KR810001557B1

KR810001557B1 - 케톤 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810001557B1
Application number: KR7600938A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 사우더스 죤; 로버트 나이겔 윌리암 손 윌리암
Original assignee: 케니드 윌리암 헨리 멕베이; 릴리 인더스트리스 리비티드
Priority date: 1976-04-17
Filing date: 1976-04-17
Publication date: 1981-10-27

Abstract

내용 없음.

Description

케톤 유도체의 제조방법

본 발명은 알레트기성 질환치료에 유용한 새로운 벤조페논류 및 이외 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

벤조페논과 이들의 제법과 사용에 관한 문헌은 많이 있지만 지금까지 0-하이드록 시벤조페논과 이의 유도체를 알레르기성 질환의 치료에 사용할 수 있다는 것은 알려지지 않았다.

따라서 본 발명에서는 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 함께 다음과 같은 조건을 갖는 하기 일반식의 활성성분을 함유하는 의약조성물을 제조한다.

(상기식에서 R²는 수소 또는 에틸이고, R¹과 R³는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며 R¹, R²와 R³중 최소한 하나는 수소가 아니며, Ar은 염소, 불소, 메틸, 카르복시, COOR⁵와 트리플루오로 메틸중에서 하나 내지 세개의 기에 의하여 임의로 치환된 페닐이며, R⁵는 C_1-4알킬 또는 페닐이다)

이때

(i) Ar이 4-클로로 페닐이고, R¹과 R²는 수소이면, R³는 메틸이며,

(ii) Ar이 비치환페닐이면, R¹와 R²는 수소이고, R³는 에틸이며,

(iii) R¹이 에틸이고, R²와 R³는 수소이면, Ar은 2,4- 또는 3,4-디클로로페닐, 2- 또는 3-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐은 아니며,

(iv) Ar이 비치환페닐이고, R¹과 R²는 수소이면, R³는 에틸이다.

본 조성물로 알레르기성 질환으로 고통을 받는 포유동물을 치료하며, 특히 사람을 포함한 동물의 천식과 같은 급성 과민성질환을 치료하는데, 이는 상기의 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 알레르기성 치료에 효과적인 양을 포유동물에 투약하여서 한다.

본 발명의 조성물 및 이의 제조방법에서 바람직한 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 R¹, R²와 R³가 상술한 바와같고, Ar이 염소, 불소 또는 메틸에서 선택된 하나 내지 세개의 기에 의하여 임의로 치환된 페닐기인 화합물이다.

또한 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 R¹, R²와 R³중 하나가 에틸이고, 다른 것이 수소이고, Ar이 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-메틸페닐인 것이 더욱 바람직하다. 또한

(i) R¹이 에틸이고, R²와 R³가 수소이고, Ar이 4-클로로페닐이거나,

(ii) R³가 에틸이고, R¹과 R²가 수소이고, Ar이 2,4-디클로로페닐이거나 또는

(iii) R²가 에틸이고, R¹과 R²가 수소이고, Ar이 3- 또는 4-플루오로페닐은 일반식(I)으로 표시되는 화합물이다.

상술한 본 발명의 화합물은 아주 우수한 화합물임은 물론, 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 가장 유용한 치료적 효과, 즉 약의 효능과 무독성을 갖는데 이는 다음과 같은 하나 또는 그 이상의 특징을 갖는 화합물임을 알 수 있다.

(가) R¹, R²와 R³중 하나는 에틸이고, 다른 R¹,R²,R³, 치환분은 수소이고

(나) R²와 R³가 수소일때 R¹은 에틸이고

(다) Ar은 4-클로로페닐기이고

(라) Ar은 4-플루오로페닐기이고

(마) Ar은 비치환페닐일때이다.

대부분의 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 새로운 것이며, 본 발명의 일부분을 형성한다.

이러한 새로운 화합물은 R¹,R²와 R³가 소수 또는 에틸은 나타내고(최소한 하나는 에틸), Ar은 염소, 불소, 메틸, 카르복시, COOR⁵와 트리플루오로 메틸로부터 선택된 하나 내지 세개의 기에 의하여 치환된 페닐기이고, R⁵는 C_1-4알킬 또는 페닐인 일반식(I)으로 표시되는 화합물이며, 이때 R¹이 에틸이면 R²와 R³가 수소이고, Ar은 2,4-또는 3,4-디클로로페닐, 2-또는 3-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이 아닌 화합물이다.

새로운 화합물들중에 Ar이 염소, 불소 또는 메틸로부터 선택된 하나 내지 세개의 기에 의하여 치환된 페닐기인 화합물이 바람직하며, 특히 R¹,R²와 R³중의 하나가 에틴이고 다른 것이 수소이고, Ar이 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-메틸페닐인 화합물이 활성이 좋으며, 또한 일반식 (I)으로 표시되는 화합물에서

(i) R¹이 에틸이고, R²와 R³가 수소이고, Ar이 4-클로로페닐기이거나,

(ii) R³가 에틸이고, R¹과 R²가 수소이고, Ar이 2, 4-디클로로페닐이거나 또는

(iii) R²가 에틸이고, R¹과 R³가 수소이고, Ar이 3-또는 4-플루오로페닐인 화합물이 우수한 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 4'-클로로-5-에틸-2-하이드록 시벤조 페논이다.

본 발명을 프리델-크래프트의 아실화조건하에 다음 일반식 (II)의 화합물을 다음 일반식 (III)의 화합물과 반응시켜서 제조하는 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Ar-B (III)

(상기식들에서 Q가 COOH이면, B는 수소이고, Q가 수소이면 B는 COOH를 나타낸다)

또한 상기 일반식(I)의 화합물을 염기의 존재하에 하이드록실아민과 반응시켜 다음 일반식(Ia)의 대용하는 욕심을 제고하고, 일반식(Ia)의 화합물을 아실화하여 다음 일반식 (Ib)의 화합물을 제조할 수 있다.

상술한 프리델-크래프트의 아실화를 예를 들어 설명하면 일반식 ArCOX와 하기일반식의 화합물사이의 반응을 뜻한다.

(여기서 Z'는 수소 또는 메틸과 같은 보호기이다) 반응은 다음반응식으로 표시될 수 있다.

(여기서 X는 할로겐원자 또는 하이드록실이다)

X가 할로겐일 때, 반응은 1,1,2,2,-테트라클로로 에탄 또는 이황화탄소와 같은 적합한 불활성용매에서 촉매로서 알루미늄 할로겐화물(예를들어 염화물(과 같은 루이스산을 사용하여 행하는 것이 바람직하다.

X가 하이드록실일때는 적합한 용매와 함께 또는 용매없이 촉매로서 삼불화봉소 또는 (CF₃CO)₂O를 사용하는 것이 바람직하다.

Z'가 보호기이면, 보호기를 반응중에 또는 후에 제거하여 Z'가 수소인 일반식 (I)으로 표시되는 화합물로 형성시키는 것이 좋다.

적당히 반웅조건을 선택하므로서 필요치 않은 이성체를 감소시킬 수 있고, 특히 온도조절을 잘하므로서 성취할 수 있으며, 반웅온도는 20℃에서 환류온도까지가 이상적이며, 바람직하기로는 80℃에서 환류 온도 까지이다.

유사한 방법으로 벤조페논을 다음 반웅식에 의하여 제조할 수 있다.

유사한 반웅조건을 사용한다.

일반식 ArCOX의 화합물과 반웅시키는 경우에는 하기의 최초 반웅생성물 (A)를 얻어, 단리시킬 수 있으며 이것을 상술한 것과 비슷한 촉매조건을 사용하여, 예를들어 염화알루미늄을 사용하여 프리스전위를 받게할 수 있다.

A-COOH 유도체를 포함한 아실화의 다른 예를들면 아실 화제로 Ar-CN 화합물을 사용하는 것이다. 이러한 변형된 방법은 하기에 표시된 바와같이 호우벤-훼쉬반웅으로 알려져 있다.

보호된 하이드록시기 Z'를 전술한 반웅에 사용할 때, HBr, BF₃, AlCl₃, Hl로 분열시켜 이를 원하는 하이드록 시기로 변환시킬 수 있다.

상기에서 언급한 바와같이, 욕심과 같은 케톤 유도체는 염기 즉 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 하이드록실 아민의 유도체, 바람직하기는 염화수소산염과 케톤용액 예를들어 알콜수용액을 결합시켜 효과적으로 제조할 수 있다.

또한 상술한 바와같이 0-하이드록시 또는 옥심기의 아실유도체의 제조는 여러가지 방법으로 행할 수 있다. 예를들면 염기성용액(예를들어 피리틴 또는 수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 Ia족 수산화물의 수용액(에서 0-하이드록시 벤조페논 또는 옥심을 아실화산과 환류시켜 행할 수 있다.

본 발명의 0-하이드록시 벤조페논과 이의 유도체는 항-알레르기활성을 검출하기 위해 규칙적으로 사용한 네가지 시험중 하나 또는 그 이상에서 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.

상기 시험중 두 시험은 시험관내의 시험, 기니아 피그(guinea pig)와 인간에서 잘나낸 폐시험에서, 천식의 인간폐에서 잘라낸 것이 분활되어 있는 조정기, 히스타민 및 과민증에 나타나는 반응물질(SRA-A) 직접측정을 포함한다.

본 발명을 뜻하는 형태의 화합물에 대하여 10Mg/ml 또는 그 이하의 투약으로 폐를 잘라낸 기니아 피그시험시 SRS-A 서해소를 최소한 30% 억제를 할 수 있으면 화합물은 활성을 갖는 것이다.

시험약제의 흡수, 분포 및 신진대사에 따라 이 수준에서 잘라낸 폐시험의 활성을 생체내에서 경구적으로 약 0.5-100㎎/㎏의 투약량을 나타낸다.

른다 두 시험은 생체내시험-헤록스헤이머(Herxheimer) 시험과 쥐복막 과민증 시험에서 두 다른 종류의 경구활성을 반영한다.

헤륵스헤이더시험에서는 항원의 에어로솔에 의하여 야기되는 기관지경련에 대하여 민감한 기니아 피그가 보호되는 반면에, 쥐복막 과민증 시험에서는 기부로 해소된 SRS-A를 직접 측정한다. 활성성분을 이 생체내 시험에서 시험할 때 300㎎/㎏ 또는 그 이하의 투약량으로 활성은 정상적으로 이루어졌다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 전술한 시험에서 활성을 나타내며(가장 넓은 스펙트럼의 화합물은 네가지 시험 모두에서 항-알레트 기활성을 나타내는 것이다)그러므로 천식을 포함한 급성과민증 질환의 예방과 치료에 유용하며, 천식상태를 경감시키는데 유용하다. 또한 화합물은 과량의 프로스타글라딘스 (prostagladins)를 유리시키는 질병에 유용하고, 호흡기관을 자극하는 질병에 유용하여, 본 화합물은 독성이 아주 낮다.

당의정, 설하(舌下)정제, 교갑, 향낭, 엘리크실(elixirs), 현탁물, 에어러솔과 연고와 경연젤라틸캡슐, 좌약, 주사약, 생리학적으로 수용할 수 있는 매체의 현탁액, 주사액을 만들기 위한 담체상에 흡착되는 살균포장된 분말의 형태로 경구 및 직장으로 또는 비경구적으로 예를들어 주사로 연속 또는 불연속의 동맥내에 주입하여 투약할 수 있다.

더우기 조성물은 투약단위형태로 하는데 바람직하기는 일반식 (I)으로 표시되는 화합물을 5∼500㎎(비구경투약의 경우에는 5.0∼50㎎, 흡입의 경우에는 5.0∼50㎎, 경구 또는 직장에 투약하는 경우에는 25∼500㎎)을 함유하는 각 투약단위로 만든다.

상기 언급한 시험에 표시된 바와같이 활성성분을 매일 0.5∼300㎎/㎏의 복용량, 바람직하기는 0.5∼20㎎/㎏을 투약하며, 실제적으로 투약되는 화합물 또는 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 투약방법의 선택등 모든 적합한 사정에 따라 의사에 의하여 결정된다.

본 명세서에서 ＂투약단위형태＂란 표현은 제약희석제와 혼합하거나 또는 제약담체와 조합한 활성성분의 양을 함유하는 물리적으로 분리되어 있는 단위를 뜻하는 것으로 사용되며, 활성성분의 양은 통상 단일치료용 투약에 요구되는 하나 또는 그 이상의 단위이며, 표시가 있어있는 경제와 같이 분리할 수 있는 단위로 되어있는 경우에는 분리되는 단위의 반 또는 1/4과 같은 최소한의 한부분이 단일치료용 투약에 사용된다.

통상 본 발명의 소성물은 약학적으로 수용할 수 있는 담체와 함께 즉 캡슐, 사키트(Sachet), 카키트(Cachet) 종이 또는 다른 용기의 형태로 위에 섭취되는 담체로 밀봉하거나 또는 담체로 희석하거나, 담체와 혼합하여 일반식(I)으로 표시되는 최소한 한나의 화합물로 구성된다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체물질로 되는데, 이는 활성 치료물질의 매질 또는 기초제, 부형제로서 좋다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있는 희석제 또는 담체를 예를들면 유당, 포도당, 서당, 솔비탈, 만니톨, 프로필렌, 글리클, 액체파라핀, 백색연질파라핀, 카올린, 발연 이산화 규산, 미세결정 셀루로즈, 규산칼슐, 실리카, 폴리비닐필로리딘, 세로스테아릴알콜, 전분, 혼합전분, 아라비아 고무, 인산칼슐, 코코아 버터, 에톡시화 에스테르, 가가오 오일, 각화생유, 알지네이트, 트라칸트, 젤라틸, 시럽 비피, 메틸셀루로즈, 폴리옥시에틸렌, 솔비탄 모노라우레이트, 젖산에틸, 메틸과프로필하이드록시 벤조에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트와 올레일 알콜 및 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 추진약이 있다.

정제의 경우에 분말성분이 다이스나정정제기의 펀취에 끼어들어가거나 부착되는 것을 방지하기 위하여 윤활제를 사용할 수 있으며, 이의 예를들면 스테아린산 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘, 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.

본 발명을 예를들어 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

4'-클로로-5-에틸-2-하이드록 시벤조페는

염화알루미늄(267g)을 건성 1,1,2,2-테트 라클로로메탄(800ml)에서 교반된 4-에틸페놀(122.1g)과 4-클로로벤조일 염화물(140ml)의 용액에 30분간 적가하고, 혼합물을 22시간동안 교반하면서 105℃에서 가열하고, 혼합물을 얼음(600g)으로 냉각하면서 농염산을 서서히 가한다. 격렬한 반응이 일어나며 몇몇 물질의 손실이 생긴다. 잔유물을 분리하고, 클로로포름(200ml)으로 수성부분을 두번 추출하고, 결합된 유기층을 증발하면 흑색오일을 얻는데 이를 진공에서 증류하면 두 주유분이 생긴다.

B (17.4g) 150∼160℃ ⓐ 0.3mmHg

본 발명의 화합물 또는 조성물은 여러가지 방법으로 약할 수 있으며, 이를 위해 여러가지 형태로 만들 수 있다. 따라서 화합물 또는 조성물을 적합한 염기에서 1∼10중량%의 활성성분을 함유하는 정제,

C (110.8g) 160∼168℃ ⓐ 0.3mmHg

본 화합물을 -20℃로 냉각하여 결정화하고, 0℃에서 n-헥산으로 재결정하면 융점 35-8℃의 황색결정성 고체를 얻는다.

미량분석 C₁₅H₁₃ClO₂계산치 : C 69.1%, H 5.0%, Cl 13.6%

실측치 : C 69.0%, H 5.0%, Cl 13.9%

[실시예 2]

2-하이드록시-3'-메틸-4'-클로로벤조페는

클로로벤젠(78.7g, 71.6ml, 0.7몰)과 AlCl₃(14g, 0.005몰)을 클로로벤젠(20ml)의 2-하이드록시-3-메틸 안식향산 염화물용액(12g, 0.07몰)과 혼합하고, 교반하여 처리한다.

냉각된 획합물 농 HCl(10ml)과 얼음에 첨가하고 에테르로 추출하고, 에테르를 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 여과물을 증류하면 비점 148∼152℃/0.5mm(8.18g)의 주유분인 2-하이드록시-3-메틸-4-클로로벤조페논을 얻는데(에테르의 제거후) 이를 고화하면 황색의 미세한 판상을 얻는다.

미량분석 : C₁₄H₁₁ClO₂계산치 : C 68.16%, H 4.49% C114.27%

실측치실 : C 68.23%, H 4.71%, C1 1.61%

[실시예 3]

4-에틸-4'-플루오로-2-하이드록시벤조페논

3-에틸페논(24.4g)과 4-플루오로벤조일 염화물(34.9g)을 실시 예 2에서와 같이 함께 반응시키면 세 주유분을 얻는다.

B (11.4g) 126∼129℃ ⓐ 0.07mmHg D (5.9g) 132∼150℃ ⓐ 0.06mmHg

C (7.9g) 129∼132℃ ⓐ 0.06mmHg

이 모두는 요구되는 이성체의 80%를 함유한다.

B (4.08g)를 박층(薄層) 크로마토그라피로 분리하면 융점 44∼48℃의 본 화합물(2.6g)을 얻는다. 실시예 4의 방법을 사용하면 같은 화합물을 얻는다.

[실시예 4]

2-하이드록시-3-에틸벤조페논

실시예 4와 같은 조건을 사용하여 벤젠(172g, 2.2몰)과 2-하이드록시-3-에틸안식향산 염화물(63.15g, 0.34몰)로부터 본 화합물을 제조한다.

비점은 123∼126℃/0.14mm, ηo²²1.6081,_vmax(막) 1630㎝^-1이고, 실시 예 1의 방법을 사용하여 동일한 화합물을 얻는다.

[실시예 5]

5-에틸-2-하이드록시-3'-카르복시-3'-카르보메톡시 벤조페논

염화알루미늄 39.9g, 0.3몰)을 디클로로메탄(133ml)에서 교반하고 3-카르보메톡 시벤조일 염화물(59.5g, 0.3몰)과 반시간 이상 처리하고(얼음바스에서 냉각하면서) 디클로로메탄(70ml)에서 4-에틸아니솔(40.8g, 0.3몰)을 교반하고 냉각한 혼합물에 첨가한 다음 이를 실온에서 하룻밤동안 교반한다.

반응혼합물을 실시예 15예에서와 같은 방법으로 처리하면 5-에틸-2-메톡시-3'-카르보메톡시벤조페논이 남는다. 이를 5시간 동안 11∼120℃에서 55% 취화수소용액(50ml)에서 가열하고 혼합물을 증발건조하면 미량분색으로 정확한 C, H와 N을 갖는 5-에틸-하이드록시-3'-카르복시벤조페논이 남는다. 후자의 카르복실산을 능황산(5ml)을 함유하는 메탄올(500ml)에서 하룻 밤동안 환류한 다음 물(1ℓ)에 붓고 에테르로 추출한다. 결합된 에테르 추출물을 NaHCO₃포화용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하여 증발하면 원하는 에스테르를 얻는다. 이를 만족스러운 미량분석을 나타낸다.

Claims

다음 일반식 (II)으로 표시되는 화합물과 다음 일반식 (III)의 화합물을 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 다음 일반식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조방법.

(상기식들에서 R¹, R²와 R³는 수소 또는 에틸을 나타내고, 이중 최소한 하나는 에틸이고, Ar은 염소, 불소, 메틸, 카르복시, COOR⁵와 트리플루오로메틸중 1∼3개의 기에 의하여 치환된 페닐기이고 : R⁵는 C_1-4알킬 또는 페닐이며, 단 R¹이 에틸일때, S²와 R³는 수소이고, Ar은 2,4-또는 3,4-디클로로페닐, 2-또는 3-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐은 아니며, Q가 COOH이면, B는 수소이고, Q가 수소이면 B는 COOH를 나타낸다.