KR102423640B1 - Lta4h 억제제로서의 헤테로아릴 부탄산 유도체 - Google Patents

Lta4h 억제제로서의 헤테로아릴 부탄산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 류코트리엔 A4 히드롤라제 (LTA4H)와 관련하여 우수한 약물 후보인 신규 헤테로아릴 부탄산 유도체를 기재하고 있다. 본 발명은 또한 상기 신규 헤테로아릴 부탄산 유도체를 포함하는 제약 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

LTA4H 억제제로서의 헤테로아릴 부탄산 유도체 {HETEROARYL BUTANOIC ACID DERIVATIVES AS LTA4H INHIBITORS}
본 발명은 특히 류코트리엔 A4 히드롤라제 (LTA4H)와 관련하여 우수한 약물 후보인 신규 헤테로아릴 부탄산 유도체를 기재하고 있다. 본 발명은 또한 상기 신규 헤테로아릴 부탄산 유도체를 포함하는 제약 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 LTA4H를 억제하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 화합물은 LTA4H와 관련된 질환 및/또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질환 및 / 또는 장애는 전형적으로는 급성 및 만성 염증 및 자가염증성 장애 예컨대 염증성 장 질환, 호중구성 피부병, 알레르기, 섬유화 질환, 혈관염, 관절염, 심혈관 질환 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심근경색 및 졸중, 및 암을 포함한다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 상기 신규 헤테로아릴 부탄산 유도체를 포함하는 제약 조성물, 다양한 질환 및 장애의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
류코트리엔 A4 히드롤라제 (LTA4H)는 LTA4의 가수분해를 촉매하여 LTB4를 생산한다. LTB4는 예를 들어 백혈구 화학주성 또는 시토카인 방출이 연루될 수 있는 것인 염증유발 반응의 어레이를 자극한다. LTA4H의 억제는 게다가 만성 염증의 해소를 촉진시킬 수 있는 항염증, 해소촉진 리폭신 A4의 생합성을 상승시킨다. LTA4H 억제는 따라서 만성, 비-해소 염증이 병리상태의 주요 성분일 수 있고, 광범위한 자가염증성 또는 자가면역 질환을 포함하는 것으로 보이는 질환에 유익할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Anne M Fourie, Current Opinion in Invest. Drugs 2009, 10, 1173 - 1182] 참조).
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 LTA4H를 억제하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이고, 추가로 질환 및/또는 장애 예컨대 알레르기, 폐, 섬유화, 염증성, 심혈관 질환 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심근경색 및 졸중, 및 암의 치료를 포함할 수 있다.
보다 특히, 실시양태 1에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112022020214883-pat00001
상기 식에서
R1은 OH 또는 NH2이고;
Y는 O, S 또는 CH2이고;
X1, X2, X3 및 X4는 N이거나; 또는
X1, X2, X3 및 X4는 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개는 N 또는 NH이고;
R2는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이다.
화학식 I에 제시된 5원 고리 내의 내부 원은 고리가 방향족 고리임을 의미하고, 따라서 구성원 X1, X2, X3 및/또는 X4가 그에 따라 방향족성을 위반하지 않도록 선택되어야 한다.
본 발명 전반에 걸쳐, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 제시된 3-아미노-부타노에이트 측쇄는 전형적으로 키랄 중심 (아미노 기를 보유하는 탄소 원자)을 함유한다. 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 라세미 및/또는 키랄 (S)- 또는 (R)- 형태를 포괄한다.
그의 가장 넓은 실시양태 (실시양태 1)에서 본 발명은 발명의 내용란의 섹션에 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 2는 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 O이고; X1, X2, X3 및 X4가 N이고;
R2가 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 3은 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 CH2이고; X1, X2, X3 및 X4가 N이고;
R2가 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 4는 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 O이고; X1, X2, X3 및 X4가 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개가 N 또는 NH이고;
R2가 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 5는 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 CH2이고; X1, X2, X3 및 X4가 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개가 N 또는 NH이고;
R2가 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 6은 Y가 페닐 모이어티의 파라-위치에 부착되어 있는 것인 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 7은 Y가 페닐 모이어티의 메타-위치에 부착되어 있는 것인 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 8은 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 O이고; X1, X2, X3 및 X4가 N이고;
R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 9는 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 CH2이고; X1, X2, X3 및 X4가 N이고;
R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 10은 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 O이고; X1, X2, X3 및 X4가 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개가 N 또는 NH이고;
R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 11은 R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 CH2이고; X1, X2, X3 및 X4가 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개가 N 또는 NH이고;
R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 12는 Y가 페닐 모이어티의 파라-위치에 부착되어 있는 것인 실시양태 8 내지 11 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 13은 Y가 페닐 모이어티의 메타-위치에 부착되어 있는 것인 실시양태 8 내지 11 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 14는 화학식 II의 화합물인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112022020214883-pat00002
상기 식에서 가변기 R1, R2 및 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
실시양태 15는 화학식 III의 화합물인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112022020214883-pat00003
상기 식에서 가변기 R1, R2 및 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
실시양태 16은 화학식 IV의 화합물인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112022020214883-pat00004
상기 식에서 가변기 R1, R2 및 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
실시양태 17은 Y가 페닐 모이어티의 파라-위치에 부착되어 있는 것인 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 18은 Y가 페닐 모이어티의 메타-위치에 부착되어 있는 것인 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 19는 R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬인 실시양태 14 내지 18 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 20은 R2가 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는 R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 14 내지 18 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 21은 R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 14 내지 18 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 22는 R1이 OH인 실시양태 1 내지 21 중 어느 한 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 23은 아미노 기가 (R)-배위를 갖는 것인 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 24는 아미노 기가 (S)-배위를 갖는 것인 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 25는 아미노 기가 (R)-배위를 갖는 것인 실시양태 14 내지 18 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 26은 아미노 기가 (S)-배위를 갖는 것인 실시양태 14 내지 18 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 27은 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 V>
Figure 112022020214883-pat00005
상기 식에서 가변기 R1, R2 및 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같은 의미를 갖거나; 또는
상기 식에서 R1은 OH이고; Y는 O이고;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
실시양태 28은
Y가 파라-위치에 있는 것인
실시양태 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 29는
화학식 V의 테트라졸-모이어티에 부착된 부타노일-측쇄 내의 1급 아미노 기가 (S)-배위를 갖는 것인
실시양태 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 30은
화학식 V의 테트라졸-모이어티에 부착된 부타노일-측쇄 내의 1급 아미노 기가 (R)-배위를 갖는 것인
실시양태 28의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 31은 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-(옥사졸-2-일)-페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)-부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(S)-3-아미노-4-(5-(3-페녹시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(S)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(3-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(펜틸옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(3-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;
(R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드;
(S)-3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산; 및
(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산.
실시양태 32는 치료 유효량의 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 33은 치료 유효량의 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
실시양태 34는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 LTA4H 활성을 조정하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 35는, 특히 LTA4H 활성을 억제하기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 36은
R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인
실시양태 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 37은 Y가 파라-위치에 있는 것인 실시양태 36의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 38은 화학식 V의 테트라졸-모이어티에 부착된 부타노일-측쇄 내의 1급 아미노 기가 (S)-배위를 갖는 것인 실시양태 37의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 39는 화학식 V의 테트라졸-모이어티에 부착된 부타노일-측쇄의 1급 아미노 기가 (R)-배위를 갖는 것인 실시양태 37의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 40은
R1이 OH이고; Y가 O이고; R2가 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 피리딜 고리인
실시양태 27의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 이는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬"은 1개 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "디 C1-6알킬아미노"는 화학식 -N(Ra)-Ra의 모이어티를 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 C1-6알킬이며, 이는 상기 정의된 바와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 시클로알킬은 또한 카르보시클릭 고리로서 지칭될 수 있고, 그 반대의 경우 존재하는 탄소 원자의 수를 추가적으로 지칭할 수 있다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분 포화이며, 바람직하게는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 (폴리시클릭 고리의 경우에, 특히 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리)이며; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 (따라서 나머지 고리 원자는 탄소임) 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 결합 고리 (즉 분자에 연결된 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 용어 헤테로시클릴은 헤테로아릴을 제외한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
치환된 헤테로시클릴은 1-4개, 예컨대 1, 또는 2, 또는 3, 또는 4개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릴 기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되어 있는 기를 지칭하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9- 벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5- , 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기를 함유하는 헤테로아릴 기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다. 게다가, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되어 있는 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
치환된 아릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C1-C4-알케닐옥시, C1-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1, 또는 2, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 아릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 유발되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) LTA4H에 의해 매개되거나, 또는 (ii) LTA4H 활성과 연관되거나, 또는 (iii) LTA4H의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) LTA4H의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) LTA4H의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 LTA4H의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 LTA4H의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 (R)- 또는 (S)- 배위에서 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 1종의 형태, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다. 보다 더 큰 명확성을 위해, 용어 "가능한 이성질체"는 위치 이성질체를 포함하지 않을 것이다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄고정상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b)윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장되어 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는, 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 부탄산 유도체를 합성하는 방법
본 발명의 작용제, 예를 들어 화학식 I의 정의에 따른 화합물은, 화학식 1의 아미노산 빌딩 블록의 합성을 수반한 반응식 A의 반응 순서에 의해 제조될 수 있으며, 이는 통상적으로 상업적으로 입수가능한 보호된 아미노산 Boc-Asp(OtBu)-OH를 선택적으로 반응시키거나, 또는 용매의 존재 하에 낮은 온도, 예를 들어 -20℃ 등에서 환원제, 예를 들어 NaBH4로의 카르복실산 기의 활성화 후에 수득된다. 출발 물질의 입체화학에 따라, (S)- 또는 (R)-tert-부틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시부타노에이트는 화학식 1의 키랄 빌딩 블록으로서 수득된다. 반응식 A - D에서 가변기는 실시양태 1에 제공된 정의에 상응한다. 또한, 용어 "PG"는 tert-부틸옥시-카르보닐 또는 Boc와 같은 보호기를 나타낸다.
화학식 1의 빌딩 블록은 적합한 염기, 예를 들어 이미다졸의 존재 하에 용매 중에서 티오닐클로라이드와 반응할 수 있으며, 이는 이어서 산화 시약, 예컨대 퍼아이오데이트와 전형적으로 루테늄 할라이드와 같은 촉매의 존재 하에 추가로 반응하여, 화학식 1의 키랄 출발 물질을 취한 경우에 키랄 빌딩으로서 임의로 다시 화학식 2의 시클릭 빌딩 블록을 제공한다.
<반응식 A>
Figure 112022020214883-pat00006
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 추가의 빌딩 블록으로서, 소위 니트릴 3은 화학식 R2-Hal의 상업적으로 입수가능한 기질 및 적절히 치환된 벤조니트릴 (Y = O)을 용매, 예를 들어 DMF 중 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 및 필요한 경우에 승온, 예를 들어 100℃ 초과에서 반응함으로써 제조가능할 수 있다. 대안적으로, 니트릴 3은 상업적으로 입수가능한 플루오로-치환된 니트릴을 상업적으로 입수가능한 치환된 알콜, 예를 들어 페놀과 반응함으로써 제공될 수 있다.
<반응식 B>
Figure 112022020214883-pat00007
이어서 니트릴 3은 전형적으로 아지드, 예를 들어 아지도트리메틸실란과 전형적으로 디부틸 주석(IV) 옥시드와 같은 촉매의 존재 하에 반응하여 화학식 4의 테트라졸 (반응식 B 참조)을 제공하고, 이는 적합한 친전자체, 전형적으로, 예를 들어 계내 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 예를 들어 메실화 또는 토실화된 또는 달리 활성화된 화학식 1의 활성화된 알콜과 반응하거나, 또는 대안적으로 화학식 2의 활성화된 시클릭 빌딩 블록과 반응하여 화학식 5의 중간체 화합물을 제공한다 (반응식 C). "tBu"에 더하여 화합물 1, 2 및 5 내의 에스테르 기의 알킬 모이어티는 Bn, Me, 또는 Et 또는 또 다른 적합한 보호기일 수 있다.
<반응식 C>
Figure 112022020214883-pat00008
이어서 중간체 화합물 5는 전형적으로 산 또는 염기, 예를 들어 염산 또는 TFA와, 또는 예를 들어 염기로서의 피페리딘과, 통상적으로 용매, 예를 들어 디옥산 또는 디클로로메탄 중에서 반응하여, 반응식 D에 따라 R1=OH인 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제공한다. R1 = NH2를 갖는 화합물을 제공하기 위해, 화학식 5 내의 에르테르 기는 절단되어 산을 제공할 수 있으며, 이어서 이는 활성화되고, 암모니아 또는 암모니아 등가물과 반응할 수 있다. 산으로의 후속 처리로 화학식 I에 따른 아미드 R1 = NH2를 제공한다.
<반응식 D>
Figure 112022020214883-pat00009
본 발명의 화합물을 합성하는 대안적 경로
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 취해지는 빌딩 블록 또는 기질의 성질에 따라, 상기 제공된 일반적 반응 순서로부터 벗어나는 것이 필수적일 수 있다. 이들 편차는 하기 섹션 명칭 실시예 섹션에 상세히 기재되어 있다.
실험 섹션
약어:
2-MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
Asp 아스파르트산
aq 수성
Bn 또는 Bzl 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
br 넓음
염수 포화 수성 NaCl 용액
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq 당량
Ex 실시예
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카르보닐
Gln 글루타민
Glu 글루탐산
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]-
피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소-프로판올
i. vac. 진공 하에
LC 액체 크로마토그래피
m 다중선 / 밀리, 문맥에 따라
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
MS 질량 분광측정법
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
q 사중선
quint 오중선
rt 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
t 삼중선
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸메틸에테르
TBS tert-부틸디메틸실릴
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Tos 토실, p-톨루올술포닐
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
분석 세부사항
NMR: 측정은 내부 표준으로서 트리메틸실란을 사용하거나 사용하지 않고 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield)™ 400 (400 MHz), 브루커 울트라쉴드™ 600 (600 MHz), 400 MHz DRX 브루커 크리오프로브(Bruker CryoProbe) (400 MHz) 또는 500 MHz DRX 브루커 크리오프로브 (500 MHz) 분광계 상에서 수행하였다. 화학적 이동 (δ-값)은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 보고되고, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q), 오중선 (quint), 다중선, 미분해 또는 중첩 신호 (m), 넓은 신호 (br)로서 지정된다. 중수소화 용매는 괄호 안에 주어진다.
LC-MS:
UPLC-MS 조건 a:
시스템: 워터스(Waters) SQ 검출기를 갖는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm, 칼럼 온도: 60℃.
구배: 1.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산, 유량: 1.0 mL/분.
UPLC-MS 조건 b:
시스템: 워터스 SQ 검출기를 갖는 워터스 액퀴티 UPLC.
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8 μm 2.1x50mm, 칼럼 온도: 60℃.
구배: 9.4분 내 5에서 98% B, A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산, 유량: 1.0 mL/분.
HPLC 조건 c:
시스템: MD-2015 검출기를 갖는 자스코(Jasco) LC-2000 시리즈.
칼럼: 키라셀(Chiracel) OZ 5 μm 5x250mm, 칼럼 온도: 실온.
85% 헵탄, 15% iPrOH + 0.05% TFA, 유량: 1 mL/분.
HPLC 조건 d:
시스템: MD-2015 검출기를 갖는 자스코 LC-2000 시리즈.
칼럼: 키랄팩 IC 5 μm 5x250mm, 칼럼 온도: 실온.
60% 헵탄, 40% EtOH + 0.1% TFA, 유량: 0.5 mL/분.
HPLC 조건 e:
시스템: MD-2015 검출기를 갖는 자스코 LC-2000 시리즈.
칼럼: 키랄팩 IC 5 μm 5x250mm, 칼럼 온도: 실온.
50% 헵탄, 50% EtOH + 0.1% TFA, 유량: 0.5 mL/분.
HPLC 조건 f:
시스템: DAD 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1200 시리즈.
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5 μm 4.6x250mm, 칼럼 온도: 실온.
60% 헵탄, 40% EtOH, 유량: 0.7 mL/분.
HPLC 조건 g:
시스템: MD-2015 검출기를 갖는 자스코 LC-2000 시리즈.
칼럼: 키랄팩 IC 5 μm 5x250mm, 칼럼 온도: 실온.
85% 헵탄, 12% iPrOH, 3% EtOH + 0.1% TFA, 유량: 0.5 mL/분.
HPLC 조건 h:
시스템: DAD 검출기를 갖는 애질런트 1100 시리즈.
칼럼: 키랄팩 IC 5 μm 5x250mm, 칼럼 온도: 실온.
80% 헵탄, 10% EtOH, 10% MeOH + 0.1% HNEt2 + 0.1% TFA, 유량: 1.0 mL/분.
정제용 방법:
플래쉬 크로마토그래피 시스템:
시스템: 텔레다인 이스코(Teledyne ISCO), 콤비플래쉬(CombiFlash) Rf.
칼럼: 사전-패킹된 레디셉(RediSep) Rf 카트리지.
샘플은 전형적으로 이솔루트 상에서 흡착되었다.
이들 실시예에서 이용된 모든 시약, 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급원으로부터 입수가능하였거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조되었다.
아미노산 유래 빌딩 블록의 합성
알콜 1a-1d를 문헌 [J. Martinez et al., Tetrahedron Letters 1991, 32, 923-926]에 의해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
(S)-tert-부틸 3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트 (1a)
Figure 112022020214883-pat00010
DME (86 mL) 중 Boc-L-Asp(OtBu)-OH (25.0 g, 86.0 mmol)의 차가운 용액에 N-메틸모르폴린 (10.1 mL, 90.0 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (12.2 mL, 91.0 mmol)를 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 연속적으로 첨가하였다. 30분 후, 침전된 N-메틸 모르폴린 히드로클로라이드를 여과에 의해 제거하고, DME (25 mL)로 세척하고, 여과물 및 세척물을 얼음-염 조 중 플라스크에서 합하였다. 물 (30 mL) 중 NaBH4 (4.14 g, 108 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 이어서 물 (70 mL)을 온도를 -15℃ 내지 -30℃로 유지하면서 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 완전히 세척하였다. 여과물을 EtOAc (4x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 1:0에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 농후한 오일로서 수득하였으며, 이를 천천히 응고시켰다.
M/z = 276.2 [M+H]+, Rt = 3.04분 (UPLC-MS 조건 b), Rt = 6.83분 (HPLC 조건 g), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.22 (s, br, 1H), 3.87-4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 2H), 2.39-2.63 (m, 2H), 1.35-1.54 (m, 18 H) ppm.
알콜 1b-d를 알콜 1a와 유사하게 제조하였다.
Figure 112022020214883-pat00011
술파미데이트 2a 및 2b를 문헌 [A. G. Jamieson et al., Journal of American Chemical Society 2009, 131, 7917-7927]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
(S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (2a)
Figure 112022020214883-pat00012
단계 1: 2-MeTHF (150 mL) 중 이미다졸 (16.0 g, 235 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켜 무색 현탁액을 생성하였다. 티오닐클로라이드 (4.29 mL, 58.8 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 2-MeTHF (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트 (1a, 6.0 g, 19.6 mmol)를 적가하였다. 냉각을 제거하고, RM을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트(Celite)™의 패드를 통해 여과하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (2x50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 HCl (10%, 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다.
단계 2: 잔류물을 MeCN (100 mL) 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 고체 RuCl3 1수화물 (177 mg, 0.784 mmol)의 부분 및 NaIO4 (6.29 g, 29.4 mmol)로 처리하고, 이어서 물 (50 mL)을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 회색 유기 상을 투명해지고 무색이 될 때까지 셀라이트™의 플러그, Na2SO4 및 실리카 상에서 연속적으로 여과하였다. 진공 하에 모든 휘발물을 제거하여 표제 화합물 2a를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.77 (dd, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H) 4.53 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
(R)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (2b)
Figure 112022020214883-pat00013
술파미데이트 2b를 알콜 1b로부터 출발하여 2a와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.78 (dd, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H) 4.52 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) ppm.
니트릴 중간체의 합성
4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)벤조니트릴 (3a)
Figure 112022020214883-pat00014
DMF (20 mL) 중 4-히드록시벤조니트릴 (6.55 g, 55.0 mmol), 2-클로로벤조티아졸 (6.51 mL, 50.0 mmol) 및 K2CO3 (7.60 g, 55.0 mmol)의 현탁액을 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄:EtOAc (1:1, 300 mL)로 희석하고, 0.2 N NaOH (200 mL), 포화 Na2CO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 결정화 (헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 목적 에테르 3a를 베이지색 고체로서 수득하였다.
M/z = 253.1 [M+H]+, Rt = 1.13분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.98-8.05 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H) ppm.
4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴 (3b)
Figure 112022020214883-pat00015
니트릴 3b를 2,5-디클로로피리딘 및 4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 니트릴 3a와 유사하게 제조하고, MeOH로의 연화처리 후 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 230.9 [M+H]+, Rt = 1.07분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (d, 1H) ppm.
4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴 (3c)
Figure 112022020214883-pat00016
니트릴 3c를 90℃ 반응 온도에서 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 및 4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 니트릴 3a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 대략 7%의 부산물을 함유하는 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 이행하고, 거기서 제거하였다.
M/z = 249.2 [M+H]+, Rt = 1.10분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.43 (d, 2H) ppm, 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -133.7 (d, 1F) ppm.
4-(4-(옥사졸-2-일)페녹시)벤조니트릴 (3d)
Figure 112022020214883-pat00017
DMF (1.2 mL) 중 4-(옥사졸-2-일)페놀 (200 mg, 1.24 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 (301 mg, 2.48 mmol) 및 K2CO3 (515 mg, 3.72 mmol)의 현탁액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 3d를 무색 분말로서 수득하였다.
M/z = 263.1 [M+H]+, Rt = 1.07분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 2H) ppm.
테트라졸 중간체의 합성
본 발명의 화합물을 전형적으로 화학식 4a - 화학식 4o의 중간체를 통해 합성하였다 (반응식 B 및 C를 또한 참조함). 하기에서 이들 화합물은 통상적으로 1종의 호변이성질체 형태, 예를 들어 1H-테트라졸-5-일로 나타내어졌다. 마찬가지로 상기 중간체의 상응하는 화학 명칭은 단지 1종의 호변이성질체 형태에 대해 제공되었다. 그러나, 이러한 호변이성질체는 또한 또 다른 호변이성질체 형태, 예를 들어 2H-테트라졸-5-일 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서 임의의 호변이성질체 형태는, 심지어 오직 1종의 특정한 형태가 제시된 바 있는 경우에서도 화학식 4의 중간체 (4a - 4o)에 포괄될 수 있다.
2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시)벤조[d]티아졸 (4a)
Figure 112022020214883-pat00018
건조 톨루엔 (9.0 mL) 중 4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)벤조니트릴 (3a, 1.51 g, 6.00 mmol) 및 디부틸주석(IV) 옥시드 (0.149 g, 0.600 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱하였다. 아지도트리메틸실란 (1.59 mL, 12.0 mmol)을 첨가한 후, 바이알을 밀봉하고, 110℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (5 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. MeCN (50 mL) 및 펜탄 (15 mL)으로 세척하여 목적 테트라졸 4a를 베이지색 고체로서 수득하였다.
M/z = 296.1 [M+H]+, Rt = 0.91분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 16.6-17.3 (s, br, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H) ppm.
5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-테트라졸 (4f)
Figure 112022020214883-pat00019
건조 톨루엔 (9.0 mL) 중 4-(4-클로로페녹시) 벤조니트릴 (3f, 1.43 g, 6.23 mmol) 및 디부틸주석(IV) 옥시드 (0.155 g, 0.623 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 플러싱하였다. 아지도트리메틸실란 (1.65 mL, 12.5 mmol)을 첨가한 후, 바이알을 밀봉하고, 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (6 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. MeCN (15 mL) 및 헵탄 (15 mL)으로 세척하여 목적 테트라졸 4f를 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 273.0 [M+H]+, Rt = 0.99분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 16.8 (s, br, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H) ppm.
추가의 테트라졸, 예를 들어 테트라졸 4b-j를 테트라졸 4a와 유사하게 제조하였다. 반응 파라미터 및 분석물 (화합물의 특징화)은 하기 표에 제공되어 있다.
Figure 112022020214883-pat00020
Figure 112022020214883-pat00021
치환된 테트라졸 중간체의 합성
방법 A:
(R)-tert-부틸 4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트 (5a)
Figure 112022020214883-pat00022
THF (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14.0 mmol) 및 DIAD (1.70 mL, 8.75 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 이를 THF (10 mL) 중 2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시)벤조[d]티아졸 (4a, 2.07 g, 7.00 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트 (1b, 2.12 g, 7.70 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 옮겼다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 5a를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
M/z = 553.3 [M+H]+, Rt = 6.28분 (UPLC-MS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm.
방법 B:
(R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 (5f)
Figure 112022020214883-pat00023
2-MeTHF (20 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.77 g, 22.0 mmol) 및 DIAD (2.67 mL, 13.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 이를 2-MeTHF (20 mL) 중 5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-테트라졸 (4f, 3.00 g, 11.0 mmol) 및 (R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시부타노에이트 (1d, 3.74 g, 12.1 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 옮겼다. 실온에서 30분 후, 2 N NaOH (45.8 mL, 92 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헵탄:EtOAc (1:1, 400 mL)로 희석하고, 1 N NaOH (9x100 mL)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 3으로 조심스럽게 산성화시키고, EtOAc (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 결정화 (헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산 5f를 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 474.2 [M+H]+, Rt = 5.09분 (UPLC-MS 조건 b), Rt = 8.51분 (HPLC 조건 c), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.4 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 1.24 (s, 9H) ppm.
방법 C:
(S)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5m)
Figure 112022020214883-pat00024
DMF (5 mL) 중 5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-테트라졸 (4f, 200 mg, 0.733 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (2a, 330 mg, 0.880 mmol)의 용액을 DIPEA (0.384 mL, 2.20 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 5m을 무색 반고체로서 수득하였다.
M/z = 530.2 [M+H]+, Rt = 6.69분 (UPLC-MS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.13 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.89 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (s, 9H) ppm.
알킬화 생성물 5b-l을 5a, 5f 또는 5m과 유사하게 제조하였다.
Figure 112022020214883-pat00025
Figure 112022020214883-pat00026
Figure 112022020214883-pat00027
페놀 6 및 7을 통한 치환된 테트라졸 중간체의 합성
(R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (6)
Figure 112022020214883-pat00028
단계 A: 5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1H-테트라졸 (4n)
테트라졸 4n을 테트라졸 4a와 유사하게 제조하고, 헵탄:EtOAc로부터의 재결정화 후 무색 분말로서 수득하였다.
M/z = 277.4 [M+H]+, Rt = 1.18분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 16.42 (s, br, 1H), 7.71 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 0.73 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) ppm.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-4-(5-(4-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5n)
알킬화 테트라졸 5n을 방법 A와 유사하게 제조하였다.
M/z = 534.2 [M+H]+, Rt = 1.58분 (UPLC-MS 조건 a).
단계 C: (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)-부타노에이트 (6)
THF (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-4-(5-(4-((tert-부틸디메틸-실릴)-옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5n, 2.14 g, 4.00 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, THF 중 TBAF (1 N, 4.40 mL, 4.40 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 온도에서 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 6을 무색 분말로서 수득하였다.
M/z = 420.4 [M+H]+, Rt = 1.07분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.75 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.20-4.35 (m, 1H), 2.35-2.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm.
(R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(3-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (7)
Figure 112022020214883-pat00029
단계 A: 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1H-테트라졸 (4o)
테트라졸 4o를 테트라졸 4a와 유사하게 제조하고, 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc 1:0에서 1:1) 후 무색 분말로서 수득하였다.
M/z = 277.1 [M+H]+, Rt = 1.16분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.65 (d, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H) ppm, 테트라졸-NH 검출되지 않음.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5o)
알킬화 테트라졸 5o를 방법 A와 유사하게 제조하였다.
M/z = 534.3 [M+H]+, Rt = 1.55분 (UPLC-MS 조건 a).
단계 C: (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(3-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (7)
페놀 7을 페놀 6과 유사하게 제조하고, 무색 분말로서 수득하였다.
M/z = 420.2 [M+NH4]+, Rt = 1.07분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 7.52-7.62 (m, 2H), 7.28-7.36 (dd, 1H), 6.90-6.95 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 9H) ppm.
방법 D:
(R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(3-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5p)
Figure 112022020214883-pat00030
2-MeTHF (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(3-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (7, 80 mg, 0.191 mmol), 2-페닐에탄올 (46 μL, 0.381 mmol) 및 트리페닐포스핀 (150 mg, 0.572 mmol)의 용액을 DIAD (111 μL, 0.572 mmol)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 에테르 5p를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
M/z = 524.4 [M+H]+, Rt = 1.44분 (UPLC-MS 조건 a).
방법 E:
(R)-tert-부틸 4-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)부타노에이트 (5r)
Figure 112022020214883-pat00031
DMF (0.72 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (6, 90 mg, 0.215 mmol), 벤질 브로마이드 (77 μL, 0.644 mmol) 및 K2CO3 (89 mg, 0.644 mmol)의 현탁액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 에테르 5r을 황색빛 점성 오일로서 수득하였다.
M/z = 510.2 [M+H]+, Rt = 1.35분 (UPLC-MS 조건 a).
방법 F:
(R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5v)
Figure 112022020214883-pat00032
DMF (0.8 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-히드록시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (7, 100 mg, 0.238 mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (88 μL, 0.715 mmol) 및 K2CO3 (99 mg, 0.715 mmol)의 현탁액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 에테르 5v를 황색빛 점성 오일로서 수득하였다.
M/z = 565.4 [M+H]+, Rt = 1.37분 (UPLC-MS 조건 a).
에테르 5q-y를 5p, 5r 또는 5v와 유사하게 제조하였다.
Figure 112022020214883-pat00033
Figure 112022020214883-pat00034
Figure 112022020214883-pat00035
실시예 1
방법 G:
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산
Figure 112022020214883-pat00036
디옥산 중 4 N HCl (1.87 mL, 7.49 mmol) 중 (R)-tert-부틸 4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트 (5a, 414 mg, 0.749 mmol)의 용액을 40℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 조 생성물을 아세톤으로 세척하여 목적 생성물 (실시예 1)의 히드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 397.0 [M+H]+, Rt = 2.61분 (UPLC-MS 조건 b), Rt = 8.80분 (HPLC 조건 e), 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.31(d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.29 (quint, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.79 (dd, 1H) ppm.
실시예 (Ex.) 2-23을 실시예 1 (방법 G)와 유사하게 제조하고, 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112022020214883-pat00037
Figure 112022020214883-pat00038
Figure 112022020214883-pat00039
Figure 112022020214883-pat00040
Figure 112022020214883-pat00041
실시예 24
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산
Figure 112022020214883-pat00042
단계 A: tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)벤조일)히드라진카르복실레이트 (8a)
4-(4-플루오로페녹시)벤조산 (5.5 g, 23.69 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (3.13 g, 23.7 mmol), HOBT (5.44 g, 35.5 mmol), Et3N (4.92 mL, 35.5 mmol) 및 EDCxHCl (6.81 g, 35.5 mmol)을 DCM (90 mL) 중에서 용해시켰다. 갈색 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (15 mL)과 DCM (35 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 디에틸에테르로 연화처리하고, 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 345.2 [M-H]+, Rt = 1.03분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
단계 B: 4-(4-플루오로페녹시)벤조히드라지드 (9a)
디옥산 중 HCl (4 N, 30.3 mL, 121 mmol)을 tert-부틸 2-(4-(4-플루오로페녹시)-벤조일)-히드라진카르복실레이트 (8a, 2.80 g, 8.08 mmol)에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 TBME로 연화처리하여 연황색 고체를 수득하였다.
M/z = 247.1 [M+H]+, Rt = 0.78분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.55 (br s, 1H), 10.43 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.07 (d, 2H) ppm.
단계 C: (R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(2-(4-(4-플루오로페녹시)벤조일) 히드라지닐)-5-옥소펜타노에이트 (10a)
4-(4-플루오로페녹시)벤조히드라지드 (9a, 1.51 g, 4.74 mmol), (R)-5-(벤질옥시)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜탄산 (1.6 g, 4.74 mmol), HOBT (0.944 g, 6.17 mmol), Et3N (1.32 mL, 9.49 mmol) 및 EDCxHCl (1.36 g, 7.11 mmol)을 DCM (18 mL) 중에서 용해시켰다. 갈색 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 수성 층을 DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0-70% EtOAc)에 의해 정제하여 무색 고체를 수득하였다.
M/z = 566.2 [M+H]+, Rt = 1.16분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.27 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.08 (d, 2H), 4.21 (br m, 1H), 2.70-2.75 (dd, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm.
단계 D: (R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (11a)
(R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(2-(4-(4-플루오로페녹시)벤조일) 히드라지닐)-5-옥소펜타노에이트 (10a, 2.10 g, 3.71 mmol) 및 TosCl (0.779 g, 4.08 mmol)을 DCM (35 mL) 중에서 용해시킨 다음, Et3N (0.772 mL, 5.57 mmol)을 2분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 11a를 무색 발포체로서 수득하였다.
M/z = 548.2 [M+H]+, Rt = 1.33분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.94 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.28 (br m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.28 (s, 9H) ppm.
단계 E: (R)-벤질 3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로-페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (12a)
(R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (11a, 1.50 g, 2.74 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (13.7 mL, 54.8 mmol) 중에서 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 12a를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
M/z = 448.3 [M+H]+, Rt = 0.95분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 7 H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 5.12 (s, 2 H), 4.00 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.40 (d, 1H), 2.96 (d, 1H) ppm.
단계 F: (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산 (실시예 24)
(R)-벤질 3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로-페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (12a, 200 mg, 0.447 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에서 용해시키고, 아르곤 하에 10% Pd/C (47.6 mg, 0.045 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그 상에서 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 어떠한 추가의 정제도 필요하지 않았다.
M/z = 358.2 [M+H]+, Rt = 0.71분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.00 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.79 (d, 2H) ppm.
실시예 25
(R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산
Figure 112022020214883-pat00043
단계 A-D: (R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-(5-(4-(4-클로로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (11b)
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-(4-클로로페녹시)벤조산으로부터 출발하여 화합물 11a와 유사하게 4 단계로 합성하였다.
M/z = 564.2 [M+H]+, Rt = 1.39분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.15-7.20 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.28 (br m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.7 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.28 (s, 9H) ppm.
단계 E: (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산 (13b)
(R)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-(5-(4-(4-클로로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트 (11b, 420 mg, 0.745 mmol)를 메탄올 (8 mL) 중에서 용해시키고, 아르곤 하에 10% Pd/C (79.0 mg, 0.074 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물 13b를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
M/z = 474.1 [M+H]+, Rt = 1.13분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.29 (s, br, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.54-2.57 (m, 2H), 1.28 (s, 9H) ppm.
단계 F: (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산 (실시예 25)
이 화합물을 13b로부터 12a와 유사하게 합성하였다. 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:EtOAc 0:1에서 2:1)에 의해 정제하고, 실시예 25를 쯔비터이온성 염으로서 수득하였다.
M/z = 374.1 [M+H]+, Rt = 0.78분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.17-7.22 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (d, 2H) ppm.
실시예 26
(R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산
Figure 112022020214883-pat00044
단계 A: 4-(4-클로로페녹시)-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (14)
EtOH (15 mL) 중 4-(4-클로로페녹시)벤조니트릴 (1.00 g, 4.35 mmol)의 용액을 히드록실아민 (물 중 50%, 1.03 mL, 17.4 mmol)으로 처리하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 환류하는 EtOH로부터 재결정화하여 목적 생성물 14를 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 263.3 [M+H]+, Rt = 0.82분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.80 (s, 2H) ppm.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트 (15)
2-MeTHF (5 mL) 중 Fmoc-베타-Glu(OtBu)-OH (250 mg, 0.588 mmol), HATU (246 mg, 0.646 mmol) 및 DIPEA (0.205 mL, 1.18 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-(4-클로로페녹시)-N'-히드록시벤즈이미드아미드 (14, 170 mg, 0.646 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마개를 막고, 90℃로 17시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 옥사디아졸 15를 연황색 점성 오일로서 수득하였다.
M/z = 652.1 [M+H]+, Rt = 1.56분 (UPLC-MS 조건 a).
단계 C: (R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산 (16)
DCM (6 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트 (15, 233 mg, 0.339 mmol)의 용액을 TFA (4 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 산 16을 황색 발포체로서 수득하였다.
M/z = 596.1 [M+H]+, Rt = 1.36분 (UPLC-MS 조건 a).
단계 D: (R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산 (실시예 26)
DCM (10 mL) 중 (R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산 (16, 205 mg, 0.344 mmol)의 용액을 피페리딘 (0.511 mL, 5.16 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 890 mg/L 탄산암모늄)에 의해 정제하여 목적 생성물 (실시예 26)을 무색 쯔비터이온으로서 수득하였다.
M/z = 374.0 [M+H]+, Rt = 3.14분 (UPLC-MS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.26 (dd, 1H) ppm.
실시예 27
(R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드
Figure 112022020214883-pat00045
단계 A: (R)-tert-부틸 (4-아미노-1-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (17)
이 화합물을 14 및 상업적으로 입수가능한 Boc-베타-Gln-OH로부터 15와 유사하게 합성하였다.
M/z = 473.0 [M+H]+, Rt = 1.17분 (UPLC-MS 조건 a).
단계 B: (R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드 (실시예 27)
DCM (6 mL) 및 TFA (4 mL) 중 (R)-tert-부틸 (4-아미노-1-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (17, 91.8 mg, 0.194 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 0.1 N HCl (4 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (2 mL) 및 헵탄 (2 mL)으로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 실시예 27의 히드로클로라이드를 무색 분말로서 수득하였다.
M/z = 373.1 [M+H]+, Rt = 2.68분 (UPLC-MS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.22 (s, br, 3H), 8.05 (d, 2H), 7.69 (s, br, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.22 (s, br, 1H), 7.15-7.21 (m, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H) ppm.
실시예 28
(S)-3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산
Figure 112022020214883-pat00046
단계 B: 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸 (18)
n-프로판올 (5 mL) 중 1-브로모-4-(4-클로로페녹시)벤젠 (170 mg, 0.600 mmol), 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (140 mg, 0.719 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (42.1 mg, 0.060 mmol) 및 수성 K2CO3 (2 N, 0.749 mL, 1.50 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 100℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 (15 mL), 물 (15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 4:6의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 피라졸 18을 무색 고체로서 수득하였다.
M/z = 271.1 [M+H]+, Rt = 1.10분 (UPLC-MS 조건 a), 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 7.94 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.00 (d, 2H) ppm.
단계 C: (S)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-일)부타노에이트 (19)
2-MeTHF (2.4 mL) 중 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸 (18, 200 mg, 0.739 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 고체 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 35.5 mg, 0.813 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-MeTHF (1 mL) 중 2a (305 mg, 0.813 중 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl (20 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 19를 후속 단계에 충분한 순도 (약 70%)의 황색 고체로서 수득하였다.
M/z = +529.2 [M+H]+, Rt = 1.45분 (UPLC-MS 조건 a).
단계 D: (S)-3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산 (실시예 28)
중간체 19를 방법 G와 유사하게 탈보호하였다. RP18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (9:1에서 0:1의 물:MeCN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였으며, 이를 최소량의 아세톤 중에서 현탁시키고, Et2O 중 HCl (2 N, 1 mL, 2 mmol)로 처리하였다. 실시예 28의 히드로클로라이드를 여과에 의해 수집하고, 미황색빛 분말로서 수득하였다.
M/z = 372.2 [M+H]+, Rt = 3.08분 (UPLC-MS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H) ppm.
실시예 29
(S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산
Figure 112022020214883-pat00047
단계 A: (S)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부타노에이트 (5aa)
중간체 5aa를 테트라졸 4c로부터 방법 C와 유사하게 제조하고, 무색 발포체로서 수득하였다.
M/z = 549.3 [M+H]+, Rt = 6.26분 (UPLC-MS 조건 b), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (dd, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.09 (s, br, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ppm, 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -134.0 (d, 1F) ppm.
단계 B: (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 (실시예 29)
방법 G와 유사한 중간체 5aa의 탈보호는 실시예 29의 히드로클로라이드를 무색 분말로서 제공하였다.
M/z = 393.1 [M+H]+, Rt = 2.47분 (UPLC-MS 조건 b), Rt = 14.85분 (HPLC 조건 h), 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.24 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.17 (d, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H) ppm, 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ = -135.7 (d, 1F) ppm.
생물학적 파트
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 LTA4H에 대해 감수성인 특성, 예를 들어 다음 섹션에서 제공된 바와 같은 시험에서 나타내어진 바와 같은 특성을 나타내고, 따라서 LTA4H에 관한 요법을 위해 나타내어진다.
a) 인간 LTA4H 효소 검정:
류코트리엔 A4 히드롤라제 (LTA4H)는 에폭시드인 류코트리엔 A4 (LTA4)의 염증유발 매개체 LTB4로의 비닐족체 가수분해를 촉매한다. LTA4H는 또한 디펩티드 및 트리펩티드 기질, 뿐만 아니라 아미노산의 발색원성 7-아미노-4-메틸쿠마린 (AMC) 유도체의 가수분해를 촉매할 수 있다. 아르기닌 (Arg-AMC)의 AMC 유도체는 LTA4H에 대한 대용물 기질로서 사용될 수 있고, AMC 방출 시 형광 강도를 모니터링함으로써 효소 활성 및 화합물 IC50 값의 측정을 가능하게 한다.
화합물 시험에 있어서, 화합물을 매트릭스 튜브에서 90% DMSO (10% 물) 중 10 mM 원액으로서 전달하였다. 이로부터, 1:5 연속 희석물은 10 mM의 농도로 출발하여 0.64 μM로 낮아지는 농도로 제조하였다. 효소적 검정을 위해 화합물 용액 0.5 μL를 각 웰에 옮기고, 검정 완충제 (50 mM 트리스(Tris) 완충제, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2) 24.5 μL를 웰에 첨가하고, 이어서 효소 용액 (검정 완충제 중 36 nM 인간 LTA4H) 25 μL를 첨가하였다. 효소 화합물 혼합물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 50 μL 기질 용액을 첨가하였다. 9 nM의 최종 효소 농도에서, Arg-AMC의 KM 값에 근사한 600 μM의 최종 기질 농도가 선택되었다. 기질의 첨가 시, 플레이트를 즉시 형광 판독기에 위치시키고, 형광을 λ 여기 = 380 nm 및 λ 방출 = 460 nm의 필터 설정을 사용하여 10분마다 60분 동안 측정하였다. 검정 완충제 중 다양한 농도 (0.00128 - 100 μM)에서의 AMC를 표준 곡선으로서 사용하였다. 미가공 데이터를 AMC 표준으로부터 계산된 AMC 보정 곡선을 사용하여 속도 (분당 몰)로 전환시켰다. 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad software Inc.)에서 비-선형 회귀를 사용하여 분석하여, LTA4H 억제제의 IC50 값을 결정하였다.
검정 설정으로 인해, 화합물의 최대 검출가능한 효력은 대략 2-3 nM이었다. 따라서 2 nM 미만의 IC50 값을 이론적으로 생성할 수 있는 효력을 갖는 화합물은 2 nM (= 검정의 하단 컷오프)로서 주어진다. 시험된 화합물의 효력은 표 1에 제시되어 있다 (적어도 3회 측정치의 평균 값이 제공되었음).
b) 인간 전혈 검정:
화합물은 인간 세포 시스템에서 LTB4 생합성을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하기 위해 인간 전혈 검정 (hWB)에서 시험하였다. 이를 위해, 신선한 혈액을 지원자로부터의 정맥천자에 의해 헤파린화된 바큐테이너에서 수집하였다. 혈액을 RPMI (로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)) 배지로 1:3 희석하고, 200 μL의 분취물을 96-웰 둥근 바닥 세포 배양 플레이트로 옮겼다. 화합물 시험에 있어서, 화합물을 매트릭스 튜브에서 90% DMSO 중 10 mM 원액으로서 전달하였다. 이로부터, 250 μM의 농도로 출발하여 2.45 μM로 낮아지는 농도로 출발하여 4배 연속 희석물을 제조하였다. 화합물 희석물 또는 비히클 4 μL를 혈액 200 μL에 첨가하고, 가습 인큐베이터에서 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하엿다. 이어서 혈액을 10 μg/ml 칼슘 이오노포어 A23187 (시그마(Sigma)) 또는 동등한 부피 DMSO (대조군)로 자극하고, 가습 인큐베이터에서 37℃에서 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 22℃에서 10분 동안 300 g에서 원심분리하여 종결하였다. 검정 완충제 중에서 1:20 희석 후, 혈장 상청액을 취하고, 제조업체의 프로토콜에 따른 ELISA (검정 설계)에 의한 에이코사노이드 결정을 위해 96 웰 플레이트로 옮겼다. 데이터를 그래프패드 프리즘 (그래프패드 소프트웨어 인크.)에서 비-선형 회귀를 사용하여 분석하여 LTA4H 억제제의 IC50 값을 결정하였다. 시험된 화합물의 효력은 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure 112022020214883-pat00048
c) 뮤린 PD 검정:
LTA4H 억제제 화합물 또는 비히클 대조군 (30% PEG200 (70%), 5% 글루코스)은 암컷 C57BL/6 마우스 (찰스 리버 프랑스(Charles River France))에 대해 0.3 mg/kg의 용량으로 경구 (p.o.)로 적용되었다. 화합물의 적용 후 3시간째에, 마우스를 최종적으로 출혈시키고, 혈액을 헤파린화된 튜브에서 수집하였다. 수집된 혈액을 RPMI 배지 중에서 1:3 희석하고, 96-웰 둥근 바닥 세포 배양 플레이트에서 첨가하고, 가습 인큐베이터에서 10 μg/ml 칼슘 이오노포어 A23187 (시그마) 또는 동등한 부피 DMSO (대조군)로 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 22℃에서 10분 동안 300 g에서 원심분리하여 인큐베이션을 종결하였다. 혈장 상청액을 취하고, 검정 완충제 중에서 1:10 희석하고, 제조업체의 프로토콜에 따른 ELISA (검정 설계)에 의한 에이코사노이드 결정을 위해 96 웰 플레이트로 옮겼다. 비히클 대조군과 비교한 LTB4 방출의 퍼센트 억제를 계산하였고, 이는 표 2 내의 시험 화합물에 대해 제시되어 있다. (명확성을 위해: 표 2 내의 수치 값이 더 클수록, 더 강한 억제임)
<표 2>
Figure 112022020214883-pat00049
유용성
본 발명의 화합물은 특히 LTA4H-활성의 억제제이고, 따라서 LTA4H의 억제에 의해 전형적으로 개선되는 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환 및 상태는 염증성 및 자가면역 장애 및 폐 및 기도 염증을 포함할 수 있다.
따라서, 화합물은 하기 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다: 급성 또는 만성 염증, 아나필락시스성 반응, 알레르기 반응, 아토피성 피부염, 건선, 급성 호흡 곤란 증후군, 면역 복합체-매개 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병 및 수술후 외상 포함), 위장 궤양, 호중구성 피부병 (괴저성 농피증, 스위트 증후군, 중증 여드름 및 호중구성 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 면역-복합체-매개 사구체신염, 자가면역 질환 (인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염 및 전신 홍반성 루푸스 포함), 혈관염 (피부 혈관염, 베체트 질환 및 헤노흐 쇤라인 자반증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 심혈관 장애 (고혈압, 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 중증 하지 허혈, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 폐동맥 고혈압 및 레이노 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 패혈증, 염증성 및 신경병증성 통증 예컨대 관절염성 통증, 치주 질환 예컨대 치은염, 귀 감염, 편두통, 양성 전립선 비대증, 쇼그렌-라르손 증후군 및 암 (백혈병 및 림프종, 전립선암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신암종, 두경부 종양 및 결장직장암을 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
본 발명의 화합물은 특히 급성 또는 만성 염증 특히 자가염증성 장애 예컨대 멸균 호중구성 염증성 장애, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병 포함), 호중구성 피부병 (괴저성 농피증 및 중증 여드름 포함), 혈관염, 류마티스 관절염, 통풍 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
조합물
본 발명의 화합물은 동시에 또는 이전 또는 이후에, 1종 이상의 다른 치료제와 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서 투여되거나, 또는 예를 들어 아주반트로서 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조정제 또는 예를 들어 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 다른 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항증식제와 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 COX 억제제, 시스테이닐-류코트리엔 수용체 길항제 (몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트 포함), 류코트리엔 C4 신타제 (LTC4S) 억제제, 스타틴, 술파살라진, 메살라민, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; IL-1베타 억제제와 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 이용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은, 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 단일 실체 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 개별 실체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 LTA4H에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.

Claims (22)

  1. a) 화학식 (4)의 화합물을 화학식 (1) 또는 화학식 (2)의 화합물과 반응시켜 화학식 (5)의 화합물을 형성하는 단계 및
    b1) 화학식 (5)의 화합물의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호시켜 R1이 OH인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계; 또는
    b2) 화학식 (5)의 화합물의 보호기 PG2를 탈보호시킨 후, 생성된 산을 암모니아 또는 암모니아 등가물과 반응시키고, 추가로 이어서 보호기 PG1을 탈보호시켜 R1이 NH2인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure 112022020214883-pat00050

    상기 식에서,
    R1이 OH 또는 NH2이고;
    Y가 O, S 또는 CH2이고;
    X1, X2, X3 및 X4가 N이거나; 또는
    X1, X2, X3 및 X4가 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개는 N 또는 NH이고;
    R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
    PG1이 아미노 보호기이고;
    PG2가 산 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, PG2가 t-부틸, 벤질, 메틸 또는 에틸로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, PG1이 tert-부틸옥시-카르보닐 (BOC)인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이 보호된 아스파르트산 (1a)의 환원과 산의 임의의 사전 활성화에 의해 제조되는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00051
  5. 제4항에 있어서, 보호된 아스파르트산 (1a)의 환원이 환원제로서의 NaBH4의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물이 화학식 (1)의 화합물의 산화로부터 제조되는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00052
  7. 제6항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물의 산화가 산화제로서의 퍼아이오데이트의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (4)의 화합물이 화학식 (3)의 니트릴을 아지드와 반응시켜 제조되는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00053
  9. 제8항에 있어서, 아지드가 아지도트리메틸실란인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 O이고; X1, X2, X3 및 X4가 N, NH, C, CH 및 O로부터 선택되며, 단 X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 2개는 N 또는 NH이고;
    R2가 할로겐, 시아노, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 - 6원 헤테로아릴 고리에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
    R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐 모이어티의 파라-위치에 부착되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐 모이어티의 메타-위치에 부착되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH 또는 NH2이고; Y가 CH2이고; X1, X2, X3 및 X4가 N이고;
    R2가 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C6 시클로알킬인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 화학식 (II)를 갖는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00054
    (II)
    상기 식에서, 가변기 R1, R2 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 화학식 (III)을 갖는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00055
    (III)
    상기 식에서, 가변기 R1, R2 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 화학식 (IV)를 갖는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00056
    (IV)
    상기 식에서, 가변기 R1, R2 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 화학식 (IV)를 갖는 것인 방법.
    Figure 112022020214883-pat00057
    (V)
    R1이 OH이고; Y가 O이고;
    R2가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
    R2가 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 - 10원 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴인 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, R1이 OH이고; Y가 O이고; R2가 시아노 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 피리딜 고리인 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 방법:
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-(옥사졸-2-일)-페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)-부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (S)-3-아미노-4-(5-(3-페녹시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (S)-3-아미노-4-(5-(4-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (S)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(3-펜에톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(3-(벤질옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-부톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(펜틸옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(3-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (S)-3-아미노-4-(5-(4-(p-톨릴옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산;
    (R)-3-아미노-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄아미드;
    (S)-3-아미노-4-(4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-일)부탄산; 및
    (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 (S)-3-아미노-4-(5-(4-((5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 (R)-3-아미노-4-(5-(4-페네톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 (R)-3-아미노-4-(5-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2H-테트라졸-2-일)부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것인 방법.
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