JPH0251554B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0251554B2
JPH0251554B2 JP59068332A JP6833284A JPH0251554B2 JP H0251554 B2 JPH0251554 B2 JP H0251554B2 JP 59068332 A JP59068332 A JP 59068332A JP 6833284 A JP6833284 A JP 6833284A JP H0251554 B2 JPH0251554 B2 JP H0251554B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
active ingredient
salt
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59068332A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59210084A (ja
Inventor
Kuadoro Juzetsupe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KIESHI PHARM SpA
Original Assignee
KIESHI PHARM SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KIESHI PHARM SpA filed Critical KIESHI PHARM SpA
Publication of JPS59210084A publication Critical patent/JPS59210084A/ja
Publication of JPH0251554B2 publication Critical patent/JPH0251554B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（）： （式中、Ｒはチオメチル基、R1はシクロヘキシ
ル基である）で示される化合物に関する。 本発明はまた化合物（）の医薬として許容し
うる塩、たとえば化合物（）と有機酸（たとえ
ば、酢酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸など）あ
るいは無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など）との塩に関する。 西独特許公開公報第2847792号明細書には本発
明の化合物（）に類似のＮ−４−キノリン−グ
アニジン誘導体に関する記載があるが、このばあ
いには本発明の化合物の置換基Ｒに関してチオア
ルキル基の記載がない。 さらに、一般式において炭素数１〜６のアルコ
キシ基がたとえ多くの意味を有していようとも、
かかるアルコキシ基は今まで好ましい置換基とし
て考えられていなかつた。 本発明の化合物（）はすぐれた抗炎症、鎮痛
および解熱作用を有し、またプロスタグランジン
合成の強力な阻害作用を有するものである。 驚くべきことに、本発明の化合物（）が公知
の抗炎症剤や前記のドイツ特許公報に記載の化合
物に比してより有益な治療特性を示すことがわか
つた。 本発明の化合物（）はつぎに示す段階をへて
製造される。 (i) 式（）： で示される２−チオメチル−４−アミノ−キノ
リンと式（）： で示されるシクロヘキシル−イソシアネートと
を塩基の存在下、無水溶媒中で反応させて式
（）： （式中、ＲおよびR1は前記と同じである）で
示されるウレア誘導体とし、 (ii) 該ウレア誘導体（）を四塩化炭素中、トリ
エチルアミンの存在下にトリフエニルホスフイ
ンで処理して脱水することにより式（）： （式中、ＲおよびR1は前記と同じ）で示され
るカルボジイミドとし、 (iii) 該カルボジイミド（）を２−アミノチアゾ
ールと無水芳香族炭化水素溶媒中、沸点で反応
させる。 反応経路をつぎに図示する。 出発物質の４−アミノキノリン（ただし、Ｒは
チオアルキル基）はつぎに示す反応経路にしたが
つて製造してもよい（図中、R2はメチル基）。 Ｎ−アセチル−イサチン（）の転位によりえ
られる２−ヒドロキシ−４−キノンカルボン酸
（）はPCl5およびNH4OHで処理することによ
つて２−クロロ−４−キノリンカルボン酸アミド
に変換される。ついで２位の塩素原子の求核置換
反応およびホフマン反応によつて出発物質の化合
物（）がえられる。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに制限され
るものではない。 参考例 １ (a) Ｎ−アセチル−イサチン（） 無水酢酸120ml中でイサチン（isatin）50ｇ
（0.34モル）を沸点まで加熱し、撹拌下に30分
加熱した。 反応混合物を一晩室温で放置したところ、黄
色残渣の形でアセチルイサチンが沈殿した。こ
のものを回収し、無水酢酸で洗浄した。 無水酢酸を蒸発させたのち、固体残渣20ｇが
えられた。これを薄層クロマトグラフイー（以
下、TLCという）により調べたところアセチ
ルイサチンであつた。 ２つの残渣をトルエン200ml中に懸濁させ、
10分間撹拌し、過したのち、70℃で乾燥し
た。 えられたオレンジ色の固体には無水酢酸が混
入していなかつた。 mp：130〜133℃（Lit.140℃） 収率：84％（54ｇ） TLC（PhCH3／AcOEt＝75／25）：わずかにイ
サチンが残つていた。 (b) ２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸
（） NaOH25.2ｇ（0.286×2.2モル）を水500mlに
溶かし、えられた溶液を沸点まで加熱し、つい
で化合物（）54ｇ（0.286モル）を４回に分
けて加えた。 反応混合物を１時間還流し、冷却後、濃塩酸
で酸性にして黄−オレンジ色の沈澱をえた。こ
れを取し、TLCでチエツクしたところ、イ
サチンの存在がわずかにみられた。えられた沈
澱をアセトンに注ぎ込み、約10分間撹拌し（イ
サチンはアセトンに可溶であるが化合物（）
は溶けない）、過して黄色の固体をえた。 mp：250℃（Lit.＞340℃） 収率：30.9ｇ（57％） TLC（PhCH3／AcOEt：75／25）： 単一スポツトRf＝０ (c) ２−クロロ−４−キノリンカルボン酸クロラ
イド（） 化合物（）23ｇ（0.122モル）とPCl555.7
ｇ（0.122×２モル＋10％過剰）をオイル浴中
で140〜150℃まで加熱して１時間撹拌した。 えられたPOCl3を蒸発させて除き、茶色の残
渣を得た。このものをｎ−ヘキサンから結晶化
してほぼ無色の残渣をえた。 mp：85〜87℃（Lit.89℃） 収率：27.8ｇ（粗生物と等量） TLC（PhCH3／AcOEt＝75／25）： 単一スポツト (d) ２−クロロ−４−キノリンカルボン酸アミド
（） NH4OH水溶液200mlを５℃まで冷却し、つ
いで化合物（）27.8ｇ（0.123モル）をトル
エン100mlに溶解したものを５〜10℃の温度に
保ちながら撹拌下に滴下した。 滴下終了後、反応混合物を10分間撹拌し、つ
いで沈殿したアミドを去して固体残渣をえ
た。これを水洗し、過し、最後にエタノール
から結晶化してほとんど無色の結晶性固体残渣
として化合物（）をえた。 mp：250〜252℃（Lt.238〜239℃） 収率：92％（23.4ｇ） TLC（PhCH3／AcOEt／トリエチルアミン＝
24／75／１）：単一スポツト (e) ２−エトキシ−４−キノリンカルボン酸アミ
ド（XI） 金属ナトリウム1.25ｇ（0.048モル＋10％過
剰）を無水エタノール120mlに溶解してナトリ
ウムエチラート（sodium ethylate）を調製し
た。そこへ化合物（）10ｇ（0.048モル）を
加え、混合物を沸点まで加熱して４時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、えられた残渣を水洗し、
過した。ついで生成物をエタノールから結晶
化してほとんど無色の結晶の化合物（XI）をえ
た。 mp：206〜208℃ 収率：9.2ｇ（88％） TLC（EtOH／AcOEt／トリエチルアミン＝
24／75／１）：単一スポツト IR（ヌジヨール）：一致 NMR（C3 D6O）：一致 (f) ２−エトキシ−４−アミノキノリン（） KOH10ｇ（0.178モル）を水200mlに溶解し、
えられた溶液を０℃まで冷却し、ついで
Br21.83ml（0.0324モル＋10％過剰）を加えた。
約10分後、化合物（XI）７ｇ（0.0324モル）を
加えた。 反応混合物を90〜95℃で４時間加熱し、つい
で冷却し、エチルエーテルで抽出した。エーテ
ル層を除去し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸
着させた。えられた残渣をジイソプロピルエー
テルで洗浄し、過してまだ未反応のアミドを
含む粗生成物５ｇをえた。かかる未反応のアミ
ドはえられた固体残渣をHCl／H2O＝１／１に
溶解して濃縮アミン塩酸塩を沈殿させ、この沈
澱を過し、温水に溶解することにより除去し
た。 濃NaOHでPHを10に調整し、遊離塩基とし
て化合物（）を沈殿させ、カラムクロマトグ
ラフイーで粗製して（SiO2150ｇ、溶出液
PhCH3／AcOEt＝75／25）、ホフマン分解反応
の主たる副生物であるＮ，N′−ビス−〔２−エ
トキシ−４−アミノキノリン〕−ウレアを除去
し、純粋なアミン（）をた。 mp：128〜130℃（Lit127℃） 収率：３ｇ（49％） IR（ヌジヨール）：一致 前記(e)、(f)においてメチルメルカプタンの存在
下で反応を行なつたほかは前記と同様にして２−
チオメチル−４−アミノキノリンをえた（mp：
103〜105℃）。 実施例 １ Ｎ−シクロヘキシル−N″−４−（２−チオメチ
ルキノリル）−N′−２−チアゾリルグアニジン
（） (a) Ｎ−シクロヘキシル−N″−４−（２−チオメ
チルキノリン）ウレア（） 50％NaH1.81ｇ（0.034モル＋10％過剰）を
無水トルエン100mlおよび無水DMSO20mlに懸
濁し、４−アミノ−２−チオメチルキノリン
6.5ｇ（0.034モル）を加え、ついでシクロヘキ
シルイソシアネート5.64ml（0.034モル＋30％
excess）を添加した。 反応混合物を油浴中、80〜90℃で８時間加熱
した。溶媒を蒸発させて除き、残渣を水洗し、
濃酢酸でPH５に調整した。えられた淡黄色残渣
（）を過し、70℃で乾燥した。 mp：207〜209℃ 収率：10.6ｇ（98％） TLC（PhCH3／AcOEt＝50／50）： 単一スポツト NMR（DMSO）：一致 えられたウレアを結晶化して無水の形にした
（カール−フイツシヤーテスト：陰性） (b) N′−シクロヘキシル−N″−４−（２−チオメ
チルキノリン）カルボジイミド（） (a)でえられた化合物（）10.6ｇ（0.034モ
ル）およびトリフエニルホスフイン（以下、
Ph3Pという）10.05ｇ（0.038モル）を無水塩化
メチレン100mlに懸濁し、ついでCCl43.4ml
（0.035モル）およびトリエチルアミン５ml
（0.036モル）を加えた。 反応混合物を５時間還流し、ついで溶媒を蒸
発させて除き、残渣を熱トルエンで抽出した。
不要のトリエチルアミン塩酸塩をセライト 上
で過し、溶媒を蒸発させて除き、濃茶色の油
（）をえた。 収率（粗生成物と等量）：12ｇ TLC（PhCH3／AcOEt＝50／50）： 不純物あり（トリフエニルホスフイン） (c) Ｎ−シクロヘキシル−N″−４−（２−チオメ
チルキノリル）−N′−２−チアゾリルグアニジ
ン（） (b)でえられた粗生成物（）12ｇ（0.034モ
ル（理論値））を無水トルエン100mlに溶解した
溶液に２−アミノチアゾール3.4ｇ（0.034モ
ル）を加えた。 反応混合物を７時間還流し、ついで溶媒を蒸
発させて除き、残渣をSiO2300ｇ（溶出液：
PhCH3／AcOEt＝９／１）上でクロマトグラ
フして遊離塩基としてオレンジ色の油状の化合
物（）5.3ｇをえた。 えられた化合物を無水エタノール中に溶解
し、気体HClによるバブリング（bubbling）に
供して対応する塩酸塩をえた。 エタノールを留去し、残渣を熱酢酸エチルで
処理し、過して黄色の固体をえた。 mp：208〜210℃ 収率：4.5ｇ塩酸塩（理論モル量に対して31％） TLC（PhCH3／AcOEt＝50／50）： 単一スポツト NMR（CDCl3）：一致 元素分析値：C20H23N5S2・HCl （MW＝433.5） 理論値（％）：C55.36 H5.54 N16.15 実測値（％）：C54.35 H5.67 N16.00 本発明の化合物を毒性−薬理学的（toxico−
pharmacological）見地から調べた。 以下の記載においては本発明の化合物としてＮ
−シクロヘキシル−N″−４−（２−チオメチルキ
ノリル）−N′−２−チアゾリルグアニジン（）
を用いたものである。 対照化合物として、チメガジン（timegadine）
（西独特許公開公報第2847792号のレオ製薬（LeO
Pharmaceutical）の出願に記載されているもの
で、本発明の化合物と構造が似ている）およびイ
ンドメタシンを用いた。 （急性毒性） 化合物（）を１回経口投与して急性毒性を調
べた。 NMRI（SPF）雄性マウスを試験前18時間絶食
させた（ただし、水のみ自由に摂取させた）。正
規偏差値紙（Probits paper）上に挿入しておよ
そのLD50値を求めた。結果を第１表に示す。
【表】 （抗炎症作用） Crl：CD（SD）雄性ラツト（体重：150〜170
ｇ）を用い足蹠カラゲニン浮腫法により抗炎症作
用を調べた。 被験動物は予め順化しておき、試験前18時間、
水のみ自由に与えて絶食させた。 被験化合物を異なる用量で経口投与し、投与１
時間後に１％カラゲニン生理食塩水0.1mlをラツ
トの後右足蹠の腱膜（aponeurosis）に皮下投与
して惹きおこした浮腫に対する抑制作用をウイン
ターの方法（ウインターC.A.ら：Proc.soc.Exp.
Biol.Med.、111、544（1962））にしたがつて調べ
た。 結果をED50値は対数減縮（log.regression）用
量に関する活性ピーク−浮腫成長直線に対する阻
害率（％）から求め、ED30値は用量−対数減縮
直線に基づき、AUC（足蹠体積の経時変化を示す
area under the curve）の平均値として求めた
浮腫の成長に関してコントロールと比較して算出
した値である。結果を第２表に示す。
【表】 （鎮痛作用） 体積19〜22ｇの雄性マウスを正常状態で飼育
し、試験前18時間水のみ自由に与えて絶食させた
ものを用いた。 被験化合物は５％トウモロコシデンプンに懸濁
させて胃探針（grastric tube）で10ml／Kgにな
るように調整して種々の用量で投与した。フエニ
ルキノン水溶液（５％エタノール中、濃度：0.02
％）の0.1ml／10ｇ体重を腹腔内投与して惹起さ
れる典型的な症候である捻転（writhing）に対す
る被験化合物の作用を測定した。測定はジークム
ント（Siegmund）（J.Pharmacol.Exp.Ther.、
119、184（1957））により報告された方法の改良法
（Arzneim.Forsch.、31(1)、87（1981））にしたが
つて行なつた。 コントロールには賦形剤のみ投与した。また
ED50値は用量−反応曲線から求めた。結果を第
３表に示す。
【表】
【表】 （胃障害作用） 18時間絶食させたラツトを用いて胃障害作用を
調べた。被験化合物を経口投与後７時間に胃潰瘍
の形成を巨視的に調べた。 胃障害の広がり（損傷部位の最大直径の合計）
が１mm以上である被験動物を陽性とした 用量−潰瘍の大きさ（mm）（各被験動物につき
単一の値）の対数減縮直線を求めた。 これらの直線に基づいてUD0値、すなわち潰瘍
が形成されない最大投与量を各被験化合物で算出
した。 UD0／ED50比（前記AUCに関連した抗炎症活
性値）からチメガジンおよびインドメタシンと比
較された化合物（）の治療指標を求めることが
できた。結果を第４表に示す。
【表】 本発明はまた化合物（）を抗炎症・鎮痛・解
熱剤として治療に用いるあらゆる産業上の利用に
関する。 本発明はまた化合物（）もしくはその医薬と
して許容しうる塩を有効成分として含む医薬ある
いは該有効成分と少なくとも一種の医薬として許
容しうる賦形剤との混合物からなる医薬組成物に
関する。 本発明の剤は経口、直腸、非経口または局所投
与でき、それぞれカプセル剤、錠剤もしくは同様
の処方、坐剤、バイアル剤、クリーム剤、ゲル剤
の剤形を採用しうる。 １回投与量の経口投与剤を製剤するには、有効
成分を固体粉末状の賦形剤、たとえばラクトー
ス、サツカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、ジヤガイモ、シーリアルもしくはトウモロコ
シデンプン、セルロース、ゼラチン誘導体と混合
することができ、さらにタルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチ
レングリコール、シリカなどを含むこともでき
る。 錠剤のばあいには当該技術分野の通常の方法に
したがつて被覆しうる。硬ゼラチンカプセル剤は
有効成分の顆粒を固体粉末状の賦形剤、たとえば
ラクトース、サツカロース、ソルビトール、マン
ニトール、叙上のごとき各種デンプン、セルロー
ス、ゼラチン誘導体などと供に含むことができ、
さらにステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどを含むこともできる。 １回投与量の直腸投与剤は有効成分を中性脂肪
キヤリヤー（たとえば脂肪酸グリセリド）、水溶
性もしくは自己乳化性キヤリヤー（たとえばエチ
レングリコール混合物）などと組合せて含有する
坐剤の形で投与しうる。 非経口投与用の注射剤を製剤するには、賦形剤
として医薬として許容しうる滅菌液体、たとえば
水やポリビニルピロリドン溶液、さらにはピーナ
ツツ油のような油を用いることができ、また必要
に応じて安定剤や緩衝剤を用いることもできる。
このばあいには、有効成分を液体に溶かしこみ、
バイアルに分注する前に滅菌過するかあるいは
有効成分を適当に凍結乾燥してバイアルに詰め、
使用前に注射用保存剤を入れて用いることもでき
る。 坐剤、バイアル剤のばあいには局所麻酔剤を必
要に応じて賦形剤に加えることができる。 前記処方における１回投与量は有効成分として
150〜300mg（坐剤のばあいは500mgまで可能）で
ある 局所投与剤、たとえばクリーム剤を製剤するに
は賦形剤として軟膏用脂質基材（unguents fatty
base）、たとえばワセリン、ワセリンオイル、ラ
ノリンなど、あるいは自己乳化型賦形剤、たとえ
ばアルコール、脂肪（fats）、ポリエチレングリ
コール、エーテル、脂肪酸エステルなどを用いる
ことができ、軟膏剤、クリーム剤のばあいには水
中で乳化される他のテンサイド（tenside）を用
いることもできる。 それに対し、親水性コロイドのゲル剤、製剤す
るばあいには種々のポリマー、たとえばカルボキ
シビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、メトセル（Ｒ）
を水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セロール、ポリエチレングリコールなどの中でゲ
ル化して用いる。 前記局所製剤には適当な抗菌剤、たとえばパラ
ベン（Parabens ）、フエノール誘導体、四級ア
ンモニウム塩などを加えることもできる。 有効成分の濃度は１〜５重量％である。 つぎに製剤例をあげて本発明の抗炎症・鎮痛・
解熱剤をさらに詳しく説明するが、本発明はかか
る製剤例のみに限定されるものではない。 ［有効成分250mgを含む錠剤］ mg 化合物（Ｉ・HCl） 250 微結晶性セルロース（アビセル（Ｒ）） 20 ラクトース 42 ポリビニルピロリドン（PVP） ６ ステアリン酸マグネシウム ３ SiO2 １ 有効成分の顆粒をアビセル、ラクトースおよび
PVPのアルコール溶液とともに調製し、えられ
た顆粒を乾燥し、ついでステアリン酸マグネシウ
ムおよびSiO2と混合し、かくしてえられた混合
物を打錠して１錠あたり有効成分250mgを含有す
る錠剤にした。 ［有効成分250mgを含むカプセル剤］ mg 化合物（Ｉ・HCl） 250 トウモロコシデンプン 100 ラクトース 100 PVP ６ ステアリン酸マグネシウム ５ 原料を篩にかけ、粉末ミキサーにかけて混合物
を均一化した。 かくしてえられた均一な混合物を調合器
（filling machine）を用いて硬ゼラチンカプセル
もしくはopercolateに分注した。 ［有効成分375mgを含む坐剤］ mg 化合物（） 375 コロイド状シリカ ８ 半合成グリセリド（ウイテプゾール） 2000まで 賦形剤の塊を40℃で溶かし、かくしてえられた
溶融した塊と有効成分を適当な機械的分散器によ
り混合した。塊を36℃まで冷却し、坐剤の塊を撹
拌しながらPVPまたはアルミニウムバルブ中に
流し込んだ。 前記塊を固まらせ、容器を適当に密封した。 ［有効成分５重量％のクリーム剤］ ｇ 化合物（） ５ オクチルドデカノール（Eutanol Ｇ（Ｒ）） ７ G8トリグリセリド液（Miritol 318（Ｒ）） ３ ポリオキシエチレンセトステアリン酸アルコール
（EmulginB1／B2（Ｒ）） ２ プロピレングリコール ５ カルボキシビニルポリマー（Carbopol940 ） １ フエノコンビン（Fenocombin ） １ 水酸化ナトリウム １ 蒸溜水で全量を100ｇとした。 カルボキシビニルポリマーを水に分散させ（バ
ツチ式製法には20重量％必要）、水酸化ナトリウ
ムで中和してPH5.5に調整した。 脂質層成分を適切な溶融器（melter）に集め、
70℃で溶融した。 有効成分をグリコールおよび水（バツチ式製法
には10重量％必要）に分散させ、保存剤を残りの
水に溶かし、溶液を80℃まで加熱した。 適当な乳化装置を用いてホモジナイズすること
により水層を脂肪酸に注ぎ込んだ。えられた乳化
された混合物を40℃に冷却し、有効成分のハイド
ログリコリツク懸濁液を加えた。 最後にえられた乳剤をCVポリマーゲルで安定
化し、適当な撹拌器で機械的に分散させた。PHを
5.5に調整し、えられたクリームを柔軟性のある
アルミニウムチユーブあるいは局所投与に適した
容器に詰めた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｒはチオメチル基、R1はシクロヘキシ
    ル基である）で示される化合物。 ２ (i) 式（） で示される２−チオメチル−４−アミノ−キノ
    リンと式（）： で示されるシクロヘキシル−イソシアネートと
    を塩基の存在下、無水溶媒中で反応させて式
    （）： （式中、Ｒはチオメチル基、R1はシクロヘキ
    シル基である）で示されるウレア誘導体とし、 (ii) 該ウレア誘導体（）を四塩化炭素中、トリ
    エチルアミンの存在下にトリフエニルホスフイ
    ンで処理して脱水することにより式（）： （式中、ＲおよびR1は前記と同じ）で示され
    るカルボジイミドとし、 (iii) 該カルボジイミド（）を２−アミノチアゾ
    ールと無水芳香族炭化水素溶媒中、沸点で反応
    させる ことを特徴とする式（）： （式中、ＲおよびR1は前記と同じ）で示される
    化合物の製法。 ３ 式（）： （式中、Ｒはチオメチル基、R1はシクロヘキシ
    ル基である）で示される化合物またはその塩を有
    効成分とする抗炎症剤。 ４ 有効成分としての化合物（）またはその塩
    を医薬として許容しうるキヤリヤーまたは賦形剤
    と組合せて用いる特許請求の範囲第３項記載の抗
    炎症剤。 ５ １回投与量あたり有効成分の化合物（）ま
    たはその塩を100〜500mg含有し、カプセル剤、適
    宜被覆された錠剤、坐剤またはバイアル剤の形態
    の経口、直腸もしくは非経口投与用剤形である特
    許請求の範囲第３項記載の抗炎症剤。 ６ 有効成分としての化合物（）またはその塩
    を１〜５重量％含有するクリーム、軟膏もしくは
    ゲルの形態の局所投与用剤形である特許請求の範
    囲第３項記載の抗炎症剤。 ７ 式（）： （式中、Ｒはチオメチル基、R1はシクロヘキシ
    ル基である）で示される化合物またはその塩を有
    効成分とする鎮痛剤。 ８ 有効成分としての化合物（）またはその塩
    を医薬として許容しうるキヤリヤーまたは賦形剤
    と組合せて用いる特許請求の範囲第７項記載の鎮
    痛剤。 ９ １回投与量あたり有効成分の化合物（）ま
    たはその塩を100〜500mg含有し、カプセル剤、適
    宜被覆された錠剤、坐剤またはバイアル剤の形態
    の経口、直腸もしくは非経口投与用剤形である特
    許請求の範囲第７項記載の鎮痛剤。 １０ 有効成分としての化合物（）またはその
    塩を１〜５重量％含有するクリーム、軟膏もしく
    はゲルの形態の局所投与用剤形である特許請求の
    範囲第７項記載の鎮痛剤。
JP59068332A 1983-04-06 1984-04-05 抗炎症作用を有する化合物、その製法およびそれを有効成分とする医薬 Granted JPS59210084A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20468A/83 1983-04-06
IT20468/83A IT1205640B (it) 1983-04-06 1983-04-06 Nuovi composti ad attivita' antiinfiammatoria,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59210084A JPS59210084A (ja) 1984-11-28
JPH0251554B2 true JPH0251554B2 (ja) 1990-11-07

Family

ID=11167401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59068332A Granted JPS59210084A (ja) 1983-04-06 1984-04-05 抗炎症作用を有する化合物、その製法およびそれを有効成分とする医薬

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4839366A (ja)
EP (1) EP0123146B1 (ja)
JP (1) JPS59210084A (ja)
AT (1) ATE53030T1 (ja)
DE (2) DE123146T1 (ja)
ES (1) ES531318A0 (ja)
IT (1) IT1205640B (ja)
MY (1) MY102090A (ja)
ZA (1) ZA842423B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889935A (en) * 1987-12-18 1989-12-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivatives
DE69021213T2 (de) * 1990-12-20 1996-02-29 Ibm Modulare Pufferspeicherung für ein paketvermitteltes Netzwerk.
RU2202344C2 (ru) 1998-03-26 2003-04-20 Джапан Тобакко Инк. Антагонисты ноцицептина, производные амида, аналгетик, способ инициирования антагонистического действия к ноцицептину, способ лечения боли, фармацевтические композиции
SE0004055D0 (sv) * 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5473784A (en) * 1977-11-07 1979-06-13 Leo Pharm Prod Ltd Substituted quinolylguanidine derivatives and their manufacture and use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5473784A (en) * 1977-11-07 1979-06-13 Leo Pharm Prod Ltd Substituted quinolylguanidine derivatives and their manufacture and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES8505178A1 (es) 1985-05-16
MY102090A (en) 1992-03-31
ATE53030T1 (de) 1990-06-15
DE3482324D1 (de) 1990-06-28
EP0123146A2 (en) 1984-10-31
IT8320468A0 (it) 1983-04-06
ES531318A0 (es) 1985-05-16
IT1205640B (it) 1989-03-23
DE123146T1 (de) 1985-02-14
JPS59210084A (ja) 1984-11-28
US4839366A (en) 1989-06-13
ZA842423B (en) 1984-11-28
EP0123146A3 (en) 1987-03-11
EP0123146B1 (en) 1990-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6324997B2 (ja)
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
DE69125308T2 (de) Indolderivate
JPH059424B2 (ja)
JPH0251554B2 (ja)
EP0009608B1 (en) N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
EP0085866B1 (en) Derivatives of benzo-1,2-thiazine-1,1-dioxide, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US3896223A (en) Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
EP0079639B1 (en) A new anti-inflammatory drug
US4136194A (en) 2-phenyl-2-carboxyethyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetate and process for preparation thereof
US4256760A (en) Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
JPS6222992B2 (ja)
JPH07116187B2 (ja) 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体
EP0011854B1 (en) 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use
JPS6241234B2 (ja)
US4180577A (en) Furo[2, 3d]pyrimidine derivatives and anti-ulcer containing the same
CA1154772A (en) Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation
JPS60231634A (ja) ビフエニルオキシアミノアルカン類および医薬
EP0050385B1 (en) Piridoxine derivatives, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions
GB1583896A (en) Pyrimidino (1,2a)heterocyclic amide derivatives
NZ199228A (en) Imidazolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
KR820000097B1 (ko) 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법
EP0486211A1 (en) Isoquinoline derivatives
KR820000096B1 (ko) 피리도[2.1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법
US4393067A (en) Nicotinoyl esters for analgesic and anti-inflammatory treatment