に述べたオキシム化
反応に使用できる。あるいは、生成するアミノケトン類
（１）の反応混合物にヒドロキシルアミンを添加するこ
とによシ、連続してオキシム化反応を実施することもで
きる。

（方法−，２） （Ｖ）　　　　　　　　（■）　　　　　　　　　　　
　（■）（上記式中のＲ３は一般式（１）で定義したと
おりであり、Ｒ６はイミダゾール−／−イル基、Ｑ−メ
チルイミダゾール−／−イル基、／−ピペリジノ基、グ
ーメチルー／−ピペラジノ基、す。） 一般式（１１）で表わされる化合物の中で、一般式（Ｖ
ｌｌ）で表わされる化合物は、一般式（Ｖ）で表わされ
るチオール類もしくはコ級アミン類と一般式（Ｍ）で表
わされるフルオロ体とを反応させることにより得られる
。反応条件としては下記の２種類の方法から選択できる
。

第１番目の方法は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ーーービロリジノン等のアミド系溶媒中で（Ｖ）と（Ｖ
ｌ）とを、炭酸カリウム等の無機塩類と銅粉等の銅触媒
の存在下反応させるものである。反応温度は、通常６０
〜／２θ℃である。（Ｖ、）−は、（■）に対し、通常
等モル以上使用する。炭酸カリウム等の無機塩基は、Ｃ
Ｍ）に対しθ、Ｓ倍モル以上使用する。好ましくは、７
モルから３倍モルの量を用いる。銅触媒は（Ｖｌ）に対
し通常θ、／からＳ重量％の量を用いる０次に第２番目
の方法は、（Ｖ）と（Ｖｌ）とを、水素化ナトリウムの
存在下ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で反応さ
せる方法である。

（Ｖ）は（Ｖｌ）に対し通常等モル以上使用する。水素
化ナトリウムは通常（■）の／から３倍モル使用する。

反応温度は通常、室温から１２０℃である。

原料テ、Ｓル（■）ｔｄ、＋−フルオロ−α−ハローア
セトフヱノンに（ＩＶ）で表わせるアミン類を（方法−
７）に記載した方法で反応させることにより得られる。

（方法−３） （■）　　　　　　　　　（■） （Ｘ） （上記式中のＲ３は一般式（１）で定義したとおりであ
り、Ｒ７はフェニル基、トリル基を表わす。）一般式（
１１）で表わされる化合物の中で、一般式（Ｘ）で表わ
される化合物は、一般式（Ｖｌｌｌ）のスルボニルクロ
リド類と、一般式（ＩＸ）のアニリン類とを常法により
反応させることにより得られる。

すなわちアニリン類（ＩＸ）をピリジンに溶解させ、水
冷下でスルホニルクロリド類（Ｖを添加することにより
実施できる。

原料であるアニリン類（ＩＸ）は、グーアセチルアミノ
−α−ハロアセトフェノンに（ＩＶ）を（方法−７）に
記載した方法で反応させ、常法により加水分解すること
により得られる。

（方法−／）の出発原料である、一般式（１）で表わさ
れるα−ハロアセトフェノン類は、Ｒ′及びＲの性質に
より下記のいずれかの方法で製造できる。

（３）芳香族化合物のハロアセチルハライドによるフリ
ーデル・クラフッ反応 （Ｇ、ＣａｖａｒｒｉｎｉらＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、＋　Ａ　。

ｓｙ３−ｓｙｇ（ｔｑｂ３））に記載の方法に準じて行
なわれる。合成例／〜ｌ？に記載のα−ハロアセトフェ
ノ７類。

０　α−ハロアセトフェノン類での変換ａ、スルフィド
のスルホキシドへの酸化（Ｇ、　Ｃａｖａｒｒｉｎｉら
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　Ａ　。

５７３−タフｇ（／ｑ６．ｙ））に記載の方法に準じて
行なわれる。合成例２０に記載のα−ハロアセトフェノ
ン。

ｂ、　　−Ｎ−アセチル体の加水分解 合成例、２／１．２．２に記載のα−ハロアセトフェノ
ン類。

リ　アセトフェノン類のα−ハロゲン化反応合成例３３
〜ｐｐに記載のα−ハロアセトフェノン類。

上記Ωの出発原料である、アセトフェノン類は、合成例
３よに記載したグリニヤール試薬と無水酢酸の反応や、
合成例３亭に記載した、フェノールアセチルエステルの
７リ一ス転位等、公知の方法で製造できる。

上記本発明で使用するエタノンオキシム類およびその酸
付加塩は、後述の実施例から明らかなように１抗潰瘍薬
として有用である。

治療用として、本発明のエタノンオキシム類およびその
酸付加塩はいかなる方法でも投与できる。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、潰瘍状態の程度
、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効
果の性質等により決定される０ 一般的に有効成分の７日投与量は０．１〜ｌＯη／に９
体重、通常０．３〜５〜／匂体重であり、７回あるいは
それ以上投与される。

本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、
粉剤、液剤、エリキシル剤等の剤形で、また非経口投与
の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌した液状の形で用い
られる。上述の様な剤形で用いられる場合、固体あるい
は液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。

固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９３％、
好ましくは２！ｆ〜９０チ重量の有効成分を含む。

すなわちこれ−らの投与形式では５〜２００η、好まし
くは３〜／θθ■の有効成分を含有するのがよい。

液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油
、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、または合成の
油等が用いられる。

また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のシシ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレンｙ　！Ｊ　：ｌ−ル等のグリコール
類が液状担体として好ましく、とくに生理食塩水を用い
た注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１
〜１０％重量の有効成分を含むようにする。

経口投与の液剤の場合、Ｏ，Ｓ〜１０％重量の有効成分
を含む懸濁液あるいはシロップがよい。

この場合の担体としては香料、シロソゲ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。

〈発明の効果〉 以上詳細したように、本発明のエタノンオキシム類およ
びその酸付加塩は、抗潰瘍系として有用である。

〈実施例〉 以下、実施例によυ本発明を具体的に説明するが、本発
明はその要旨を越えない限り、以下の実施例によって限
定されるものではない。

合成例／ ｘ−（４Ｉ−メチルビペラジン−／−イル）−ｉ−（ｉ
ｔ−７エニルチオーフエニル）−エタノンオキシム タークロロアセチルジフェニルスルフィドｉｏ、ｏｇを
メタノール５ｏａｔに溶解後、Ｎ−メチルビペラジン７
．７ＩＩを加え、室温で１時間、還流下２時間攪拌する
。室温まで冷却後、ヒドロキシルアミン塩酸塩！、３　
ＩＩを加え７時間攪拌後、／夜装置する。その後反応液
を乾固し、冷却下残渣にクロロホルム、飽和炭酸カリウ
ム水溶液を加えて分液する。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し乾固することによりＺ異性体、Ｅ異
性体の混合物を得た。次にこの混合物を溶離液としてク
ロロホルム／メタノール（ｑ７：、７）を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離後、エタノー
ルからそれぞれ再結晶させることにより、融点／ｇ９−
／？θ℃の（２）−ツー（クーメチルピペラジン−７−
イル）−／−（ｌｌ−フェニルチオ−フェニル）−エタ
ノンオキシム６．６ｇと融点７６ｇ−ノＡ？℃のい−ツ
ー（リーメチルビベラジンー／−イル）−／−（ｌＩ−
フェニルチオ−フェニル）−エタノンオキシム２３ｇを
得た。

更に酸付加は以下のように実施した。

Ｚ異性体３．０９をエタノール／ｇｎｔｎｔに加熱溶解
し、冷却後、室温攪拌下３０％塩酸−エタノール／、／
−を加える。

その後エタノールを約／／２まで減圧下濃縮し、水冷で
７時間攪拌する。析出結晶なｐ取、乾燥し、融点、２／
７−、ｔ／ｑ℃（分解）のり−２−（ターメチルヒヘラ
ジン＝ｌ−イル）−／−（２−フェニルチオ−フェニル
）−エタノンオキシム塩酸塩３．７９を得た。

合成例２０ （２）−ツー（ｅ−メチルビペラジン−／−イル）−／
−（ｌＩ−フェニルスルホニル−フェニル）−エタノン
オキジム グークロロアセチルジフェニルスルホキシド／　０．Ｏ
ｆ／を使用し、合成例１と同様にして融点２／２−コ／
３℃のり一λ−（４１−メチルビペラジン−ｌ−イル）
−／−（４１−フェニルスルホニル−フェニル）−エタ
ノ／オキシム６．３ｇを得た。

合成例２１ ■−ツー（グーメチルビペラジン−７−イル）−／−（
ｐ−フェニルアミノ−フェニル）−エタノンオキジム ツークロロ−／　−（ｑ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニ
ル−アミノ）−フェニル）−エタノン／　０．０９を酢
酸１ｏｏ−に溶解後、濃塩酸ｑθｄを加え窒素雰囲気攪
拌下、グ時間加熱還流させる。冷却後、反応液を水にあ
け、析出結晶なＰ取、水洗、乾燥し、２−クロロ−／−
（＊−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン／、、、
ｌｔ　＆を得る。次に、とのクロロ体１．．！；　Ｉを
使用して、以下合成例／と同様にして、融点／９１．−
１９ｑ℃の（２）−，２−（４１，−メチルビペラジン
−／−イル）−ｉ−（ｑ−７エニルアミノーフエニル）
−エタノンオキシム３．３ｇを得た。

合成例ココ 合成例、２／と同様にして、下記の化合物を合成した。

■−！−（＜ｚ−メチルビペラジン−／−イル）−／−
（フェノチアジンーツーイル）−エタノンオキシム 融点コ／Ａ−２／ｇ℃ 合成例コ３ （イ）−２−（４１−メチルビペラジン−７−イル）−
／−（４１−（イ□ミダゾールー／−イル）−フェニル
）−エタノンオキシム ｓｏ％油性水素化ナトリウム３．６１のジメチルスルホ
キシド！；Ｏｄ懸濁液に、窒素雰囲気攪拌下、室温でイ
ミダゾールＳ、コｇを加える。室温で３θ分攪拌後、ジ
メチルスルホキシド３０ｍ１に溶解した、ツー（グーメ
チルビペラジン−７−イル）−／−（Ｑ−フルオロ−フ
ェニル）−エタノ７１．．０９を滴下し、更にｉｏｏ℃
で７時間攪拌する。冷却後反応液を氷水にあけ、クロロ
ホルムで抽出水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾固
する。残渣にメタノールＳＯ−、トリエチルアミン７ｄ
を加え溶解後、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．５ｇを加
える。以下合成例／と同様にして、融点／９９−２００
℃の図−５−（ｑ−７１チルピペラジン＝／−イル）−
／−（ター（イミダゾール−／−イル）−フェニル）−
エタノンオキジムコ、ｓ　Ｉ　ヲ得７’ｃ。

合成例λｇ （２）−ｘ−（ｉｉ−メチルビペラジン−７−イル）−
／−（！Ｉ−（ａ−メトキシ−フェニルチオ）−フェニ
ル）−エタノンオキシム 、２−（ｑ−メチルビペラジン−／−イル）−／−（ｙ
−フルオロ−フェニル）−エタノン６、θｙにｑ−メト
キシベンゼンチオールｓ、４１ｇ無水炭酸カリウムＡ−
，３１１，銅粉０．ＯＡ　＆　、ジメチルホルムアミド
２０−を加え、窒素雰囲気下／１０℃で２時間攪拌する
。

冷却後反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾固する。残渣にメタノ
ール！；Ｏｍｔ、トリエチルアミン７−を加え溶解後、
ヒドロキシルアミン塩酸塩３゜５ｇを加える。以下合成
例／と同様にして融点／７６−／’）ｔ℃のりツー一（
４（−メチルビペラジン−／−イル）−／−（グー（ｔ
−メトキシ−フェニルチオ）−フェニル）−エタノンオ
キシムｊ、’１９を得た。

合成例−ｇと同様にして以下の化合物を合成したＯ Ｈ 合成例３／ ■−ツー（ターメチルビペラジン−／−イル）−ｉ−（
＜＜−べ／ゼンスルホニルアミノーフ工二ル）−エタノ
ンオキシム 合成例／と同様にして得られたＪ−（４１−メチルビペ
ラジン−７−イル）−／−（４（−アセチルアミノ−フ
ェニル）−エタノンａ、ｏ　Ｉ　Ｋエタノール１０−と
水１０−に溶解した水酸化ナトリウムｉ、ｇ　ｙを加え
、窒素雰囲気下ｇ５℃で２時間攪拌する。その後、エタ
ノールを留去し析出油状物をクロロホルムで抽出水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾固し、ツー（グーメチ
ルビベラジ／−／−イル）−ｉ−（ｅ−アミノ−フェニ
ル）−エタノンコ、７ｇを得る。

次にこのアミノ体λ、７Ｉｉにピリジン／Ａ１５ｔを加
工、水冷攪拌下ベンゼンスルホニルクロリド２、／　１
１を加える。その後室温で３時間攪拌した後、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩／、＆　Ｉｉを加える０以下合成例／
と同様にして融点／９Ａ−１９９℃（分解）の■−λ−
（ｌＩ−メチルビペラジン−／−イル）−／−（＋−ベ
ンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−エタノンオキシ
ム２．、ｌ　１９を得る。

合成例３λ 合成例３１と同様にして、下記の化合物を合成した。

■−ツー（４１−メチルビペラジン−７−イル）−ｉ−
（ｐ−（ｐ−）ルエンスルホニルアミノ）−フェニル）
−エタノンオキシム 融点／９．２−／９，７℃ 合成例３３ ツー（弘−メチルビペラジン−／−イル）−／−（４ｔ
−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンオキシム塩酸
塩 グーベンジルオキシアセトフェノンｔｔ、ｏ　ｉ　ヲ／
、ｔＩ−ジオキサン２０ｍ１、テトラハイドロフラン−
〇−に溶解後、水冷攪拌下、無水塩化アルミニウム０．
／　９と臭素３，７ｇを加える。更に水冷下Ｓ時間攪拌
した後、反応液を乾固する。

残渣に、水とクロロホルムを加え分液し、クロロボルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで、溶離液としてベンゼン／ｎ
−へキサン（／：／）を用いて精製し、ツーブロモー７
−（４１−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンダ、
／９ｆｚＡ４Ｊた。次にこのブロモ体３．θＩを使用し
、以下合成例１と同様にして、融点コ０ｇ−２１０℃（
分解）のり−ツー（グーメチルビペラジン−／−イル）
−ｉ−（ｌＩ−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン
オキシム塩酸塩２．２１と融点、！１０−２／２℃の（
へ）−ｓ−（ｌＩ−メチルビペラジン−／−イル）−／
−（ｌＩ−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンオキ
シム塩酸塩０．７１をそれぞれ得た。

合成例３ｑ （２）−，２−（ｔａ−メチルビペラジン−７−イル）
−ｔ−（２−エトキシーダー（２−フェニルエチル）−
フェニル）−エタノンオキシム塩酸塩３−（２−フェニ
ルエチル）−アセトキシベンゼン／　０．０１にニトロ
ベンゼンｑｏｍｔ、無水塩化アルミニウム７．２１を加
え、窒素雰囲気下／３θ℃で３Ｑ分攪拌する。冷却後反
応液を氷と塩酸混合物にあけ、クロロホルム抽出し水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固する。

残渣を溶離液としてベンゼン／ｎ−ヘキサン（／：／）
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、／−（ツーヒドロキシ−１４−（，２−フェニルエチ
ル）−フェニル）−エタノンｇ、３ｇを油状物として得
る。次にこのヒドロキシ体ｔ、３ｇを使用して合成例３
３と同様にして２御（クーメチルビペラジン−／−イル
）−／−（，２−ヒドロキシ−クー（ノーフェニルエチ
ル）−フェニル）−エタノンｓ、ｌＩ＆ヲｍり。

次にこのヒドロキシ体ｔ、＋ｙをトルエン／θＯ−に溶
解後、水Ｓ０−に溶解した水酸化カリウム３．２９とテ
トラブチルアンモニウムプロミドｏ、ｂ　ｙを加え、窒
素雰囲気下室温で３０分攪拌する。その後、ジエチル硫
酸３．７Ｉを加え９０℃で３時間攪拌する。冷却後、分
液し、トルエン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、３０％塩酸−エタノール３．２ゴを加える。析出結
晶を戸取し、−一グロバノールより再結晶を行ない、融
点／１，３−／Ａｔ、℃のツー（ｑ−メチルビペラジン
−７−イル）−ｉ−（２−エトキシ−ｅ−（２−フェニ
ルエチル）−フェニル）−エタノンオキシム３．６１を
得た。次にこのエタノン体３．６ｇをメタノール１０θ
−に溶解後、トリエチルアミン＆ａ／、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩ｉ、ｔｐを加え、以下合成例／と同様にして
融点コ０６−−０９℃（分解）の（２）−２−（ダメチ
ルピペラジン−／−イル）−／−（，２−エトキシ−ク
ー（ノーフェニルエチル）−フェニル）−エタノンオキ
シム塩酸塩／、ｓｇを得た。

合成例３５ ２−（’！−）ｆルビペラジン−／−イル）−／−（、
？−（ノーフェニルエチル）−フェニル）−エタノンオ
キシム 無水酢酸？、６Ｉをテトラハイドロ７２ンコθ−に溶解
し、窒素雰囲気下これにマグネシウム／、０１１．３−
（２−フェニルエチル）−ブロモベンゼン１０．０１１
、テトラハイトロンラン３θ−より合成したグリニヤー
ル化合物を、−６０℃攪拌下３０分で滴下し、更に７時
間攪拌する。

その後反応液を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合
物にあけトルエンで抽出する。分液後、−Ｎ・水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗滌し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後乾固する。残渣を溶離液としてベンゼ
ン／ｎ−ヘキサン（／：／）を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、／−（３−（２−フ
ェニルエチル）−７ｊＣニル）−エタノンｔｑｇを油状
物として得た。次にこのアセトフェノン体ｓ、ｏｉを使
用し、合成例３３と同様にして、融点／ざ５−／に３℃
（分解）の（２）−一−（ｌＩ−メチルビペラジン−／
〜イル）−ノー（ｊ−（ノーフェニルエチル）−フェニ
ル）−エタノンオキシム塩酸塩３．ｇ　ｙと融点／３３
−／３３℃の■−Ｊ−（４Ｉ−メチルビペラジン−／−
イル）−ｉ−（３−（，２−フェニルエチル）−フェニ
ル）−エタノンオキシムｏ、ｓ９ｆ；ｐｔソｔＬぞれ得
た。

実施例（ストレス潰瘍抑制試験） ２群Ｓ匹の非絶食Ｄｏｕｒｙｕ系雄性ラット（靜動協、
体重ｘ２ｏ−２ｓｏｇ　）を金網ストレスケージに入れ
、ココ±／’Ｃの水槽内に剣状骨の深さまで浸し、スト
レスを負荷した。／、１時間後に、ラントを撲殺して胃
を摘出し胃内に／チホルマリン約ｌＳ−を注入後、／ｑ
ｂホルマリン液に７θ分間浸して固定した。固定後、大
巻に沿って胃を切り開き、腺背部に発生した潰瘍の長径
を、実体顕微鏡下（Ｘ１０）で測定し、その合計を潰瘍
係数（ｆｉ）とした。薬物は１％アラビアゴム液に懸濁
させ、２ｄ／Ｋｇの用量をストレス負荷３０分前に経口
投与した。対照群には／チアラビアゴム液を投与し、そ
の潰瘍係数を被検薬物投与群の潰瘍係数と比較し、被検
薬物の抑制率を算出した。なお、投与量は各化合物とも
５０η／Ｋｆであった。

試験結果を下記衣−／に示す。なお、表中の試験化合物
は、合成側番号で示す。

実施例（急性毒性試験） ｄｄＹ系雄性マウス（２θ〜、２．ｔｇ）に、被験化合
物のアラビアゴム（Ｊ、３％）懸濁液を、体重１００ｇ
当９．２−の割合で経口投与した。その後マウスに飼料
及び水を自由に摂取させ、投与後７８目までの死亡数を
観察した。

試験結果を表−コに示す。なお、表−／と同様、表中の
試験化合物は、合成側番号で示す。

秦塩酸塩体を試験 出　　願　　人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） 〔上記式中、Ｒ＾１は炭素数１〜３のアルキル基、炭素
   数１〜３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる
   置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アリ
   ール基、アラルキル基、アリールオキシ基、アラルキル
   オキシ基、アリールチオ基若しくはアリールスルホニル
   基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、４−アルキル置換ピ
   ペラジノ基、イミダゾリル基、４−アルキル置換イミダ
   ゾリル基または置換アミノ基を表わす。 Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜３のアルコキシ基を
   表わす。 Ｒ＾３はピペリジノ基、ピペラジノ基または４−アルキ
   ル置換ピペラジノ基を表わす。 また、Ｒ＾１及びＲ＾２は互いに結合してフェニル基と
   共にフェノチアジン−２−イル基、Ｎ−アセチル−フェ
   ノチアジン−２−イル基、チアントレン−２−イル基、
   ジベンゾチオフェン−３−イル基、ジベンゾフラン−３
   −イル基若しくは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４は水
   素原子または 炭素数１〜３のアルキル基を表わす。）で示される基を
   表わしてもよい。〕 で表わされるエタノンオキシム類または薬剤として許容
   されるその酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。