JPS59210084A - 抗炎症作用を有する化合物、その製法およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

抗炎症作用を有する化合物、その製法およびそれを有効成分とする医薬

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JPS59210084A
JPS59210084A JP59068332A JP6833284A JPS59210084A JP S59210084 A JPS59210084 A JP S59210084A JP 59068332 A JP59068332 A JP 59068332A JP 6833284 A JP6833284 A JP 6833284A JP S59210084 A JPS59210084 A JP S59210084A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中、■はメチル、アルコキシまたはチオアルキル基
、Ｒ１はシクロヘキシルまたは５．４．５−トリメトギ
シフェニル基であり、ただしＲがメチル基のばあいには
Ｒ１はシクロヘキシル基でない）で示される化合物に関
するＯ 本発明はまた化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる塩、
たとえば化合物（Ｉ）と有機酊（たとえば、酢酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエンｔ３．＋など）あるいは無機酸（
たとえば、塩酸、臭化水緊酸、硫酸など）との塩に関す
る。
西独特許公開公報第２８４７７９２号明細書には本発明
の化合物（Ｉ）に類似のＮ−４−キノリン−グアニジン
誘導体に関する記載があるが、このばあいには本発明の
化合物の置換基Ｒに関してチオアルギル基の記載がなく
、またＲ１に関して６゜４．５−）リメトキシフェニル
基の記載がない。
さらに、一般式において炭素数１〜乙のアルコキシ基が
たとえ多くの意味を有していようとも、かかるアルコキ
シ基は今まで好ましい置換基として考えられていなかっ
た。
本発明の化合物（１）はすぐれた抗炎症、鎮痛および解
熱作用を有し、またプロスタグランジン合成の強力な阻
害作用を有するものである。
驚くべきことに、本発明の化合物（１）が公知の抗炎症
剤や前記のドイツ特許公報に記載の化合物に比してより
有益な治療特性を示すことがわかった。
本発明の化合物（Ｉ）のなかでも （ａ）　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−４−Ｃ２−チオメチ
ル（ｂ）Ｎ−３，４，５−トリメトキシフェニル−Ｎ−
４−（２−メチルキノリル、Ｎ／−２−チアゾリルグア
ニ（ｃ）　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−４−（２−エトギ
シキなどがとくに好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）はつぎに示す段階をへて製造され
る。
（１）式（■）： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される２−置換−４−ア
ミノ−キノリンと式（■）： Ｒ−ＮＣｏ　　　　（Ｉｎ） （式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるシクロヘキシル
または３，４．５−）リメトキシフェニルーインシアネ
ートとを塩基の存在下、無水溶媒中で反応させて式（酌
： １ （式中、ＲおよびＲ邦ま前記と同じであり、ただしＲが
メチル基のばあいにはＲ１はシクロヘキシル基でない）
で示されるウレア誘導体とし、（ｉｉ）該ウレア誘導体
（ＩＶ）を四塩化炭素中、トリエチルアミンの存在下に
トリフェニルホスフィンで処理して脱水することにより
式（■）：（式中、只およびＲ１は前記と同じ）で示さ
れるカルボジイミドとし、 （坦）該カルボジイミド（Ｖ）を２−アミノチアゾール
と無水芳香族炭化水素溶媒中、沸点で反応させる〇 反応経路をつぎに図示する。
１ （１）　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　（ＲＱ（Ｖ） 出発物質の４−アミノキノリン（ただし、Ｒはアルコキ
シ基またはチオアルキル基）はつぎに示す反応経路にし
たがって製造してもよい（図中、Ｒ２はメチルまたはエ
チル基）０ 削）　　　　　　　　　　　　へ’ＩＩ）　　　　　　
　　　　　　　Ｑ畳）（至）　　　　　　　　　　　　
ＣＸＩ　　　　　　　　　　　　　　ｆＫ（ｌ［） Ｎ−アセチル−イサチンα１）の転位によりえられる２
−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸（ｕｌｌはＰＣ
！４５およびＮＨ４ＯＨで処理することによって２−ク
ロロ−４−キノリンカルボン酸アミドに変換される。つ
いで２位の塩素原子の求核置換反応およびホフマン反応
によって出発物質の化合物（１）かえられる。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに制限されるものではない
。
参考例１ （ａ）　Ｎ−アセチル−イサチン（資）無水酢酸１２ｏ
ｍｔ中でイサチン（１ｓａｔｉｎ　）　５０９（０，！
１４モル）を沸点まで加熱し、攪拌下に３０分加熱した
。
反応混合物を一晩室温で放置したところ、黄色残渣の形
でアセチルイサチンが沈殿した。このものを回収し、無
水酢酸で洗浄し、た。
無水酢酸を蒸発させたのち、固体残渣２０９がえられた
。これをＮＮクロマトグラフィー（以下、ＴＬＣという
）により調べたところアセチルイサチンであった０ ２つの残渣をトルエン２００ｍ１中に懸濁させ、１０分
間攪拌し、濾過したのち、７０°Ｃで乾燥したＯえられ
たオレンジ色の固体には無水酢酸が混入していなかった
。
ｍｐ　　　二　　１３０　〜１３３　°ａ（Ｌｉｔ、　
　１４０　　°Ｃ）収率：８４％（５４９） ＴＴＪＯ（ＰｈＯＨ３／Ａｃ０Ｅｔ−７５／２５　）　
：わずかにイサチンが残っていた。
（ｂ）２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸（４）
ＮａＯＨ２５，２ｐＣ０，２８６Ｘ２．２モル）を水５
００＋ｎｌに溶かし、えられた溶液を沸点まで加熱し、
ついで化合物（Ｗｒ　５４９　（０，２８６モル）を４
回に分けて加えた。
反応混合物を１時間還流し、冷却後、濃塩酸で酸性にし
て黄−オレンジ色の沈殿をえた。これを瀝取し、ＴＬＯ
でチェックしたところ、イサチンの存在がわずかにみら
れた。えられた沈殿をアセトンに注ぎ込み、約１０分間
攪拌しくイサチンはアセトンに可溶であるが化合物（２
）は溶けない）、濾過して黄色の固体をえた。
ｍｐ　：　２５０°ｏ　（Ｌｌｔ、　＞　６４ｏ°Ｃ）
収率：　３０．９９　（５７％） ＴＬＯ（ＰｈＯＨ３／ＡａＯＥｔ　：　７５／２５ン：
単一スポットＲｆ＝０（Ｃ）２−クロロ−４−キノリン
カルボン醒クロライド（Ｋ）化合物（至）２３．　（０
，１２２モル）とＰＣ］１５５５．７９（０，１２２Ｘ
２モル＋１０％過剰）をオイル洛中で１４０〜１５０°
Ｃまで加熱して１時間攪拌した。
えられたＰＯＣｌ２を蒸発させて除き、茶色の残渣をえ
た。このものをｎ−ヘキサンから結晶化してほぼ無色の
残渣をえた。
ｍｐ：８５〜８７°Ｏ（Ｌｉｔ、　８９°０）収率：２
７．８７（粗生物と等量） ＴＬＣ（Ｐｈ（！Ｈ３／Ａｃ０Ｅ　ｔ　＝　７５／２５
　）　：単一スポット（ｄ）２−クロ０−４−キノリン
カルボン酸アミド囚ＮＨ４ＯＨ水溶液２００ｍ／を５°
Ｃまで冷却し、ついで化合物（Ｉｎ　２７．　ｓ、ｙ（
ｏ、　１２３モル）をトル：ｒ−Ａ　００ｍ１に溶解し
たものを５〜１０°Ｃの温度に保ちながら攪拌下に滴下
した。
滴下終了後、反応混合物を１０分間攪拌し、ついで沈殿
したアミドを浬去して固体残渣をえた。
これを水洗し、濾過し、最後にエタノールから結晶化し
てほとんど無色の結晶性固体残渣として化合物（３）を
えた。
ｍｐ：２５０〜２５２°ｃ　（Ｌｔ、　２１〜２３９°
Ｃ）収率：９２％（２３，４９） ＴＬＣ（φＣＨ３／ＡＣＯＥｔ＝２４／７５／１）：単
一スポット（ｅ）２−エトキシ−４−キノリンカルボン
酸アミド（至）金属ナトリウムｉ、　２５９（０，０４
８モル＋１０％過剰）を無水エタノール１２０ｍ１に溶
解してナトリウムエチラート（ｓｏｄｉｕｍ　ｅｔｈｙ
ｌａｔｅ　）をＨ１製した。そこへ化合物（Ｘｘｏｇ　
（０，０４８モル）　ヲ加、ｔ、混合物を沸点まで加熱
して４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、えられた残渣を
水洗し、濾過した。ついで生成物をエタノールから結晶
化してほとんど無色の結晶の化合物（至）をえた。
ｍｐ：２０６〜２０８°Ｃ 収率：　９．２９（８８％） ＴＬＯ（ＥｔＯＨ／ＡｃＯ冗ｔ／ＴＥＡ　＝　２４／７
５／１　）　：単一スポットエＲ（ヌジョール）ニ一致 ＮＭＲ（（：！３Ｄ５０　）　　ニ一致（ｆ）２−エト
千シー４−アミツキ／リン（ＩｌｌＫＯＨ１０９（０，
１７８モル）を水２００ｍ１に溶解し、えられた溶液を
０°Ｃまで冷却し、ついでＢｒ２　ｊ、　８５ｍ１　（
０，０３２４モル＋１０％過剰）を加えた。約１０分後
、化合物（至）７９（０，０５２４モル）を加えた。
反応混合物を９０〜９５°Ｃで４時間加熱し、ついで冷
却し、エチルエーテルで抽出した。エーテル層を水洗し
、Ｎａ２５Ｏ４Ｊｚで乾燥し、溶媒を蒸着させたＯえら
れた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過して
まだ未反応のアミドを含む粗生成物５ｇをえた。かかる
未反応のアミドはえられた固体残渣をＨｅ／／’Ｍ２０
　＝　１７１に溶解して濃縮アミン塩酸塩を沈殿させ、
この沈殿を濾過し、温水に溶解することにより除去した
。
濃ＮａＯＨで１５Ｈを１０に調整し、遊離塩基として化
合物（ＩＩ＞を沈殿させ、カラムクロマトグラフィーで
粗製して（Ｓｉ０２１５０ｐ、溶出液Ｐｈ０Ｈ３／Ａｃ
０Ｅｔ　＝７５／２５　）、ホフマン分解反応の主たる
副生物であるＮ、Ｎ−ビス−〔２−エトキシ−４−アミ
ノキノリンシーウレアを除去し、純粋なアミン（Ｉｔ）
をえた。
ｍｐ：１２８〜１３０°Ｏ（Ｉ、ｉｔ　１２７°Ｃ）収
率：３９（４９％） 工Ｒ（ヌジョール）ニー　致 前記（ｅ）、（ｆ）においてメチルメルカプタンの存在
下で反応を行なったほかは前記と同様にして２−チオメ
チル−４−アミノキノリンをえた（ｍｐ　＋１０３〜１
０５°Ｃ）。
参考例２ （ｃＬ）　３．４．５−トリメトキシ安息香酸クロライ
ド６、４．５−）リメトキシ安息香酸２０ｇ（０，０９
４モル）および塩化チオニル１０．３ｍ４（０，１４１
モル）を無水トルエンに溶解したものをオイル洛中で８
０°Ｃで一晩加熱した。ついで溶媒および過剰のクロラ
イドを蒸発して除き、固体残渣をえた。
このものはほとんど無色であり、ＴＬＣで分析したとこ
ろ純粋であった。
ｍｐニア８〜８０°ａ（：ｃ、１ｔ、８０°０）収率：
　２１．５９（９９％） ＴＬＣ！（ＰｈＣ！Ｈ３／Ａｃ０Ｅｔ”　７５／２５　
）　’単一スポット（ｂ）　３．４．５＝）リメトキシ
フェニルインチオシアネートナトリウムアジド１８．４
９（０・２８２モル）を無水トルエン１００ｎ＋４に懸
濁し、トリブチル−へキサデシルリン酸ブロマイド０．
５９を相間移動触媒として加えた。ついで（ａ）でえら
れたクロライド２１．５９（０，０９４モル）を無水ト
ルエン１５０ｍ１に溶解したものを加えた。
添加終了後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
えられた反応混合物全工Ｒで分析したところ、中間体の
アシルアジド（２１２０ｃｍ　　のハンド）の存在、ア
シルクロライド（１７５０〜１８００ｃｍ　　のバンド
）の不存在が確認された。
また過剰のＮａｐ／およびＮａＮ３をセライト（Ｇ！ｅ
ｌｉｔｅ　）で濾過した。
えられた溶液を予め９５°Ｃまで加熱したトルエン５０
ｍ／に徐々に滴下した。ただし内部の温度を９０〜９５
°Ｃに保った（Ｎ２が発生した）。
溶媒を蒸発して除き、残渣を減圧下に蒸留（１２０〜１
４０°ａ　、　１ｍｍＨｐ　）　して淡黄色の液体をえ
た。このものは室温で固化したＯ ｍｐ　：　４２〜４３°ａ　（ｂｉｔ　４３〜４３．５
°Ｃ）収率：１３．５９（６９％） 工Ｒ（ヌジョール）　７２２６０ｃｍ−１（インシアネ
ート基のバンド） 実施例１ Ｎ−シクロヘキシル−ｄ′−４−（２−チオメチルキノ
リル）−ｄ−２−チアゾリルグアニジン（ＩＩＬ）（ａ
）　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−４−（２−チオメチルキ
ノリン）ウレア（ＩＶ＆） ５０％ＮａＨ１，８１９（０，（１３４モル＋１０％過
剰）を無水トルエン１００＋ｎ４および無水ＤＭＳ０２
０ｍ１に懸濁し、４−アミノ−２−メチルキノリン６．
５り（０，０３４モル）を加え、ついでシクロヘキシル
イソシアネート５、６４ｍ１（０，０３４モル＋６０％
ｅｘｃｅｓｓ　）を添加した０反座混合物を油浴中、８
０〜９０°Ｃで８時間加熱した。溶媒を蒸発させて除き
、残渣を水洗し、濃酢酸でＰＨ５に調整した。えられた
淡黄色残渣（ＩＶ＆）を側渦し、７０°Ｃで乾燥したＯ
ｍｐ：２０７〜２０９°Ｃ 収率：　１ｏ、５９（９ｏ％） ＴＬＯ（ＰｈＣ！Ｈ３／Ａｃ０Ｅ　ｔ　＝　５０７５０
　）　：単一スポットＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ニ一致 えられたウレアを結晶化して無水の形にした（カール−
フィッシャーテスト＝陰性）（ｂ）　Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−４−（２−チオメチルキノリン）カルボジイミ
ド（Ｖａ） （ａ）でえられた化合物（■ａ）１０．６２（０，０３
４モル）およびトリフェニルホスフィン（以下、Ｐｈ５
Ｐという）１ｏ、　０５９　（ｏ、　ｏｓａモル）を無
水塩化メチレン１００ｍ１に懸濁し、ついで００１４３
．４ｍｚ（０，０３５モル）およびトリエチルアミン−
５ｍ１　（０，０３１Ｓモル）を加えた。
反応混合物を５時間還流し、ついで溶媒を蒸発させて除
き、残渣を熱トルエンで抽出した。
不溶のトリエチルアミン塩酸塩をセライト上で瀝過し、
溶媒を蒸発させて除き、濃茶色の油（Ｖａ）をえた。
収率（粗生成物と等量）：１２２ ＴＬＯ（ＰｈＯＨ３／ＡＯＯＥｔ＝５０１５０）：不純
物あり（トリフェニルホスフィン） （ｃ）　Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−４−（２−チオメチ
ルキノリル）−Ｎ−２−チアゾリルグアニジン（ＩＩＬ
）（ｂ）、でえられた粗生成物（ＶＥＬ）１２．、ｌ　
（０，０３４モル（理論値））をｐ′水）・ルエン１Ｄ
Ｄｍｌに溶解した溶液に２−アミノチアゾール３．４９
　（０，０３４モル）を加えた０ 反応混合物を７時間還流し、ついで溶媒を蒸発させて除
さ、残渣を５ｉ０２３００９（溶出液：Ｐｈ０Ｈ３／Ａ
ｃ０Ｅｔ　＝　９　／　１　）上でクロマトグラフして
遊離塩基としてオレンジ色の油状の化合物（Ｉａ）５．
３ｆｉをえた。
えられた化合物を無水エタノール中に溶解し１気体ＨＯ
１によるバブリング（ｂｕｂｂｌｉｎｇ　）に供して対
応する塩酸塩をえた。
エタノールを留去し、残渣を熱酢酸エチルで処理し、瀝
過して黄色の固体をえた。
ｍｌ）　：　２０Ｂ　〜２１０°Ｃ 収率：４．５ｇ塩酸塩（理論モル量に対して６１％）’
ｒＬｃ　（Ｐｈ０Ｈ３／Ａｃ０Ｅｔ　＝　５０１５０　
）　：単一スポットＮＭＲ（ＯＤＯｊ！３）ニ一致 元素分析値：　　０２０Ｈ２３Ｎ５Ｓ２−ＨＯ！４　（
ＭＷ　＝＝４３３．５　）理論値（％）：　　Ｏ５５，
３６Ｈ５，５４Ｎ　１６．１５実測値（（６）：　０５
４．３５　　Ｈ５，６７Ｎ　１６．００実施例２ Ｎ−３，４，５−トリメトキシフェニル−Ｎ−４−（２
−メチルキノリル）−Ｎ−２−チアゾリル−グアニジン
（より） （ａ）Ｎ−ｓ、４．５−）リメトキシ７　ｘ　ニル−Ｎ
−４−（２−メチルキノリル）−ウレア（ＩＶｂ） ５０％ＮａＨ２，５９（０，０４７モル＋１０％過剰）
を無水トルエン９０ｍ１および無水ＤＭＳ０１０ｍ１に
懸濁させたものに４−アミノ−キナルジン（４−ａｒｎ
江〇−ｑｕｉｎａｌｄｉｎｅ　）　７．４３９（０，０
４７モル）を加えた。ついで３．４．５−）リメトキシ
フェニルイソシアネー）　１０．８９（０，０４７モル
＋１０％過剰）の無水トルエン溶液１５０ｍ／を滴下し
た。反応混合物を油浴中で４時間８０〜９０°Ｃで加熱
し、ついで溶媒を蒸発除去した。
残流を水で処理し、濃酢酸でｐＨ５に調整し、はとんど
無色の固体残渣をえた０これを側渦して目的化合物（ｖ
ｂ）をえた（　ＴＬＯで純粋ンＯｍｐ：１４８〜１５０
°Ｃ 収率：１１９ えられたウレアをカール−フィッシャーテストで調べる
と陽性であり、１モルの水との水和物の結晶であった。
かかる水分子を除くために該ウレアを前浴中で１４Ｑ〜
１４５°０で真空下（Ｐ≦０．１ｍｍＨ９）に３時間加
熱したＯ ｍｐ　：　１７０〜１７２°Ｃ 収率：１ｏｇ（５８％） ＴＬＯ（ＥｔＯＨ／Ａｃ０Ｅｔ／ＴＥＡ：２４／７５／
１）：単一スポットＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　ニ一致 ■Ｒ（ヌジョール）ニー　致 （ｂ）Ｎ−３，４，５−トリメトキシツユニル−Ｎ−４
−（２−メチルキノリン）−カルボジイミド（ｙｂ）化
合物（ｙｂ）１ｏｇ（０，０２７モル）をＣ！Ｈ２Ｃ１
２１２０ｍ／に懸濁し、えられた混合物にＰＰｈ３　Ｂ
、　ｉ　４り（０，０３１モル）、００１４２、７４ｍ
１（０，０２８モル）およびトリエチルアミン４ｍ１（
０，０２９モル）を加えた。反応混合物を６時間還流し
た。
ついで溶媒を、蒸発除去し、残流を沸胎トルエンで６回
抽出した。抽出物企プールし、溶媒を蒸発除去して茶色
の油のカルボジイミド（Ｖｂ）をえた。このものはこれ
以上精製せずに用いた０収量：粗生成物と等量 工Ｒ（ｐｕｒｅ　ｌｉｑ、　’）　ニー　致ＴＬＯ（Ｅ
ｔＯＩ（／ＡＱＯＥｔ／ＴＫＡ”：　２４／７５／１　
）　：ＰＰｈ３の混入あり、その他同定されなかった生
成物（０）Ｎ−３，４，５−トリメトキシフェニル−Ｎ
　−４−（２−メチルキノリル）−Ｎ′−２−チアゾリ
ルグアニジン（Ｉｂ）（ｂ）でえた粗成物（Ｖｂ）の９
．４．＋（０，０２７モル）の無水トルエン１５０ｍ１
溶液に２−アミノチアゾール２、７９（０，０２７モル
）を加えた。反応混合物を６時間還流し、ついで溶媒を
蒸発除去し、えられた残渣をシリカゲル（６００９）上
でトルエン／酢酔エチル＝２５７７５を溶出液として用
いてクロマトグラフした。
反応生成物を含む分画の溶出液を蒸発させたのち、残渣
をジイソプロピルエーテルで処理し、濾過して黄色固体
残渣の化合物（Ｉｂ）をえた。このものをトルエンから
結晶化した。
ｍｐ　：　１８１〜１８３°Ｃ ＴＬＯ（ＥｉｔＯＨ／ＡＯＯＥｔ／ＴＥＡ＝２４／７５
／１　）　：単一スポットＮＭ只（ｃＤｏ１３）ニ一致 元素分析値”２３Ｉ（２３Ｎ５０３Ｓ 理論値（％）：０６１．４７　　Ｈ５，１２Ｎ　１５．
５９実測値（％）：０　５８．３２　　Ｈ５，２５Ｎ　
１４．３２実施例３ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−４−（２−エトキシキノリル
）−Ｎ′−チアゾリル−グアニジン（Ｉｃン（ａｌ　Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ′−４−（２−エトキシキノリル
）−ウレア（ＩＶｃ） ５０％ＮａＨ２ｇ　（０，０３７モル＋１０％過剰）を
無水トルエン１１０Ｅｔおよび無水ＤＭＳ０１０Ｅｔに
懸濁させたものに４−アミノ−２−エトキシキノリン７
９（［１，０３７モル）を加え、ついでシクロヘキシル
インシアネート６、１５Ｅｔ　（０，０３７モル＋６０
％過剰）を滴下して加えた。
反応混合物を油浴中、８０〜９０°Ｃで４時間加熱した
。
ついで溶媒を蒸発除去し、残渣を水で処理し、濃酢酸で
ｐＨ５に調整してほとんど無色の残渣をえた。このもの
を濾過し、ジインプロピルエーテルで洗浄し、再度濾過
して無色固体残渣の化合物（／ＮＣ）をえた。このもの
は適宜メタノールから結晶化した。
ｍｌ）　：　１８７〜１８９°Ｃ 収率：　８．３９（７２％） えられたウレアの結晶は無水物の形であった（カール−
フィッシャーテスト：陰性）ＴＬＯ（ＤＭＳＯ）　ニ一
致 工Ｒ（ヌジョール）ニー　致 （ｂ）　Ｎ−シクロヘキシル−１Ｆ　−４−（２−エト
キシキノリル）カルボジイミド（Ｖｃ） 化合物（ＩＶＱ）８９（０，０２／）モル）およびｐｈ
３ｐ　７．６５９（０，０２９モル）を無水０Ｈ２０１
２１２［１ｍ１．に溶解したものに００１４２．５７ｍ
Ａ　（０，０２７モル）およびトリエチルアミン３．７
５ｍＡ　（０，０２７１モル）を加えた。
反応混合物を３時間還流し、ついで溶妙を蒸発除去し・
残渣を沸騰石油エーテル（沸点＝５０°Ｃ）で数回抽出
した。
抽出物を集め、溶媒を蒸発除去して黄−オレンジ色の油
のカルボジイミド（ＶＣ）ヲえた。
えられた粗生成物をつぎのステップに用いた。
収率：６９（７８％） Ｔ、ＬＯ（Ｐｈｉ：！Ｈ３／Ａｃ０Ｅ　ｔ　＝　７５　
／　２５　）　：わずかにＰｈ５Ｐの混入あり （０）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−４−（２−エトキシキ
ノ１ノル）−Ｎ−２−チアゾリルグアニジン（ＩＱ）粗
生成物（Ｖｃ）　６ｇ（０，０２モル）を無水トルエン
１２０ｍＡに溶解したものに２−アミノチアゾール２り
（０，０２モル）を加えたＱ 反応混合物を８時間還流し、溶媒を蒸発除去した。残渣
を８１０２（２００９）上でＰｈＣＨ３／Ａｃ０Ｅｔ　
＝９／１を溶出液としてクロマトグラフした。
オレンジ色の油の遊離塩基として化合物（ＩＱ）をえた
。えられた生成物を無水エタノールに溶かし、気体Ｈａ
ｔ、によるバブリングに供して対応する塩酸塩をえた。
エタノールを蒸発除去し、えられた残渣を酢酸エチルか
ら結晶化して黄色固体残液をえた俳常にゆっくり結晶化
した）。
ｍｐ　：　１９５°Ｃ 収率：３．３７（塩醒塩：３８％） ＴＬＯ（ＥｔＯＨ／　Ａｃ０Ｅｔ／ＴＥＡ＝２４　／　
７５／　１　）　：わずかにＲ４値の低い化合物の混入
ありＮＭＲ（ｏＤｃｔｓ　）　（遊離塩基）ニー　致元
素分析値：　Ｇ２１Ｈ２５Ｎ５０Ｓ−ＨＣｌ（ＭＷ＝　
４３ｆ、　５　）理論値（％戸０５８．４Ｄ　　Ｈ６，
０２Ｎ　１６．３０実測値（％）：０５Ｂ、５４　　Ｈ
６，１３Ｎ１６．２２本発明の化合物を毒性−薬理学的
（ｔｏｘｉｃｏ　−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　
）見地から調べた。
以下の記載においては本発明の化合物としてＮ−シクロ
ヘキシル−Ｎ′−４−（２−チオメチルキノリル）−Ｎ
−２−チアゾリル−グアニジン（Ｉａ）とＮ−５，４，
５−トリメトキシフェニル−Ｎ−４−（２−メチルキノ
リル）−Ｎ−２−チアゾリルグアニジン（Ｉｔ））を用
いたものである。
対照化合物として、チメガジン（ｔｉｍｅｇａｄｉｎθ
）（西独特許公開公報第２８４７７９２号のレオ製薬（
ＬｅＯＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　）の出願に記載
されているもので、本発明の化合物と構造が似ている）
およびインドメタシンを用いた。
（急性毒性） 化合物（Ｉａ）を１回経口投与して急性毒性を調べた。
ＮＭＲ工（ＳＰ？）雄性マウスを試験前１８時間絶食さ
せた（ただし、水のみ自由に摂取させた）。正規偏差値
紙（Ｐｒｏｂｉｔｓ　ｐａｐθｒン上に挿入しておよそ
のＬＤ５０値を求めた０結果を第１表に示す。
第１表 １）予め決定した真の値 （抗炎症作用） Ｏｒｌ　：　ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（体重：　１５０
〜１７０９）を用い足踏カラゲニン浮腫法により抗炎症
作用を調べた。
被験動物は予め順化しておき、試験前１８時間、水のみ
自由に与えて絶食させた。
被験化合物を異なる用量で経口投与し、投与１時間後に
１％カラゲニン生理食塩水０．１ｍＪをラットの後右足
踏の線膜（ａｐｏｎθｕｒｏｓｉｓ　）に皮下投与して
惹きおこした浮腫に対する抑制作用をウィンターの方法
（ウィンター〇、　Ａ、ら：　Ｐｒｏｃ。
ｓｏａ、　Ｒｐｒｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ；１．コニ
ニー−１−１５４４（１９６２ン）にしたがって調べた
。
結果をＦｉＤ５Ｑ値は対数減縮（ｌｏｇ、　ｒｅｇｒｅ
ｓｓｉｏｎ　）用量に関する活性ビーク−浮腫成長直線
に対する阻害率（％）から求め、ＥＤ３０値は用量一対
数減縮直線に基づき、ＡＵ（！　（足踏体積の経時変化
を示すａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ　）
の平均値として求めた浮腫の成長に関してコントロール
と比較して算出した値である。結果を第２表に示す。
（鎮痛作用） 体重１９〜２２りの雄性マウスを正常状態で飼育し、試
験前１８時間水のみ自由に与えて絶食させたものを用い
た。
被験化合物は５％トウモロコシデンプンに懸濁させて胃
探針（ｇａｓｔｒｉｃ　ｔｕｂｅ　）で１０ｍ１／に９
になるように調整して種々の用量テ投与した。フェニル
キノン水溶液（５％エタノール中、濃度：　０．［１２
％）の０．１ｍｌ／１０ｇ体重を腹腔内投与して惹起さ
れる典型的な症候である捻転（ｗｒｉｔｈｉｎｇ　）に
対する被験化合物の作用を測定した。測定はジークムン
ト（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ　）　（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａ、
ｃｏｌ、　翫ｐ、　Ｔｈｅｒ、、１１９．１８４　（１
９５７）　）により報告された方法の改良法（Ａｒｚｎ
ｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、５１　（１）、８７（１９
８１））にしたがって行なった。
コントロールには賦形剤のみ投与した。またＥＤ５ｏ値
は用蓋−反応曲線から求めた。結果を第３表に示す。
（Ｗ障害作用） １８時間絶食させたラットを用いて胃障害作用を調べた
。被験化合物を経口投与後７時間に胃潰瘍の形成を巨視
的に調べた。
胃障害の広がり（損傷部位の最大直径の合計）が１ｍｍ
以上である被験動物を陽性とした。
用量−潰瘍の大きさくｒｎＩＴ＋）（各被験動物につき
単一の値）の対数減縮直線を求めた○ これらの直線に基づいてＵＤｏ値、すなわち潰瘍が形成
され々い、最大投与量を各被験化合物で算出した。
ｕＤｏ／ＥＤ５０比（前記のＡＵＣに関連した抗炎症活
性値）から化合物（Ｉａ）とインドメタシンの治療指標
を求めることができた。結果を第４表に示す。
第　　　　　４　　　　　表 本発明はまた化合物（Ｉ）を抗炎症・鎮痛・解熱剤とし
て治療に用いるあらゆる産業上の利用に関する。
本発明はまた化合物（Ｉ）もしくはその医薬として許容
しつる塩を有効成分として含む医薬あるいは該有効成分
と少なくとも一種の医薬として許容しうる賦形剤との混
合物からなる医薬組成物に関する。
本発明の剤は経口、直腸、非経口または局所投与でき、
それぞれカプセル剤、錠剤もしくは同様の処方、坐剤、
バイアル剤、クリーム剤、ゲル剤の剤形を採用しつる。
１回投与量の経口投与剤を製剤するには、有効成分を固
体粉末状の賦形剤、たとえばラクトース、サッカロース
、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ、シーリア
ルもしくはトウモロコシデンプン、セルロース、ゼラチ
ン誘導体と混合することができ、さらにタルク、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエ
チレングリコール、シリカなどを含むこともできる。
錠剤のばあいには当該技術１分野の通常の方法ニジたが
って被覆しつる。硬ゼラチンカプセル剤は有効成分の顆
粒を固体粉末状の賦形剤、たとえばラクトース、サッカ
ロース、ソルビトール、マンニトール、叙上のごとき各
種デンプン、セルロース、ゼラチン誘導体などと供に含
むことができ、さらにステアリン酸、ステアリン酸ヤグ
ネシウム、タルクなどを含むこともできる。
１回投与量の直腸投与剤は有効成分を中性脂肪キャリヤ
ー（たとえば脂肪酸グリセリド）、水溶性もしくは自己
乳化性キャリヤー（たとえばエチレングリコール混合物
）などと組合せて含有する牛剤の形で投与しつる。
非経口投与用の注射剤を製剤するには、賦形剤として医
薬として許容しつる滅菌液体、たとえハ水ヤポリビニル
ピロリドン溶液、さらにはビーナツツ油のような油を用
いることができ、また必要に応じて安定剤や緩衝剤を用
いることもできる。このばあいには、有効成分を液体に
溶かしこみ、バイアルに分注する前に滅菌渥過するかあ
るいは有効成分を適当に滅菌してバイアルに詰め、使用
前に注射用保存剤を入れて用いることもできる。
中剤のばあいには局所麻酔剤を必要に応じて賦形剤に加
えることができる。
前記処方における１回投与量は有効成分として１５０〜
３００ｍｇ（牛剤のばあいは５００ｍ９まで可能）であ
る。
局所投与剤、たとえばクリーム剤を製剤するには賦形剤
として軟膏用脂質基材（ｕｎｇｕｅｎｔｓ　ｆａｔｔｙ
ｂａｓｅ　）　、メトえばワセリン、ワセリンオイル、
ラノリンなど、あるいは自己乳化型賦形剤、たとえばア
ルコール、脂肪（ｆａｔ１３）、’リエチレングリコー
ル、エーテル、脂肪酸エステルなどを用いることができ
、軟膏剤、クリーム剤のばあいには水中で乳化される他
のテンサイド（ｔｅｎｓｉｄθ）を用いることもできる
。
それに対し、親水性コロイドのゲル剤、製剤するばあい
には種々のポリマー、たとえばカルボキシビニルポリマ
ー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、メトセル（Ｒ）　ヲ水、エタノール、プロピ
レンクリコール、グリセロール、ポリエチレングリコー
ルなどの中でゲル化して用いる。
前記局所製剤には適当な抗菌剤、たとえばバラヘン、フ
ェノール［１体、四級アンモニウム塩などを加えること
もできる。
有効成分の濃度は１〜５重量％である。
つぎに製剤例をあげて本発明の抗炎症・鎮痛・解熱剤を
さらに詳しく説明するが、本発明はかかる製剤例のみに
限定されるものではない。
〔有効成分２５０ｍ９を含む錠剤〕 ｍり 化合物（Ｉａ−Ｈ（！Ｊ）　　　　　　　　　　２５０
微結ＪＡ、性セルロース（アビセ／Ｌ（Ｒ））　　　　
　　２０ラクトース　　　　　　　　　　　　４２ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）　　　　　　　　　　　　
６ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
３Ｓ　ｉ　０２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１有効成分の顆粒をアビセル、ラクトースおよび
ＰＶＰのアルコール溶液とともに調製し、えられた顆粒
を乾燥し、ついでステアリン酸マグネシウムおよび５１
０２と混合し、かくしてえられた混合物を打錠して１錠
あたり有効成分２５０ｍ９を含有する錠剤にした。
〔有効面分２５０ｍｐを含むカプセル剤〕ｇ 化合物（Ｉａ−ＨＣｌ）　　　　　　　　２５０トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　１００ラ
クトース　　　　　　　　　　１００ｐｖｐ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５原料を
篩にかけ、粉末ミギサーにかけて混合物を均一化した。
かくしてえられた均一な混合物を調合器（ｆｉｌｌｉｎ
ｇ　ｍａｃｈｉｎｅ　）を用いて硬ゼラチンカプセルも
しくはｏｐｅｒｃｏｌａｔｅに分注した。
〔有効成分６７５ｍワを含む牛剤〕 化合物（Ｉ・）　　　　　　　　　　ニア’５コロイド
状シリカ　　　　　　　　　　　　　　８半合成グリセ
リド　　　　　　　　　　　２０００まで（ウイテブゾ
ール） 賦形剤の塊を４０°Ｃで溶かし、かくしてえられた溶融
した塊と有効成分を適当な機械的分散器により混合した
。塊を６６°Ｃまで冷却し、中剤の塊を攪拌しながらＰ
ＶＯまたはアルミニウムバルブ中に流し込んだ。
前記塊を固まらせ、容器を適当に密封した。
〔有効成分５重量％のクリーム剤〕 り 化合物（Ｉａ）　　　　　　　　　　　　　５オクチル
ドデカノール（Ｅｕｔ通ｏＩＧ（Ｒ））　　　　　　　
　　　７Ｇ８トリグリセリド液（Ｍｉｒｉｔｏｌ　６１
８（Ｒ）　）　　　　　　　　　　３ポリオキシエチレ
ン七トステアリン酸アル　　　　　　　　２コール（Ｅ
ｍｕｌｇｉｎ　Ｂｌ／Ｂ２（Ｒ））プロピレングリコー
ル　　　　　　　　　　　　　５カルポギシビニルボリ
７−　（Ｃ！ａｒｂｏｐｏｌ　９４０　）　　　　　　
　　　　　　１７ｘ７コンビン（Ｆｅｎｏｃｏｍｂｉｎ
　）　　　　　　　　　　　　　　　１水酸化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　１蒸留水で全量を
１００９とした。
カルボキシビニルポリマーを水に分散させ（バッチ式製
法には２０Ｍ量％必要）、水酸化す１トリウムで中和し
てｐＨ５、５に調整した。
脂質層成分を適当な溶融器（ｍｅｌｔｅｒ）に集め、７
０°Ｃで溶融した。
Ｎ効成分をグリコールおよび水（バッチ式製法には１０
重量％必要）に分散させ、保存剤を残りの水に溶かし、
溶液を８０°Ｃまで加熱した。
適当な乳化装置を用いてホモジナイズすることにより水
層を脂肪層に注ぎ込んだ。えられた乳化された混合物を
４０°Ｃに冷却し、有効成分のハイドログリコリック懸
濁液を加えた。
最後にえられた乳剤をＣ■ポリマーゲルで安定化し、適
当な攪拌器で機械的に分散させた。ｐ１４を５．５に調
整し、えられたクリームを柔軟性のあるアルミニウムチ
ューブあるいは局所投与に適した容器に詰めた。
特許ｍ願人　　　　キエシ・ファルマチェウチチ・エツ
セ・第１頁の続き １５１００ ２７７１００　）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式（■）： （式中、只はメチル、アルコキシまたはチオアルキル基
    、Ｒ１はシクロヘキシルまたは６，４゜５−トリメトキ
    シフェニル基であり、ただしＲがメチル基のばあいには
    Ｒ１はシクロヘキシル基でない）で示される化合物。 ２　Ｒがメチル基、Ｒ１が３．４．５−トリメトキシフ
    ェニル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｒがチオメチル基、Ｒ１がシクロヘキシル基である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４（１）式（■）： （式中、Ｒはメチル、アルコキシまたはチオアルキル基
    である）で示される２−五換−４−アミノーキノリンと
    式（■）： Ｂｌ　−ＮＯＯ（ｍ） （式中、Ｒ１はシクロヘキシルまたは３．４．５−トリ
    メトキシフェニル基である）で示されるシクロヘキシル
    または３，４．５＝）リメトキシフェニルーインシアネ
    ートとを塩基の存在下、無水溶媒中で反応させて式（■
    ）：１ （式中、ＲおよびＲ１は前記と同じであり、ただしＲか
    メチル基のばあいにはＲ１はシクロヘキシル基でない）
    で示されるウレア誘導体とし、 （ｉｉ）該ウレア誘導体（ｒのを四塩化炭素中、トリエ
    チルアミンの存在下にトリフェニルホスフィンで処理し
    て脱水することＧこより式（■）：（式中、ＲおよびＲ
    １は前記と同じ）で示されるカルボジイミドとし、 （坦）該カルボジイミド■）を２−アミノチアゾールと
    無水芳香族炭化水素溶媒中、沸点で反１ｉへ、させる （式中、ＲおよびＲ１，は前記と同じ）で示される化合
    物の製法。 （式中、Ｒはメチル、アルコキシまた（まチオ７　／Ｉ
    ｚ　キル基、ＨｌはシクロヘキシルまたＬｌ：３　、４
    　。 ５−トリメトキシ−フェニル基であり、ただしＲがメチ
    ル基であるばあし′Ｖ（こはＲＩＧＩシクロヘキシル基
    でない）で示される化合物また（まその塩を有効成分と
    する抗炎症・＞１通・解蒙り剤。 ６　有効成分としての化合物（Ｉ）また（まそσ〕塩を
    医薬として許容しうるキャリヤーまたＧゴ賦ノ杉剤と組
    合せて用いる特許請求の範囲第５項言己　　　　、載の
    抗炎症・鎮痛・解熱剤０ ７１回投与量あたり有効成分の化合物（１）またはその
    塩を１００〜５００ｍｇ含有し、カプセル斉１、適宜被
    覆された錠剤、坐剤またはバイアル剤の剤形で経口、直
    腸もしくは非経口投与する特許請求の範囲第５項記載の
    抗炎症・鎮痛・解熱剤。 ８　有効成分としての化合物（Ｉ）またはその塩を１〜
    ５重量％含有するクリーム、軟膏もしくはゲルの剤形で
    局所投与してなる特許請求の範囲第５項記載の抗炎症・
    鎮痛・解熱剤。
JP59068332A 1983-04-06 1984-04-05 抗炎症作用を有する化合物、その製法およびそれを有効成分とする医薬 Granted JPS59210084A (ja)

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