MX2014008279A - Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de carbamato y preparacion y uso de los mismos.

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Micah J Niphakis
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Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones que pueden ser moduladores de MAGL y/o ABHD6 y su uso como agentes medicinales, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos desvelados como al menos un agente activo. La divulgación también proporciona el procedimiento de tratamiento de un paciente en necesidad del mismo, en el que el paciente está padeciendo indicaciones tales como dolor, cáncer por tumor sólido y/u obesidad que comprende administrar un compuesto desvelado o composición.

Description

COMPUESTOS DE CARBAMATO Y PREPARACIÓN Y USO DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/631.558 presentada el 6 de enero de 2012, que se incorpora por este documento por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima primaria responsable de hidrolizar endocannabinoides tales como 2-AG (2-araquidonoilglicerol) , un lipido basado en araquidonato, en el sistema nervioso. El sistema endocannabinoide regula una variedad de procesos fisiológicos, que incluyen, por ejemplo, apetito, sensación de dolor, inflamación y memoria. Además, trastornos tales como obesidad, dolor crónico, ansiedad y depresión se han ligado a la regulación de las actividades de señalización del sistema endocannabinoide.
Por ejemplo, los compuestos que modulan MAGL pueden ser útiles en estimular las actividades de señalización mediadas por 2-AG, y trastornos asociados a tales actividades de señalización, que incluyen dolor, inflamación, trastornos metabólicos y similares.
Sin embargo, los compuestos que modulan MAGL han carecido hasta la fecha normalmente de la selectividad requerida para uso general como agentes farmacéuticamente aceptables in vivo, particularmente agentes que son selectivos con respecto a ácido graso amida hidrolasa (FAAH) , una enzima que hidroliza N-araquidonoil etanolamida (AEA) primaria. La alteración genética o farmacológica de FAAH puede producir uno o más efectos conductuales dependientes de cannabinoides, por ejemplo, inflamación, ansiedad, depresión o reducción en la sensación de dolor.
Además, se ha descubierto recientemente que MAGL y sus productos de ácido graso libres están regulados por incremento en células cancerosas agresivas y en tumores primarios, en los que regula una red de ácidos grasos que promueve la migración de células cancerosas y el crecimiento tumoral. Por tanto, nuevos inhibidores selectivos de MAGL pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres.
El dominio 6 de serina hidrolasa a-ß-hidrolasa (ABHD6) es otro mediador de lipidos y también puede controlar la acumulación y eficacia de 2-AG en receptores de cannabinoides. ABHD6 puede ser una etapa limitante de la velocidad de señalización de 2-AG y asi es un miembro del sistema de señalización de endocannabinoides . Por tanto, ABHD6 también puede ser una diana útil para trastornos dependientes de cannabinoides, solos o con untamente con MAGL y/u otra serina hidrolasa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente divulgación proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que pueden ser moduladores de MAGL y/o ABHD6, y su uso como agentes medicinales, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos desvelados como al menos un principio activo. La divulgación también proporciona el uso de compuestos desvelados como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad de MAGL y/o ABHD6 en animales de sangre caliente tales como seres humanos .
En una realización, en el presente documento se proporcionan compuestos representados por la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros , ésteres o profármacos de los mismos, en la que R1, R2, T y X son como se definen en el presente documento.
La divulgación también proporciona procedimientos para tratar indicaciones tales como dolor, cáncer por tumor sólido u obesidad mediante la administración de un compuesto desvelado. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto desvelado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente divulgación se refiere, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL y/o ABHD6. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan compuestos que pueden inhibir MAGL y/o ABHD6.
Las características y otros detalles de la divulgación se describirán ahora más particularmente. Antes de la descripción adicional, ciertos términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas se recogen aquí. Estas definiciones deben leerse en vista del resto de la divulgación y como se entiende por un experto en la materia. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la materia.
Definiciónos "Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación o eliminación, que produce la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquenilo C2-6 y alquenilo C3-4, respectivamente. Grupos alquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxigeno (alquil-O-) . Grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi C1-6 y alcoxi C2-e/ respectivamente. Grupos alcoxi a modo dé ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alcoxialquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxigeno, unido a un segundo grupo alquilo lineal o ramificado (alquil-O-alquil-) . Grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo en los que cada uno de los grupos alquilo contiene independientemente 1-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxi Ci-6-alquilo Ci-6- Grupos alcoxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-metoxipropilo, etoximetilo, 2-isopropoxietilo, etc.
El término "alquioxicarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a oxigeno, unido a un grupo carbonilo (alquil-O-C (0) -) . Grupos alcoxicarbonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxicarbonilo de 1-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alcoxicarbonilo Ci-e. Grupo alcoxicarbonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.
El término "alqueniloxi" usado en el presente documento se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado unido a oxigeno (alquenil-O-) . Grupos alqueniloxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquenilo de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alqueniloxi C3-6. Grupos "alqueniloxi" a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aliloxi, buteniloxi, etc .
El término "alquiniloxi" usado en el presente documento se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado unido a oxigeno (alquinil-0) . Grupos alquiniloxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquinilo de 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquiniloxi C3-6. Grupos alquiniloxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, propiniloxi, butiniloxi, etc.
El término "alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado saturado. Grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos lineales o ramificados de 1-6, 1-4 o 1-3 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquilo Ci-6, alquilo Ci_4 y alquilo Ci-3, respectivamente. Grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquilcarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado unido a un grupo carbonilo (alquil-C (O) -) . Grupos alquilcarbonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilcarbonilo de 1-6 átomos, denominados en el presente documento grupos alquil Ci- 6-carbonilo . Grupos alquilcarbonilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propanoílo, isopropanoilo, butanoilo, etc .
El término "alquinilo" como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en el presente documento alquinilo C2-6 y alquinilo C3-s, respectivamente. Grupos alquinilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sistema de anillos carbociclicos mono- o biciclicos con 3-14 átomos de carbono que tiene uno o dos anillos aromáticos que incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares .
El término "carbonilo" como se usa en el presente documento se refiere al radical -C(0)-.
El término "ciano" como se usa en el presente documento se refiere al radical -CN.
El término "cicloalcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo cicloalquilo unido a oxigeno (cicloalquil-O-) . Grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalcoxi de 3-7 átomos de carbono, denominados en el presente documento grupos cicloalcoxi C3-7. Grupos cicloalcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi, etc.
Los términos "cicloalquilo" o un "grupo carbocíclico" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-7, 3-6 o 4-6 carbonos, denominados en el presente documento, por ejemplo, cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C4-6, respectivamente. Grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclobutilo o ciclopropilo .
Los términos "halo" o "halógeno" como se usan en el presente documento se refieren a F, Cl, Br o I .
Los términos "heteroarilo" o "grupo heteroaromático" como se usan en el presente documento se refieren a un sistema de anillos de 5-6 miembros aromáticos monociclicos que contienen uno o más heteroátomos, por ejemplo, uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxigeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo de heteroarilo puede ligarse al radical adyacente mediante carbono o nitrógeno. Ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol, oxadiazol, isotiazol, isoxazol, imidazol, indazol, pirazol, quinolina, triazol, piridina o pirimidina, etc.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterociclico" son reconocidos en la técnica y se refieren a estructuras de anillos de 4-7 miembros saturados o parcialmente insaturados o estructuras de anillos biciclicos o espirociclicos de 8-10 miembros cuyas estructuras de anillos incluyen uno a tres heteroátomos, tales como nitrógeno, oxigeno y azufre. Cuando sea posible, los anillos de heterociclilo pueden ligarse al radical adyacente mediante carbono o nitrógeno. Un heterociclo puede condensarse con uno o más arilos, o anillos parcialmente insaturados o saturados. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidina, benzodioxol, 2 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-l-ona, 3, 4-dihidro-2fí-benzo[¿] [ 1 , ] oxazindihidrobenzofurano, dihidrofurano, dihidroisobenzofurano, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-jb] piridina, indolina, morfolina, octahidropirrolo [1, 2-a] pirazina, 8-oxa-2-azaespiro [4, 5] decano, oxetano, 2, 3-dihidrobenzof rano, piperazina, piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tiomorfolina, etc.
El término "heterocicliloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo heterociclilo unido a oxigeno (heterociclil-O- ) .
El término "heteroariloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo heteroarilo unido a oxigeno (heteroaril-O-) .
Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" como se usan en el presente documento se refieren al radical -OH.
El término "oxo" como se usa en el presente documento se refiere al radical =0.
"Farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción inapropiada cuando se administran a un animal, o un ser humano, según convenga. Para administración humana, las preparaciones deben cumplir esterilidad, pirogenicidad y seguridad general y patrones de pureza según se requiera por la Oficina de patrones biológicos de la FDA.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento se refiere a todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es muy conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o potenciadas.
El término "composición farmacéutica" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto como se desvela en el presente documento formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
"Individuo", "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente e incluyen cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente seres humanos. Los compuestos desvelados pueden administrarse a un mamífero, tal como un ser humano, pero también pueden administrarse a otros mamíferos tales como un animal en necesidad de tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares) , animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares) . "Modulación" incluye antagonismo (por ejemplo, inhibición) , agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial .
En la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal (por ejemplo, mamífero o ser humano) que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro profesional clínico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad requerida para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado.
El término "sal (es) farmacéuticamente aceptable ( s ) " como se usa en el presente documento se refiere a sales de grupos ácidos o básicos .que pueden estar presentes en compuestos usados en las composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son básicas en la naturaleza pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, las sales malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, saccarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1, 1 ' -metilen-¿>ís- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son ácidos en la naturaleza pueden formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, particularmente sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un resto básico o ácido pueden también formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Los compuestos de la divulgación pueden contener tanto grupos ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo amino y uno ácido carboxilico. En tal caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácido, un ión bipolar o una sal de base.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros quirales y, por tanto, existen como estereoisómeros . El término "estereoisómeros" cuando se usa en el presente documento consiste en todos los enantiómeros o diaestereómeros . Estos compuestos pueden designarse por los símbolos "(+)", "(-)", "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto reconocerá que una estructura puede indicar un centro quiral implícitamente. La presente invención engloba diversos estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los mismos. Mezclas de enantiómeros o diaestereómeros pueden designarse "(±)" en la nomenclatura, pero el experto reconocerá que una estructura puede indicar un centro quiral implícitamente.
Los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más dobles enlaces y, por tanto, existen como isómeros geométricos resultantes de la disposición de sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o disposición de sustituyentes alrededor de un anillo de cicloalquilo o heterociclico. El símbolo =r indica un enlace que puede ser un enlace sencillo, doble o triple como se describe en el presente documento. Sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designa que están en la configuración "Z" o en la que los términos "Z" y se usan según normas de la IUPAC. A menos que se especifique de otro modo, las estructuras que representan dobles enlaces engloban tanto los isómeros como "Z". Sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono alternativamente pueden denominarse "cis" o "trans", en los que "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace .
Los enantiómeros y diaestereómeros individuales de los compuestos contemplados pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o por preparación de mezclas racémicas seguido de procedimientos de resolución muy conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diaestereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) formación de sales empleando un reactivo de resolución ópticamente activo, (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre . columnas de cromatografía de líquidos quirales o (4) resolución cinética usando reactivos químicos o enzimáticos estereoselectivos . También pueden resolverse mezclas racémicas en sus enantiómeros componentes por procedimientos muy conocidos tales como cromatografía de líquidos en fase quiral o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Síntesis estereoselectivas , una reacción química o enzimática en la que un único reactante forma una mezcla desigual de estereoisómeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de uno preexistente son muy conocidas en la técnica. Las síntesis estereoselectivas engloban tanto transformaciones enantio- como diastereoselectivas , y pueden implicar el uso de auxiliares quirales. Por ejemplos, véase Carreira y vaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas, además de sin solvatar, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención englobe tanto formas solvatadas como sin solvatar. En una realización, el compuesto es amorfo. En una realización, el compuesto es un único polimorfo. En otra realización, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra realización, el compuesto está en una forma cristalina.
La invención también engloba compuestos isotópicamente marcados como se desvela en el presente documento que son idénticos a aquellos citados en el presente documento, excepto que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos de H sustituidos con deuterio.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados desvelados (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución en tejido de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 1C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y de ahi que pueda preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención pueden prepararse generalmente por los siguientes procedimientos análogos a los desvelados en los ejemplos en el presente documento sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado con un reactivo isotópicamente marcado.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para dar un compuesto desvelado o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede producirse por diversos mecanismos (tales como por esterasa, amidasa, fosfatasa, metabolismo oxidativo y o reductor) en diversas localizaciones (tales como en la luz intestinal o con el tránsito del intestino, sangre o hígado) . Los profármacos son muy conocidos en la técnica (por ejemplo, véase Rautio, Kumpulainen y col., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255) . Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (Ci_8) , alquil (C2-12) -carboniloximetilo, 1- (alquilcarboniloxi) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l- (alquilcarboniloxi ) -etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil ) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquil (C1-2) -aminoalquilo (C2-3) (tal como ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo (Ci_ 2), ?,?-dialquil (C1-2) -carbamoil-alquilo (C1-2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-3) .
Similarmente, si un compuesto de la presente divulgación contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alquil (Ci_6) -carboniloximetilo, 1- (alquil (Ci-ß) -carboniloxi) etilo, 1-metil-l- (alquil (Ci-6)-carboniloxi ) etilo, (alcoxi (Ci_6) -carboniloximetilo, N-alcoxi (Ci-ß) -carbonilaminometilo, succinoilo, alquil (Ci-6)-carbonilo, a-aminoalquil (C1-4) -carbonilo, arilalquilcarbonilo y -aminoalquilcarbonilo, o a-aminoalquilcarbonil-a-aminoalquilcarbonilo en los que cada grupo a-aminoalquilcarbonilo está seleccionado independientemente de los L-aminoácidos que se producen naturalmente, P(O) (OH)2, -P(O) (0-alquilo (Ci_6) )2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un hidrato de carbono) .
I . Compuestos de carbamato En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos tales como aquellos representados por la fórmula I: en la que X está seleccionado independientemente, para cada aparición, de H, F, Cl o Br; en la que al menos tres apariciones de X son F; V es 0 o NRa; Rv está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3- 6 , fenilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando Ra y Rv se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en el que alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, fenilo, anillo heterociclico y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, ciano, fenilo; y en la que a) R1 es -Lx-R6; R2 es H o alquilo Ci-Cg; L1 es alquileno C1-C6 o un enlace; R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, un heteroarilo mono o biciclico y un heterociclo mono o biciclico, en el que el heterociclo o heteroarilo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; y R6 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , anilinilo (opcionalmente sustituido en un carbono con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, alquil Ci_ 6-C(0)NRa-, Ra-S(0)w-, Ra-S (0)w-NR- (en las que w es 0, l o 2), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , o heteroariloxi; o b) Ri y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un resto seleccionado de: un anillo heterociclico de 4-7 miembros A; o un anillo heterociclico de 4-7 miembros B que tiene un nitrógeno adicional; en el que un carbono del anillo A tiene un sustituyente representado por: L2 es alquileno Ci-C6 o alquileno Ci-C6~ Ra-; R3 y R5 están seleccionados cada uno independientemente de fenilo, naftilo, un heteroarilo mono o bicíclico y un heterociclo mono o bicíclico, en los que el heterociclo o heteroarilo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; y en el que R3 y R5 pueden estar independientemente y opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado de R9; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, ciano o alcoxi Ci~C5; A está opcionalmente sustituido en otro carbono con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rd; el nitrógeno adicional del anillo B tiene un sustituyente representado por: L3 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, alquileno Ci-Ce, -C(0)-, alquileno Ci-Ce-C (O) -, C (O) -alquileno Ci-C6-, NRa-C(0)- alquileno Ci-C6-, alquileno Ci-C6-0-C (0) -S(0)w- y alquileno Ci-C6~S(0)w- en las que w es 0, 1 o 2 y en las que alquileno C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano y un R7 adicional, en la que si L3 es -S(0)w-, entonces R7 no es H; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fenilo, naftilo, heteroarilo mono o biciclico y heterociclilo mono o biciclico, en el que el heteroarilo o el heterociclilo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; en la que R7 es opcionalmente restos con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado de Rh; B está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado de Rd; Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci_3; en los que alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, heterociclo y fenilo; o Ra y Rb, cuando se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un heterociclo biciclico de 9-10 miembros o anillo espirociclico, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en los que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o heterociclo biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci_6, -S (O) «-alquilo Cj-6 (en la que w es 0, 1 o 2), hidroxilo, -NH2, -NH-alquilo Ci-6, -C (O) -alquilo Ci-6 y NH-C (O) -alquilo Ci_6; Rc está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, Ra-C (0) -NRa-, Ra-C(0)-, Ra-S (0)„-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2) o Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2) .
Rd está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) o RaRbN-C (0) - ; Rg está seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, fenilo, feniloxi, anilinilo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), Ra-C(0)NRa-, RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S02-NRb-, RaRbN-C (0) -, heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc y conectado a R3 o R5 mediante un carbono o heteroátomo) o heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc y conectado a R3 o R5 mediante un carbono o heteroátomo) , o dos grupos Rg adyacentes junto con los carbonos a los que están unidos pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 halógenos seleccionados de F o Cl y que puede tener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S o N; Rh está seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2- 6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), RaRbN-, Ra-C(0)NRa-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (O) -, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S02-NRb-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc y conectado a R7 mediante un carbono o heteroátomo) , heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de R , y conectado a R7 mediante un carbono o heteroátomo) , o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , o dos grupos Rh adyacentes junto con los carbonos a los que están unidos pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 halógenos seleccionados de F o Cl y que puede tener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o N; y sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, T es CX3 y/o Rv está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, iso-propilo, tere-butilo, bencilo y fenilo. Por ejemplo, en el presente documento se contemplan compuestos representados por la fórmula I en la que al menos uno, dos o tres apariciones de X es halógeno, por ejemplo, en la que al menos dos apariciones de X es halógeno, o tres apariciones de X es halógeno, por ejemplo, en la que X para al menos una, dos o tres, o al menos una manifestación, es flúor. En algunas realizaciones, por ejemplo, la fórmula I puede representarse en la que R1 y R2 se proporcionan anteriormente; por ejemplo, en la que R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros, por ejemplo, anillo B como se ha descrito anteriormente, que tiene un nitrógeno adicional que puede estar sustituido como se describe en el presente documento.
En otra realización, un compuesto proporcionado se representa por: en la que: R2 es H o alquilo C1-C3; L1 es -CH2- o -CH2-CH2-; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, benzodioxol, benzoxazol, benzoisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol, pirazol o 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazina en la que R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, metilo o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , RaRbN-, RaRbN-SC>2-, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S (O)„-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (O) -, alquil Ci-6-C (O) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6) , o heteroariloxi .
Por ejemplo, R6 puede ser, por ejemplo, fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, metoxi, piridina (opcionalmente sustituida con metilo) , fenilo, o feniloxi. R6, por ejemplo, puede representarse por uno de : y/o R2 es metilo o etilo. L1 puede ser, en ciertas realizaciones, -CH2-.
En algunas realizaciones, R6 está seleccionado del grupo que consiste en: ionalmente sustituido en un carbono libre como se ha descrito anteriormente .
En otras realizaciones, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros A en el que un carbono del anillo A tiene un sustituyente representado por: , en la que R , R , R son como se han descrito anteriormente. Por ejemplo, compuestos contemplados pueden representarse por: por ejemplo, en las que R y R describen anteriormente, o por ejemplo, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: KN lmente sustituido en un carbono libre como se ha descrito anteriormente) ; y p es 0, 1, 2, 3 o 4; Rd está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) o RaRbN-C (0) - ; En algunas realizaciones, R4 de fórmula I o lia puede seleccionarse del grupo que consiste en H, hidroxilo y metoxi. En realizaciones adicionales u otras realizaciones, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros B que tiene un nitrógeno adicional (en el que el anillo B puede estar sustituido en un carbono y/o nitrógeno como se describe en el presente documento) .
También se contempla en el presente documento un compuesto representado por: en la que p es 0, 1 o 2; T está seleccionado del grupo que consiste en -C(0)-0-metilo, -C (0) -0-etilo, -C (0) -0-iso-propilo, -C (0) -0- tere-butilo, -C (0) -0-bencilo y -C (0) -0-fenilo y CX3, en la que X para cada aparición es H o un halógeno (por ejemplo, F) ; L3 se proporciona anteriormente, por ejemplo, en la que L3 es -CH (fenil) -, -CH (heteroaril) - o -CH (heterociclo) -, o por ejemplo, L3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C3 (o por ejemplo, alquileno C1-C2 o -CH2-), -C(0)-, -CH-C(0)-NH, -S(0)w- (por ejemplo, -S(0)2-) Y alquileno Ci-C6_S(0)w- (por ejemplo, alquileno C1-C2-S (0) w- ) en las que w es 0, 1 o 2 y en las que alquileno C1-C3 (o por ejemplo, -CH2-) , por ejemplo, está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, bifenilo, feniloxifenilo (cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , heteroarilo mono o biciclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N) ; Rd se proporciona anteriormente, y R7 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, feniloxifenilo, heteroarilo mono o biciclico o anillo heterociclico mono o biciclico, en el que el heteroarilo o el anillo heterociclico tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; en la que R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciano o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), RaRN-, RaRbN-S02-, Ra-S (0) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (0) -, alquil Ci_6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de alquilo Ci_6 o halógeno) , o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de alquilo Ci_6 o halógeno) , y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos.
En ciertas realizaciones, L3 puede ser -CH-R10 (de, por ejemplo, fórmula I o III) en la que R10 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, benzodioxol, benzoxazol, benzoisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol, pirazol o 3,4-dihidro-2H-benzo [£>] [1, 4] oxazina, en la que R10 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, metilo, metoxi o CF3) , feniloxi (opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, metilo o CF3) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci-5 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S (0) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (0) -, alquil Ci-6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo Ci-ß) o heteroariloxi . En otras realizaciones, L3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -S(0)2- o -C(0)-.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, R7 y/o R10 de fórmula I o III pueden seleccionarse del grupo que consiste en puede estar opcionalmente sustituido en un carbono libre con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de Rh, descritos anteriormente.
En otras realizaciones, R7 y/o R10 de fórmula I o III (o R3 y/o R5 de fórmula II) pueden seleccionarse del grupo que consiste en: en las que Re está seleccionado del grupo que consiste en H, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y alquilo Ci-e (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) ; R1 y R1 pueden estar independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, CH3, alquilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de R°) , fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) y cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , en los que Rc se describe anteriormente. Se entiende que cada resto anterior también puede estar opcionalmente sustituido en un carbono libre, si está presente, con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de Rh, descritos anteriormente.
En ciertas realizaciones, R7 puede seleccionarse del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol, pirazol o 3, 4-dihidro-2ff-benzo [jb] [1, 4] oxazina, y R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciano o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-ß (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo), alcoxi Ci-6, RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S (0)w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (O) -, alquil i-6-C (O) NRa-, heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo ??-ß) , heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo Ci-ß) o heteroariloxi .
También se contempla en el presente documento un compuesto representado por: en la que: p es 0, l, 2, 3 o 4; Rd está seleccionado independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: H, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y RaRbN-C (0) - ; L3 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, alquileno Ci-C6, -C(0)-, alquileno Ci-C6-C(0)-, alquileno Ci-C6-0-C (0) -, NRa-C(0)- alquileno Ci-C6-, -S(0)w- y alquileno Ci-C6-S(0)w- en las que w es 0, 1 o 2, y en las que alquileno Ci-Cg está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano y un R7 adicional; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fenilo, naftilo, heteroarilo mono o bicíclico, o heterociclo mono o biciclico, en los que el heteroarilo o heterociclo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; en la que R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), RaRbN-, Ra-C(0)NRa-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S (0) w-NRb- (en la que w es O, 1 o 2), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) ; Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-3; en el que alquilo Ci_3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo , hidroxilo, heterociclo y fenilo; o Ra y Rb, cuando se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un heterociclo biciclico de 9-10 miembros o anillo espirociclico, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N; en los que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o heterociclo biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci-6, -S (O) w-alquilo Ci-6 (en la que w es 0, 1 o 2) , hidroxilo, -NH2 y NH-C (O) -alquilo Ci_6; Rc está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , cicloalquilo C3-6, alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (O) -, Ra-C(0)-, Ra-C (O) -NRa- ; Ra-S (O)„-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2) o Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2) .
En una realización, un compuesto proporcionado en el presente documento puede representarse por: en las que p es 0, 1, 2, 3 o ; Rd está seleccionado independientemente para cada aparición del grupo que consiste en: H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y RaRN-C (O) - en la que Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; en el que alquilo Ci_3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo , hidroxilo, heterociclo y fenilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un anillo heterociclico biciclico de 9-10 miembros o espirociclo, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N; en el que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o anillo heterociclico biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci_6, hidroxilo, -NH2, -S (O) w-alquilo Ci_6 (en la que w es 0, 1 o 2), alquil Ci_6-C(0)- y NH-C (O) -alquilo Ci_6; Rf está seleccionado independientemente para cada aparición de H, RaRbN-, RaRN-C (O) -, fenioxi, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o metilo) ; piridinilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o metilo) halógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) en las que Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; en el que alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, heterociclo y fenilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un anillo heterociclico biciclico de 9-10 miembros o espirociclo, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N; en el que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o heterociclico biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci_6, hidroxilo, -NH2, -S (O) w-alquilo Ci-6 (en la que w es 0, 1 o 2), alquil Ci-s-C(0)- y NH-C (O) -alquilo Ci_6; R1 y R] puede estar independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) y cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , en el que Rc se describe anteriormente. Se entiende que cada resto anterior también puede estar opcionalmente sustituido en un carbono libre, si está presente, con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de Rh, descritos anteriormente y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, un Rf puede ser un anillo heterociclico seleccionado de piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y pirazol en, por ejemplo, el compuesto IV.
En otra realización, un compuesto contemplado puede representarse por: X es independientemente para cada aparición halógeno o H; V es 0 o NRa; Rv está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, fenilo y heterociclilo; en el que alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, fenilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, fenilo y heterociclilo; RE está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, heterociclilo o fenilo; en la que RE está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C1-C6, fenilo y heterociclilo; y estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En el presente documento se contempla un compuesto representado por: X es independientemente para cada aparición halógeno o H; V es 0 o NR ; Rv está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, fenilo y heterociclilo; en el que alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fenilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, fenilo y heterociclilo; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fenilo, naftilo, un heteroarilo mono o biciclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N, o un heterociclo mono o biciclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; en la que R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci-e (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), RaRbN-, Ra-C(0)NRa-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S (O) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) ; Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; en los que alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, ciano, oxo e hidroxilo; o Ra y Rb, cuando se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclico de 4-6 miembros, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en los que el anillo heterociclico de 4-6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, ciano, oxo o hidroxilo; Rc está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, Ra-S (0)w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2) o Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2); y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos de preparación de los compuestos descritos en el presente documento se proporcionan a continuación con referencia a modo de ejemplo a los Esquemas 1-15. En las reacciones descritas más adelante puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (tales como grupos hidroxilo, amino, tio o carboxilo) para evitar su participación no deseada en las reacciones. La incorporación de tales grupos, y los procedimientos requeridos para introducirlos y eliminarlos, son conocidos para aquellos expertos en la materia [por ejemplo, véase Greene, uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed. (1999)]. Materiales de partida usados en los siguientes esquemas pueden comprarse o prepararse mediante procedimi-entos descritos en la. bibliografía química, o por adaptaciones de los mismos, usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia. El orden en el que las etapas se realizan puede variar dependiendo de los grupos introducidos y los reactivos usados, pero sería evidente para aquellos expertos en la materia.
Una estrategia sintética general usada para preparar los compuestos de carbamato de fórmula I se representa en el Esquema 1. El cloroformiato de hexafluoroisopropilo activado C puede prepararse haciendo reaccionar hexafluoroisopropanol B con trifosgeno A en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o 2,6-lutidina con dimetilaminopiridina catalítica en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo . El grupo -NR1!*2 deseado (en el que R1 y R2 se describen anteriormente) del carbamato puede instalarse haciendo reaccionar el cloroformiato activado con la amina D apropiada. Los grupos R1 y R2 específicos se seleccionan basándose en los grupos deseados en el producto de carbamato final E.
ESQUEMA 1 D E El Esquema 2 proporciona un procedimiento de síntesis a modo de ejemplo para preparar el material de partida de amida utilizado en el Esquema 1. El sustituyente de amina deseado C se deriva de la variante protegida con Boc P . La eliminación del grupo Boc se logra haciendo reaccionar la amina protegida con Boc con iV-metilmorfolina y yodotrimetilsilano o alternativamente mediante tratamiento con una disolución 4 N de HC1 en dioxano en un disolvente tal como CH2C12 a temperaturas que oscilan de 0 a 25 °C o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como CH2C12.
ESQUEMA 2 F D El Esquema 3 proporciona un procedimiento de síntesis a modo de ejemplo detallado para preparar derivados de carbamato que tienen un grupo piperidina de estructura general K. Puede obtenerse bromuro de arilo G de fuentes comerciales y convertirse en aril-litio usando terc-butil-litio a temperaturas reducidas. La reacción del aril-litio con el éster H proporciona el alcohol I. El alcohol I puede convertirse en el producto intermedio J según el protocolo representativo descrito en el Esquema 2. R9 se describe anteriormente. Los compuestos de la estructura general K pueden prepararse según el protocolo representativo descrito anteriormente para el Esquema 1. Química similar puede estar ejecutarse usando bromuros de heteroarilo.
ESQUEMA 3 K El Esquema 4 proporciona un procedimiento de síntesis a modo de ejemplo detallado para preparar carbamatos de estructura general M, O y Q. Rg se describe anteriormente. El producto intermedio I puede convertirse en el éter metílico mediante tratamiento con NaH o base similar y yoduro de metilo en un disolvente tal como THF para producir el producto intermedio L. El producto intermedio L puede convertirse en el producto M según los protocolos representativos descritos en los Esquemas 1 y 2 anteriores. Alternativamente, el producto intermedio I puede convertirse en N mediante tratamiento con Et3SiH seguido de ácido trifluoroacético . El producto intermedio N puede convertirse en el producto O según los protocolos representativos descritos en el Esquema 1 anterior. Adicionalmente, el producto intermedio I puede convertirse en P usando ácido trifluoroacético en un disolvente tal como CH2CI2. La conversión de P a los productos deseados Q puede lograrse según los protocolos representativos descritos en el Esquema 1. Puede ejecutarse química similar usando bromuros de heteroarilo .
ESQUEMA 4 El Esquema 5 proporciona un procedimiento de síntesis a modo de ejemplo detallado para preparar derivados de carbamato que tienen un grupo piperazina de estructura general W. Rg se describe anteriormente. Puede obtenerse bromuro de arilo G a partir de fuentes comerciales y convertirse en aril-litio usando tanto terc-butil-litio como n-butil-litio a temperaturas reducidas o el reactivo de Grignard usando condiciones estándar para aquellos expertos en la materia o comprarse de fuentes comerciales. La reacción del aril-litio o el reactivo de Grignard con formiato de etilo o un aldehido R apropiado proporciona el alcohol S, que puede ser simétrico (utilizando formiato de etilo, en el que Rg son equivalentes) o asimétrico (utilizando aldehido R, en el que R9 no son equivalentes) . El alcohol S preparado según los procedimientos anteriores o comprado comercialmente puede convertirse en la variante de cloro T usando cloruro de tionilo, momento en el que la piperazina deseada se instala tratando T con una piperazina protegida con Boc en un disolvente tal como acetonitrilo, con o sin y base añadida, tal como carbonato de potasio, dando el producto de diarilmetilpiperazina U. Alternativamente, el alcohol S puede obtenerse a partir de una cetona comercialmente disponible después de la reducción con NaBH4 o reactivo similar en disolventes tales como MeOH o CH2CI2. La diarilmetilpiperazina protegida U se convirtió en el producto intermedio V seguido de formación del producto de carbamato deseado según los protocolos representativos descritos anteriormente en los Esquemas 1 y 2. Puede ejecutarse química similar usando bromuros de heteroarilo.
Adicionalmente, los compuestos de la estructura general I pueden obtenerse a partir de metalación de heterociclos aromáticos comercialmente disponibles, X, tales como oxazol usando un alquil-litio tal como n-butil-litio como se muestra en el Esquema 6. El dejar que el aril-litio reaccione con un aldehido apropiado Y proporciona el alcohol Z. El alcohol Z puede convertirse en la variante de cloro AA usando cloruro de mesilo, momento en el que la piperazina deseada se instala tratando AA con una piperazina protegida con Boc dando el producto de diarilmetilpiperazina AB. La diheteroarilmetilpiperazina protegida ?? se convirtió en el producto de carbamato deseado AD según los protocolos representativos descritos anteriormente para el Esquema 1 y Esquema 2.
ESQUEMA 6 El Esquema 7 proporciona un procedimiento de síntesis a modo de ejemplo para preparar derivados de carbamato de piperazina que tienen grupos sulfonamida. El carbamato de piperazina protegido con Boc AE puede prepararse utilizando los procedimientos descritos anteriormente. La eliminación del grupo Boc puede lograrse utilizando los protocolos representativos descritos en el Esquema 2. El grupo sulfonilo deseado puede instalarse haciendo reaccionar la amina libre con el cloruro de arilsulfonilo apropiado AF proporcionando el producto final AG. Rh se describe anteriormente. Puede ejecutarse química similar usando cloruros de heteroarilsulfonilo .
ESQUEMA 7 El Esquema 8 proporciona un procedimiento de síntesis a modo de ejemplo detallado para preparar derivados de carbamato que tienen una piperazina o grupo piperazina sustituido como sustituyente de amina. El aldehido AH, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Rh (como se ha descrito anteriormente) disponible comercialmente o preparado según los procedimientos generales descritos en los Esquemas 9, 10, 11, puede dejarse que reaccione con aminas usando un agente reductor tal como NaBH(OAc)3, en diclorometano, dicloroetano, N, N-dimetilformamida o similares en presencia o ausencia de tamices moleculares dando productos intermedios AI. La eliminación del grupo protector Boc puede lograrse como se describe en el Esquema 2 dando AJ. La conversión al producto de carbamato deseado AK puede lograrse según los protocolos representativos descritos anteriormente para el Esquema 1. Puede ejecutarse química similar usando heteroarilaldehidos .
ESQUEMA. 8 AJ AK Fluorobenzaldehidos sustituidos AL pueden someterse a condiciones de sustitución aromática nucleófila según el procedimiento sintético a modo de ejemplo descrito en el Esquema 9 usando el fluorobenzaldehído apropiadamente sustituido y la amina o fenol deseado en presencia de una base tal como carbonato de potasio en DMSO o dimetilacetamida a temperatura elevada proporcionando los aldehidos AM o AN. Rh se describe anteriormente y puede seleccionarse independientemente. Estos aldehidos pueden usarse como variantes de aldehidos AH (Esquema 8) para su uso en preparar los derivados de carbamato de piperazina sustituidos AK (Esquema 8 ) .
ESQUEMA 9 Los aldehidos sustituidos AP pueden prepararse bajo reacciones de acoplamiento cruzado con paladio según el procedimiento sintético a modo de ejemplo descrito en el Esquema 10 usando el bromobenzaldehído apropiadamente sustituido, AO, y la amina deseada en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd2(dba)3, un ligando tal como BINAP y una base tal como t-butóxido de sodio, y en un disolvente tal como tolueno a temperatura elevada. Ra, Rb y Rh se describen anteriormente. Estos aldehidos pueden usarse como variantes de aldehidos AH (Esquema 8) para su uso en la preparación de derivados de carbamato de piperazina sustituidos AK (Esquema 8). Puede ejecutarse química similar usando heteroarilaldehídos y ácidos heteroarilborónicos .
ESQUEMA 10 Alternativamente, el acoplamiento cruzado catalizado con paladio puede realizarse en un bromuro de arilo sustituido después de aminación reductora con Boc-piperazina como se describe en el procedimiento de síntesis a modo de ejemplo mostrado en el Esquema 11. Ra, Rb, Rc y Rh se describen anteriormente. Un carboxaldehído de bromuro de arilo apropiadamente sustituido AQ se dejó reaccionar con Boc-piperazina como se describe en el Esquema 8 proporcionando AR. El bromuro de arilo AR se trata con la amina deseada en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd2(dba)3, un ligando tal como BINAP y una base tal como terc-butóxido de sodio, y en un disolvente tal como tolueno a temperatura elevada proporcionando el producto intermedio AS que puede entonces convertirse en variantes de AK como se muestra en el Esquema 8. El producto intermedio AR también puede tratarse con un ácido arilborónico apropiadamente sustituido opcionalmente sustituido con Rc bajo reacciones de acoplamiento cruzado con paladio en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4 o PdCl2 (dppf) ·??2a2 en presencia de una base tal como carbonato de potasio y un disolvente tal como dioxano o mezclas de THF/agua a temperaturas elevadas para generar AT que puede entonces convertirse en variantes de AK como se muestra en el Esquema 8. Puede ejecutarse química similar usando heteroarilaldehídos .
ESQUEMA. 11 Alternativamente, los aldehidos de la estructura general AU pueden dejarse reaccionar con aminas usando un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 en diclorometano, dicloroetano, N, N-dimetilformamida o similares en presencia o ausencia de tamices moleculares dando productos intermedios AV, como se muestra en el Esquema 12. Ra, Rb y Rh se describen anteriormente. Los productos intermedios AV pueden hacerse reaccionar adicionalmente con una base tal como hidróxido de litio o sódico y en un disolvente tal como MeOH/agua proporcionando compuestos de la estructura general AW. El tratamiento de AW con aminas bajo condiciones de acoplamiento de amida estándar usando l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida o reactivo similar e hidroxibenzotriazol en un disolvente tal como CH2C12 da el producto intermedio AX. La conversión en productos de fórmula 1 puede lograrse según los protocolos descritos en el Esquema 1 y Esquema 2. Puede ejecutarse química similar usando heteroarilaldehidos .
ESQUEMA 12 AX Los compuestos de fórmula general BB pueden prepararse según el Esquema 13. R1, R2, Ra y Rb se describen anteriormente. El 2- ( (clorocarbonil) oxi) -3, 3, 3-trifluoropropanoato de metilo activado AY puede prepararse haciendo reaccionar 3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxipropanoato de metilo con trifosgeno A en presencia de una base tal como diisopropiletilamina o 2,6-lutidina con dimetilaminopiridina catalítica en un disolvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo . El grupo -NR1R2 deseado del carbamato puede instalarse haciendo reaccionar AY con la amina D apropiada. Los grupos R1 y R2 específicos se seleccionan basándose en los grupos deseados en el producto de carbamato AZ final. Otra modificación de AZ en condiciones de hidrólisis usando NaOH o base similar en un disolvente tal como dioxano mezclado con agua proporciona BA. La conversión en la amida BB puede lograrse usando condiciones similares a aquellas descritas en el Esquema 11 o mediante tratamiento con metilamina en THF proporcionando los compuestos BB en los que Ra es igual a hidrógeno y Rb es igual a Me.
ESQUEMA 13 AZ BA BB Pueden prepararse heteroarilaldehídos sustituidos de fórmula general BP como se muestra en el Esquema 14 y usarse como se muestra en el Esquema 8 para preparar análogos de heteroarilo de AK, por ejemplo, BG. R1 y Rj pueden seleccionarse independientemente y pueden ser cualquiera de, por ejemplo, alquilo Ci-6, arilo, cicloalquilo C3-6, etc., o como se ha descrito anteriormente. Las metilcetonas BC comercialmente disponibles pueden condensarse con hidracinas o sales de hidracina BD comercialmente disponibles en un disolvente alcohólico a temperatura ambiente a reflujo durante horas a durante la noche proporcionando hidrazonas BE. Las hidrazonas pueden entonces tratarse con cloruro de N-(clorometilen) -N-metil-metanaminio en un disolvente tal como ?,?-dimetilformamida y agitarse a temperatura ambiente a 100 °C durante la noche. Después de un procesamiento acuoso, los aldehidos BF se generan. Estos aldehidos pueden llevarse a compuestos BG como se describe en el Esquema 8.
ESQUEMA 14 BC BE BF BG Pueden prepararse heteroarilaldehidos sustituidos de fórmula general BK como se muestra en el Esquema 15 y usarse como se muestra en el Esquema 8 para preparar análogos de heteroarilo de AK, por ejemplo, BL. R1 y Rj pueden seleccionarse independientemente, y pueden ser cualquiera de, por ejemplo, alquilo Ci-6, arilo, cicloalquilo C3-6, etc., o como se ha descrito anteriormente. Los ésteres de ácido 2,4-dioxopentanoico BH comercialmente disponibles pueden condensarse con O-metilhidroxilamina comercialmente disponible o sus sales en un disolvente alcohólico a temperatura ambiente a reflujo durante horas a durante la noche en presencia de tamices moleculares proporcionando oximas BI. Las oximas pueden entonces tratarse con, por ejemplo, hidracinas o sales de hidracina comercialmente disponibles en un disolvente alcohólico tal como etanol y agitarse a temperatura ambiente a reflujo durante la noche proporcionando ésteres BJ. Los ásteres pueden convertirse en aldehidos BK mediante diversas rutas conocidas para aquellos expertos en la materia, que incluyen reducción directa con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como tolueno o diclorometano a -78 °C a 0 °C seguido de procesamiento acuoso, o reduciendo al alcohol con un agente reductor tal como borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o éter dietilico a -78 °C hasta temperatura ambiente seguido de un procesamiento acuoso y oxidando al aldehido con un reactivo tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio en un disolvente tal como diclorometano a 0 °C a reflujo. Otros oxidantes apropiados incluyen sulfóxido de dimetilo con un agente de activación apropiado tal como cloruro de oxalilo a -78 °C a 0 °C en un disolvente tal como diclorometano o peryodinano de Dess-Martin en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente. Los aldehidos resultantes pueden llevarse a compuestos BL como se describe en el Esquema 8.
ESQUEMA 15 Compuestos contemplados representativos, que incluyen sales y/o estereoisómeros, se enumeran en las Tablas 1, 2, 3, 4 y 5.
TABLA 1 En otra realización, un compuesto puede representarse X RN =1 NRN1RNZoOR y RNZ = H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, fenilo o bencilo V = CH2, NRN1 u O n= 1, 2Ó3 ; en las que R1 y R2 se describen anteriormente.
TABLA 2 88 ?? 91 TABLA 5 5 10 15 20 10 20 II . Procedimientos Otro aspecto de la divulgación proporc procedimientos de modulación de la actividad de MAGL ABHD6. Procedimientos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado con uno o más de los procedimientos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de fórmula I. La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para modular o inhibir MAGL y/o ABHD6 puede evaluarse mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento. Otro aspecto de la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar una enfermedad asociada a la expresión o actividad de MAGL y/o ABHD6 en un paciente. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan compuestos que pueden ser selectivos en inhibir MAGL o ABHD6, o ambas, con respecto a la inhibición de otras serina hidrolasas, por ejemplo, FAAH, por ejemplo, 10, 100, 1000 o más veces de inhibición de MAGL con respecto a FAAH. En otras realizaciones, los compuestos desvelados pueden ser más selectivos en la inhibición de MAGL en comparación con ABHD6.
También se contemplan en el presente documento procedimientos de tratamiento y/o prevención en un paciente en necesidad de los mismos de un trastorno tal como uno o más de dolor agudo o crónico, obesidad, trastornos metabólicos (tal como síndrome X) , vómitos o náuseas, trastornos de la alimentación tales como anorexia y/o bulimia; dislipidemia, neuropatía tal como neuropatía diabética, neuropatía pelagrosa, neuropatía alcohólica, neuropatía de Beriberi, síndrome de pies ardientes, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, dislipidemia, aterosclerosis, osteoporosis, osteoartritis , vómito, epilepsia, trastornos mentales tales como esquizofrenia y depresión, glaucoma, caquexia, insomnio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, convulsiones, exposición a excitotoxinas, isquemia, síndrome consuntivo por SIDA, isquemia renal, cánceres (por ejemplo, cánceres de tumor sólido tales como mama, pulmón, cabeza y cuello, ovario, sarcoma, melanoma y/o cáncer de próstata); cánceres tales como melanoma, tumores metastásicos , cánceres de riñon o vejiga, cerebro, cánceres gastrointestinales (por ejemplo, cáncer de colon) , leucemia o cánceres de la sangre (por ejemplo, cánceres mieloides, linfoides o monocíticos) , trastornos inflamatorios (por ejemplo, inflamación de la vejiga), que incluye dolor inflamatorio y/o trastornos psicológicos que incluyen trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de pánico, trastorno por estrés agudo, trastorno por estrés postraumático, trastornos de ansiedad inducidos por sustancias, trastorno obsesivo-compulsivo, agorafobia, fobia especifica, fobia social. Procedimientos contémplados incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto desvelado.
En una realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento, mejora y/o prevención de lesión de isquemia, por ejemplo, isquemia hepática o reperfusión en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar un compuesto desvelado. Procedimientos de tratamiento de pacientes con afecciones hepáticas resultantes de estrés oxidativo y/o lesión inflamatoria se contemplan en el presente documento, por ejemplo, en el presente documento se contemplan procedimientos de tratamiento de fibrosis hepática, sobrecarga de hierro y/o terapia con corticosteroides que pueden producir lesión hepática en un paciente en necesidad de los mismos.
Por ejemplo, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de dolor crónico tal como dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor posoperatorio, dolor relacionado con migraña, osteoartritis o artritis reumatoide, dolor de espalda, lumbalgia, dolor de articulaciones, dolor abdominal, dolor de pecho, parto, enfermedades músculo-esqueléticas, enfermedades de la piel, dolor de muelas, piresis, quemadura, quemadura solar, mordedura de serpiente, mordedura de serpiente venenosa, picadura de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, infección de las vías urinarias, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, picor, eccema, faringitis, mucositis, enteritis, síndrome del intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, síndrome de dolor postmastectomía, dolor menstrual, endometriosis, dolor, dolor debido a traumatismo físico, cefalea, cefalea sinusal, cefalea tensional o aracnoiditis .
Por ejemplo, en el presente documento se contemplan procedimientos de tratamiento de dolor neuropático (por ejemplo, lumbalgia neuropática, síndrome de dolor regional complejo, neuralgia postrigeminal, causalgia, neuropatía tóxica, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, neuropatía crónica producida por agentes quimioterapéuticos ) en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto desvelado.
En el presente documento también se contemplan procedimientos de mejora de la función cognitiva en un paciente que padece síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto desvelado. Pacientes a modo de ejemplo que padecen síndrome de Down pueden ser un paciente pediátrico (por ejemplo, un paciente de edad 0-11 años, 0-18 años, 0-6 años, o por ejemplo, 12 a 18 años) , un paciente adulto (por ejemplo, 18 años o mayor) , o por ejemplo, un paciente mayor, por ejemplo, 18-40 años, 20-50 años. Tales pacientes pueden también sufrir adicionalmente deterioro cognitivo y/o demencia, y/o convulsiones que pueden o pueden no ser debidas a la producción de prostaglandinas y/o amiloide beta. Por ejemplo, tales pacientes también pueden padecer, o pueden tener uno o más de los siguientes síntomas asociados a deterioro cognitivo temprano-medio o en estado tardío: pérdida de lenguaje, deterioro de las habilidades sociales, pérdida progresiva de actividades de la vida diaria, y puede incluir comportamiento psicótico. En el presente documento se proporciona, por ejemplo, un procedimiento de tratamiento de un paciente que tiene síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer con deterioro cognitivo, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto desvelado. Tales procedimientos desvelados pueden producir mejora cognitiva, por ejemplo, medida por IQ o la Batería de pruebas cognitivas de Arizona (por ejemplo, medida con una batería de pruebas cognitivas diseñada para su uso en individuos con síndrome de Down) . Por ejemplo, un paciente tratado usando un procedimiento desvelado puede tener al menos uno de: memoria elevada, memoria mejorada o habla mejorada. En algunas realizaciones, tales procedimientos desvelados pueden producir un paciente que tiene una elevada calidad de vida como se mide por una escala conductual adaptativa después de dicha administración.
En otras realizaciones se proporciona un procedimiento para proporcionar al menos parcialmente a un paciente con síndrome de Down un neuroprotector (tal como un compuesto desvelado) , que puede producir aparición retrasada de la neurodegeneración o puede prevenir sustancialmente la neurodegeneración . La administración a un paciente puede iniciarse antes de la aparición de neurodegeneración y/o aparición de síntomas de neurodegeneración. En el presente documento se contemplan procedimientos de tratamiento y/o mejora del empeoramiento cognitivo, mejora de la duración del sueño y/o calidad, y/o de tratamiento PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados a infecciones estreptocócicas) en un paciente en necesidad de los mismos, que comprenden administrar un compuesto desvelado .
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado utilizado con uno o más de los anteriores procedimientos es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tales como un compuesto de fórmula I.
Los compuestos desvelados pueden administrarse a pacientes (animales y seres humanos) en necesidad de tal tratamiento en dosificaciones que proporcionarán eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de paciente a paciente, no solo con el compuesto particular o composición seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que está tratándose, la edad y la afección del paciente, medicación simultánea o dietas especiales que entonces son seguidas por el paciente, y otros factores que aquellos expertos en la materia reconocerán, siendo la dosificación apropiada por último lugar a criterio del médico adjunto. Para tratar los estados clínicos y enfermedades citadas anteriormente, un compuesto contemplado desvelado en el presente documento puede administrarse por vía oral, subcutáneamente, tópicamente, parenteralmente, por espray para inhalación o rectalmente en formulaciones unitarias de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
En el presente documento también se contemplan terapias de combinación, por ejemplo, co-administrar un compuesto desvelado y un agente activo adicional, como parte de una pauta de tratamiento especifica prevista para proporcionar el efecto beneficioso de la co-acción de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, co-acción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo durante un periodo de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años dependiendo de la combinación seleccionada) . La terapia de combinación pretende englobar la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, además de administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea puede llevarse a cabo, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición (por ejemplo, un comprimido o cápsula que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en múltiples formulaciones individuales (por ejemplo, cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por cualquier via apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vias intravenosas, vias intramusculares y absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma via o por vias diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por via oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por via oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa .
La terapia de combinación también puede englobar la administración de los agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente en combinación adicional con otros principios biológicamente activos y terapias de no fármaco. Si la terapia de combinación comprende además un tratamiento de no fármaco, el tratamiento de no fármaco puede realizarse en cualquier momento adecuado mientras que se logre un efecto beneficioso de la co-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento de no fármaco. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se consigue todavía cuando el tratamiento de no fármaco se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación pueden administrarse a un paciente simultáneamente o secuencialmente . Se apreciará que los componentes pueden estar presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los principios activos pueden estar presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación oral convencionales, que pueden administrarse tanto simultáneamente como secuencialmente.
Por ejemplo, por ejemplo, para tratamiento contemplado de dolor u otras indicaciones contempladas (por ejemplo, Alzheimer o síndrome de Do n) , un compuesto desvelado puede co-administrarse con otro terapéutico para dolor tal como un opioide, un modulador de receptores cannabinoides (CB-1 o CB-2), un inhibidor de la COX-2, acetaminofeno y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Terapéuticos adicionales, por ejemplo, para el tratamiento de dolor que pueden coadministrarse incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
Otros terapéuticos contemplados para co-administración incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib .
XII . Composiciones farmacéuticas La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se desvelan en el presente documento formulados junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se desvelan en el presente documento formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) , rectal, vaginal o aerosol, aunque la forma más adecuada de administración en cualquier caso dado dependerá del grado y gravedad de la afección que está tratándose y de la naturaleza del compuesto particular que se usa. Por ejemplo, composiciones desveladas pueden formularse como una dosis unitaria, y/o pueden formularse para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo pueden usarse en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o liquida, que incluye uno o más de un compuesto desvelado, como principio activo, en mezcla con un vehículo orgánico o inorgánico o excipiente adecuado para aplicaciones externas, entérales o parenterales . El principio activo puede estar compuesto, por ejemplo, de los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos usuales para comprimidos, pellas, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el procedimiento o condición de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal puede mezclarse con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas se indica que el principio activo está disperso uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda estar fácilmente subdividida en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas.
En formas de dosificación sólidas para administración por via oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos y similares) , la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o sustancias de relleno tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato ' de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las composiciones también pueden comprender agentes de tamponamiento . Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blanda y rellenas duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólida, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, pildoras y gránulos, pueden opcionalmente ranurarse o prepararse con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Formas de dosificación liquida para administración por via oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, germen de trigo, oliva, ricino y de sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Las suspensiones, además de la composición objeto, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden presentarse como supositorio, que puede prepararse mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en la cavidad del cuerpo y liberará el agente activo .
Formas de dosificación para administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, esprays, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición objeto, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y esprays pueden contener, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles tales como butano y propano.
Las composiciones y compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse alternativamente por aerosol. Esto se lleva a cabo preparando un aerosol acuoso, preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. Podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarburo) . Pueden usarse nebulizadores sónicos debido a que minimizan la exposición del agente al cizallamiento, que puede producir degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Generalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una disolución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con vehículos y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían con los requisitos de la composición particular objeto, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol) , proteínas inocuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de disoluciones isotonicas.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos , solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor en cuestión o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) , y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y ciclodextrinas . La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos .
También se contemplan formulaciones farmacéuticas entérales que incluyen un compuesto desvelado y un material entérico; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos. Materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago y que son predominantemente solubles en líquidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tubo gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, yeyuno e íleon. El pH del duodeno es aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es aproximadamente 7,5. Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Materiales entéricos a modo de ejemplo incluyen acetato-ftalato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) , poli (acetato-ftalato de vinilo) (PVAP), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , acetato-trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-hexahidroftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, acetato-maleato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, copolimero de ácido metilmetacrilico y metacrilato de metilo, copolimero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrilico, copolimero de éter metilvinílico y anhídrido maleico (serie Gantrez ES) , copolimero de metacrilato de etilo-metacrilato de metilo- etilacrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, Shellac y colofonia de copal, y varios sistemas de dispersión entéricos comercialmente disponibles (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric) . La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores es tanto conocida como fácilmente determinable in vitro. Lo anteriores es una lista de posibles materiales, pero un experto en la materia con el beneficio de la divulgación reconocería que no es completa y que hay otros materiales entéricos que cumplirían los objetivos de la presente divulgación EJEMPLOS Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse de varias formas basándose en las enseñanzas contenidas en el presente documento y procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. En la descripción de los procedimientos sintéticos descritos más adelante debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen elección de disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de procesamiento, pueden elegirse para ser las condiciones convencionales para esa reacción, a menos que se indique lo contrario. Se entiende por un experto en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia y, por tanto, se indican procedimientos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están tanto comercialmente disponibles como se prepararan fácilmente mediante procedimientos convencionales a partir de materiales conocidos.
Todos los productos químicos comercialmente disponibles se obtuvieron de Aldrich, Acros, Fisher, Fluka, Maybridge o similares y se usaron sin más purificación, excepto si se indica. Los disolventes secos se obtienen, por ejemplo, pasando éstos a través de columnas de alúmina activada. Todas las reacciones se llevan a cabo normalmente bajo una atmósfera de nitrógeno inerte usando material de vidrio secado al horno, a menos que se indique lo contrario. La cromatografía ultrarrápida se realiza usando gel de sílice 60 de 230-400 de malla. Los espectros de RMN se generaron en tanto instrumentos Varían 400 MHz Bruker 300, Bruker 400, Bruker 500 como Bruker 600 MHz como similares. Los desplazamiento químicos se registran normalmente en ppm con respecto a tetrametilsilano (TMS) con multiplicidades facilitadas como s (singlete), s a (singlete ancho), d (doblete) , t (triplete) , dt (doblete de tripletes) , q (cuadruplete) , qd (cuadruplete de dobletes) , hept (heptuplete) , m (multiplete) .
Ejemplo 1: 4- (bis (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5- 11) (hidroxi)metil) iperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (la) Etapa 1: Preparación de 4- (dibenzo [d] [1 , 3]dioxol-5-il (hidroxi)metil) -piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una disolución con agitación de 5-bromobenzo-l, 3-dioxol (1,77 g, 8,8 murióles) en THF seco (10 mi) a -78 °C bajo N2 se añadió terc-butil-litio (10,5 mi, 17,9 mmoles, 1,7 M en pentano) . Después de 2 h se añadió gota a gota 4-etilpiperidin-1, 4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,13 g, 4,4 mmoles) a la mezcla de reacción a -78 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó posteriormente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivo con NH4C1 acuoso saturado (30 mi) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S0 y se concentraron a presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (10-30 % de EtOAc/hexanos ) dando 4-(bis (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) (hidroxi)metil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco (1,3 g, 73 %) : RMN XH 500 MHz (CDC13) d 6,93 - 6,89 (m, 4H) , 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,91 (s, 4H) , 4,14 (s a, 2H) , 2,74 - 2, 63 (m, 2H) , 2,41 - 2,34 (m, 1H) , 2,04 (s, 1H) , 1,55 - 1,47 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H), 1,32 - 1,23 (m, 2H) .
Etapa 2: Preparación de 4- (bis (benzo [d] [1 , 3]dioxol-5-il) (hidroxi)metil)piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (la) A una disolución de 4- (bis (benzo [d] [1, 3] -dioxol-5-il) (hidroxi) -metil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0,15 mmoles) en CH2C12 seco (8 mi) se añadió, N-metilmorfolina (82 µ?, 0,75 mmoles) y yodotrimetilsilano (120 mg, 0,60 mmoles) . Después de que la CCF indicara consumo completo del material de partida, la mezcla se vertió sobre una disolución saturada de NaHC03 y el producto se extrajo con CH2CI2 (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida proporcionando la amina secundaria en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
A una disolución con agitación de trifosgeno (8,2 mg, 0,028 mmoles) en CH2C12 (0,5 mi) se añadió hexafluoroisopropanol (10 µ?, 0,095 mmoles) seguido de N,N-diisopropiletilamina (30 µ?, 0,18 mmoles) . Después de 2 h, la amina secundaria (0,095 mmoles) se añadió como una disolución en CH2C12 (1 mi) y se agitó durante otras 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida en Si02 (EtOAc/hexanos ) proporcionando el compuesto del título: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 6,91-6,89 (m, 4H) , 6,76-6, 74 (m, 2H) , 5,93 (s, 4H) , 5,72 (m, J = 6,3, 1H) , 4,19 (t, J = 15,1, 2H) , 2,89 (q, J = 14,7, 2H) , 2,44 (tt, J = 11,8, 3,0, 1H) , 1,97 (s, 1H) , 1,68-1,58 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H) ; RMN :3C 150 MHz (CDC13) d 151,4, 147,97, 147,94, 146,5, 139,62, 139,58, 121,8, 119,9, 118,89, 118,85, 108,08, 108,07, 106,78, 106,73, 101,3, 79,4, 68,4, 68,1, 67,9, 67,7, 45,4, 44,8, 44,3, 26,7, 26,3; HR-EM (ESI+) m/z calculada para [M+Na]+ C24H2iF6N07: 572, 1114, hallada 572, 1111.
Ejemplo 2: 4- (bis (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5- 11) (metoxi)metil)piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (Ib) A una suspensión de NaH (88 mg, 2,2 mmoles, 60 % en aceite mineral) en THF seco (5,0 mi) se añadió 4- (bis (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) (hidroxi ) metil ) piperidin-l- carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,22 mmoles). Después de 30 min se añadió yodometano (468 mg, 143 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se inactivo mediante la adición de una disolución saturada de NHC1 (30 mi) y se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en Si02 (20 % de EtOAc/hexanos ) dando 4- (bis (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) (metoxi) -metil ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite viscoso claro (94 mg, 91 %): RMN 1H 600 MHz (CDC13) d 6,79 -6,74 (m, 6H), 5,96 - 5,95 (m, 4H) , 4,08 (s a, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,76 - 2,65 (m, 2H) , 2, 48 - 2, 43 (m, 1H) , 1,76 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H) , 0,94 - 0,81 (m, 2H) .
Etapa 2: Preparación de 4- (bis (benzo [d] [1,3]dioxol-5-il) (metoxi)me il) piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Ib) El compuesto del título se preparó a partir de 4- (bis (benzo [d] [1, 3] -dioxol-5-il) (metoxi ) metil ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo según los procedimientos representativos del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 500 MHz (CDC13) d 6,88-6, 84 (m, 6H) , 6,06 (s, 4H) , 5,79-5,71 (m, 1H) , 4,22 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 3,06-2,96 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 2,61 (t, J = 12,0 Hz, 1H) , 1,95 (d, J = 13,1 Hz, 2H) , 1,10-0,93 (m, 2H) ; HR-EM (ESI+) ffl/z calculada para [M+H] +C25H24 6 07 : 564,1457, hallada 564,1460.
Ejemplo 3: 4- (bis (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5- il)metil)piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (le) A una disolución con agitación de amina protegida con N- Boc (0, 050 mmoles) en CH2C12 (1 mi) se añadió Et3SiH (0,50 mmoles) . Después de 1 min se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de N2 proporcionando el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: Preparación de 4- (bis (benzo.d] [l,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (le) El compuesto del titulo se preparó a partir de la amina en bruto según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 6,72 (m, 6H) , 5,91 (s, 4H) , 5,75 (m, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,35 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 2,88 (m, 2H), 2,14 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) , 1,13 (m, 2H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] +C24H2iF6N06 : 534, 1346, hallada 534, 1341.
Ejemplo 4: 4- (bis (benzo [d] [l,3]dioxol-5-il)metilen)piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Id) E-tapa 1: Preparación de dibenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il (piperidin-4-±l)metanol A una disolución con agitación de amina protegida con N-Boc (50 mg, 0,11 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) se añadió ácido trifluoroacético . (1 mi) . Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de N2 proporcionando el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: Preparación de 4- (bis (benzo.d] [l,3]dioxol-5-il)metilen)piperidin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Id) El compuesto del titulo se preparó a partir de la amina en bruto según los procedimientos representativos del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN lH 600 Hz (CDCI3) d 6,74 (dd, J = 7,9, 5,4 Hz, 2H) , 6, 58-6, 53 (m, 4H) , 5,93 (d, J = 2,1 Hz, 4H) , 5,76 (dt, J = 12,3, 6,1 Hz, 1H) , 3,57-3,53 (m, 4H) , 2,40 (dt, J = 18,1, 5,8 Hz, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] +C24H20F6NO6 : 532,1195, hallada 532,1192.
Ejemplo 5: 4- (bis (4-fluorofenil)metil) -piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (2a) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1- (bis ( 4-fluorofenil ) metil) piperazina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN ¾ 400 MHz (CDC13) d 7,33 {m, 4H) , 6,98 (m, 4H) , 5,72 (ai, 1H) , 4,25 (s, 1H) , 3,55 (m, 4H) , 2,38 {m, 4H) , HR-EM m/z calculada para [M+H] + C2iHi8F8 202: 483, 1313, hallada 483, 1315.
Ejemplo 6: 4- (bis (4-clorofenil)metil) -piperazin-1-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (2b) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1- (bis (4-clorofenil)metil) piperazina comercialmente disponible según el procedimiento representativo Ejemplo 1, Etapa 2: RMN :H 400 MHz (CDC13) d 7,29 (m, 8H) , 5,72 (m, 1H) , 4,23 (s, 1H), 3,55 (m, 4H) , 2,38 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C2iHi8Cl2F6N202 : 515,0722, hallada 515, 0725.
Ejemplo 7: 4- (bis (4-bromofenil)metil) -piperazin-l- carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (2c) A una disolución con agitación de bis (4-bromofenil) metanol (0, 060 inmoles) en CH2C12 (0,3 mi) se añadió cloruro de tionilo (40 µ?, 0,60 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. La reacción se evaporó a sequedad bajo una corriente de N2 y el producto en bruto se redisolvió en acetonitrilo (1,0 mi). Se añadió 1-Boc-piperazina (22,3 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en CH2CI2 y se pasó a través de una almohadilla corta de Si02, proporcionando la l-Boc-4-difenilmetilpiperazina .
La difenilmetil-piperazina protegida se trató con TMSI según el protocolo representativo para la desprotección de Boc como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, Etapa 2.
Etapa 3: Preparación de 4- (bis (4-bromofenil) ) -piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (2c) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 4H) , 7,24 (d, J = 8, Hz, 4H), 5,72 (m, 1H) , 4,21 (s, 1H) , 3,55 (m, 4H) , 2,38 (m 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C2iHi8Br2F6 202 : 602, 9712 hallada 602,9720.
Ejemplo 8: 4- (bis (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5 il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo (2d) A una disolución con agitación de terc-butil-litio (1,8 mi, 3,1 mmoles, 1,7 M en pentano) a -78 °C se añadió gota a gota una disolución de 5-bromobenzo-l, 3-dioxol (1,5 mmoles) en THF (3 mi). Después de 30 min se añadió benzo-1, 3-dioxol-5-carbaldehído (1,5 mmoles) o formiato de etilo (0,5 mmoles) en THF (1 mi) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y posteriormente se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h adicionales. La reacción se inactivo mediante la adición de una disolución saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. La purificación del aceite en bruto por cromatografía ultrarrápida (20 % de EtOAc/hexanos ) proporcionó el producto de difenilmetanol .
Etapas 2-4: Preparación de 4- (bis (benzo [d] [1 , 3] -dioxol- 5-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (2d) El compuesto del título se sintetizó según los procedimientos representativos del Ejemplo 7: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 6,90 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 5,91 (s, 4H) , 5,73 (m, 1H) , 4,08 (s, 1H) , 3,53 (m, 4H) , 2,39 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C23H2oF6N206: 535, 1298, hallada 535, 1316.
Ejemplo 9: 4- (bis (2 , 3-dihidrobenzofuran-5- ±1)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafl oropropan-2-ilo (2e) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 5-bromo-2, 3-dihidrobenzofurano y formiato de etilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 8: RMN 1 400 Hz (CDCI3) d 7,19 (s, 2H) , 7,11 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 2H) , 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,72 (7, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 4H), 4,13-4,09 (m, 1H) , 3,52 (d, J = 4,2 Hz, 4H) , 3,16 (t, J = 8,7 Hz, 4H) , 2,39 (ddd, J = 9,8, 9,8, 5,1 Hz, 4H) .
Ejemplo 10: 4- (bis (2 ,2-difluorobenzo [d] [1 , 3] -dioxol-5-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (2f) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 5-bromo-2, 2-difluorobenzo- [d] [1, 3] dioxol y formiato de etilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 8: RMN 1H 500 MHz (CDC13) d 7,13 (s, 2H) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6, 98 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 5,72 (7, J - 6,2 Hz, 1H) , 4,24 (s, 1H) , 3,57 (d, J = 3,8 Hz, 4H) , 2,41 (d, J = 17,2 Hz, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [ +H]+ C23H16FioN206 : 607, 0921, hallada 607, 0923.
Ejemplo 11 : 4- ( [1 , 11 -bifenil] -4-il (benzo [d] [1,3] -dioxol-5-il) metil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (2g) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 5-bromobenzo-1, 3-dioxol y 4-fenilbenzaldehido según el procedimiento representativo del Ejemplo 8: RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 7,55-7, 50 (m, 4H) , 7,42 (m, 4H) , 7,34-7,30 (m, 1H) , 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,91 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 2H) , 5,73 (7, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,21 (s, 1H) , 3, 60-3, 54 (m, 4H) , 2,44 (ddd, J = 14,7, 4,8, 4,8 Hz, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] +C28H24 6N204 : 567, 1713, hallada 567, 1712.
Ejemplo 12: 4- (3-fenoxibencil)piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (3a) 3a El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1- ( 3-fenoxibencil ) piperazina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 MHz (CDCI3) d 7,32 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,02 (m, 4H) , 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,74 (m, 1H) , 3,52 (m, 6H) , 2,45 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] + C21H20F6 2O3 : 463, 1451, hallada 463, 1453.
Ejemplo 13: 4- ( [1 , 11 -bifenil] -4-ilmetil) -piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafl oropropan-2-ilo (3b) 3b El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1- ( [1, 1 ' -bifenil] -4-ilmetil) piperazina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN 1R 400 MHz (CDC13) d 7,57 (m, 4H) , 7,41 (m, 5H) , 5,75 (m, 1H) , 3,57 (m, 6H) , 2,50 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] + C21H20 F6 2O2 : 447,1502/ hallada 447,1499.
Ejemplo 14: 4- ( [1 , 1 ' -bifenil] -4-carbonil) -piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (3c) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de [1, 1 ' -bifenil] -4-il (piperazin-l-il) metanona comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 Hz (CDC13) d 7,65(d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,39 (m, 1H) , 5,76 (m, 1H) , 3,69 (m, 8H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C2iHi8F6 203 : 461, 1294, hallada 461,1290.
Ejemplo 15: 4- (1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-l , -dicarboxilato de 1- ere-butilo (3d) 3d El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1-Boc-piperazina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 5,75 (m, 1H) , 3,49 (m, 8H) , 1,47 (s, 9H) ; HR-EM m/z calculada para [M+Na]+ Ci3H18F6N204, 403,1063; hallada, 403,1066.
Ejemplo 16: 4- (4-metoxifenil) -1-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (3e) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1- ( 4-metoxifenil) piperazina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 6,89 (m, 4H) , 5,77 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H) , 3,06 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci5Hi6F6N203 : 387, 1138, hallada 387, 1143.
Ejemplo 17: metil (3- (piridin-4-il)bencil) -carbamato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (3f) 3f El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de N-metil-1- (3- (piridin-4-il ) fenil ) metanamina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,59 (m,2H), 7,48 (m, 4H) , 7,30 (m, 2H) , 5,84 (m, 1H) , 4,61 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+Ci7Hi4F6 202: 393,1032, hallada 393, 1034.
Ejemplo 18: metil (3- (piridin-3-il)bencil) -carbamato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (3g) 3g El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de N-metil-1- (3- (piridin-3-il ) fenil ) metanamina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 Hz (CDC13) d 7,85 (m, 2H) , 7,54 (m, 2H) , 7,46 (m, 3H) , 7,26 (m, 1H) , 5,83 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,00 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci7Hi4F6 202 : 393, 1032, hallada 393, 1026.
Ejemplo 19: 4- (2-mefcilquinolin-4-il)piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (3h) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metil-4- (piperazin-l-il) quinolina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,4 Hz, ^?) , 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 5,80 (m, 1H) , 3,86 (m, 6H) , 3,23 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] + Ci8Hi7F6N302: 422, 1298, hallada 422, 1292.
Ejemplo 20: (benzo [d] [1 , 3] dioxol-5-ilmetil) - (metil) carbamato de l,l,l,3,3,3-hexafl oropropan-2-±lo (31) 3¡ El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N-metilmetanamina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 6,77 (m, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 5,96 (s, 2H) , 5,80 (m, 1H) , 4,41 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 2,92 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C13HiiF6N04: 360, 0665, hallada 360, 0671.
Ejemplo 21: metil (3- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il)bencil) carbamato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo <3j) 3j compuesto del titulo se sintetizó directamente partir de N-metil-1- (3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) metanamina comercialmente disponible según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN 1K 400 MHz (CDC13) d 8,02 (m, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 5,83 (m, 1H) , 4, 59 (d, J = 3,2 Hz, 2H) , 2, 99 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C15Hi3F6N303: 398, 0926, hallada 398,0929.
Ejemplo 22: 4- (fenilsulfonil)piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (4a) 4a Etapa 1 : Preparación de piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo A una disolución de 4- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-1, -dicarboxilato de 1- tere-butilo (3d) (42 mg, 0,11 mmoles) en CH2CI2 (3,0 mi) se añadió ácido trifluoroacético (63 mg, 1,54 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 h, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de NaHCC>3 y se extrajo con CH2CI2 (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron proporcionando la amina desprotegida en bruto, que se usó en reacciones posteriores sin más purificación.
Etapa 2: Preparación de 4- (fenilsulfonil) -piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (4a) La amina en bruto se redisolvió en CH2CI2 (3,0 mi) y a esta disolución se añadió cloruro de bencenosulfonilo (21 mg, 0,12 mmoles) y N,2V-diisopropiletilamina (0, 058 mi, 0,33 mmoles). Después de agitar durante 6 h, la mezcla de reacción se inactivo con una disolución saturada de HC03 y se extrajo con CH2C12 (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 % de EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto del título (38 mg, rendimiento del 83 %) como un sólido blanco: RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 5,67 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H) , 3,06 (m, 4H) ; HR-E m/z calculada para [M+H]+ Ci4Hi F6N204S : 421, 065, hallada 421,0653.
E emplo 23 : 4-tosilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (4b) 4b El compuesto aei titulo se sintetizó a partir de 4-(1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-1, 4-dicarboxilato de 1- tere-butilo (3d) y cloruro de 4-metilbenceno-1- sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN XH 400 Hz (CDC13) d 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 5,66 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H), 3,04 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci5H16F6 204S : 435, 0808, hallada 435, 0815.
Ejemplo 24: 4- ( (4- ( fcerc-butil) fenil) sulfonil) -piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1, 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (4c) 4c El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4- (1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-il ) piperazin-1 , 4-dicarboxilato de 1- tere-butilo (3d) y cloruro de 4- (fcerc-butil) benceno-l-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 5,68 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H), 3,06 (m, 4H) , 1,35 (s, 9H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci8H22F6 204S : 477, 1277, hallada 477, 1285.
Ejemplo 25 : 4- ( (4-cianofenil) sulfonil) -piperazin-1-carboxilato de 1,1, 1,3 ,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (4d) El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2 -i1 ) piperazin-l , 4-dicarboxilato de 1- tere-butilo (3d) y cloruro de 4-cianobenceno-l-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,88 (m, H), 5,67 (m, 1H) , 3,66 (m, 4H) , 3,11 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci5Hi3F6N304S : 446, 0604, hallada 446, 0608.
Ejemplo 26: 4- ( (4-acetamidofenil) sulfonil) -piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (4e) 4e El compuesto del título se sintetizó a partir de 4- (1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-l, 4- dicarboxilato de 1- ere-butilo (3d) y cloruro de 4-acetamidobenceno-l-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN *H 400 Hz (CDC13) d 7,71 (m, 4H), 7,37 (s, 1H) , 5,67 (m, 1H) , 3,63 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] + CuH^FeNsOsS: 478, 0866, hallada 478, 0868.
Ejemplo 27: 4- ( (2 , , 6-triisopropilfenil) -sulfonil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (4f) 4f El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4- (1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-i1 ) piperazin-1 , 4-dicarboxilato de 1- tere-butilo (3d) y cloruro de 4,6-triisopropilbenceno-l-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN lR 400 MHz (CDC13) d 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 5,72 (m, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,61 (m, 4H) , 3,23 (m, 4H) , 2, 91 (m, 1H) , 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 18H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C23H32 F6 2O4 S : 547,206, hallada 547,2064.
Ejemplo 28: 4- (o-tolilsulfonil)piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (4g) 4g El compuesto del título se sintetizó a partir de 4- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-l, 4-dicarboxilato de 1-tere-butilo (3d) y cloruro de 2-metilbenceno-l-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,62 (m, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 5,70 (m, 1H) , 3,62 (m, 4H) , 3,21 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] + Ci5Hi6F6 204S: 435, 0808, hallada 435,0813.
Ejemplo 29: 4- (naftalen-2-ilsulfonil) -piperazin-l-carboxilato de 1,1 ,1,3, 3, 3-hexa l oropropan-2-ilo (4h) 4h El compuesto del título se sintetizó a partir de 4- (1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-l, 4-dicarboxilato de 1- ere-butilo (3d) y cloruro de naftaleno-2-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 8,34 (s, 1H) , 7,97 (m, 3H) , 7,69 (m, 3H), 5,64 (m, 1H) , 3,65 (m, 4H) , 3,13 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci8H16F6N204S : 471, 0808, hallada 471, 0806.
Ejemplo 30 : 4- ( (3- (trifluorometil) fenil) -sulfonil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (41) 4i El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4- (1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-il ) piperazin-1, 4-dicarboxilato de 1- ere-butilo (3d) y cloruro de 3- ( trifluorometil) -benceno-l-sulfonilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 22: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 2H) , 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,66 (m, 1H) , 3,67 (m, 4H) , 3,10 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ Ci5Hi3F9N204S: 489, 0525, hallada 489, 0520.
Ejemplo 31: 4- [bis (4-clorofenil)metil] -3-metilpiperazin-1-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-lio (2h) Etapa 1 : Preparación de l-cloro-4- [cloro (4-clorofenil)metil]benceno Un matraz redondo de 3 bocas de 1000 mi se cargó con bis ( -clorofenil ) metanol (49,6 g, 196 mmoles, 1,00 equiv) , 2V, -dimetilformamida (5 mi), diclorometano (100 mi) . Se añadió gota a gota cloruro de tionilo liquido (93,3 g, 790 mmoles, 4,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 40 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) proporcionando 47, 8 g (rendimiento del 88 %) de l-cloro-4- [cloro ( 4-clorofenil) metil] benceno como un sólido gris. RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,30-7,39 (m, 8H) , 6,07 (s, 1H) . CG-EM (El, m/z) : 270 [M]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [bis (4-cloro£enil)metil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 3-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (2,00 g, 9,99 mmoles , 1, 00 equiv) , 1-cloro-4- [cloro ( 4-clorofenil) metil] benceno (5,46 g, 20,1 mmoles, 2,01 equiv) , carbonato de potasio (6,90 g, 49,9 mmoles, 5,00 equiv), acetonitrilo (30 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 82 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se diluyó con ¾0 (50 mi). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) dando 1,70 g (rendimiento del 53 %) de 4- [bis (4-clorofenil) metil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo claro. CL-EM: (ESI, m/z) : 435 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- [bis (4-clorofenil)metil] -2-metilpiperazina Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 4- [bis (4-clorofenil) metil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,800 g, 1,84 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 mi) . La disolución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 1,60 g (bruto) de l-[bis(4-clorofenil) metil] -2-metilpiperazina como un semisólido amarillo claro. CL-EM: (ESI, m/z) : 335 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [bis (4-clorofenil) metil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (336 mg, 2,00 mmoles, 1,00 equiv), acetonitrilo (20 mi), trifosgeno (198 mg, 0,670 mmoles, 0,330 equiv). Se añadió gota a gota N, W-diisopropiletilamina (942 mg, 7,29 mmoles, 3,65 equiv). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces se añadió l-[bis(4-clorofenil)metil] -2-metilpiperazina (670 mg, 2,00 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) . El producto (218 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-bridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %) ; fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 56,4 mg (rendimiento del 5 %) de 4- [bis ( 4-clorofenil ) metil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1, 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido amarillo claro. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,26-7, 36 (m, 8H) , 5, 69-5, 77 (m, 1H) , 4, 56-4, 62 (m, 1H) , 3,81-3,93 (m, 1H) , 3, 67-3,75 (m, 1H) , 3, 34-3, 38 (m, 1H) , 3,11-3,28 (m, 1H) , 2,97 (a, 1H) , 2,39-2,58 (m, 2H) , 0,95-0,99 (m, 3H) . CL-EM: (ESI, m/z) : 528 [M+H]+.
Ejemplo 32: 4- (bis (oxazol-4-il)metil)piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-±lo (2i) Un matraz redondo se cargó con oxazol (476 µ?, 7,2 inmoles) y THF (100 mi). La disolución se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una disolución de r¡-butil-litio (2,3 M en hexanos, 3,5 mi, 8,05 mmoles) . Después de agitar a -78 °C durante 40 min se añadió gota a gota una disolución de oxazol-4-carbaldehido (773 mg, 7,96 mmoles, en 8 mi de THF). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min, la reacción se inactivo con NH4C1 sat y se extrajo con CH2CI2 (3X) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de CH2C12 al 10 % de MeOH en CH2C12) y dio bis (oxazol-4-il) metanol (354 mg, 29 %) como un sólido marrón claro. RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,93 (s, 2H) , 7,73 (s, 2H) , 5,87 (s, 1H) , 3,52 (s, 1H) . CL-EM (ESI, m/z) : 167 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (bis (oxazol-4-il)motil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo se cargó con bis (oxazol-4-il ) metanol (200 mg, 1,20 mmoles), CH2C12 (3 mi) y DIPEA (412 µ?, 2,41 mmoles) . La disolución se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota MsCI (112 µ?, 1,45 mmoles) . Después de agitar 0 °C durante 30 min se añadió más MsCI (100 µ?, 1,29 mmoles) . Después de 30 min adicionales a 0 °C, la reacción se inactivo con salmuera y se extrajo con CH2C12 (3X) . Los extractos orgánicos se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el cloruro de alquilo en bruto. El producto intermedio en bruto se disolvió en CH2C12 (3 mi) y se trató con piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (224 mg, 1,20 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 h a temperatura ambiente la reacción se inactivo con salmuera y se extrajo con CH2C12 (3X) . Los extractos orgánicos se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de CH2C12 al 4 % de MeOH en CH2C12) dando 4- (bis (oxazol-4-il)metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (114 mg, 28 %) como un aceite marrón claro. RMN XH 400 MHz (CDC3) d 7,87 (s, 2H) , 7,69 (s, 2H) , 4,78 (s, 1H) , 3,45 - 3,37 (m, 4H) , 2,53 - 2,40 (m, 4H) , 1,39 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 335 [M+H]+.
Etapa 3 : Preparación de (bis (oxazol-4-il)metil) piperazin-l-carboxilato de hexafluoropropan-2-ilo (21) El compuesto del título se preparó a partir de 4- (bis (oxazol-4-il) metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (26 mg, 65 %). RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,92 (s, 2H) , 7,74 (s, 2H) , 5,72 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 3, 65-3, 55 (m, 4H) , 2,64 - 2,54 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 429 [M+H]+.
Ejemplo 33: 4- (bis (4-cloro-2-metilfenil)metil)piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (2j) Etapa 1: Preparación de bis (4-cloro-2-metilfenil)metanol Un matraz redondo se cargó con una disolución de bromuro de 4-cloro-2-metilfenilmagnesio (10 mi de una disolución 0,5 de THF, 5 mmoles) y THF (50 mi) . La disolución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una disolución de formiato. de etilo (200 µ?, 2,50 mmoles, en 10 mi de THF) . La reacción se dejó con agitación a -78 °C durante 15 min y se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 18 h. La reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con salmuera (3X) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (hexanos al 15 % de EtOAc en hexanos) y dio bis (4-cloro-2- metilfenil) metanol (643 mg, 46 %) como un sólido cristalino claro. R N XH 400 MHz (CDC13) d 7,25 - 7,14 (m, 6H) , 6,07 (s, 1H) , 2,26 (s, 6H) , 1,57 (s, 2H) . CL-EM (ESI, m/z) : 263 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (bis (4-cloro-2-metilfenil) metil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo se cargó con bis ( -cloro-2-metilfenil) metanol (200 mg, 0,711 mmoles) y CH2C12 (7 mi). Se añadió cloruro de tionilo (100 µ?, 1,37 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se concentró. Se añadió acetonitrilo y la reacción se concentró dos veces. Se añadieron acetonitrilo (6 mi), piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 1,07 mmoles) y K2C03 (200 mg, 1,42 mmoles) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4 h y 120 °C durante 18 h. La reacción se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (2X) . El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de hexanos al 20 % de EtOAc) y dio el título (184 mg, 57 %) como un aceite transparente. RMN t? 400 MHz (CDC13) d 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,11 (s, 2H) , 4,65 (s, 1H) , 3,44 - 3,37 (m, 4H) , 2,38 (s, 4H) , 2,29 (s, 6H) , 1,46 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 471 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- (bis (4-cloro-2-metilfenil)metil)piperazina Un matraz redondo se cargó con 4- (bis ( 4-cloro-2-metilfenil) metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (184 mg, 409 mmoles) , CH2C12 (5 mi) y N (90 µ?, 0,819 mmoles) . Se enfrió a 0 °C y se añadió TMSI (70 µ?, 0,491 mmoles) gota a gota. Después de 15 min a 4 °C la reacción se inactivo con Na2C03 sat y se extrajo con CH2C12 (3X) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO,s), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de CH2C12 al 6 % de NH3 2 M en MeOH ) y 1- (bis (4-cloro-2-metilfenil) metil) piperazina (143 mg, 70 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,47 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 2H) , 7,16 - 7,11 (m, 1H) , 7,11 - 7,06 (m, 2H) , 4,64 (s, 1H) , 2,88 -2,80 (m, 4H), 2,44 - 2,33 (m, 5H) , 2,28 (s, 7H) . CL-EM (ESI, m/z) : 349 [M+H]+.
Etapa : Preparación de 4- (bis (4-cloro-2-metilfenil)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafl oropropan-2-ilo (2j) El compuesto del titulo se preparó a partir de l-(bis(4-cloro-2-metilfenil)metil)piperazina como se describe en Ejemplo 1, Etapa 2 (18 mg, 59 %) . RMN 1ti 400 Hz (CDC13) d 7,47 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H) , 7,22 - 7,16 (m, 2H) , 7,16 -7,10 (m, 2H) , 5,83 - 5,70 (m, 1H) , 4,70 (s, 1H) , 3,58 - 3,50 (m, 4H) , 2,51 - 2,40 (m, 4H) , 2,30 (s, 6H) . CL-E (ESI, m/z) : 263 [catión bis ( 4-cloro-2-metilfenil ) metano] +.
Ejemplo 34: 4- (bis (l-metil-lff-indazol-5-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (2k) Etapa 1: Preparación de bis (l-metil-lH-indazol-5-il)metanol 2 Un matraz redondo se cargó con 5-bromo-l-metil-lH-indazol (300 mg, 1,42 mmoles) y THF (45 mi) . La disolución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio (2,3 en THF, 680 µ?, 1,56 mmoles) . Después de 30 min se añadió gota a gota una disolución de formiato de etilo (57 µ?, 0,697 mmoles, en 10 mi de THF) y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 min y temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivo con NH4C1 sat y se extrajo con EtOAc (3X) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2CC>3 ) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de CH2C12 al 10 % de MeOH en CH2C12) y dio bis(l-metil-lH-indazol-5-il) metanol (134 mg, 32 %) como un aceite marrón. RMN XK 400 MHz (CDC13) d 7,90 (s, 2H) , 7,77 (s, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,07 (s, 1H) , 4,02 (s, 7H) . CL-EM (ESI, m/z) : 293 [M+H]+.
Etapa 2 : Preparación de (bis (l-metil-lH-indazol-5 il)metil)piperazin-l-carboxilato tere-butilo Un matraz redondo se cargó con bis ( l-metil-líí-indazol-5- il)metanol (50 mg, 0,17 mmoles) y CH2CI2 (5 mi) . Se añadió cloruro de tionilo (25 µ?, 342 mmoles) , produciendo una disolución turbia. Después de 15 min la disolución se volvió una disolución rosa clara y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La disolución se concentró a presión reducida. Se añadió acetonitrilo y la disolución se concentró dos veces. Se añadió acetonitrilo (7 mi) y piperazin-l- carboxilato de tere-butilo (60 mg, 0,32 mmoles) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en sílice (100 % de CH2C12 al 3 % de MeOH en CH2C12) dando 4- (bis ( l-metil-lH-indazol-5-il) metil) piperazin- l-carboxilato de tere-butilo (53 mg, 56 %) como un aceite marrón claro. R N XH 400 Hz (CDCI3) d 7,97 - 7,89 (m, 2H) , 7,79 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,49 (s, 1H) , 4,03 (s, 6H) , 3,47 (s, 4H) , 2,41 (s, 4H) , 1,45 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 483 [ +H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (bis (l-metil-lH-indazol-5-il)metil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexaf uoropropan-2-ilo (2k) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(bis(l-metil-lií-indazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (12 mg, 35 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7, 55 - 7, 45 (m, 2H) , 7,36 - 7,28 (m, 2H) , 5, 80 - 5,67 (m, 1H) , 4,51 (s, 1H) , 4,02 (s, 6H) , 3,58 (s, 4H) , 2,47 (d, J = 5,5 Hz, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 555 [M+H] +.
Ejemplo 35: 4- (di (piridin-3-il)metil)piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (21) Etapa 1: Preparación de di (piridin-3-il)metanol Un matraz redondo se cargó con di (piridin-3-il) metanona (500 mg, 2,72 mmoles) , MeOH (30 mi) y CH2C12 (15 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBH4 (51 mg, 1,35 mmoles) en una porción. La disolución se agitó durante 1 h a 0 °C y se extinguió con NaOH 1 N y la reacción se extrajo con CH2C12 (3X) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. Se usó di (piridin-3-il ) metanol en bruto (505 mg, 100 %) en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 8,32 (s, 2H), 8,24 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,09 - 7,01 (m, 2H) , 5,67 (s, 1H) .
Etapa 2: Preparación de 4- (di (piridin-3-il)metil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo matraz redondo se cargó con di (piridin-3-il) metanol (600 mg, 3,22 mmoles) y CH2C12 (50 ml) . Se añadió cloruro de tionilo (353 µ?, 4,83 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La disolución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de CH2C12 al 5 % de NH3 2 en eOH) y dio 3 , 3 ' - ( clorometilen) dipiridina (415 mg, 64 %). RMN lH 400 Hz (CDC13) d 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 8,59 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 2H) , 7,76 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 6,17 (s, 1H) .
Etapa 3 : Preparación de 4- (di (piridin-3-il) motil) piperazin-l-carboxilato de fce.cc-butilo Un matraz redondo se cargó con 3, 3 '- (clorometilen) -dipiridina (415 mg, 2,03 mmoles), piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,20 g, 6,45 mmoles) y acetonitrilo (50 ml) . La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en sílice (100 % de CH2C12 al 5 % de NH3 2 M en MeOH) dando 4- (di (piridin-3-il) metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 31 %). RMN :H 400 MHz (CDC13) d 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 3H) , 7,70 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 3H) , 7,24 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,7 Hz, 3H) , 5,28 (s, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 3,47 - 3,39 (m, 6H) , 2,34 (s, 6H) , 1,42 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 355 [M+H]+ Etapa 4: Preparación ~ de 1- (di (piridin-3-il) me-bil) piperazina Un matraz redondo se cargó con 4- (di (piridin-3-il ) metil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 0,621 mmoles), CH2C12 (20 mi) y NMM (136 µ?, 1,23 mmoles) . La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota TMSI (106 µ?, 0,745 mmoles) . Después de 10 min a 0 °C se añadió TMSI adicional (100 µ?, 0,700 mmoles). Después de agitar 10 min a 0 °C la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 min a temperatura ambiente la reacción se diluyó en CH2C12 y se lavó (IX) con Na2C03 sat. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron y dieron 103 mg de producto en bruto (0, 406 mmoles, 65 %) como un aceite amarillo, que se usó sin más purificación en la siguiente etapa. RMN XH 400 MHz (CDC13) d 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 8,47 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H) , 7,70 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H) , 7,23 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 2H) , 4,36 (s, 1H) , 2,91 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 5,0 Hz, 5H) . CL-EM (ESI, m/z) : 255 [M+H] +.
Etapa 5: Preparación de 4- (di (piridin-3-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (21) Se preparó 4- (di (piridin-3-il) metil ) piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de 1- (di (piridin-3-il)metil) piperazina como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (23 mg, 33 %) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 8,66 (s, 3H), 8,51 (d, J = 4,7 Hz, 3H) , 7,75 - 7,67 (m, 3H) , 7, 27 (t, J = 6,3 Hz, 3H) , 5,72 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,41 (s, 1H) , 3,58 (d, J = 4,4 Hz, 7H) , 2,43 (dt, J = 10,4, 4,4 Hz, 8H) . MS m/z calculada para [M+H] + C19Hi8F6N402 : 449, 1, hallada 449,0.
Ejemplo 36: 4- (bis (4-clorofenil)metil)piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1-trifluoro-3-metoxi-3-oxopropan (6h) 0,22 mmoles) en CH2CI2 (5,0 mi) se añadió metil-3,3,3-trifluoro-DL-lactato (116 mg, 0,73 mmoles) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,38 mi, 2,19 mmoles) . Después de 2 h se añadió 1- (bis (4-clorofenil) metil) piperazina (160 mg, 0,50 mmoles) como una disolución en CH2CI2 (2 mi) y se agitó durante otras 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida en Si02 (25 % de EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto del titulo (156 mg, 62 %) : RMN rH 500 MHz (CDC13) d 7,31 (d, J = 8,47 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 8,41 Hz, 4H) , 5,43 (q, J = 7,03 Hz, 1H) , 4,23 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 66 - 3,46 (m, 4H) , 2,44 - 2,32 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H]+ C22H2iCl2F3N204: 505, 0903, hallada 505, 0905.
Ejemplo 37: ácido 2- ( (4- (bis (4-clorofenil)metil)piperazin-1-carbonil) oxi) -3,3, 3-trifluoropropanoico (6i) clorofenil) metil) piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1-trifluoro-3-metoxi-3-oxopropan-2-ilo (6h) (18 mg, 0,036 inmoles) en una mezcla 1:1 de 1 , 4-dioxano : agua (1 mi) se añadió NaOH (360 µ?, 0,36 mmoles, 1,0 N en agua) . Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se inactivo mediante la adición de HCl 1 N acuoso (5 mi) y se extrajo con diclorometano (3x, 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa en Si02 (50 % de EtOAc/hexanos, 1 % de HC02H) dando el compuesto del titulo como un aceite incoloro (9,1 mg, 52 %) : RMN lR (600 MHz (CDC13) d 7,42 (d, J = 7,32 Hz, 4H) , 7,30 (d, J = 8,16 Hz, 4H) , 5,35 (s, 1H) , 4,53 (s a, 1H) , 3,78 - 3,53 (m, 4H) , 2,81 - 2,54 (m, 4H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] +C2iHi9Cl2F3N204 : 491, 0747, hallada 491, 0735.
Ejemplo 38: 4- (bis (4-clorofenil)metil)piperazin-1-carboxilato de 1,1, 1-trifluoro-3- (metilamino) -3-oxopropan-2-ilo (6j) A una disolución con agitación de 4- (bis (4-clorofenil)metil) piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1-trifluoro-3-metoxi-3-oxopropan-2-ilo (6h) (41 mg, 0,081 mmoles) en THF (2 mi) se añadió metilamina (0,81 mi, 0,81 mmoles, 1,0 en THF) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivo mediante la adición de HC1 1 N acuoso (5 mi) y se extrajo con diclorometano (3x, 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa en Si02 (50 % de EtOAc/hexanos ) dando el compuesto del titulo como un aceite incoloro (30 mg, 73 %) : RMN XH 600 Hz (CDC13) d 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 4H) , 7,27 (d, J = 8,52 Hz, 4H) , 6,05 (s a, 1H) , 5,48 (q, J= 7,10 Hz, 1H) , 4,24 (s, 1H) , 3,66 - 3,51 (m, 3H) , 3,46 (dd, J = 4,67, 15,51 Hz, 1H) , 2,89 (d, J = 4,90 Hz, 3H) , 2,45 (d, J = 8,91 Hz, 2H) , 2,34 (t, J = 16,23 Hz, 2H) ; HR-EM m/z calculada para [M+H] +C22H22Cl2F3N303 : 504, 1063, hallada 504,1065.
Ejemplo 39: 3 , 3 , 3-trifluoro-2- ( (metil (fenetil) carbamoil) oxi)propanoato de metilo (7k) A una disolución con agitación de trifosgeno (20 mg, 0,07 mmoles) en CH2C12 (5,0 mi) se añadió metil-3 , 3 , 3-trifluoro-DL-lactato (36 mg, 0,23 mmoles) seguido de N,N-diisopropiletilamina (120 µ?, 0,69 mmoles). Después de 2 h se añadió W-metilfenetilamina (31 mg, 0,23 mmoles) como una disolución en CH2C12 (2 mi) y se agitó durante otras 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida en Si02 (25 % de EtOAc/hexanos ) proporcionando el compuesto del título (47 mg, 64 %) : R N XH 500 MHz (CDC13) d 7, 34 - 7,28 (m, 2H) , 7,25 -7,18 (m, 3H) , 5,51 - 5,42 (m, 1H) , 3,87 (s, 1,8H), 3,86 (s, 1,2H), 3, 60 - 3,46 (m, 2H) , 2, 96 - 2, 90 (m, 2,5H), 2,90 -2,83 (m, 2,5H); HR-EM m/z calculada para [M+H] +C14Hi6F3 04 : 320,1104, hallada 320,1109.
Ejemplo 40: 4- (2-fluoro-4-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (9a) Etapa 1: Preparación de 4- (2-fl oro-4-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 50 mi, equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con carboxilato de terc-butil-1-piperazina (445 mg, 2,39 mmoles) bajo nitrógeno. El sólido se disolvió en 10 mi de diclorometano (anhidro) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 2-fluoro-4-morfolinobenzaldehido (500 mg, 2,39 mmoles) seguido de tamices moleculares (440 mg, perlas de 8-12 de malla) . La reacción se dejó que continuara con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. En ese momento se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (557 mg, 2,63 mmoles, 1,10 equiv) . La reacción se monitorizó para la desaparición de aldehido por cromatografía en capa fina. Después de 15 h, la reacción se inactivo con bicarbonato sódico saturado (15 mi). Después de la adición de diclorometano (15 mi), la mezcla se repartió en dos fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto se aplicó a una columna de cromatografía que contiene 24 g de sílice y diclorometano. Se usó un disolvente en gradiente del 100 % de diclorometano al 10 % de metanol en diclorometano proporcionando 833 mg (92 %) de 4- (2-fluoro-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo pálido. RMN 1H 400 Hz (CDCI3) d 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 3, 90-3,85 (m, 4H) , 3,53 (s, 2H) , 3,43 (s a, 4H), 3,20-3,15 (m, 4H) , 2,41 (s a, 4H) , 1,46 (s, 9H) .
Etapa 2 : Preparación de 4- (3-fluoro-4- (piperazin-1-ilmetil) fenil)morfolina Un matraz redondo de 100 mi, equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con 4- (2-fluoro-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (819 mg, 2,16 mmoles) y diclorometano (14 ml) . La disolución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico (3,2 ml, 4 N en dioxano) mediante jeringuilla. El baño de hielo se retiró y la suspensión turbia resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de 20 h, la suspensión blanca se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 250 ml y se agitó con carbonato sódico acuoso saturado (30 ml) , agua (20 ml) y diclorometano (30 ml) durante 30 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml) . Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml), se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de 24 g sílice con un gradiente (100 % de diclorometano al 90 % de diclorometano/10 % de metanol que contiene amoniaco 2 M) proporcionando 4- (3-fluoro-4- (piperazin-l-ilmetil) fenil) morfolina como un aceite amarillo (580 mg, 96 %) . RMN XH 400 Hz (CDC13) d 7,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 13 Hz, 1H) 3,90-3,80 (m, 4H) , 3,49 (d, J = 14,5 Hz, 2H) , 3,20 - 3,10 (m, 4H), 2,92-2,88 (m, 4H) , 2,44 (s a, 4H) , 1,64 (s, 1H) .
Etapa 3: Preparación de 4- (2-fluoro-4-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (9a) Un vial de tapa roscada de 10 mi equipado con una barra de agitación magnética se cargó con trifosgeno (22 mg, 0,233 mmoles, 0,35 equiv) y diclorometano (1 mi) bajo nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Se añadió 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol (29 ul, 0,23 mmoles) mediante jeringuilla durante 1 min seguido de la adición de 2,6-lutidina (52 ul, 0,44 mmoles, 2,1 equiv) durante 1 min. La última adición es exotérmico y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 5 °C durante la adición. Entonces se añadió N, -dimetilaminopiridina (2 mg, 0,1 equiv) a la mezcla de reacción. La disolución siguió incolora y se retiró el baño de hielo. La disolución transparente resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Un vial de 10 mi separado, equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con 4- ( 3-fluoro-4- (piperazin-l-ilmetil ) fenil ) morfolina (59,1 mg, 0,212 mmoles) y diclorometano (1 mi) . La disolución de cloroformiato se volvió a enfriar a 0 °C y la disolución de amina se añadió a la disolución de cloroformiato · durante 1 min mediante jeringuilla. El matraz que contiene amina se aclaró con diclorometano (0,25 mi) y la disolución de aclarado se añadió al matraz de reacción. El baño de hielo se retiró y la reacción incolora clara se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió dicarbonato sódico acuoso saturado (1 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano (1 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron y se aplicaron a una columna de gel de sílice de 40 g proporcionando 4- (2-fluoro-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, 54 mg (58 %) . RMN XH 400 Hz (CDC13) d 7,18 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 13,0, 2,2 Hz, 1H) , 5,73 (hep, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,88 - 3,81 (m, 4H) , 3,53 (s a, 6H) , 3,18 - 3,07 (m, 4H) , 2,52 - 2, 43 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 194,1 (catión 4-morfolino-2-fluorobencilo) .
Ejemplo 41: 4- (4-bromo-2-fenoxibenci1)piperazin-1-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9b) DIEA, CH2CI2 A un tubo cerrado se añadió 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (1,0 g, 5,0 mmoles, 1,0 equiv) , fenol (470 mg, 5,0 mmoles, 1,0 equiv), K2C03 (691 mg, 5,0 mmoles, 1,0 equiv) y DMA (10 mi) . La reacción se calentó a 150 °C y se agitó durante 4 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación que contenia salmuera (250 mi) y el producto se extrajo con Et20 (250 mi, 3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo restante se usó en etapas posteriores sin más purificación. A una disolución con agitación del aldehido en bruto (610 mg, 2,2 mmoles, 1,0 equiv) y IV-Boc-piperazina (451 mg, 2,42 mmoles, 1,1 equiv) en CH2C12 (20 mi) se añadió NaBH(OAc)3 (699 mg, 3,30 mmoles, 1,5 equiv). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y posteriormente se extinguió tras la adición de NaOH acuoso (20 mi, 1,0 M) . La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min y se vertió en un embudo de decantación que contenia salmuera (100 mi) . El producto se extrajo con CH2CI2 (100 mi, 3x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida proporcionando un aceite incoloro en bruto que se usó en etapas posteriores sin más purificación. A una disolución con agitación de la piperazina en bruto (290 mg, 0,65 mmoles, 1,0 equiv) y NM (0,42 mi, 3,9 mmoles, 6,0 equiv) en CH2C12 (10 mi) a 0 °C se añadió TMS-I (0,28 mi, 1,95 mmoles, 3,0 equiv) gota a gota. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivo con MeOH (1,0 mi), se concentró bajo una corriente de N2. El residuo se redisolvió en CH2C12 (10 mi) y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite en bruto que se usó sin más purificación. El compuesto del titulo se sintetizó según el Ejemplo 1, Etapa 2, a partir de la amina desprotegida. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (15 % de EtOAc/hexanos ) proporcionó el compuesto del título: RMN ¾ 400 MHz (CDCI3) d 7,37 - 7,34 (m, 3H) , 7,24 (s, 1H) , 7,14 -7,10 (m, 1H) , 7,03 -7,02 (m, 1H) , 6,94 - 6,91 (m, 2H) , 5,73 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,51 - 3,48 (m, 4H) , 2,50 - 2, 45 (m, 4H) , HR-EM m/z calculada para [ +H]+ C21Hi9BrF6N203 : 541, 0561, hallada 541,0558.
Ejemplo 42: 4- [ [2- (morfolin-4-il) -3-(trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafl oropropan-2-ilo (9c) Etapa 1: 2- (morfolin-4-il) -4- ( rifluorometil)benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehido (1,90 g, 9,89 mmoles, 1,00 equiv) , morfolina (1,30 g, 14,9 mmoles, 1,51 equiv) , carbonato de potasio (3,45 g, 25,0 mmoles, 2,52 equiv) y sulfóxido de dimetilo (20 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y se diluyó con H20 (30 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 20 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) dando 1,06 g (rendimiento del 41 %) de 2- (morfolin-4-il) -4- (trifluorometil) benzaldehído como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 260 [M+H]+.
Etapa 2: 4- [ [2- (morfolin-4-il) -4- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2- (morfolin-4-il) -4- (trifluorometil) benzaldehído (1,00 g, 3,86 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,650 g, 3,51 mmoles, 0,91 equiv), diclorometano (15 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,23 g, 10,5 mmoles, 2,73 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (15 mi) . Las fases orgánicas se lavaron con H20 (2 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) dando 1,30 g (rendimiento del 78 %) de 4-[ [2- (morfolin-4-il) -4- (trifluorometil ) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere- butilo como un aceite amarillo claro. CL-E (ESI, m/z) : 430 [M+H]+ Etapa 3 : 4- [2- (piperazin-l-ilmetil) -5- (trifluorometil) fenil]morfolina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4-[[2- (morfolin-4-il) -4- (trifluorometil) fenil]metil] piperazin-1- carboxilato de tere-butilo (1,30 g, 3,03 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (20 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (3 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró bajo presión dando 0,800 g (bruto) de 4-[2- (piperazin-l-ilmetil) -5- (trifluorometil) fenil] morfolina como un sólido amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z): 330 [M+H]+.
Etapa 4: 4- [ [2- (morfolin-4-il) -3- ( rifluorome-bil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (168 mg, 1,00 mmoles, 1,10 equiv) , trifosgeno (99,0 mg, 0,330 mmoles, 0,33 equiv), diclorometano (10 mi). Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (381 mg, 2,95 mmoles, 3,24 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 4- [2- (piperazin-1-ilmetil ) -5- (trifluorometil ) fenil ] morfolina (300 mg, 0,910 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (20 mi) . La mezcla resultante se lavó con H20 (2 x 10 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) . El producto en bruto (337 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: X-bridge Prep Cía, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 171,9 mg (rendimiento del 35 %) de 4- [ [2- (morfolin-4-il) -3- (trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7, 54-7, 623 (m, 1H) , 7,33-7,42 (m, 2H) , 5,72-5, 85 (m, 1H) , 3, 84-3, 87 (m, 4H) , 3,64 (s, 2H) , 3,56-3,57 (m, 4H) , 2, 96-3, 00 (m, 4H) , 2,#51-2,52 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 524 [M+H]+.
Ejemplo 43: 4- [ [3-fluoro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9d) Etapa 1: Preparación de 3-fluoro-2- (morfolin-4-il)benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2,3-difluorobenzaldehido (2,00 g, 14,1 mmoles, 1,00 equiv) , morfolina (1,84 g, 21,1 mmoles, 1,50 equiv), carbonato de potasio (4,90 g, 35,4 mmoles, 2,52 equiv) y sulfóxido de dimetilo (20 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y se diluyó con ¾0 (50 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20) dando 0,840 g (rendimiento del 28 %) de 3-fluoro-2- (morfolin-4-il) benzaldehido como un sólido amarillo.
RMN lti 300 MHz, (CDC13) d 10,54 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,18-7,34 (m, 2H) , 3,85 (a, 4H) , 3,23 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 210 [M+H] .
Etapa 2: Preparación de 4- [ [3-fluoro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 3-fluoro-2-(morfolin-4-il) benzaldehido (0,500 g, 2,39 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (404 mg, 2,17 mmoles, 0,91 equiv), diclorometano (10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,38 g, 6,51 mmoles, 2,72 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La mezcla resultante se lavó con H20 (3 x 10 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) dando 1,00 g (bruto) de 4- [ [3-fluoro-2- (morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. CL-EM (ESI , m/z) : 380 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [2-fluoro-6- (piperazin-l-ilmetil) fenil]morfolina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [ 3-fluoro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tercbutilo (1,00 g, 2,64 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (20 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 0,600 g (bruto) de 4- [2-fluoro-6- (piperazin-l-ilmetil) fenil] morfolina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 280 [M+H]+.
Etapa 4 : Preparación de 4- [ [3-fluoro-2- (morfol il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9d) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (120 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) , trifosgeno (70,0 mg, 0,240 mmoles, 0,33 equiv), diclorometano (10 mi) . Se añadió gota a gota N, -diisopropiletilamina (338 mg, 2,62 mmoles, 3,65 equiv) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió 4-[2-fluoro-6- (piperazin-l-ilmetil) fenil] morfolina (200 mg, 0,720 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (10 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) . El producto en bruto (217 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %) ; fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 125,4 mg (rendimiento del 36 %) de 4- [ [ 3-fluoro-2- (morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH- 300 MHz (CDC13) d 7,07-7,18 (m, 2H) , 6,94-7,01 (m, 1H), 5,71-5,83 (m, 1H) , 3,88 (a, 4H) , 3,80 (a, 2H) , 3,52-3,54 (m, 4H) , 3,10 (a, 4H) , 2, 49-2, 52 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 474 [M+H]+.
Ejemplo 44: 4- (2-cloro-4-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9e) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 2-cloro-4-morfolinobenzaldehído comercialment.e disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,27 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) , 5,75 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,92 - 3,79 (m, 4H), 3,63 - 3,49 (m, 6H) , 3,22 - 3,09 (m, 4H) , 2,53-2,48 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 210,0 (catión de 4-morfolino-2-clorobencil) .
Ejemplo 45: 4- (4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1, l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9f) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4-morfolinobenzaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 5,79 - 5,51 (m, 1H), 3, 86 - 3, 67 (m, 4H) , 3, 53 - 3, 43 (m, 4H) , 3,39 (s, 2H) , 3,15 - 3,01 (m, 4H) , 2, 42 - 2,27 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 228,5 (catión 4-morfolinobencilo) .
Ejemplo 46: 4- (4- (pirrolidin-l-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9g) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 4- (pirrolidin-l-il) benzaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 5,76 - 5, 56 (m, 1H) , 3,47 (s, 4H) , 3,37 (s, 2H) , 3,26 - 3,13 (m, 4H) , 2,36 (s, 4H) , 2,00 - 1,86 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/ 220,6 (catión 4-pirrolidinobencilo) .
Ejemplo 47: 4- (3-cloro-4-morfolinobencil)piperazin carboxilato de l,l,l 3,3,3-hexa£luoropropan-2-ilo (9h) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 3-cloro-4-morfolinobenzaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,75 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3, 98 - 3,79 (m, 4H), 3, 62-3,54 (m, 4H) , 3,45 (s, 2H) , 3,14 - 2,96 (m, 4H) , 2,50-2,40 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z): 490,1 [M+H]+.
E emplo 48: (2S) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9i) Etapa 1: Preparación de (2S) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-11) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-fluoro-4- (morfolin-4-il) benzaldehído (0,800 g, 3,82 mmoles, 1,00 equiv) , (2S) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,840 g, 4,20 mmoles, 1,10 equiv), 1, 2-dicloroetano (20 mi) . La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25/75) proporcionando 1,40 g (rendimiento del 93 %) de (2S) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il ) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 394 [ +H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-11]metil] -3- (trifluorometil) £enil)morfolina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con ( 2S ) -2-metil-4-[ [4- (morfolin-4-il ) -2- (trifluorometil ) fenil] metil] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,40 g, 3,16 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi) . Se añadió ácido trifluoroacético (3,80 g, 33,3 mmoles, 9,40 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 0,900 g (rendimiento del 83 %) de 4- (4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil] -3- (trifluorometil) fenil) morfolina como un aceite incoloro. CL-EM (ESI, m/z) : 294 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (2S) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9i) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (142 mg, 0, 480 inmoles, 0,70 equiv) , diclorometano (15 mi). Se añadieron 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (229 mg, 1,36 mmoles, 2,00 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (352 mg, 2,72 mmoles, 4,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 4-(3-fluoro-4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil] fenil) morfolina (200 mg, 0,68 mmoles, 1,00 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (83,0 mg, 0,680 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (500 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Cis, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 307 mg (rendimiento del 92 %) de (2S) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2 metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan- 2-ilo como un aceite naranja. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,19-7,27 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 1H) , 6,53-6,58 (m, 1H) , 5,72-5,84 (ra, 1H), 4,26 (a, 1H) , 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,50 (s, 2H) , 3,21-3,29 (m, 1H) , 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,82 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,22-2,27 (m, 1H) , 2,05-2,13 (m, 1H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . CL-E (ESI , m/z) : 488 [ +H] +.
Ejemplo 49 : (2S) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- ( rifluorometil) £enil]metil]piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexa£luoropropan-2-ilo (9j) Etapa 1: Preparación de (2S) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) benzaldehido (1,00 g, 3,86 mmoles, 1,00 equiv) , (2S) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,850 g, 4,24 mmoles, 1,10 equiv) , 1, 2-dicloroetano (20 ml) . La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (20 ml) , se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 1,70 g (rendimiento del 99 %) de (2S) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 444 [ +H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-11]metil] -3- (trifluorometil) fenil)morfolina Un matraz redondo de 100 ml se cargó con (2S ) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil ] metil] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,70 g, 3,83 mmoles, 1,00 equiv), diclorometano (15 ml) . Se añadió ácido trifluoroacético (3,80 g, 33,3 mmoles, 8,70 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 1,00 g (bruto) de 4- (4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il]metil] -3- ( trifluorometil) fenil) morfolina como un aceite marrón. CL-EM (ESI, m/z) : 344 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (2S) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-11) -2- ('brifluorome'bil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilabo de 1,1,1,3,3, 3-hexa luoropropan-2-ilo (9j ) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (121 mg, 0,410 mmoles, 0,70 equiv), se añadieron diclorometano (20 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (196 mg, 1,17 mmoles, 2,00 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (602 mg, 4,66 mmoles, 8,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 4- (4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil] -3- (trifluorometil) fenil) morfolina (200 mg, 0,580 mmoles, 1,00 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (71 ,0 mg, 0,580 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (500 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Cis, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 228 mg (rendimiento del 73 %) de (2S) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN 1ti 300 MHz (CDC13) d 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,01-7,05 (m, 1H) , 5,72-5, 84 (m, 1H) , 4,27 (a, 1H) , 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,55 (s, 2H) , 3,26 (a, 1H) , 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 2,63(d, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,25-2,30 (m, 1H) , 2,08-2,16 (m, 1H) , 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . CL-EM: (ESI, m/z) : 538 [M+H]+.
Ejemplo 50: (2R) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4- 11) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9k) Etapa 1: Preparación de (2R) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de ¿ere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-fluoro-4- (morfolin-4-il) benzaldehído ( 0 , 800 g, 3 , 82 mmoles, 1,00 equiv) , (2R) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,840 g, 4,20 mmoles, 1,10 equiv), 1, 2-dicloroetano (20 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmoles, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 1,40 g (rendimiento del 93 %) de (2R) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il ) fenil] metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 394 [ +H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (3-fluoro-4- [ [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il]metil] fenil)morfolina ta, durante la noche Un matraz redondo de 100 mi se cargó con (2R)-4-[[2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,40 g, 3,56 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi). Se añadió ácido trifluoroacético (3,80 g, 33,3 mmoles, 9,40 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 0,90 g (rendimiento del 86 %) de 4- (3-fluoro-4- [[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il]metil] fenil) morfolina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 294 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (2R) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9k) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (142 mg, 0,480 mmoles, 0,70 eguiv) , se añadieron diclorometano (15 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (229 mg, 1,36 mmoles, 2,00 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (352 mg, 2,72 mmoles, 4,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 4- (3-fluoro-4- [ [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il]metil] fenil) morfolina (200 mg, 0,68 mmoles, 1,00 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (83,0 mg, 0,680 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (500 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 ura; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 315 mg (rendimiento del 95 %) de (2R) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,19-7,26 (m, 1H) , 6,63-6,67 (m, 1H) , 6,53-6,58 (m, 1H) , 5,70-5,82 (m, 1H), 4,25 (a, 1H) , 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,49 (s, 2H) , 3,20-3,29 (m, 1H) , 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 2,21-2,26 (m, 1H) , 2,05-2,13 (m, 1H) , 1,30 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) . CL-E : (ESI, m/z) : 488 [ +H]+.
Ejemplo 51: (2R) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) £enil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (91) Etapa 1: Preparación de (2R) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) benzaldehido (1,00 g, 3,86 mmoles, 1,00 equiv) , (2R) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,850 g, 4,24 mmoles, 1,10 equiv), 1, 2-dicloroetano (20 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmoles, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 1,70 g (rendimiento del 99 %) de (2R) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-E (ESI, m/z) : 444 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4- [ [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il]metil] -3- (trifluorometil) fenil)morfolina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con (2R) -2-metil-4-[ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil ] metil ] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo 1 (1,70 g, 3,83 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi) . Se añadió ácido trifluoroacético (3,80 g, 33,3 mmoles, 8,70 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 1,00 g (bruto) de 4- (4- [ [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] metil] -3- (trifluorometil) fenil) morfolina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 344 [ +H]+.
Etapa 3: Preparación de (2R) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (91) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno mg, 0,410 mmoles, 0,70 equiv) , se añadieron diclorometano (15 ml) , 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (196 mg, 1,17 inmoles, 2,00 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (301 mg, 2,33 mmoles, 4,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 4- ( 4- [ [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il] metil] -3- (trifluorometil) fenil) morfolina (200 mg, 0,580 mmoles, 1,00 equiv) y 4-dimetilaminopiridina (71,0 mg, 0,580 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H2O (10 ml) , se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (500 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, ÜV220 y 254 nm. La purificación produjo 229 mg (rendimiento del 73 %) de (2R) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN ??300 Hz (CDC13) d 7,57(d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,13 (s, 1H) , 7,01-7,05 (m, 1H) , 5,71-5,83 (m, 1H) , 4,26 (a, 1H) , 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,55 (s, 2H) , 3,26-3,30 (m, 1H) , 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,79 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 2,63 (d, J = 11, Hz, 1H), 2,25-2,33 (m, 1H) , 2,07-2,16 (m, 1H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 538 [M+H]+.
Ejemplo 52: 4- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-1- 11) £enil]metil]piperazin-l-carbox lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9m) Etapa 1: Preparación de 2-cloro-6- (pirrolidin- 1) benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (2,00 g, 12,6 mmoles, 1,00 equiv) , pirrolidina (1,34 g, 18,8 mmoles, 1,49 equiv), carbonato de potasio (4,34 g, 31,4 mmoles, 2,49 equiv) y sulfóxido de dimetilo (20 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. Entonces se diluyó con H20 (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/15) dando 1,40 g (rendimiento del 53 %) de 2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) benzaldehído como un sólido amarillo. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 10,49 (s, 1H) , 7,20-7,25 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H) , 3,14-3,19 (m, 4H) , 1,94-2,02 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 210 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) benzaldehído (1,40 g, 6,68 mmoles, 1,10 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,13 g, 6,07 mmoles, 1,00 equiv), 1, 2-dicloroetano (20 mi) . La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,85 g, 18,2 mmoles, 2,99 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con 1 , 2-dicloroetano (20 mi) . La disolución resultante se lavó con H20 (2 x 20 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) dando 1,95 g (rendimiento del 77 %) de 4- [ [2-cloro- 6- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 380 [M+H] +.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) fenil]metil]piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1,32 mmoles, 1,00 equiv), diclorometano (10 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 490 mg (bruto) de 1- [ [2-cloro-6-(pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 280 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-1-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9m) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (126 mg, 0,750 mmoles, 1,00 equiv) , trifosgeno (74,0 mg, 0,250 mmoles, 0,33 equiv), diclorometano (10 mi). Se añadió gota a gota N, -diisopropiletilamina (290 mg, 2,24 mmoles, 2,99 equiv) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió l-[[2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazina (210 mg, 0,750 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (10 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) . El producto en bruto (245 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 119 mg (rendimiento del 33 %) de 4- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-l-il) fenil]metil] piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,06-7,14 (m, 1H) , 6,94-7,02 (m, 2H) , 5,70-5,83 (m, 1H) , 3,76 (a, 2H) , 3,48 (a, 4H), 3,16-3,20 (m, 4H) , 2,50-2,56 (m, 4H) , 1,85-1,95 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 474 [M+H]+.
Ejemplo 53: 4- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-llo (9n) Etapa 1: Preparación de 5-cloro-2- (pirrolidin 1)benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 5-cloro-2-fluorobenzaldehído (2,00 g, 12,6 mmoles, 1,00 equiv) , pirrolidina (1,34 g, 18,8 mmoles, 1,49 equiv), carbonato de potasio (4,34 g, 31,4 mmoles, 1,92 equiv) y sulfóxido de dimetilo (10 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y se diluyó con H20 (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) dando 1,80 g (68 % rendimiento) de 5-cloro-2- (pirrolidin-l-il) benzaldehido como un aceite marrón. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 10,05 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,267-7, 31 (m, 1H) , 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,29-3,37 (m, 4H), 1,95-2,04 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 210 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-1-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 5-cloro-2-(pirrolidin-l-il) benzaldehído (1,80 g, 8,58 mmoles, 1,10 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,45 g, 7,79 mmoles, 1,00 equiv), 1, 2-dicloroetano (20 mi) . La mezcla se agitó 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,96 g, 23,4 mmoles, 3,01 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con H20 (2 x 20 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) dando 2,50 g (rendimiento del 77 %) de 4- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-1-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 380 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-1- il) fenil]metil]piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [ 5-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) fenil] metil] iperazin-l-carboxilato de tercbutilo (500 mg, 1,32 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (10 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida dando 490 mg (bruto) de 1- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-1- il) fenil] metil] piperazina como un sólido marrón. CL-E (ESI, m/z) : 280 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-1- il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (9n) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (126 mg, 0,750 mmoles, 1,00 equiv) , trifosgeno (74,0 mg, 0,250 mmoles, 0,33 equiv), diclorometano (10 mi) . Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (290 mg, 2,24 mmoles, 2,99 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 1- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) fenil] metil] piperazina (210 mg, 0,750 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (10 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) . El producto en bruto (150 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep CiS, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 51,5 mg (rendimiento del 14 %) de 4 - [ [5-cloro-2- (pirrolidin-l-il) fenil ] metil] piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,09-7,13 (m, 1H) , 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 5, 69-5, 82 (m, 1H) , 3, 52-3,58 (m, 6H ) , 3,10-3,14 (m, 4H) , 2,46-2,49 (m, 4H) , 1,86-1,96 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 474 [M+H]+.
Ejemplo 54: 4- (4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9o) Etapa 1: Preparación de 4- ( -clorobencil) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo NaHB OAc , CH CI El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-clorobenzaldehído como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (800 mg, 96 %): RMN :H 400 MHz (CDC13) d 7,39 - 7,23 (m, 5H) , 3,53 - 3,41 (m, 6H) , 2,44 - 2,36 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 311 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 ,3-hexafluoropropan-2-ilo (9o) DIEA, CH2CI2 El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (24 mg, 24 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,26 - 7,11 (m, 5H) , 5,68 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,52 - 3,38 (m, 6H) , 2,36 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 405 [M+H]+.
Ejemplo 55: 4- (2-metil- -morfolinobencil) iperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9p) Etapa 1: Preparación de 4- (2-metil-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil- 4-morfolinobenzaldehido como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (130 mg, 16 %) : RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,78 - 6,73 (m, 1H) , 6,71 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H) , 3,91 - 3,84 (m, 4H) , 3,41 (s, 6H) , 3,20 - 3,13 (m, 4H) , 2,37 (d, J = 6,4 Hz, 7H) , 1,48 (s, 9H) , 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H) .
Etapa 2: Preparación de 4- (2-metil-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9p) DIEA, CH2CI2 El compuesto del título se preparó a partir de 4- (2-metil-4-morfolinobencil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (25 mg, 20 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,13 (d, J = 8 , 3 Hz, 1H) , 6,80 -6,70 (m, 3H) , 5,78 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 3, 92 - 3,85 (m, 4H) , 3,58 - 3,49 (m, 4H) , 3,44 (s, 2H) , 3,21 - 3,14 (m, 4H) , 2,45 (dt, J = 10,2, 4,9 Hz, 4H) , 2,37 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 470 [M+H] +.
Ejemplo 56: 4- (4-bromo-2- (piperidin-1- 11)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9q) Etapa 1: Preparación de 3-bromo-5- (piperid 1)benzaldehido Un vial de tapa roscada de 20 mi se cargó con 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (200 mg, 0,985 mmoles) , piperidina (116 µ?, 1,19 mmoles) y DMA (1 mi). La reacción se calentó a 120 °C durante 3 h. La reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con salmuera (3X) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (0 % al 20 % de EtOAc en hexanos) y dio 4-bromo-2- (pirrolidin-l-il) benzaldehido (242 g, 92 %) . RMN lH 400 MHz (CDCI3) d 10,21 (s, 1H) , 7,66 (dd, J = 8,3, 2,4 H 1H) , 7,31 - 7,17 (m, 2H) , 4 (m, 4H) , 1,78 (m, 4H) , 1,71 1,60 (m, 2H) . CL-E (ESI, m/z) : 268 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-bromo-2- (piperidin-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 5-fenilisoxazol-3-carbaldehido como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (302 mg, 92 %) : RMN XH 400 MHz (CDCI3) d 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,20 - 7,13 (m, 3H) , 3,50 (s, 2H) , 3,46 -3,38 (m, 7H), 2,93 - 2,81 (m, 7H) , 2,46 - 2,38 (m, 6H) , 1,78 - 1,63 (m, 8H) , 1, 66 - 1,52 (m, 5H) , 1,48 (s, 12H) . CL-EM (ESI, m/z) : 538 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (4-bromo-2- (piperidin-l-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9q) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-((5-fenilisoxazol-3-il)metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (19 mg, 24 %) . R N XH 400 MHz (CDC13) d 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,12 -7,05 (m, 2H), 5,68 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,51 - 3,42 (m, 6H) , 2,79 - 2,71 (m, 4H) , 2, 45 - 2, 35 (m, 4H) , 1,67 - 1,46 (m, 5H) . CL-EM (ESI, m/z) : 532 [M+H]+.
Ejemplo 57: 4- (4-bromo-2-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9r) Etapa 1 : Preparación de 3-bromo-5-morfolinobenzaldehido El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (200 mg, 0,985 mmoles) como se describe en el Ejemplo 56, Etapa 1 (180 mg, 68 %) . RMN XH 400 MHz (CDCI3) d 10,26 (s, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H) , 7,35 - 7,23 (m, 2H), 3,96 - 3,88 (m, 4H) , 3,15 - 3,03 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 270 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-bromo-2-morfolinobencil)p±perazin-l-carboxilato de ¿ere-butilo , El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-bromo-5-morfolinobenzaldehido (200 mg, 0,741 mmoles) como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (230 mg, 71 %). RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,16 - 7,08 (m, 2H) , 3,79 - 3,71 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 3,31 (m, 4H) , 2,92 - 2,85 (m, 4H), 2,33 (m, 4H) , 1,38 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 440 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (4-bromo-2-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9r) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- (4-bromo-2-morfolinobencil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,147 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (22 mg, 28 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,36 - 7,18 (m, 3H), 5, 82 - 5, 70 (m, 1H) , 3,83 - 3,80 (m, 4H) , 3,54 (s, 6H) , 2,99 - 2,91 (m, 4H) , 2,49 (s, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 535 [M+H] +.
Ejemplo 58: 4- (2-metoxi-4-morfolinobencil) piperazin- -carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (9s) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metoxi-4-morfolinobenzaldehido comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6, 55 - 6, 37 (m, 2H) , 5,74 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,89 - 3, 83 (m, 4H) , 3,81 (s, 3H) , 3,61 - 3,43 (m, 6H) , 3,24 - 3,09 (m, 4H) , 2,51-2,44 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 206,1 (catión morfolino-2-metoxibencilo) Ejemplo 59: 4- ( -cloro-2-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9t) Etapa 1: Preparación de 3-cloro-5-mor£olinobenzaldehido El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehido y morfolina como se describe en el Ejemplo 56, Etapa 1 (2,21 g, 77 %). RMN XH 400 MHz (CDC13) d 10,21 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,20 - 6,96 (m, 2H) , 4,11 - 3,77 (m, 4H) , 3,17 - 2,96 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 226 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-cloro-2-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de ¿ere-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro- 2-morfolinobenzaldehido (2,21 g, 9,79 mmoles) como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (2,73 g, 70 %) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11 - 7,04 (m, 3H) , 3,88 - 3,82 (m, 8H) , 3,53 (s, 3H) , 3,43 - 3,37 (m, 6H) , 3,02 - 2,95 (m, 8H), 2,42 (s, 4H) , 1,48 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 396 [M+H]+.
Etapa 3 : Preparación morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato exafluoropropan-2-ilo (9t) El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-cloro-2-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (116 mg, 86 %) . R N :H 400 Hz (CDC13) d 7, 40 - 7, 33 (m, 1H) , 7,10 - 7,03 (m, 2H), 5,74 (h, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,86 - 3,79 (m, 4H) , 3,53 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 2,98 - 2,90 (m, 4H) , 2,47 (dt, J = 9,8, 5,1 Hz, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 490 [M+H]+.
Ejemplo 60: 4- (2-metil-4- (pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9u) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 2-metil-4- (pirrolidin-l-il ) benzaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere- butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40. RMN ¾ 400 MHz (CDC13) d 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,45 - 6,29 (m, 2H), 5,75 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,54-3,48 (m, 4H) , 3,40 (s, 2H), 3, 30-3, 24 (m, 4H) , 2, 46-2,38 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 2,02 - 1,94 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 454,1 [M+H]+.
Ejemplo 61: 4- (4-metoxibencil)p±perazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9v) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 4-metoxibenzaldehido comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,25 -7,17 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 2H) , 5,81 - 5,64 (hept, J = 6,2 ??,??), 3,80 (s, 3H) , 3, 59 - 3, 49 (m, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 2, 49 - 2,35 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 62: 4- (4-metilbencil)piperazin-l-carboxilato 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo ( 9w) compuesto del título se sintetizó directamente partir de 4-metilbenzaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,23 -7,10 (m, 4H), 5,74 (hept, J = 6,24 Hz, 1H) 3,58-3,52 (m, 4H) , 3,49 (s, 2H) , 2,48-2,41 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 385, 0 [M+H]+.
Ejemplo 63: 4- (4-bromo-2- (pirrolidin-1-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9x) Etapa 1: Preparación de 4-bromo-2- (pirrolidin- 1)benzaldehido El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehido y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 56, Etapa 1 (1,0 g, 80 %). RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 10,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H) , 3,41 - 3,33 (m, 4H) , 2,02 (tt, J = 5,1, 2,1 Hz, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 254 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-bromo-2- (pirrolidin-l-il) bencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2- (pirrolidin-l-il ) benzaldehído como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (1,2 g, 72 %). RMN *H 400 MHz (CDC13) d 7,31 - 7,23 (ra, 1H) , 7,02 - 6, 93 (m, 2H) , 3,50 - 3,37 (m, 6H) , 3,23 (t, J = 6,5 Hz, 4H) , 2,39 (m, 4H) , 1,99 - 1,88 (m, 4H) , 1,47 (s, 9H) . CL-E (ESI, m/z) : 424 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (4-bromo-2- (pirrolidin-l-il) bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9x) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-(4-bromo-2- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según los procedimientos representativos del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,26 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 7, 05 - 6, 95 (m, 2H) , 5,79 (hept, J = 6,0 Hz, 1H) , 3, 62 - 3, 44 (m, 6H) , 3,27 - 3,18 (m, 4H) , 2,53 -2,41 (m, 4H) , 2,01 - 1,88 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 518 [M+H]+.
Ejemplo 64: 4- (2-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9y) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 2-morfolinobenzaldehido comercxalmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,36 - 7,26 (m, 4H) , 7,13 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 2H) , 5,78 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 3, 92 - 3,82 (m, 4H) , 3,63 (s, 2H) , 3, 56-3, 50 (m, 4H) , 3, 05 - 2, 94 (m, 4H) , 2,54-2,47 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 456,1 [M+H]+.
Ejemplo 65: 4- (4-cloro-2- (pirrolidin-1- ±1) bencxl) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9z) Etapa 1: Preparación de 4-cloro-2- (pirrolidin-1-il) benzaldehido El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehido y pirrolidina según los procedimientos representativos del ejemplo 56, Etapa 1: RMN ?? 400 Hz (CDC13) d 10,04 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,41 - 3,33 (m, 4H) , 2,06 -1,96 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 210 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-cloro-2- (pirrolidin-1-il) bencxl) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- (4-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según los procedimientos representativos del Ejemplo 40, Etapa 1: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6, 88 - 6,79 (m, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 3,43 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,24 (ddd, J = 6,5, 4,2, 2,1 Hz, 4H) , 2,39 (d, J = 6,0 Hz, 4H) , 1,94 (td, J = 5,5, 4,8, 2,9 Hz, 4H) , 1,47 (d, J = 1,4 Hz, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 380 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (4-cloro-2- (pirrolidin-1-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9z) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- (4-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según los procedimientos representativos del Ejemplo 1, Etapa 2: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,34 - 7,26 (m, 1H) , 6, 90 - 6,80 (m, 2H) , 5,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,61 -3,54 (m, 4H) , 3,52 (s, 2H) , 3,27 - 3,19 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,00 - 1,87 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z): Al A [M+H]+.
Ejemplo 66: 4- (3-fluoro-4- (pirrolidin il) bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3 hexafluoropropan-2-ilo (9aa) El compuesto del título se sintetizó directamente a partir de 3-fluoro-4- (pirrolidin-l-il) benzaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,03 - 6,81 (m, 2H) , 6,60 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,74 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 3, 563-3, 53 (m, 4H) , 3,46 - 3,29 (m, 6H) , 2,51-2,36 (m, 4H) , 2,06 - 1, 83 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 458,1 [M+H]+.
Ejemplo 67: 4- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-1-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ab) Etapa 1: Preparación de 2-cloro-4- (pirrolidin- 1)benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (2,50 g, 15,8 mmoles, 1,00 equiv) , pirrolidina (2,20 g, 30,9 mmoles, 2,00 equiv), carbonato de potasio (4,40 g, 31,8 mmoles, 2,00 equiv), DMSO (50 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C, se diluyó con H20 (50 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 2,40 g (rendimiento del 73 %) de 2-cloro-4- (pirrolidin-1-il) benzaldehido como un sólido amarillo. CL-EM: (ESI, m/z) : 210 [M+H]+.
E-tapa 2: Preparación de 4- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) benzaldehído (0,600 g, 2,86 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,590 g, 3,15 mmoles, 1,10 equiv), 1 , 2-dicloroetano (15 mi) . La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,80 g, 8,49 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 0,900 g (rendimiento del 83 %) de 4- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. CL-EM (ESI, m/z) : 380 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-1- il) fenil]metil]piperaz±na Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 4- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere- butilo (0,270 g, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (10 mi) . Se añadió ácido trifluoroacético (3,00 g, 26,3 mmoles, 37, 00 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 0,160 g (bruto) de 1- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-l-il ) fenil] metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 280 [ +H]+.
Etapa 4: 4- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-1- il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (9ab) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (119 mg, 0,400 mmoles, 0,70 equiv), diclorometano (15 mi) . Se añadieron 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (193 mg, 1,15 inmoles, 2,00 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (592 mg, 4,58 inmoles, 8,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 1- [ [2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) fenil]metil] piperazina (160 mg, 0,570 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 106 mg (rendimiento del 39 %) de 4 - [ [2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) fenil]metil] piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN :H 300 MHz (CDC13) d 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6, 40-6, 44 (m, 1H) , 5,71-5,80 (m, 1H) , 3,54-3,56 (m, 6H) , 3,23-3,33 (m, 4H) , 2, 47-2, 52 (m, 4H) , 1,96-2,04 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 474 [M+H]+.
Ejemplo 68: 4- [ [2-cloro-6- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ac) Etapa 1: 2-cloro-6- (morfolin-4-il)benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-6-fluorobenzaldehido (8,00 g, 50,5 mmoles, ' 1,00 equiv) , morfolina (6,60 g, 75,8 mmoles, 1,50 equiv), carbonato de potasio (17,4 g, 126 mmoles, 2,50 equiv) y sulfóxido de dimetilo (50 mi) . La disolución resultante se agitó durante 3 horas a 100 °C en un baño de aceite y luego se diluyó con H20 (50 mi) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (2 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9) dando 5,00 g (44 %) de 2-cloro-6- (morfolin-4-il) benzaldehído como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 226 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [2-cloro-6- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-6- (morfolin-4-il) benzaldehído (1,34 g, 5,92 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 5,37 mmoles, 0,910 equiv), 1 , 2-dicloroetano (30 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,42 g, 16,1 mmoles, 2,72 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con 1 , 2-dicloroetano (20 mi) . La mezcla resultante se lavó con H20 (2 x 30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) dando 1,80 g (77 % rendimiento) de 4-[[2- cloro-6- (morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro. CL-EM (ESI, m/z) : 396 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [3-cloro-2- (piperazin-l-ilmetil) fenil] mor olina Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 4- [ [2-cloro-6-(morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,80 g, 4,55 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (30 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C y entonces se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida proporcionando 0,990 g (bruto) de 4- [3-cloro-2- (piperazin-l-ilmetil) fenil]morfolina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 296 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [2-cloro-6- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ac) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (168 mg, 1,00 mmoles, 0,99 equiv) , trifosgeno (99,0 mg, 0,330 mmoles, 0,330 equiv), diclorometano (10 mi) . Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (471 mg, 3,64 mmoles, 3,59 equiv) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió 4- [ 3-cloro-2- (piperazin-l-ilmetil ) fenil ] morfolina (300 mg, 1,01 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (30 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) . El producto en bruto (204 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %) ; fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 273 mg (rendimiento del 55 %) de 4- [ [2-cloro-6-(morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH 300 Hz (CDC13) d 7,17-7,25 (m, 1H) , 7,09-7,12 (m, 2H), 5,73-5,86 (m, 1H) , 3,78-3,84 (m, 6H) , 3,47 (d, J = 6,0 Hz, 4H) , 3,00 (a, 4H) , 2,60 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 490 [M+H]+.
Ejemplo 69: 4- [ [3-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ad) E-tapa 1: Preparación de 3-cloro-2- (morfolin-4-11) benzaldehído Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (3,00 g, 18,9 mmoles, 1,00 equiv) , morfolina (2,50 g, 28,7 mmoles, 1,52 equiv), carbonato de potasio (6,50 g, 47,0 mmoles, 2,49 equiv) y sulfóxido de dimetilo (30 mi) . La disolución resultante se agitó durante 3 horas a 100 °C en un baño de aceite y se diluyó con H20 (30 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O (2 x 50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20) proporcionando 1,40 g (rendimiento del 33 %) de 3-cloro-2- (morfolin-4-il) benzaldehído como un sólido amarillo. CL-E (ESI, m/z) : 226 [M+H] \ Etapa 2: Preparación de 4- [ [3-metil-2- (morfolin-4-11) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 3-metil-2- (morfolin-4-il) benzaldehído (1,34 g, 6,51 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 5,37 mmoles, 0,82 equiv), 1 , 2-diclorometano (30 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,42 g, 16,1 mmoles, 2,48 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se diluyó con 1 , 2-diclorometano (30 mi) . Le disolución resultante se lavó con H20 (2 x 30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) proporcionando 0,800 g (rendimiento del 34 %) de 4- [ [3-metil-2- (morfolin-4-il ) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite rojo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 396 [M+H] +.
Etapa 3: Preparación de 4- [2-cloro-6- (piperaz ilmetil) fenil]morfolina Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 4- [ [ 3-cloro-2-(morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (800 mg, 2,02 inmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,5 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 580 mg (bruto) de 4- [2-cloro-6- (piperazin-l-ilmetil) fenil] morfolina como un aceite incoloro. CL-EM (ESI, m/z) : 296 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [3-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ad) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (168 mg, 1,00 mmoles, 1,02 equiv) , trifosgeno (99,0 mg, 0,330 mmoles, 0,33 equiv), diclorometano (10 mi) . Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (471 mg, 3,64 mmoles, 3,72 equiv) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota 4- [2-cloro-6- (piperazin-l-ilmetil) fenil]morfolina (290 mg, 0,980 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) . El producto en bruto (313 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 134 mg (27 % rendimiento) de 4- [ [ 3-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil]raetil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN 1H 300 MHz (CDCI3) d 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 2H) , 7,06-7,11 (m, 1H) , 5,71-5,84 (m, 1H) , 3,87-3, 90 (m, 2H) , 3, 53-3, 78 (m, 10H) , 2,78 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 2, 48-2,49 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 490 [M+H] + .
Ejemplo 70: 4- (4-cloro-2- (lff-pirazol-l-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ae) Etapa 1: Preparación de 4-cloro-2- (lff-pirazol 1)benzaldehido Un vial de 20 mi con una tapa roscada se cargó con 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (500 mg, 2,70 minóles) , pirazol (258 mg, 3,79 mmoles) y DMSO (3 mi) . La reacción se calentó a 120 °C durante 3,5 h. La reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con salmuera (3X) . Los extractos orgánicos se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (0 al 10 % de EtOAc en hexanos) y dio 4-cloro-2- (ltf-pirazol-l-il) benzaldehido (350 mg, 46 %) . RMN 1H 400 Hz (CDC13) d 10,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 8,4, 1,9, 0,7 Hz, 1H) , 6,58 (t, J = 2,2 Hz, 1H) . CL-EM (ESI, m/z) : 207 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-cloro-2- (lH-pirazol-1-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2- (lJí-pirazol-1-il) benzaldehido (180 mg, 0,871 mmoles) como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (210 mg, 64 %) . RMN XH 400 MHz (CDCI3) d 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,71 - 7,68 (m, 2H) , 7,44 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 3H) , 7,32 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 6,41 (dd, J = 2,8, 1,4 Hz, 2H) , 3,43 - 3,29 (m, 9H) , 2,34 - 2,26 (m, 7H) , 1,42 (s, 11H) . CL-EM (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (4-cloro-2- (lH-pirazol-1-il) bencil) iperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ae) El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-cloro-2- ( lH-pirazol-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (52 mg, 0,158) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, (38 mg, 53 %). RMN ¾ 400 MHz (CDC13) d 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,50 - 7, 44 (m, 2H ) , 7,38 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H) , 6, 49 - 6, 43 (m, 1H) , 5,74 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,54 - 3,44 (m, 6H) , 2,44 - 2,34 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 471 [M+H]+.
Ejemplo 71: 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil) iperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9af) Etapa 1: Preparación de N- (1- (5-cloro-2-formilfenil)pirrolidin-3-il) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehído (500 mg, 3,15 mmoles) como se describe en el Ejemplo 70, Etapa 1 (646 mg, 77 %) . RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 9,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,91 - 6,75 (m, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 4, 62 - 4, 52 (m, 1H) , 3,61 - 3,50 (m, 2H) , 3, 37 - 3,22 (m, 2H) , 2,35 - 2,21 (m, 1H) , 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,99 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 267 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de N-(l-(5-cloro-2-formilfenil ) irrolidin-3-il ) acetamida como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (346 mg, 33 %) . RMN XH 400 MHz (CDCI3) d 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,90 - 6, 80 (m, 3H) , 6,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4, 64 - 4, 45 (m, 1H) , 3,49 - 3,34 (m, 8H) , 3,20 - 3,07 (m, 2H ) , 2, 42 - 2,34 (m, 4H) , 2,34 -2,23 (m, 1H) , 1,98 (s, 3H ) , 1, 90 - 1,78 (m, 1H) , 1,45 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 437 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9a£) El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-(3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (35 mg, 62 %). RMN 1R 400 MHz (CDC13) d 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,76 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 4, 61 - 4,48 (m, 1H) , 3, 60 - 3, 52 (m, 4H) , 3,51 - 3,43 (m, 3H), 3,38 (m, 1H) , 3,15 (td, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H) , 2,50 -2,40 (m, 4H) , 2,32 (m, 1H) , 1,99 (s, 3H) , 1,91 - 1,78 (m, 1H) . CL-EM (ESI, m/z): 531 [M+H]+.
Ejemplo 72: 4- [ [5-cloro-2- (morfolin-4- ±1) fenil]met±l]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (ag) Etapa 1: Preparación de 5-cloro-2- (morfolin-4-11) benzaldehido Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 5-cloro-2-fluorobenzaldehido (3,00 g, 18,9 mmoles, 1,00 equiv) , morfolina (2,50 g, 28,7 mmoles, 1,52 equiv), carbonato de potasio (6,50 g, 47,0 mmoles, 2,49 equiv), sulfóxido de metilo (20 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite y se diluyó con H20 (50 mi). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (2 x 50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9) proporcionando 3,24 g (rendimiento del 75 %) de 5-cloro-2- (morfolin-4-il) benzaldehído como un aceite marrón. CL-EM (ESI, m/z) : 226 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [5-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo se cargó con 5-cloro-2- (morfolin-4-il) benzaldehído (1,60 g, 7,09 mmoles, 1,00 equiv), piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,20 g, 6,43 mmoles, 0,910 equiv) , 1, 2-diclorometano (20 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,09 g, 19,3 mmoles, 2,72 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (50 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) , las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) dando 2,90 g (bruto) de 4- [ [ 5-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 396 [M+H]+.
Etapa 3: 4- [4-cloro-2- (piperazin-1-ilmetil) fenil]morfolina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [5-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (2,90 g, 7,32 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (35 mi) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (7 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución resultante se concentró a presión reducida dando 2,60 g (bruto) de 4- [ 4-cloro-2- (piperazin-l-ilmetil ) fenil ] morfolina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 296 [M+H]+.
E-tapa 4: 4- [ [5-cloro-2- (morfolin-4- 11) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-llo (ag) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (168 mg, 1,00 mmoles, 1,00 equiv) , trifosgeno (99,0 mg, 0,330 mmoles, 0,33 equiv), diclorometano (10 mi) . Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (417 mg, 3,23 mmoles, 3,18 equiv) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 4- [4-cloro-2- (piperazin-l-ilmetil) fenil]morfolina (300 mg, 1,01 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) . El producto en bruto (206 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un Waters 2767-5. NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 91,9 mg (rendimiento del 18 %) de 4- [ [5-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil ] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN 1H 300 MHz (CDCI3) d 7,45 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,69-5,81 (m, 1H) , 3,81-3,84 (m, 4H) , 3,56 (a, 6H) , 2,88-2,91 (m, 4H) , 2,50 (a, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 490 [M+H]+.
Ejemplo 73: 4- (3-morfolinobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ah) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 3-morfolinobenzaldehido comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6, 84 - 6, 73 (m, 3H) , 5,68 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 3, 83 - 3, 77 (m, 4H) , 3,52 - 3, 44 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 3,13 - 3,08 (m, 4H) , 2, 43-2, 35 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 456, 1 [M+l]+.
Ejemplo 74: 4- (4-cloro-2- (4-cloro-lH-pirazol-l-il)bencil)p±perazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ai) Etapa 1: Preparación de 4-cloro-2- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) benzaldehido El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-fluorobenzaldehido y 4-cloropirazol como se describe en el Ejemplo 70, Etapa 1 (478 mg, 63 %) . RMN xtt 400 Hz (CDC13) d 10,08 - 10,01 (m, 1H) , 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,91 - 7,86 (m, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) . CL-EM (ESI, m/z) : 250 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (4-cloro-2- (4-cloro-lH-pirazol-l-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Cl El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- (4-cloro-2- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) bencil) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo según los procedimientos representativos del Ejemplo 40, Etapa 1. RMN ?? 400 MHz (CDC13) d 8,13 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 3,43 - 3,35 (m, 6H) , 2,38 - 2,31 (m, 4H) , 1,45 (s, 10H) . CL-E (ESI, m/z) : 411 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- (4-cloro-2- (4-cloro-lH-pirazol-l-il)bencil) iperazina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-2- ( 4-cloro-lH-pirazol-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo Etapa 3 (227 mg, 88 %) como un sólido blanco. RMN 1ti 400 MHz (CDC13) d 8,24 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) , 7, 50 - 7, 46 (m, 1H) , 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 36 - 7, 30 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 2,84 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,37 (s, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 311 [ +H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- (4-cloro-2- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ai) El compuesto del titulo se preparó a partir de l-(4-cloro-2- ( 4-cloro-líf-pirazol-l-il ) bencil ) piperazina según los procedimientos representativos del Ejemplo 1, Etapa 2. RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 8,00 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 50 - 7,42 (m, 3H), .7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,75 (hept, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,53 (d, J = 4,4 Hz, 7H) , 3,45 (s, 3H) , 2,44 (d, J = 8,5 Hz, 6H) . CL-EM (ESI, m/z) : 505 [M+H]+.
Ejemplo 75: 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de ,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (aj ) Etapa 1: Preparación de 4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorome il)benzaldehido Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4-fluoro-2-(trifluorometil) benzaldehido (1,00 g, 5,21 mmoles, 1,00 equiv) , morfolina (0,500 g, 5,74 mmoles, 1,10 equiv) , carbonato de potasio (1,40 g, 10,1 mmoles, 2,00 equiv), DMSO (15 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C, se diluyó con H20 (10 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25/75) proporcionando 1,00 g (rendimiento del 74 %) de 4- (morfolin- 4-il) -2- (trifluorometil) enzaldehido como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 260 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2 (trifluorometil) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- (morfolin-4-il ) -2 (trifluorometil ) benzaldehido (1,00 g, 3,86 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0, 720 g, 3,86 mmoles, 1,00 equiv), 1 , 2-dicloroetano (15 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25/75) proporcionando 1,60 g (rendimiento del 97 %) de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2 (trifluorometil ) feniljmetil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 430 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [4- (piperazin-l-ilmetil) -3-(trifluorometil) fenil]morfolina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [[4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,60 g, 3,73 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (10 mi) . Se añadió ácido trifluoroacético (3,10 g, 27,2 mmoles, 7,30 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 1,00 g (rendimiento del 81 %) de 4- [4- (piperazin-l-ilmetil) -3- (trifluorometil) fenil] morfolina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 330 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (aj ) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (126 mg, 0,420 mmoles, 0,70 equiv) , se añadieron diclorometano (20 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (204 mg, 1,21 mmoles, 2,00 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (627 mg, 4,86 mmoles, 8,00 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 4- [4- (piperazin-l-ilmetil) -3- (trifluorometil) fenil] morfolina (200 mg, 0,610 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (10 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 57,4 mg (rendimiento del 18 %) de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,01-7,04 (m, 1H) , 5,70-5,82 (m, 1H) , 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3, 55-3, 60 (m, 6H) , 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,45-2,47 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 524 [M+H]+.
Ejemplo 76: 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- ( rifluorometoxi) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ak) Etapa 1: Preparación de 4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometoxi)benzaldehido Un matraz redondo de 500 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4-bromo-2- (trifluorometoxi ) benzaldehido (8,00 g, 29,7 mmoles, 1,00 equiv) , morfolina (2,59 g, 29,7 mmoles, 1,00 equiv) , t-BuONa (4,28 g, 44,5 mmoles, 1,50 equiv), Pd2(dba)3 (1,36 g, 1,49 mmoles, 0,05 equiv), BINAP (1,85 g, 2,97 mmoles, 0,10 equiv) , tolueno (150 mi). La disolución resultante se agitó durante 15 h a 75 °C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. La disolución resultante se diluyó con 50 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de · etilo/éter de petróleo (1/4) proporcionando 0,800 g (rendimiento del 10 %) de 4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometoxi) benzaldehído como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 276 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2-( rifluorometoxi) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un vial de 40 mi se cargó con 4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometoxi) benzaldehído (400 mg, 1,45 mmoles, 1,00 equiv), piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (270 mg, 1,45 mmoles, 1,00 equiv), 1 , 2-dicloroetano (15 mi). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxihidroborato de sodio (925 mg, 4,36 inmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. La disolución resultante se diluyó con 15 mi de agua. La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) proporcionando 590 mg (rendimiento del 91 %) de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometoxi) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 446 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [4- (piperazin-l-ilmetil) -3- (trifluorometoxi) fenil]morfolina Un matraz redondo de 50 mi se cargó con una disolución de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- ( trifluorometoxi) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (590 mg, 1,32 mmoles, 1,00 equiv) en diclorometano (15 mi) . Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (262 mg, 2,30 mmoles, 1,74 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. La mezcla resultante se concentró a presión reducida proporcionando 445 mg (bruto) de 4- [4- (piperazin-l-ilmetil) -3- (trifluorometoxi) fenil ] morfolina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 346 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2-( rifluorometoxi) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ak) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con una disolución de trifosgeno (122 mg, 0,410 mmoles, 0,71 equiv) en diclorometano (20 mi) . Se añadieron secuencialmente gota a gota 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ol (195 mg, 1,16 mmoles, 2,00 equiv) y N, -diisopropiletilamina (598 mg, 4,63 mmoles, 7,99 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 4- [4- (piperazin-l-ilmetil) -3- (trifluorometoxi) fenil ] morfolina (200 mg, 0,580 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. La disolución resultante se diluyó con H20 (15 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (381 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 185 mg (rendimiento del 59 %) de 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometoxi) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH 300 MHz (CDCI3) d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,74-6,83 (m, 2H) , 5,72-5, 80 (m, 1H) , 3,86 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,52 (s, 6H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,46 (d, J = 4,2 Hz, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 260 [M-CaHgF^C^] + .
Ejemplo 77: (2S) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4- 1) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9al) Etapa 1: (2S) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metllpiperazin-l-carboxllato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 2-cloro-4- (morfolin-4-il) benzaldehído (0,800 g, 3,54 mmoles, 1,00 equiv) , (2S) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,783 g, 3,91 mmoles, 1,10 equiv), 1, 2-dicloroetano (20 mi). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,26 g, 10,7 mmoles, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con ¾0 (30 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25/75) proporcionando 1,20 g (rendimiento del 74 %) de (2S) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4-il) feniljmetil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 410 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (3-cloro-4- [ [ (3S) -3-me ilpiperazin-1-il]metil] feni ) morfolina PH-ABI-LIB13-015-1 PH-ABI-LIB13-015-2 Un matraz redondo de 100 mi se cargó con (2S)-4-[[2-cloro-4- (morfolin-4-il) fenil] metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,20 g, 2,93 mmoles, 1,00 equiv) , ácido trifluoroacético (4 mi) , diclorometano (20 mi) . La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 0,910 g (bruto) de 4- ( 3-cloro-4- [ [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il] metil] fenil) morfolina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 310 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (2S) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9al) ta, durante la noche Un matraz redondo de 100 mi se cargó con diclorometano (20 mi), trifosgeno (86,0 mg, 0,290 mmoles, 0,300 equiv) . Se añadieron 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (163 mg, 0,970 mmoles, 1,00 equiv) y N, N-diisopropiletilamina (238 mg, 1,84 mmoles, 1,90 equiv) . La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 4- (3-cloro-4- [ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il]metil] fenil) morfolina (300 mg, 0,970 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (20 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (180 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 ram 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 77,5 mg (rendimiento del 15 %) de (2S) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4-il) fenil] metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,28-7,30 (m, 1H) , 6,88 (d, J = 2,4 Kz, 1H) , 6,77-6,80 (m, 1H) , 5,73-5,79 (m, 1H) , 4,26 (a, 1H) , 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,48-3, 56 (m, 2H) , 3,25 (a, 1H) , 3,15 (t, J = 5,2 Hz, 4H) , 2,80-2,82 (m, 1H) , 2,66 (d, J=10,8 Hz, 1H) , 2,28-2,31 (m, 1H) , 2,10-2,16 (m, 1H) , 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . CL-E (ESI, m/z) : 504 [M+H]+.
Ejemplo 78: (2R) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4- ±1) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9am) compuesto del titulo se sintetizó directamente partir de 2-cloro-4- (morfolin-4-il) benzaldehido comercialmente disponible y (2R) -2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 50: RMN 1ti 400 Hz (CDC13) d 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,77-6, 80 (m, 1H) , 5,74-5,80 (m, 1H) , 4,26 (a, 1H) , 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,48-3,55 (m, 2H) , 3,25 (a, 1H) , 3,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,80-2,82 (m, 1H) , 2,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,28-2,31 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H) , 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 504 [M+H] +.
Ejemplo 79: 2-metil-4- (4-morfolino-2- (trifluorometoxi) bencil) piperazin-l-carboxilato de (S) -1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9an) Etapa 1: Preparación de 2-metil-4- (4-morfolino-2- (trifluorometoxi)bencil)piperazin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapa 1, usando 4-morfolino-2- (trifluorometoxi) benzaldehido : CL-EM (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (S) -4- (4- ( (3-metilpiperazin-l-il)metil) -3- (trifluorometoxi) fenil)morfolina El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapa 2, usando 4-morfolino-2- ( trifluorometoxi) benzaldehído : CL-EM (ESI, m/z) : 359 [M+H] + .
Etapa 3: Preparación de 2-metil-4- (4-morfolino-2- (trifluorometoxi) bencil)piperazin-l-carboxilato de (S) -1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9an) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 48, Etapa 3, usando 4-morfolino-2- (trifluorometoxi) benzaldehído: RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 73-6, 83 (m, 2H) , 5,70-5,82 (m, 1H), 4,26 (s, 1H) , 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,37-3,60 (m, 2H) , 3,15-3,28 (m, 5H) , 2,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 2,64(d, J = 11,1 Hz, 1H) , 2,22-2,28 (m, 1H) , 2,05-2,13 (m, 1H) , 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 260 [M-C9HiiF6N202]+.
Ejemplo 80: 2-metil-4- (4-morfolino-2- (trifluorometoxi)bencil)piperazin-l-carboxilato de (R) -1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ao) Etapa 1: Preparación de 2-metil-4- (4-morfolino-2 (trifluorometoxi)bencil)piperazin-l-carboxilato de (R)-terc butilo El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4-morfolino-2- (trifluorometoxi) benzaldehido según el procedimiento representativo del Ejemplo 50, Etapa 1 (301 mg, 90 %) : CL-EM (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (R) -4- (4- ( (3-metxlpiperaz metil) -3- (trifluorometoxi) fenil)morfolina El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 2-metil-4- ( 4-morfolino-2- (trifluorometoxi) bencil) piperazin-1-carboxilato de (R) - tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 50, Etapa 2: CL-EM (ESI, m/z) : 359 [M+H] + .
Etapa 3: Preparación de 2-metil-4- (4-morfolino-2- ( rifluorometoxi) bencil) piperazin-l-carboxilato de (R) -1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ao) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (JR)-4- (4- ( ( 3-metilpiperazin-l-il) metil) -3- (trifluorometoxi) fenil) morfolína según el procedimiento representativo del Ejemplo 50, Etapa 3 (120 mg, 58 %) : R N 1Ü 300 MHz (CDCI3) d 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,73-6, 83 (m, 2H), 5,70-5,83 (m, 1H) , 4,26 (s, 1H) , 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 5H) , 3,42-3,52 (m, 2?) , 3,15-3,29 (m, 5?) , 2,79 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,64(d, J = 11,1 Hz, 1H) , 2,23-2,28 (m, 1H) , 2,09 (t, J = 10,2 Hz, 1H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 260 [M-C9HiiF6N202] +' Ejemplo 81 : 4- (4- (pirrolidin-l-il) -2- ( rifluorometoxi)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ap) Etapa 1: Preparación de 4- (4-bromo-2- (trifluorometoxi)bencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-2- (trifluorometoxi) benzaldehído según el procedimiento representativo del Ejemplo 67, Etapa 2 (2,3 g, 97 %): CL-EM (ESI, m/z) : 438 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación de 4- (4- (pirrolidin-l-il) -2- (trifluorometoxi)bencil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo Un matraz redondo de 100 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se cargó con 4- [ [ 4-bromo-2- (trifluorometoxi) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tercbutilo (1,00 g, 2,28 mmoles, 1,00 equiv) , pirrolidina (194 mg, 2,73 mmoles, 1,20 equiv), t-BuONa (307 mg, 3,19 mmoles, 1,40 equiv), Pd2(dba)3 (104 mg, 0,110 mmoles, 0,05 equiv), BINAP (213 mg, 0,340 mmoles, 0,150 equiv), tolueno (20 mi). La disolución resultante se agitó durante 15 h a 70 °C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. La disolución resultante se diluyó con agua (15 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4) proporcionando 940 mg (rendimiento del 96 %) de 4- [ [4- (pirrolidin-l-il) -2- (trifluorometoxi) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere- butilo como un aceite amarillo claro.
Etapa 3: Preparación de 1- (4- (pirrolidin-l-il) -2-(trifluorometoxi)bencil)piperazina El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4- (4- (pirrolidin-l-il) -2- (trifluorometoxi) bencil) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 42, etapa 3.
Etapa 4: Preparación de 4- (4- (pirrolidin-l-il) -2- (trifluorometoxi)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ap) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de l-(4- (pirrolidin-l-il) -2- (trifluorometoxi ) bencil) piperazina como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 4 (87 mg, 36 %) . RMN LH 300 MHz (CDCI3) d 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 43-6,47 (m, 1H), 6,38 (s, 1H) , 5, 68-5, 80 (m, 1H) , 3,52 (d, J = 9,0 Hz, 6H) , 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 4H) , 2,46 (s, 4H) , 1, 98-2,06 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 244 [M-C8H9F6N202] + .
Ejemplo 82: 4- (2- (pirrolidin-l-il) (trifluorometil) bencil) piperazin-l-carboxilato 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9aq) Etapa 1: Preparación de 2- (pirrolidin-l-il) -4-(trifluorometil) benzaldehido El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehido y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 67, Etapa 1 (1,6 g, 63 %) : CL-EM (ESI, m/z) : 244 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación de 4- (2- (pirrolidin-l-il) -4-(trifluorometil)bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 2- (pirrolidin-l-il) -4- (trifluorometil) benzaldehido como se describe en el Ejemplo 67, Etapa 2 (2,10 g, 77 %) : CL-EM (ESI, m/z) : 414 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- (2- (pirrolidin-l-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazina El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4- (2- (pirrolidin-l-il) -4- (trifluorometil) bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 3: CL-EM (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- (2- (pirrolidin-l-il) -4- ( rifluorometil) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9aq) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de l-(2- (pirrolidin-l-il ) -4- (trifluorometil) bencil) piperazina como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 4 (205 mg, 79 %) : RMN XH 300 MHz (CDCI3) d 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,08-7,11 (m, 2H) , 5,74-5,84 (m, 1H) , 3,58 (a, 6H) , 3,22-3,26 (m, 4H) , 2,46-2,49 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 83: 4- (3-cloro-2- (pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ar) Etapa 1: Preparación de 3-cloro-2- (pirrolidin-1-11) benzaldehido El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 3-cloro-2-fluorobenzaldehido y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 67, Etapa 1 (800 mg, 30 %). RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 10,36 (s, 1H) , 7,71-7,73 (m, 1H) , 7,59-7,61 (m, 1H) , 7,18-7,26 (m, 1H), 3,33-3, 42 (m, 4H) , 2,01-2,10 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 210 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación de 4- (3-cloro-2- (pirrolidin- 1)bencil)piperazin-l-carboxilato de ¿ere-butilo El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 3-cloro-2- (pirrolidin-l-il) benzaldehido como se describe en el Ejemplo 67, Etapa 2 (1,14 g, 79 %) . CL-EM (ESI, m/z) : 380 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- (3-cloro-2- (pirrolidin-l-il)bencil)piperazina El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4- (3-cloro-2- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 3: CL-EM (ESI, m/z) : 280 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- (3-cloro-2- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ar) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de l-(3-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) bencil ) piperazina como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 4: RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,25-7,36 (m, 2H) , 7,05-7,10 (m, 1H) , 5,71-5,84 (m, 1H) , 3,54-3,60 (m, 6H) , 3,19-3,24 (m, 4H) , 2,46-2,47 (m, 4H) , 1,93-2,03 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 474 [M+H]+.
Ejemplo 84: 4- (3-fluoro-2- (pirrolidin-1-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9as) El compuesto del titulo se preparó a partir de 2,3-difluorobenzaldehido y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 75, Etapas 1-4: RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,18-7,20 (m, 1H) , 7, 02-7, 09 (m, 1H) , 6, 90-6, 97 (m, 1H) , 5,72-5, 84 (m, 1H) , 3,63 (a, 2H), 3,54-3,55 (m, 4H) , 3,12-3,63 (m, 4H) , 2,45-2,50 (m, 4H), 1,88-1,97 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 458 [M+H]+.
Ejemplo 85: 4- ( (3-isopropil- [1 , 1 ' -bifenil] -4- ±l)met±l)p±perazin-l-carbox±lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9at) El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-difluorobenzaldehído y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 118: RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,64 (m, 2H) , 7,60-7,63 (m, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H) , 7,47-7,48 (m, 2H) , 7,32-7,35 (m, 1H) , 5,75-5,83 (m, 1H) , 3,58-3,61 (m, 6H) , 3,38-3,47 (m, 1H) , 2,52-2,53 (m, 4H) , 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H) . CL-EM (ESI, m/z) : 489 [M+H]+.
Ejemplo 86: 4- (2-isopropil-4- (pirrolidin-1-il)benc±l)p±perazin-l-carbox±lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9au) Etapa 1: Preparación de 4- (2-isopropil-4- (pirrolidin-1-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 4- [ [ 4-bromo-2-(propan-2-il) fenil] metil] iperazin-l-carboxilato de tere-butilo (50,0 mg, 0,130 mmoles, 1,00 equiv) , pirrolidina (11,0 mg, 0,150 mmoles, 1,20 equiv), t-BuONa (17,5 mg, 0,180 mmoles, 1,45 equiv), Pd2(dba)3 (6,00 mg, 0,010 mmoles, 0,050 equiv), BINAP (12,0 mg, 0,020 mmoles, 0,15 equiv), tolueno (2 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C con una atmósfera inerte de nitrógeno y luego se diluyó con agua (5 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 31,0 mg (rendimiento del 61 %) de 4- [ [2- (propan-2-il ) -4- (pirrolidin-1-il ) fenil ] metil ] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 338 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1- (2-isopropil-4- (pirrolidin l)bencil) piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [2- (propan-2-il) -4- (pirrolidin-l-il ) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,52 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (10 mi) con una atmósfera inerte de nitrógeno. Se añadieron 4-metilmorfolina (265 mg, 2,62 mmoles, 5,00 equiv) y yodotrimetilsilano (412 mg, 2,08 mmoles, 4,00 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida proporcionando 150 mg (bruto) de 1- [ [2- (propan-2-il) -4-(pirrolidin-l-il ) fenil]metil] piperazina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI , m/z) : 238 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (2-isopropil-4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9au) El compuesto del titulo se sintetizó a partir de l-(3- cloro-2- (pirrolidin-l-il) encil) piperazina como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 4: RMN :H 300 MHz (CDC13) d 7,00-7,02 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6, 33-6, 36 (m, 1H) , 5,70-5,79 (m, 1H) , 3,44-3,49 (m, 6H) , 3,29 (t, J = 6,3 Hz, 5H) , 2,42 (a, 4H) , 1,97-2,01 (m, 4H) , 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H) . CL-EM (ESI, m/z) : 482 [M+H]+.
Ejemplo 87: 4- (4-cloro-2- (8-oxa-2-azaspiro [4 , 5] decan-2-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexa luoropropan-2-ilo (9av) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro- 2-fluorobenzaldehido y 8-oxa-2-azaspiro [4, 5] decano como se describe en el Ejemplo 75, Etapas 1-4: RMN 1ti 300 MHz (CDC13) d 7,24 (t, J = 7,05 Hz, 1H) , 6,80-6,83 (m, 2H) , 5,69-5,82 (m, 1H) , 3,62-3,77 (m, 4H) , 3,49-3,53 (m, 6H) , 3,30 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H) , 2,44 (a, 4H) , 1,83 (t, J = 7,05 Hz, 2H) , 1, 59-1,70 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z): 544 [M+H]+.
Ejemplo 88: ( -acetilpiperazin-1-il) clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9aw) El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehido y 1- (piperazin-l-il) etanona como se describe en el Ejemplo 75, Etapas 1-4: RMN XH 300 Hz (CDC13) d 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,03-7,10 (m, 2H) , 5,71-5,79 (m, 1H) , 3,74 (a, 2H) , 3,55-3,61 (m, 8H) , 2, 90-2, 98 (m, 4H) , 2,49 (a, 4H) , 2,14 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 531 [M+H]+.
Ejemplo 89: 4- (4-cloro-2- (l-oxo-2 , 8-diazaspiro [4, 5]decan-8-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ax) El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehido y 1- (piperazin-l-il) etanona como se describe en el Ejemplo 75, Etapas 1-4: RMN ?? 300 Hz (CDC 3) d 7, 35-7, 37 (m, 1H) , 7, 03-7, 07 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 5,69-5,82 (m, 1H), 3,55 (a, 6H) , 3,36-3,41 (m, 2H) , 3,17-3,21 (m, 2H) , 2, 68-2,76 (m, 2H) , 2,49 (a, 4H) , 2,01-2,16 (m, 4H) , 1,53-1,57 (m, 2H) . CL-EM (ESI, m/z): 557 [M+H]+.
Ejemplo 90: 4- (2- (azetidin-l-il) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ay) Etapa 1: Preparación de 4- (2-bromo-4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-bromo-4-clorobenzaldehído según el procedimiento representativo del Ejemplo 67, Etapa 2 (40,0 g, 75 %) . RMN XH 300 MHz (CDCI3) d 7,56-7,57 (m, 1H) , 7,43-7,46 (m, 1H) , 7,29-7,30 (m, 1H), 3,61 (a, 2H) , 3,46 (a, 4H) , 2,49 (a, 4H) , 1,46 (s, 9H) . CL-EM (ESI , m/z): 390 [M+H]+.
E-tapa 2 : Preparación de 4- (2- (azetidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de ¿ere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4- (2-bromo-4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 81, Etapa 2 (670 mg, 89 %) : CL-EM (ESI, m/z) : 366 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- (2- (azetidin-l-il) -4-clorobencil) iperazina El compuesto del título se preparó a partir de 4- (2- (azetidin-l-il) -4-clorobencil ) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 81, Etapa 2: CL-EM (ESI, m/z) : 266 [M+H] +.
Etapa 4 : Preparación de 4- (2- (azetidin-l-il) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ay) El compuesto del titulo se preparó a partir de l-(2- (azetidin-l-il) -4-clorobencil ) piperazina como se describe en el Ejemplo 81, Etapa 2 (54 mg, 12 %) : RMN :H 300 MHz (CDC13) d 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 68-6,72 (m, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,71-5,81 (m, 1H) , 3,95-4,00 (m, 4H) , 3,55 (a, 4H) , 3,38 (a, 2H) , 2,42-2,45 (m, 4H) , 2,24-2,33 (m, 2H) . CL-E (ESI, m/z) : 460 [M+H]+.
Ejemplo 91: 4- (3-fluoro-4- (lH-pirazol-1-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9az) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 3-fluoro-4- ( 1Jí-pirazol-l-il ) benzaldehido comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: R N LH 400 MHz (CDC13) d 7,93 (s, 1H) , 7,83 - 7,74 (m, 1H) , 7,67 (s, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H) , 6,45 - 6,37 (m, 1H) , 5,75 - 5,60 (m, 1H) , 3,58 - 3,34 (m, 6H) , 2,53 - 2,17 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 455,1 [M+H]+.
Ejemplo 92: 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil)p±perazin-l-carboxilato de (R) -1,1, 1,3, 3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9ba) Etapa 1: Preparación de (1- (5-cloro-2-formil£enil)pirrolidin-3-il) carbamato de (i?) -tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehido y pirrolidin-3-ilcarbamato de (í?) -tere-butilo como se describe en el Ejemplo 70, Etapa 1 (30,0 mg, 81 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 9,98 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6, 89 - 6, 79 (m, 2H) , 4,77 (s, 1H) , 3,57 (dd, J = 10,7, 6,0 Hz, 2H) , 3,34 (s, 1H) , 3,25 - 3,18 (m, 1H) , 2,28 (td, J = 12,9, 7,0 Hz, 1H), 2,00 (td, J = 12,5, 6,4 Hz, 2H) , 1,46 (s, 9H) . CL-E (ESI, m/z) : 325 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- (2- (3- ( ( tere-butoxicarbonil) amino)pirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-clorobenzaldehido como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (2,1 g, 38 %) : RMN *H 400 MHz (CDC13) d 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,90 - 6,79 (m, 2H) , 5,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,30 (s, 1H) , 3,55 - 3,33 (m, 8H) , 3,29 - 3,21 (m, 1H) , 3,13 (td, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H) , 2,36 (s, 4H) , 2,32 - 2,17 (m, 1H) , 1,94 -1,82 (m, 1H) , 1,46 (d, J = 2,6 Hz, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) 495 [M+H] +.
Etapa 3: Preparación de 4- (2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de (R) -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo Un matraz redondo se cargó con trifosgeno (18 mg, 0,061 mmoles), CH2CI2 (1 mi) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (30 mg, 0,202 mmoles) . Se añadió DI PEA (104 µ?, 0,606 mmoles) a esta disolución gota a gota y se dejó que se formara el cloroformiato a temperatura ambiente durante 2 h. Un matraz separado se cargó con 4- (2- (3- ( ( terc-butoxicarbonil) amino) pirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de (R) - tere-butilo (100 mg, 0,202 mmoles) y CH2C12 (3 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi) durante 1 minuto. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 60 min, la reacción se concentró a presión reducida. Se añadió metanol y la disolución se concentró dando diamina en bruto. La diamina en bruto se disolvió en CH2CI2 (3 mi) y se enfrió a 4 °C. Se añadió DIPEA (150 µ?, 0,876 mmoles) seguido de la disolución de cloroformiato durante 5 minutos. Después de agitar durante 2 h a 0 °C la reacción se inactivo mediante la adición de Na2C03 sat y se extrajo con CH2CI2 (3X) . Los extractos orgánicos se secaron ( a2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % de CH2C12 al 10 % de NH3 2 M en MeOH) y dio 4- (2- (3-aminopirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de (R) -1, 1, 1, 3, 3, 3- hexafluoropropan-2-ilo (28 mg, 28 %) : RMN JH 400 MHz (CDC13) d 7,29 - 7,22 (m, 1H) , 6, 92 - 6,76 (m, 2H) , 5, 82 - 5, 66 (m, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,54 (tddd, J = 37, 8, 22,2, 11, 8, 6,2 Hz, 9H) , 3,21 (ddd, J = 15,3, 10,0, 5,8 Hz, 1H) , 3,11 - 3,04 (m, 1H) , 2,49 - 2,34 (m, 4H) , 2,22 (ddd, J = 19,5, 13,0, 6,6 Hz, 1H) , 1,80 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H) . CL-EM (ESI, m/z) : 489 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-±1) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de (R) -1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (9ba) Un vial de 4 mi se cargó con 4- (2- ( 3-aminopirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de (R) -1 , 1, 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (28 mg, 0, 057 mmoles) , una barra de agitación magnética, CH2C12 (2 mi) y DIPEA (30 µ?, 0,172 mmoles) . La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (7 mg, 0,086 mmoles, en 1 mi CH2C12) - Después de agitar durante 30 min a 0 °C, la reacción se inactivo con Na2C03 sat y se extrajo con CH2C12 (3X) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % al 10 % de eOH en CH2C12) y dio 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de (í?) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (30 mg, 35 %) . RMN H 400 MHz (CDC13) d 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 5,84 - 5,70 (m, 2H) , 4,62 - 4,50 (m, 1H), 3, 59 - 3, 53 (m, 4H) , 3,50 (s, 2H) , 3, 48 - 3, 44 (m, 1H) , 3,43 - 3,33 (m, 1H) , 3,20 - 3,10 (m, 2H) , 2,50 - 2,42 (m, 4H), 2,34 (td, J = 13,4, 7,6 Hz, 1H) , 2,01 (s, 3H) , 1,91 - 1,79 (m, 1H) . CL-EM (ESI, m/z) : 531 [M+H]+.
Ejemplo 93: 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de (S) -1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (9bb) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro-2-fluoro-benzaldehido y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo como se describe en el Ejemplo 92. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 5,75 - 5,61 (m, 2H) , 4,54 - 4,42 (m, 1H) , 3,51 - 3,45 (m, 4H) , 3,41 (s, 2H) , 3,40 -3,36 (m, 1H), 3, 34 - 3,25 (m, 1H) , 3,12 - 3,02 (m, 2H) , 2,41 - 2,34 (m, 4H), 2,25 (td, J = 13,4, 7,6 Hz, 1H) , 1,93 (s, 3H) , 1,83 - 1,70 (m, 1H) . CL-EM (ESI, m/z) : 531 [ +H]+.
Ejemplo 94: 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (propan-2-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9bc) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de 4- [ [4-bromo-2- (propan-2-il ) fenil] metil ] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo y morfolina según el procedimiento representativo del Ejemplo 76: RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,66-6, 68 (m, 1H) , 5, 70-5,79 (m, 1H) , 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,61-3,64(m, 6H) , 3,36-3,39 (m, 1H) , 3,16(t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,42 (a, 4H) , 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H) . CL-EM: (ESI, m/z): 498 [M+H] +.
Ejemplo 95: 4- (2-cloro-4- (pirrolidine-1-carbonil)bencil)p±peraz±n-l-carbox±lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9bd) Etapa 1: Preparación de 4- (2-cloro-4- (xnetoxicarbonil)bencil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo HN^/ oc El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-cloro-4-formilbenzoato de metilo como se describe en el Ejemplo 67, Etapa 2 (3,5 g, 95 %): RMN XH 300 MHz (CDC13) d 8,03 (s, 1H) , 7,90-7,92 (m, 1H) , 7,58-7,61 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,66 (a, 2H) , 3,46 (a, 4H) , 2,47 (a, 4H) , 1,46 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 369 [ +H] +.
Etapa 2: Preparación de ácido 4-((4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-l-il)metil) -3-clorobenzoico Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [2-cloro-4- (metoxicarbonil ) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (3,54 g, 9,60 mmoles, 1,00 equiv) , metanol (20 mi), H20 (10 mi), hidróxido de litio (0, 690 g, 28,8 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la disolución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (1 mol/1) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 2,90 g (bruto) de ácido 4- ( [4- [ ( terc-butoxi) carbonil] piperazin-l-il]metil) -3-clorobenzoico como un sólido blanco. RMN 1R 300 MHz (CDC13) d 7, 89-8, 06 (m, 3H) , 3,88 (s, 2H), 3,56 (a, 4H) , 2,68 (a, 4H) , 1,46 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 355 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- (2-cloro-4- (pirrolidine-l-carbonil)benc±l)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con ácido 4-([4- [ ( erc-butoxi ) carbonil] piperazin-l-il] metil ) -3-clorobenzoico (600 mg, 1,69 mmoles, 1,00 equiv) , clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (487 mg, 2,54 mmoles, 1,50 equiv), 1-hidroxibenzotrizol (342 mg, 2,53 mmoles, 1,50 equiv), diclorometano (15 mi) . La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se añadió pirrolidina (240 mg, 3,37 mmoles, 2,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (10 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (80/20) proporcionando 430 mg (rendimiento del 62 %) de 4- ( [2-cloro-4- [ (pirrolidin-1-il) carbonil] fenil] metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 408 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (3-cloro-4- (piperazin-1-ilxnetil) fenil) (pirrolidin-l-il)metanona El compuesto del título se preparó a partir de 4 cloro-4- (pirrolidine-l-carbonil) bencil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo Etapa 3. CL-EM (ESI, m/z) : 308 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4- (2-cloro-4- (pirrolidine-l-carbonil) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9bd) , El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- (2-cloro-4- (pirrolidine-l-carbonil) bencil) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 42, Etapa 4. RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,39-7,61 (m, 3H) , 5,69-5,81 (m, 1H), 3, 57-3, 66 (m, 8H) , 3, 42-3, 46 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,53 (a, 4H), 1,85-2,02 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 502 [M+H]+.
Ejemplo 96: 4- (4- (azetidin-l-carbonil) -2-clorobencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9be) El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-cloro- 4-formilbenzoato de metilo y azetidina como se describe en el Ejemplo 95. RMN lti 300 MHz (CDC13) d 7,64 (s, 1H) , 7,51 (s, 2H) , 5,71-5,81 (m, 1H) , 4,21-4,35 (m, 4H) , 3,66 (s, 2H) , 3,56-3,58 (m, 4H) , 2,50-2,56 (m, 4H) , 2,31-2,42 (m, 2H) . CL- (ESI, m/z) : 488 [M+H]+.
Ejemplo 97: 4- (3-cloro-2- (morfolina-4-carbonil) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9bf) El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-6-formilbenzoato de metilo y morfolina como se describe en el Ejemplo 95. RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,27-7,34 (m, 3H) , 5,70-5,81 (m, 1H) , 4,05-4,12 (m, 1H) , 3,63-3,86 (m, 5H) , 3,50-3,58 (m, 5H), 3, 30-3, 34 (m, 1H) , 3,12-3,27 (m, 2H) , 2,46-2,48 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 518 [M+H]+.
Ejemplo 98: 4- (3-cloro-2- (pirrolidine-1-carbonil)bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9bg) El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-6-formilbenzoato de metilo y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 95. RMN XH 300 Hz (CDC13) d 7,23-7,33 (m, 3H) , 5, 68-5,80 (m, 1H) , 3,70-3, 77 (m, 2H) , 3, 47-3, 67 (m, 5H) , 3,24-3,33 (m, 2H) , 3,03-3,10 (m, 1H) , 2, 46-2, 48 (m, 4H) , 1,85-2,06 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 502 [M+H]+.
Ejemplo 99: 4- (4-cloro-2- (5H-pirrolo [3 , 4-b]piridin- 6 (7H) -il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (9bh) El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-cloro- 2-fluorobenzaldehido y 6, 7-dihidro-5íí-pirrolo [3, -b] piridina como se describe en el Ejemplo 75, Etapas 1-4: RMN 1H 300 MHz (CDCI3) d 8,49 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,12-7,44 (m, 2H), 7,00 (s, 1H) , 6,88-6,90 (m, 1H) , 5,67-5,79 (m, 1H) , 4,78-4,69 (m, 4H) , 3, 53-3,76 (m, 6H) , 2,69 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 523 [M+H]+.
Ejemplo 100: 4- (4-cloro-2- (hexahidropirrolo [1 ,2-a]pirazin-2 (1H) -il)bencil)piperazin-l-carboxilato de (R) -1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (9bi) El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-cloro-6-formilbenzoato de metilo y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 95. RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7, 32-7, 35 (m, 1H) , 7,02-7,08 (m, 2H) , 5,71-5,80 (m, 1H) , 3,52 (a, 6H) , 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 3,08-3,17 (m, 3H) , 2,90-2,95 (m, 1H) , 2,38-2,62 (m, 6H) , 2,23-2,26 (m, 2H) , 1, 76-1,93 (m, 3H) , 1,45-1,52 (m, 1H) . CL-EM (ESI, m/z) : 529 [M+H]+.
Ejemplo 101: 4- (4-cloro-2- (4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)bencil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (9bj ) compuesto del titulo se preparó a partir de 2-cloro 6-formilbenzoato de metilo y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 95. RMN :H 300 Hz (CDC13) d 7, 38-7, 40 (m, 1H) , 7,07-7,12 (m, 2H) , 5,70-5,79 (m, 1H) , 3,56 (a, 6H) , 3,36-3,39 (m, 4H), 3,05-3,08 (m, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 2,50 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 567 [M+H] +.
Ejemplo 102: 4- ( (5- ( -metoxifenil) isoxazol-3-il)metil)piperazin-l-Garboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (10a) Etapa 1: Preparación de 4- ( (5- (4-metoxifenil) isoxazol l)metil)piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 5- (4-metoxifenil ) isoxazol-3-carbaldehido como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (300 mg, 80 %) . RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,39 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 2H) , 3,41 (s, 4H) , 2,44 (s, 4H) , 1,41 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 374 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- ( (5- (4-metoxifenil) isoxazol-3-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (10a) DIEA, CH2CI2 El compuesto del titulo se preparó a partir de 4- ((5- (4-metoxifenil ) isoxazol-3-il) metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (70 mg, 82 %) . RMN ln 400 MHz (CDC13) d 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 5,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 2H) , 3, 65 - 3,55 (m, 4H) , 2,74 -2,41 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 468 [M+H]+.
Ejemplo 103: 4- ( (5-fenilisoxazol-3-il)metil)piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (10b) Etapa 1: Preparación de 4- ( (5-fenilisoxazol-3-11) metil) piperazin-l-carboxilato de terc-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-fenilisoxazol-3-carbaldehido como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (300 mg, 82 %) : RMN ½ 400 MHz (CDC13) d 7,74 -7,66 (m, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 3,42 - 3,35 (m, 4H) , 2,41 (s, 4H) , 1,38 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z) : 344 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación de 4- ( (5-fenilisoxazol-3-il)metil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (10b) DIEA, CH2CI2 El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-((5-fenilisoxazol-3-il)metil)piperazin-l-carboxilato de tere- butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (60 mg, 64 %). RMN *? 400 MHz (CDC13) d 7, 84 - 7, 76 (m, 2H) , 7,55 - 7,40 (m, 3H) , 6,57 (s, 1H) , 5,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,70 (s, 2H), 3,68 - 3, 57 (m, 4H) , 2, 64 - 2,53 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 438 [M+H]+.
Ejemplo 104: 4- ( (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (10c) El compuesto del titulo se sintetizó directamente partir de 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carboxaldehido comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,71 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 7,5, 2H) , 7,35 (t, J = 7,4, 2H), 7,19 (t, J = 7,4, 1H) , 5,68 (hep, J = 6,2, 1H), 3,53-3, 48 (m, 4H) , 3,37(s, 2H) , 2, 45-2,35 (m, 4H) , 2,26 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z): 451,1 [M+H]+.
Ejemplo 105: 4- ( (l-metil-3-fenil-lH-pirazol il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1, ,1,3,3 hexafluoropropan-2-ilo (lOd) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxaldehido comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,69 (d, J = 7,4, 2H) , 7,31 (d, J = 7,4, 2H) , 7,21 (t, J = 7,4, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 5,68 (hep, J = 6,2, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,55-3,45 (s a, 6H) , 2, 45-2,35 (m, 4H) . CL-E (ESI, m/z) : 451,1 [M+H]+.
Ejemplo 106: 4- ( (l-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il) metil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lOe) El compuesto del titulo se sintetizó directamente a partir de l-metil-3-fenil-líí-pirazol-4-carbaldehído comercialmente disponible y piperazin-l-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento representativo del Ejemplo 40: RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7, 37 - 7,28 (m, 2H) , 5,75 (hep, J = 6,2 Hz) , 3,93 (s, 3H), 3,58 - 3,53 (m, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 2,53 - 2,42 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 451,1 [M+H]+.
Ejemplo 107: 4- ( (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il)metil) iperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lOf) Etapa 1: Preparación de 4- ( (4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il)metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-carbaldehido (200 mg, 1,06 mmoles) como se describe en el Ejemplo 40, Etapa 1 (310 mg, 81 %) . RMN XH 400 MHz (CDCI3) d 7,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 3, 98 - 3, 86 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,38 (s, 4H) , 2,38 (s, 4H) , 1,44 (s, 9H) . CL-EM (ESI, m/z): 359 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- ( (4-bromo-l-metil-lff-pirazol- 5-il)metil)piperazin-l-carboxilato hexafluoropropan-2-ilo (10f) DIEA, CH2CI2 El compuesto del título se preparó a partir de 4-((4-bromo-l-metil-lfí-pirazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2 (129 mg, 66 %). RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,42 (s, 1H) , 5,77 (hept, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,49 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 453 [ +H]+.
Ejemplo 108 : 4- [ [3- (2-clorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lOg) Etapa 1: (Z) -1- [1- (2-clorofenil) etiliden] metilhidracina Un matraz redondo de 100 mi se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con l-(2-clorofenil) etan-l-ona (3,80 g, 24,6 inmoles, 1,20 equiv) , sulfato de metilhidracina (3,00 g, 20,8 mmoles, 1,00 equiv) y etanol (30 mi) . La disolución resultante se calentó a reflujo durante la noche. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. La mezcla resultante se concentró a presión reducida proporcionando 7,0 g (bruto) de (Z)-l-[l-(2-clorofenil ) etiliden] -2-metilhidracina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 183 [M+H]+.
Etapa 2: 3- (2-clorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-carbaldehido Un matraz redondo de 100 mi se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con (Z)-l-[l-(2-clorofenil) etiliden] -2-metilhidracina (2,00 g, 10,9 mmoles, 1,00 equiv), cloruro de (clorometiliden) dimetilazanio (12,7 g, 99,2 mmoles, 9,06 equiv) y N, -dimetilformamida (40 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 50 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de disolución saturada de carbonato sódico (100 mi) . La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) dando 1,00 g (rendimiento del 41 %) de 3-(2-clorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído como un sólido amarillo. CL-E (ESI, m/z) : 221 [ +H]+.
Etapa 3-5: Preparación de 4- [ [3- (2-clorofenil) -1-metil-lH-pirazol-4-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lOg) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 40 usando 3- (2-clorofenil ) -l-metil-lH-pirazol-4-carbaldehído de la Etapa 2 de este ejemplo. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,26-7,46 (m, 5H) 5, 67-5,75 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,40 (a, 6H) , 2,31 (a, 4H) CL-EM (ESI, m/z) : 485 [M+H]+ Ejemplo 109 : 4- [ [3-fenil-l- (propan-2-il) -lH-pirazol-4- 11]metil] piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lOh) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 131, Etapas 1-5, usando clorhidrato de propan-2-ilhidracina comercialmente disponible y 1-feniletan-l-ona . RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,29-7, 42 (m, 4H) , 5,70-5, 79 (m, 1H) , 4,48-4,57 (m, 1H) , 3,56 (a, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 2,48-2,51 (m, 4H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6H) . CL-EM (ESI, m/z) : 479 [M+H]+.
Ejemplo 110: 4- [ [3- (2-clorofenil) -1- (propan-2-il) -1H-pirazol-4-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (101) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 131, Etapas 1-5, usando clorhidrato de isopropilhidracina comercialmente disponible y 1- (2-clorofenil) etan-l-ona. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,36-7,46 (m, 3H) , 7,25-7,33 (m, 2H) , 5,67-5,75 (m, 1H) , 4,48-4,57 (m, 1H) , 3,40 (s, 6H) , 2,31 (a, 4H) , 1,56 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 513 [M+H]+.
Ejemplo 111: 3-metil-4- [ (4-fenilfenil)metil]piperazin-l- carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-±lo (lia) Etapa 1: Preparación de 3-metil-4- [ (4- fenilfenil)metil]piperazin-l-carboxilato de ter-c-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 3- metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 4,99 moles, 1,00 equiv) , 4-fenilbenzaldehido (1,00 g, 5,49 mmoles, 1,10 equiv), triacetoxiborohidruro de sodio (3,18 g, 15,0 mmoles, 3,01 equiv), 1 , 2-dicloroetano (30 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución resultante se lavó con agua (1 x 120 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) dando 1,71 g (rendimiento del 93 %) de 3-metil-4- [ ( 4-fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 367 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-metil-l- [ (4-fenilfenil) metil] piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 3-metil-4- [ (4-fenilfenil ) metil ] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (600 mg, 1,64 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (25 mi) . Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución resultante se concentró a presión reducida dando 532 mg (bruto) de 2-metil-l- [( 4-fenilfenil ) metil ] piperazina como un aceite marrón. CL-EM (ESI, m/z) : 267 [M+H]+ Etapa 3 : Preparación de fen±lfenil)metil]p±perazin-l-carboxilato hexafluoropropan-2-ilo (lia) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (168 mg, 1,00 mmoles, 1,00 equiv) , trifosgeno (99,0 mg, 0,330 mmoles, 0,33 equiv) y acetonitrilo (10 mi). Se añadió gota a gota N, -diisopropiletilamina (471 mg, 3,64 mmoles, 3,65 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió 2-metil-l- [ (4-fenilfenil) metil] piperazina (266 mg, 1,00 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3). El producto (208 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Cíe, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %) fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 91,3 mg (rendimiento del 20 %) de 3-metil-4- [ (4-fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 7, 54-7, 62 (m, 4H) , 7,33-7,49 (m, 5H) , 5,75-5,80 (m, 1H), 3,98-4,23 (m, 1H) , 3,75-3,86 (m, 2H) , 3,01-3,48 (m, 3H) , 2,62-2,77 (m, 2H) , 2,20-2,27 (m, 1H) , 1,19 (a, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 461 [M+H]+.
Ejemplo 112: 4- [ [2-metil-6- (2-metilfenil)piridin-3-il]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11b) Etapa 1: Preparación de 4- [ (6-bromo-2-metilpiridin-3-11)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 6-bromo-2-metilpiridin-3-carbaldehído (2,50 g, 12,6 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (2,34 g, 12,6 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (50 mi) . La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8,00 g, 37,8 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (30 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (22/78) proporcionando 3,80 g (rendimiento del 82 %) de 4- [( 6-bromo-2-metilpiridin-3-il) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 370 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [2-metil-6- (2-me ilfenil) piridin-3-il]metil]piperazin-1-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 50 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4-[ ( 6-bromo-2-metilpiridin-3-il ) metil ] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (800 mg, 2,16 mmoles, 1,00 equiv) , ácido (2-metilfenil ) borónico (590 mg, 4,34 mmoles, 2,00 equiv), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (250 mg, 0,220 mmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (898 mg, 6,50 mmoles, 3,00 equiv), dioxano (12 mi) y agua (2 mi). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y luego se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (22/78) proporcionando 800 mg (rendimiento del 97 %) de 4- [ [2-metil-6- (2-metilfenil) piridin-3-il ] metil ] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 382 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [2-metil-6- (2-metilfenil) piridin-3-il]metil]piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [2-metil-6- (2-metilfenil) piridin-3-il] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (800 mg, 2,40 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (20 mi), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida proporcionando 590 mg (bruto) de l-[[2-metil-6- (2-metilfenil) piridin-3-il]metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 282 [M+H]+.
E-tapa 4: Preparación de 4- [ [2-metil-6- (2-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11b) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (63,0 mg, 0,200 mmoles, 0,30 equiv), diclorometano (10 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (119 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) . Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (174 mg, 1,35 mmoles, 2,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió l-[[2-metil-ß- (2-metilfenil) piridin-3-il]metil] piperazina (200 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (10 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (230 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep is, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %) ; fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 146,2 mg (rendimiento del 43 %) de 4- [ [2-metil-6- (2-metilfenil ) piridin-3-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanquecino. RMN XH 300 Hz (CDCI3) d 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,37-7, 40 (m, 1H) , 7,31-7,35 (m, 3H) , 7,19-7,28 (m, 1H) , 5,72-5,80 (m, 1H) , 3,56-3,59 (m, 6H) , 2,64 (s, 3H) , 2,51-2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 476 [M+H]+.
Ejemplo 113 : 4- [ [6- (2-fluorofenil) -2-metilpiridin-3-il]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11c) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 112, Etapas 1-4, usando ácido (2-fluorofenil) borónico : RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7, 97-8,02 (m, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,32-7,40 (m, 1H) , 7,23-7,28 (m, 1H) , 7,11-7,18 (m, 1H) , 5, 72-5, 80 (m, 1H) , 3,56 (a, 6H) , 2,66 (s, 3H), 2,52 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 114: 4- [ [2-metil-6- (3-metilfenil)piridin-3-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lid) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 112, Etapas 1-4, usando ácido (3-metilfenil) borónico: RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 60-7, 63 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,71-5,80 (m, 1H) , 3,56-3,58 (m, 6H) , 2,67 (s, 3H) , 2,51 (a, 4H) , 2,44 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z): Al 6 [M+H]+.
Ejemplo 115 : 4- [ [6- (3-fluorofenil) -2-metilpiridin-3-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lie) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 112, Etapas 1-4, usando ácido (3-fluorofenil) borónico : RMN *H 300 MHz (CDC13) d 7,76-7,81 (m, 2H) , 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 40-7, 48 (m, 1H) , 7,08-7,14 (m, 1H) , 5, 57-5, 84 (m, 1H) , 3,56-3,60 (m, 6H) , 2,68 (s, 3H) , 2,49-2,55 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 116: 4- ( (3-morfolino- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llf) Un matraz redondo se cargó con 4- (4-bromo-2-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Ejemplo 57, 30 mg, 0,0562 mmoles), dicloruro de Bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (5 mg, 6,13 µp???) , ácido fenilborónico (10 mg, 82,0 µ????) y K2CO3 (21 mg, 152 µp???) . Se añadieron THF (4 mi) y H20 (0,4 mi) y la reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La reacción se diluyó en CH2C12 y se lavó con Na2C03 sat (2X) y salmuera (IX) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2SC>4) , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (100 % al 80 % de hexanos en EtOAc) y dio 4- ( ( 3-morfolino- [1,1' -bifenil] -4-il)metil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (18 mg, 60 %) . RMN 1ti 400 MHz (CDCI3) d 7, 54 - 7, 48 (m, 2H) , 7, 45 - 7, 34 (m, 3H) , 7,31 - 7,20 (m, 3H) , 5,68 (h, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,84 - 3,71 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,53 - 3,39 (m, 4H) , 3,00 - 2,93 (m, 4H) , 2,47 (dt, J = 9,9, 5,0 Hz, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 532 [M+H]+.
Ejemplo 117: 4- [ [2-fluoro-4- (2-me ilpiridin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llg) Etapa 1: 4- [ (4-bromo-2-fluorofenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 500 mi se cargó con 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (12,0 g, 59,1 mmoles, 1,10 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (10,0 g, 53,7 mmoles, 1.00 equiv), trietilamina (8,10 g, 80,0 mmoles, 1,49 equiv) y dicloroetano (100 mi) . La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio sólido (34,2 g, 161 mmoles, 3.01 equiv). La disolución resultante se agitó 5 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (200 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/3) dando 16,0 g (rendimiento del 80 %) de 4- [ (4-bromo-2-fluorofenil) metil] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 373 [M+H] +.
Etapa 2: 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4- 11) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 25 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- [ (4-bromo-2-fluorofenil) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,68 mmoles, 1,00 equiv) , ácido (2-metilpiridin-4-il) borónico (0,737 g, 5,38 mmoles, 2,01 equiv), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,311 g, 0,270 mmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (1,10 g, 7,96 mmoles, 2,97 equiv), dioxano (10 mi) y agua (2 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 75 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (10 mi) . La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) dando 0,600 g (rendimiento del 58 %) de 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI , m/z) : 386 [M+H]+.
Etapa 3: 1- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil]piperazina Un matraz redondo de 100 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,59 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (20 mi) . Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,5 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando 0,300 g (rendimiento del 41 %) de 1- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil] metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 286 [M+H] +.
Etapa 4: 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llg) Un matraz redondo de 25 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con trifosgeno (55,0 mg, 0,190 mmoles, 0,35 equiv) , 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (143 mg, 0,530 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (3 mi). Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (205 mg, 1,59 mmoles, 3,02 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió gota a gota 1- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4- il) fenil] metil] piperazina (150 mg, 0,530 mmoles, 1,00 equiv) en diclorometano (2 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 h a 0 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-E . Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (10 mi). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con (2 x 10 mi) de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 30 % de CH3CN/70 % de fase A aumentando al 70 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 30 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 30 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 120 mg (rendimiento del 48 %) de 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN 1H 400 MHz (CDC13) d 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7, 44-7, 54 (m, 1H) , 7,38-7,44 (m, 1H) , 7, 32-7, 37 (m, 3H) , 5, 74-5, 80 (m, 1H) , 3,61-3,70 (m, 6H) , 2,67 (s, 3H) , 2,51-2,58 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 118: 4- [ [2-met±l-4- (3-metilfenil) fenil]me il]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (llh) Etapa 1: Preparación de 4- [ (4-bromo-2-met±lfen±l)metil]p±perazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 250 mi se cargó con piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (2,80 g, 15,0 mmoles, 1,00 equiv) , 4-bromo-2-metilbenzaldehído (3,28 g, 16,5 mmoles, 1,10 equiv), diclorometano (80 mi) . Se añadió trietilamina (4,56 g, 45,1 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,60 g, 45,3 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (100 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 5,70 g (rendimiento del 98 %) de 4-[(4-bromo-2-metilfenil) metil ] piperazin-l-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. CL-E (ESI, m/z) : 369 [ +H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [2-metil-4- (3-metilfenil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de terc-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ ( 4-bromo-2-metilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (1,90 g, 5,14 mmoles, 1,00 equiv) , ácido (3-metilfenil) borónico (2,12 g, 15,6 mmoles, 3,00 equiv), carbonato de potasio (2,15 g, 15,6 mmoles, 3,00 equiv), Pd(PPh3)4 (0,600 g, 0,520 mmoles, 0,10 equiv), dioxano (25 mi), agua (2,5 mi) con una atmósfera inerte de nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C, se diluyó con agua (50 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 40 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando en 2,00 g (rendimiento del 95 %) de 4- [ [2-metil-4- ( 3-metilfenil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 381 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [2-metil-4- (3-metilfenil) fenil]metil]piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [2-metil-4- ( 3-metilfenil) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (2,00 g, 5,26 mmoles, 1,00 equiv) , ácido trifluoroacético (8 mi), diclorometano (40 mi) . La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 1,50 g (bruto) de l-[[2-metil-4- ( 3-metilfenil) fenil] metil] piperazina como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 281 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [2-metil-4- (3-metilfenil) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de l,l,l,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llh) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (160 mg, 0,540 mmoles, 0,30 equiv) , diclorometano (20 mi) . Se añadieron 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (302 mg, 1,80 mmoles, 1,00 equiv) y N, N-diisopropiletilamina (441 mg, 3,41 mmoles, 1,90 equiv). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 1- [ [2-metil-4- -- (3-metilfenil) fenil] metil] piperazina (500 mg, 1,78 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 40 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SC> , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (250 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 141 mg (rendimiento del 16 %) de 4- [ [2-metil-4- (3-metilfenil ) fenil ] metil ] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro.
RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,30-7,42 (m, 6H) , 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,76-5,82 (m, 1H) , 3,55-3,58 (m, 6H) , 2,45-2,53 (m, 10H) . CL-EM (ESI, m/z) : 475 [M+H]+.
Ejemplo 119: 4- [ [2-metil-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lli) compuesto del título se sintetizó según procedimiento representativo del Ejemplo 118, Etapas 1-4 usando ácido (2-metilpiridin-4-il) borónico: RMN XH 400 MH (CDCI3) d 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,34-7,46 (m, 5H) , 5,75 5,81 (m, 1H), 3,56-3,58 (m, 6H) , 3,66 (s, 3H) , 2,49-2,54 (m 4H) , 2,47 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 476 [M+H]+.
Ejemplo 120: 4- [ (2-metoxi-4-fen±lfenil)met±l]p±perazin 1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (11j) Etapa 1: Preparación de 4- [ (4-bromo-2-metoxifenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4-bromo-2-metoxibenzaldehido (1,90 g, 8,84 mmoles, 1,10 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,50 g, 8,05 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (30 mi). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,10 g, 24,0 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (30 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80) proporcionando 2,66 g (rendimiento del 86 %) de 4- [ (4-bromo-2-metoxifenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 385 [M+H] + .
Etapa 2: Preparación de 4- [ (2-metoxi-4-fenilfenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo OCH3 80 °C, durante la noche 0CH3 Un matraz redondo de 100 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4-[ (4-bromo-2-metoxifenil ) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,60 mmoles, 1,00 equiv) , ácido fenilborónico (0,640 g, 5,25 mmoles, 2,02 equiv), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,300 g, 0,260 mmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (1,08 g, 7,81 mmoles, 3,01 equiv) , dioxano (24 mi) y agua (4 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y luego se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7) proporcionando 0,850 g (rendimiento del 86 %) de 4- [ (2-metoxi-4-fenilfenil)metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, /z) : 383 [M+H]+.
Etapa 3 : Preparación de 1- [ (2-metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ (2-metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (850 mg, 2,22 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi), ácido trifluoroacético (1,50 mi). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida proporcionando 600 mg (bruto) de 1- [ (2-metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-E (ESI, m/z) : 283 [ +H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ (2-metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11j) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (63,0 mg, 0,210 mmoles, 0,30 equiv), diclorometano (20 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (119 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) . Se añadió gota a gota N, -diisopropiletilamina (174 mg, 1,35 mmoles, 1,90 equiv). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió l-[(2-Metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazina (200 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (5 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi) y las fases orgánicas se combinaron, sé secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (260 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 una; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 120 mg (rendimiento del 36 %) de 4- [ (2-metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN XH 300 MHz (CDCI3) d 7,60 (t, J = 4,2 Hz, 2H) , 7,32-7,46 (m, 4H), 7,15-7,18 (m, 1H) , 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 5,72-5,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) , 3,58-3,63 (m, 6H) , 2,51-2,57 (m, 4H) . CL-EM: (ESI, m/z) : 477 [M+H]+.
Ejemplo 121: 4- [ [5- (3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]p±perazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11k) Etapa 1: Preparación de 4- [ ( 4-bromopiridin-2-il)metil]p±peraz±n-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4-bromopiridin-2-carbaldehído (1,60 g, 8,60 mmoles, 1,07 equiv) , piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,50 g, 8,05 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (30 mi) . La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,10 g, 24,1 mmoles, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (30 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (45/55) proporcionando 2,70 g (rendimiento del 94 %) de 4- [ ( 4-bromopiridin-2-il) metil] piperazin-l-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 356 [ +H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ [5- (3-fluorofenil)piridin-2- ±l]metil]piperazin-l-carboxilato de terc-butilo 80 °C, durante la noche Un matraz redondo de 100 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- [ (5-bromopiridin-2-il) metil] piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,81 mmoles, 1,00 equiv) , ácido (3-fluorofenil) borónico (0,790 g, 5,65 mmoles, 2,00 equiv), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,325 g, 0,280 mmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (1,17 g, 8,47 mmoles, 3,00 equiv) , dioxano (24 mi) y agua (4 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y luego se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) proporcionando 0,955 g (rendimiento del 92 %) de 4- [ [5- (3-fluorofenil) piridin-2-il] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 372 [M+H] +.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [5- (3-fluorofenil) piridin-2-il]metil] piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4— [ [ 5— ( 3— fluorofenil) piridin-2-il] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (950 mg, 2,56 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (15 mi), ácido trifluoroacético (2 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida proporcionando 500 mg (bruto) de l-[[5-(3-fluorofenil ) piridin-2-il] metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 272 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [5- (3-fluorofenil)piridin-2-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llk) ta, durante la noche Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (66,0 mg, 0,220 mmoles, 0,30 equiv) , diclorometano (20 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (124 mg, 0,740 mmoles, 1,00 equiv). Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (181 mg, 1,40 mmoles, 1,90 equiv). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió l-[[5-(3-fluorofenil) piridin-2-il]metil] piperazina (200 mg, 0,740 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (5 mi). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (352 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 164 mg (rendimiento del 48 %) de 4- [ [5- (3-fluorofenil) piridin-2-il ] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. R N 1H 300 MHz (CDC13) d 8,79 (s, 1H) , 7, 84-7, 87 (m, 1H) , 7, 42-7, 49 (m, 2H) , 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,29-7, 30 (m, 1H) , 7,08-7,14 (m, 1H) , 5, 69-5, 82 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,62 (a, 4H) , 2,58 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 466 [M+H]+.
Ejemplo 122: 4- [ [2-metil-4- (piridin-3-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (111) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 118, Etapas 1-4, usando ácido (piridin-3-il ) borónico : RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,58-8,60 (m, 1H) , 7,85-7,89 (m, 1H) , 7, 34-7, 40 (m, 4H) , 5, 72-5,80 (m, 1H) ) , 3,56 (s, 6H) , 2,49-2,51 (m, 7H) . CL-EM (ESI, m/z) : 462 [ +H]+.
Ejemplo 123: 4- [ [4- (2 , 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (11m) Etapa 1: Preparación de 4- t (4-bromo-2-metilfenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 500 mi se cargó con 4-bromo-2-metilbenzaldehído (8,00 g, 40,2 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (9,40 g, 50,5 mmoles, 1,26 equiv), trietilamina (6,50 g, 64,2 mmoles, 1,60 equiv) y dicloroetano (200 mi) . La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio sólido (27,0 g, 127 mmoles, 3,17 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (100 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 200 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/3) dando 10,0 g (rendimiento del 67 %) de 4- [( 4-bromo-2-metilfenil) metil] piperazin-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido blanco. CL-EM (ESI, m/z) : 369 [M+H] + .
Etapa 2: Preparación de 4- [ [4- (2 , 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 25 mi mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se cargó con 4- [ ( 4-bromo-2-metilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (368 mg, 1,00 mmoles, 1,00 equiv) , ácido ( 2 , 6-dimetilpiridin-4-il)borónico (300 mg, 1,99 mmoles, 1,99 equiv), Pd(PPh3) (116 mg, 0,100 mmoles, 0,10 equiv) , carbonato de potasio (414 mg, 3,00 mmoles, 3,01 equiv), dioxano (6 mi) y agua (1 mi). La disolución resultante se agitó durante la noche a 75 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (10 mi). La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) dando 350 mg (rendimiento del 89 %) de 4- [ [4- (2, 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil ] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, /z) : 396 [M+H]+.
Etapa 3 : Preparación de 1- [ [4- (2 , 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metil enil]metil]piperazina ta, 5 h Un matraz redondo de 50 mi mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se cargó con 4- [ [4- (2 , 6-dimetilpiridin-4- il) -2-metilfenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (350 mg, 0,880 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (5 mi) . Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,5 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-E . Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (10 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida dando 270 mg (bruto) de 1- [ [4- (2, 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil] metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 296 [M+H]+.
Etapa 4 : Preparación de 4- [ [4- (2 , 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llm) Un matraz redondo de 25 mi mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se cargó con trifosgeno (46,0 mg, 0,150 mmoles, 0,35 equiv), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (111 mg, 0, 660 inmoles, 1,50 equiv) y diclorometano (3 mi) . Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (170 mg, 1,32 mmoles, 2,99 equiv) a 0 °C La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió gota a gota l-[[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil] metil] piperazina (130 mg, 0,440 mmoles, 1,00 equiv) en diclorometano (2 mi) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 30 % de CH3CN/70 % de fase A aumentando al 70 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 30 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 30 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Cíe, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %) ; fase B: CH3CN; detector, UV220 & 254 nm. La purificación produjo 101 mg (rendimiento del 47 %) de 4- [[4- (2, 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil] metil] piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN ?? 400 MHz (CDC13) d 7, 42-7, 45 (m, 2H) , 7,35-7,37 (m, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 5,75-5,81 (m, 1H) , 3,56-3,58 (m, 6H) , 3,62 (s, 6H) , 2,48-2,53 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 490 [M+H]+.
Ejemplo 124: 4- [ [2-metil-4- (3-metilpiridin-4- 11) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lln) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 118, Etapas 1-4, usando ácido (3-metilpiridin-4-il)borónico: RMN 1H 300 MHz (CDCI3) d 8,51 (d, J = 13,6 Hz, 2H) , 7,35-7,37 (m, 1H) , 7,14-7,19 (m, 3H) , 5,75-5,81 (m, 1H) , 3, 58-3, 60 (m, 6H) , 2,51-2,60 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z): 476 [M+H] +.
Ejemplo 125: 4- [ [2-fluoro-4- (3-fluorofenil) en±l]met±l]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (lio) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 117, Etapas 1-4, usando ácido ( 3-fluorofenil ) borónico : RMN H 300 MHz (CDC13) d 7,33-7,51 (m, 4H) , 7,28 (s, 1H) , 7,25-7,27 (m, 1H) , 7,03-7,10 (m, 1H) , 5,69-5,81 (m, 1H) , 3,59-3,81 (m, 6H) , 2,54 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 483 [M+H]+.
Ejemplo 126: 4- [ (2-fluoro-4-fenilfenil)metil]piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (llp) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 117, Etapas 1-4, usando ácido fenilborónico : RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,29-7,50 (m, 6H) , 5,74-5,80 (m, 1H) , 3,42-3,68 (m, 6H) , 2,57-2,74 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 465 [M+H]+.
Ejemplo 127: 4- [ (2-metil-4-fenilfenil) metil]piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (llq) compuesto del título se sintetizó según procedimiento representativo del Ejemplo 118, Etapas 1-4, usando ácido fenilborónico : RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7,57-7,60 (m, 2H), 7,31-7,60 (m, 6H) , 5, 72-5, 80 (m, 1H) , 3,53-3,55 (m, 6H) , 2,43-2,49 (m, 7H) . CL-EM (ESI, m/z) : 461 [M+H]+.
Ejemplo 128: 4- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llr) Etapa 1: Preparación de 4-bromo-2-fenoxibenzaldehido Un matraz redondo de 250 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (2,00 g, 9,85 mmoles, 1,00 equiv) , fenol (0,926 g, 9,84 mmoles, 1,00 equiv), carbonato de potasio (1,35 g, 9,77 mmoles, 0,99 equiv) y N,N-dimetilacetamida (30 mi) . La disolución resultante se agitó durante 4 h a 150 °C y luego se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/99) proporcionando 2,40 g (rendimiento del 88 %) de 4-bromo-2-fenoxibenzaldehído como un sólido amarillo claro. RMN XH 400 MHz (CDC13) d 10,51 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,41-7,48 (m, 1H) , 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,25-7,29 (m, 1H) , 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,04 (s, 1H) . CL-E (ESI, m/z) : 277 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4- [ (4-bromo-2-fenoxifenil)metil]piperazin-l-carboxilato ta, durante la noche Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4-bromo-2-fenoxibenzaldehído (1,00 g, 3,61 mmoles, 1,00 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (0,674 g, 3,62 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (30 mi). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,30 g, 10,8 mmoles, 3,01 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con H20 (10 mi) . La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (8/92) proporcionando 1,20 g (rendimiento del 74 %) de 4- [ (4-bromo-2-fenoxifenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI,' m/z): 441 [ +H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil]metil]piparazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- [ (4-bromo-2-fenoxifenil)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,20 g, 2,68 mmoles, 1,00 equiv) , ácido (3-metilfenil ) borónico (0,730 g, 5,37 mmoles, 2,00 equiv), Pd(PPh3)4 (0,310 g, 0,270 mmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (1,10 g, 7,96 mmoles, 2,97 equiv), dioxano (12 mi) y agua (2 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y luego se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/9) proporcionando 1,00 g (rendimiento del 81 %) de 4- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 459 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil]metil] iperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4-[[4-(3-metilfenil) -2-fenoxifenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,18 mmoles, 1,00 equiv) , ácido trifluoroacético (1 mi), diclorometano (10 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida proporcionando 0,800 g (bruto) de 1- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil] metil] piperazina como un aceite amarillo CL-EM (ESI, m/z) : 359 [M+H]+.
E-tapa 5: Preparación de 4- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil]me il]piperazin-l-carboxilato hexafluoropropan-2-ilo (llr) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (50,0 mg, 0,170 mmoles, 0,30 equiv) , diclorometano (10 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (94,0 mg, 0, 560 mmoles, 1,00 equiv). Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (144 mg, 1,00 mmoles, 2,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió l-[[4- (3-Metilfenil) -2-fenoxifenil ] metil] piperazina (200 mg, 0,560 mmoles, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (5 mi). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (230 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/8O % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Cis, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HC03 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 173 mg (rendimiento del 56 %) de 4-[[4-(3-metilfenil ) -2-fenoxifenil] metil ] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27-7,39 (m, 5H), 7,21-7,248 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,12-7,14 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H) , 6,92-6,96 (m, 2H) , 5,71-5,79 (m, 1H), 3,62 (s, 2H) , 3,50 (a, 4H) , 2,50-2,51 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) . CL-E (ESI, m/z) : 553 [M+H]+.
Ejemplo 129 : 4- [ [2-metil-4- (2-metilpiridin-3-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (lis) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 118, Etapas 1-4, usando ácido (2-metilpiridin-3-il) borónico: RMN """H 400 MHz (CDC13) d 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,12-7,20 (m, 3H) , 5,76-5,82 (ra, 1H) , 3,56-3,59 (m, 6H) , 2,51-2,54 (p?, 7H) , 2,43 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 476 [M+H]+.
Ejemplo 130 : 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-3-il) enil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llt) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 117, Etapas 1-4, usando ácido ( 2-metilpiridin-3-il ) borónico : RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,44-7,53 (m, 2H) , 7,20-7,23 (m, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H) , 5,74-5,80 (m, 1H) , 3,61-3,68 (m, 6H), 2,54-2,58 (m, 7H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 131: 4- [ [6-metil-5- (2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llu) Etapa 1: 5-bromo-6-metilpiridin-2-carbaldehido Un matraz redondo de 250 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 5-bromo-6-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (7,00 g, 30,6 mmoles, 1,00 equiv) , tetrahidrofurano (150 mi) . Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (60 mi, 1 mol/1 en hexano) a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 60 min a -78 °C, se extinguió por cloruro de amonio (50 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10/90) proporcionando 4,90 g (rendimiento del 76 %) de 5-bromo-6-metilpiridin-2-carbaldehído como un sólido amarillo claro. RMN H 300 MHz (CDC13) d 10,04 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 2,78 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 200 [M+H] +.
Etapa 2: Preparación 4- [ (5-bromo-6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo ta, durante la noche Un matraz redondo de 250 mi se cargó con 5-bromo metilpiridin-2-carbaldehído (4,90 g, 24,6 mmoles, 1 equiv) , piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (4,60 g, 24,7 mmoles, 1,01 equiv), 1, 2-dicloroetano (150 mi). La disolución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (15,6 g, 73,6 mmoles, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mi), se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70) proporcionando 7,80 g (rendimiento del 82 %) de 4- [ ( 5-bromo-6-metilpiridin-2-il ) metil ] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 370 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [ [6-metil-5- (2-metilfenil) piridin-2-il]metil]piperazin-1-carboxilato de tere-butilo Un vial de 40 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- mbromo-6-metilpiridin-2-il ) metil ] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,70 mmoles, 1,00 equiv) , ácido (2-metilfenil) borónico (0,730 g, 5,40 inmoles, 2,00 equiv), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,310 g, 0,270 mmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (1,15 g, 8,32 mmoles, 3,08 equiv) , dioxano (15 mi) , agua (3 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se diluyó con agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (60/40) proporcionando 1,00 g (rendimiento del 92 %) de 4- [ [6-metil-5- (2-metilfenil) piridin-2-il] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 382 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1- [ [6-metil-5- (2-metilfenil)piridin-2-11]metil]piperazina Un matraz redondo de 100 mi se cargó con 4- [ [ 6-metil-5- (2-metilfenil) piridin-2-il]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 2,62 mmoles, 1,00 equiv), diclorometano (20 mi) . Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,5 mi) a O °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 0,800 g (bruto) de 1- [ [6-metil-5- (2-metilfenil) piridin-2-il]metil]piperazina como un sólido amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 282 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4- [ [6-metil-5- (2-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (llu) Un vial de 40 mi se cargó con una disolución de trifosgeno (83,0 mg, 0,280 mmoles, 0,39 equiv) en diclorometano (20 mi), 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (141 mg, 0, 840 mmoles, 1,18 equiv) . Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (542 mg, 4,19 mmoles, 5,90 equiv) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió 1- [ [6-metil-5- (2-metilfenil) piridin-2-il]metil] piperazina (200 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna Cíe con acetonitrilo/agua (40/60) proporcionando 219 mg (rendimiento del 65 %) de 4- [[ 6-metil-5- (2-metilfenil) piridin-2- il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,28-7, 34 (m, 4H) , 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,72-5, 80 (m, 1H) , 3,77 (s, 2H) , 3,65 (a, 4H), 2,63 (a, 4H) , 2,31 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 476 [M+H]+ Ejemplo 132: 4- [ [5- (3-fluorofenil) piridin-2-il]metil] iperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llv) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 131, Etapas 3-5, usando ácido (2-fluorofenil) borónico. RMN *H 300 MHz (CDC13) d 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,32-7,43 (m, 2H) , 7,14-7,26 (m, 3H) , 5,72-5,82 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3,63 (a, 4H) , 2,60 (a, 4H) , 2,44 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
Ejemplo 133: 4- [ [5- (3-fluorofenil) -6-metilpiridin-2-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexa luoropropan-2-ilo (llw) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 131, Etapas 3-5, usando ácido (3-fluorofenil) borónico. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,26-7,45 (m, 2H) , 7,01-7,11 (m, 3H) , 5,72-5,80 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,62 (a, 4H) , 2,59 (a, 4H) , 2,50 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 134: 4- [ [2- (dimetilcarbamoil) -4- fenilfenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo (llx) Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 5-bromo-2- formilbenzoato de metilo (1,00 g, 4,11 mmoles, 1,00 equiv) , hidróxido de litio (2,00 g, 83,5 mmoles, 20,0 equiv), tetrahidrofurano (10 mi) y H20 (10 mi) . La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El valor de pH de la disolución se ajustó a 6 con disolución de cloruro de hidrógeno (2 mol/1) . El sólido se recogió por filtración dando 0,700 g (bruto) de ácido 5-bromo-2-formilbenzoico como un sólido amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 227 [M-H] ".
Etapa 2: Preparación de 5-bromo-2-formil-N,N-dime-ilbenzamida Un matraz redondo de 100 mi se cargó con ácido 5-bromo-2-formilbenzoico (350 mg, 1,53 mmoles, 1,00 equiv) , clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida (355 mg, 1,85 mmoles, 1,20 equiv), 1-hidroxibenzotrizol (315 mg, 2,33 mmoles, 1,50 equiv), diclorometano (10 mi) . La disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió dimetilamina (208 mg, 4,61 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (50/50) proporcionando 86,0 mg (rendimiento del 22 %) de 5-bromo-2-formil-N, N-dimetilbenzamida como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 256 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4- [ [4-bromo-2- (dimetilcarbamoil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se cargó con piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (86,0 mg, 0,460 mmoles, 1,00 equiv) , 5-bromo-2-formil-N, N-dimetilbenzamida (130 mg, 0,510 mmoles, 1,10 equiv), diclorometano (10 mi) . Se añadió trietilamina (139 mg, 1,37 mmoles, 3,00 equiv) . La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (293 mg, 1,38 mmoles, 3,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 15 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (50/50) proporcionando 170 mg (rendimiento del 87 %) de 4- [ [ 4-bromo-2- (dimetilcarbamoil) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo claro. CL-E (ESI, m/z) : 426 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [2- (dimetilcarbamoil) -4-fenilfenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno, se cargó con 4-[[4-bromo-2- (dimetilcarbamoil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (130 mg, 0,300 mmoles, 1,00 equiv) , ácido fenilborónico (113 mg, 0,930 mmoles, 3,00 equiv), carbonato de potasio (128 mg, 0,930 mmoles, 3,00 equiv), tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (36,0 mg, 0,030 mmoles, 0,10 equiv), dioxano (4 mi), H20 (0,4 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25/75) proporcionando 100 mg (rendimiento del 79 %) de 4- [ [2- (dimetilcarbamoil) -4-fenilfenil]metil] piperazin- 1-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 424 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de N,N-dimetil-5-fenil-2-(piperazin-1-ilmetil)benzamida Un matraz redondo de 50 mi se cargó con 4-[[2- (dimetilcarbamoil) -4-fenilfenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (300 mg, 0,710 mmoles, 1,00 equiv) , diclorometano (5 mi), ácido trifluoroacético (1 mi) . La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida dando 229 mg (bruto) de N, N-dimetil-5-fenil-2- (piperazin-1-ilmetil) benzamida como un aceite amarillo claro. CL-EM (ESI, m/z) : 324 [M+H]+.
E-tapa 6: Preparación de 4- [ [2- (dimetilcarbamoil) fenilfenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3 hexafluoropropan-2-ilo (llx) Un matraz redondo de 100 mi se cargó con trifosgeno (55,0 mg, 0,190 mmoles, 0,30 equiv) en diclorometano (10 mi) . Se añadieron gota a gota 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ol (104 mg, 0,620 mmoles, 1,00 equiv) y N, N-diisopropiletilamina (152 mg, 1,18 mmoles, 1,90 equiv) . La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió N, N-dimetil-5-fenil-2- (piperazin-l-ilmetil) benzamida (200 mg, 0,620 mmoles, 1,00 equiv) . La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mi) , se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (240 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH3CN/80 % de fase A aumentando al 80 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 20 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 20 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo aters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %); fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 93,2 mg (rendimiento del 28 %) de 4- [ [2- (dimetilcarbamoil) -4-fenilfenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo claro. RMN """H 300 MHz (CDCI3) d 7,36-7,81 (m, 8H) , 5,70-5, 80 (m, 1H) , 3,41-3,67 (m, 4H), 3,03-3,30 (m, 4H) , 2,84-3,02 (m, 4H) , 2,40-2,66 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 518 [M+H]+.
Ejemplo 135: 4- ( [4-fenil-2- [ (pirrolidin-1- 11) carbonil] fenil]metil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (lly) El compuesto del titulo se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 131, Etapas 3-5, usando ácido (3-fluorofenil) borónico. RMN XH 300 MHz (CDC13) d 7.26-7,70 (m, 8H) , 5, 72-5, 78 (m, 1H) , 3, 64-3, 68 (m, 4H) , 3.27-3,50 (m, 4H) , 3,23-3,24 (m, 2H) , 2, 49-2, 50 (m, 4H) , 1,88-2,05 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 544 [M+H]+.
Ejemplo 136 : 4- [ [2-metil-4- (6-metilpirldln il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3 hexafluoropropan-2-ilo (llz) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 139, Etapas 1-4, usando 4-[ (4-bromo-2-metilfenil)metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo: RMN XH 400 Hz (CDC13) d 7,82 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 63-7, 67 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H) , 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,75-5,81 (m, 1H), 3,56 (a, 6H) , 2,63 (s, 3H) , 2,50 (a, 4H) , 2,47 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 476 [M+H]+.
Ejemplo 137: 4- [ [4- (2 , 6-dimetilpiridin-4-il) -2-fluorofenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llaa) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 117, Etapas 1-4, usando ácido ( 2 , 6-dimetilpiridin-4-il ) orónico : RMN 1H 300 MHz (CDC13) d 7, 46-7, 50 (m, 1H) , 7,40-7, 42 (m, 1H) , 7,32-7,35 (m, 1H) , 7,18 (s, 2H) , 5,74-5,80 (m, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,60 (a, 4H) , 2,62 (s, 6H) , 2, 52-2, 58 (m, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 494 [M+H]+.
Ejemplo 138: 4- [ [2-fluoro-4- (3-metilpiridin-4- ±1) fenil]metil]p±perazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llab) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 117, Etapas 1-4, usando ácido ( 3-metilpiridin-4-il) borónico : RMN lH 300 MHz (CDCI3) d 8,51-8,55 (m, 2H) , 7,54 (t, J = 14,4 Hz, 1H) , 7,13-7,18 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H) , 5,74-5,80 (m, 1H) , 3,66-3,74 (m, 6H), 2,63 (a, 4H) , 2,32 (s, 3H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 139: 4- [ [2-fluoro-4- (6-metilpiridin-2-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexa luoropropan-2-llo (llac) Etapa 1: Preparación de 4- [ [2-fluoro-4- (tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de tere-butilo Un matraz redondo de 100 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- [ (4-bromo-2-fluorofenil) metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (2,00 g, 5,36 mmoles, 1,00 equiv, Ejemplo 117, Etapa 1), 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1 , 3, 2-dioxaborolano (1,50 g, 5,91 mmoles, 1,10 equiv), acetato de potasio (1,05 g, 10,7 mmoles, 2,00 equiv), cloruro de [1, 1 ' -Bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0,197 g, 0,270 mmoles, 0,05 equiv) y sulfóxido de dimetilo (20 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 75 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (30 mi) . La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/2) dando 1,50 g (rendimiento del 67 %) de 4-[[2-fluoro-4- (tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite verdoso. CL-EM (ESI, m/z) : 421 [M+H]+ Etapa 2: Preparación de 4- [ [2-fluoro-4- (6-metilpiridin-2-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo 75 °C, durante la noche \ / Un matraz redondo de 25 mi se purgó y se mantuvo con una atmósfera inerte de nitrógeno y se cargó con 4- [ [2-fluoro-4- (tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1,50 g, 3,57 mmoles, 1,00 equiv) , 2-bromo-6-metilpiridina (0,916 q, 5,32 mmoles, 1,49 equiv) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,413 g, 0, 360 inmoles, 0,10 equiv), carbonato de potasio (1,50 g, 10,8 minóles, 3,04 equiv), dioxano (15 mi) y agua (3 mi) . La disolución resultante se agitó durante la noche a 75 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (20 mi) . La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) dando 1,10 g (rendimiento del 80 %) de 4- [ [2-fluoro-4- ( 6-metilpiridin-2- il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 386 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1- [ [2-fluoro-4- (6-metilpiridin- 2-il) fenil]metil]piperazina Un matraz redondo de 50 mi se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con 4- [ [2-fluoro-4- ( 6-metilpiridin-2-il) fenil] metil] piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,10 g, 2,85 mmoles, 1,00 equiv) y diclorometano (12 ml) . Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (20 ml) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida proporcionando 0,700 g (rendimiento del 86 %) de 1- [ [2-fluoro-4- ( 6-metilpiridin-2-il) fenil] metil] piperazina como un aceite amarillo. CL-EM (ESI, m/z) : 286 [M+H] +.
Etapa 4: Preparación de 4- [ [2-fluoro-4- (6-metilpiridin-2-il) fenil]metil]piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (llac) Un matraz redondo de 25 ml se purgó con y se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, luego se cargó con trifosgeno (55,0 mg, 0,190 mmoles, 0,35 equiv), 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol (133 mg, 0,790 mmoles, 1,51 equiv) y diclorometano (3 ml) . Se añadió gota a gota ?,?-diisopropiletilamina (204 mg, 1,58 mmoles, 3,00 equiv) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se añadió gota a gota 1- [ [2-fluoro-4- ( 6-metilpiridin-2-il) fenil]metil]piperazina (150 mg, 0,530 mmoles, 1,00 equiv) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 0 °C. El progreso de la reacción se monitorizó por CL-EM. Entonces, la reacción se inactivo mediante la adición de agua (10 ml) . La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto (320 mg) se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones de gradiente: 30 % de CH3CN/70 % de fase A aumentando al 70 % de CH3CN durante 10 min, luego al 100 % de CH3CN durante 0,1 min, mantenimiento al 100 % de CH3CN durante 1,9 min, luego reducción al 30 % de CH3CN durante 0,1 min y mantenimiento al 30 % durante 1,9 min, en un cromatógrafo Waters 2767-5. Columna: Xbridge Prep Ci8, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH4HCO3 acuoso (0,05 %) ; fase B: CH3CN; detector, UV220 y 254 nm. La purificación produjo 102 mg (rendimiento del 40 %) de 4- [ [2-fluoro-4- ( 6-metilpiridin-2-il) fenil] metil] piperazin-1- carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. RMN XH 400 MHz (CDC13) d 7, 73-7, 76 (m, 2H) , 7,65-7,69 (m, 1H) , 7,47-7,53 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,74-5,80 (m, 1H) , 3,60 -3, 69 (m, 6H) , 2,65 (s, 3H) , 2,49 (a, 4H) . CL-EM (ESI, m/z) : 480 [M+H]+.
Ejemplo 140: 4- [ [6-metil-5- (3-metilfenil)piridin-2-il]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (liad) El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 131, Etapas 3-5, usando ácido (3-metilfenil) borónico . RMN *H 300 MHz (CDC13) d 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,26-7,36 (m, 2H) , 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,11-7,13 (m, 2H) , 5,72-5, 80 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3, 62 (a, 4H) , 2, 58-2, 60 (m, 4H) , 2,51 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) . CL-EM: (ESI, m/z) : 476 [M+H]+.
Ejemplo 141 Los compuestos se prueban para evaluar su actividad de MAGL y serina hidrolasa usando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.
Perfilado de proteínas basado en actividad competitiva in vitro Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados celulares) (50 µ?, 1,0 mg/ml de concentración de proteina total) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min se añadió FP-Rh (1,0 µ?, 50 µ? en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a 37 °C. Las reacciones se inactivaron con tampón de carga de SDS (50 µ? - 4X) y se ejecutaron en SDS-PAGE. Tras la obtención de imágenes del gel, la actividad de serina hidrolasa se determinó midiendo la intensidad fluorescente de bandas de gel correspondientes a MAGL, ABHD6 y FAAH usando el software ImageJ 1.43u.
Preparación de proteomas de cerebro de ratón de ratones tratados con inhibidor.
Se administraron inhibidores a C57B1/6J natural por sonda nasogástrica oral en un vehículo de polietilenglicol . Cada animal se sacrificó 4 h tras la administración y los proteomas de cerebro se prepararon y se analizaron según procedimientos previamente establecidos (véase Niphakis, M. J. y col. (2011) ACS Chem. Neurosci. y Long, J. Z. y col., Nat. Chem. Biol. 5:37-44) Expresión recom inan e de MA.GL humana en células HEK293T. hMAGL se expresó en células HEK293T según procedimientos previamente informados (véase Niphakis, Long y Blankman, J. L. y col. (2007) Chem. Biol. 14:1347-1356) . Los Usados celulares se diluyeron con proteomas de imitación para su uso en experimentos de ABPP competitivos.
Los compuestos demostraron actividad en los ensayos de este ejemplo como se indica en las siguientes tablas (Tabla 6, 7 y 8) . El compuesto A es 4- (dibenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il (hidroxi) metil) piperidin-l-carboxilato de 4-nitrofenilo .
TABLA 6 *** es inferior a 100 nM; ** está entre 1000 y 100 nM; * es superior a 1000 nM TABLA 7 *** es inferior a 100 nM; ** está entre 1000 y 100 nM; * es superior a 1000 nM ### es inferior a 4 mg/kg; ## está entre 4 y 8 mg/kg; # es superior a 8 mg/kg TABLA 8 *** es >75 %; ** está entre 25 y 75 %; * es <25 % Incorporación por referencia Todas las publicaciones y patentes mencionadas en el presente documento, que incluyen aquellos puntos enumerados más adelante, se incorporan por este documento por referencia en su totalidad para todos los fines como si cada publicación individual o patente se incorporara específicamente e individualmente por referencia. En caso de conflicto, la presente solicitud, que incluye cualquier definición en el presente documento, controlará.
Equivalente Aunque se han tratado las realizaciones específicas de la divulgación, la anterior memoria descriptiva es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la materia tras la revisión de esta memoria descriptiva. El alcance completo de la divulgación debe determinarse por referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de equivalentes, y la memoria descriptiva, junto con tales variaciones .
A menos que se indique lo contrario, todos los' números que expresan cantidades de componentes, condiciones de reacción, etc., usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones deben entenderse como que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en esta memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener por la presente invención.

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto representado por: en la que X está seleccionado independientemente, para cada aparición, de H, F, Cl o Br; en el que al menos tres apariciones de X son F; V es 0 o NRa; Rv está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando Ra y Rv se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en el que alquilo C -Ce, alquenilo C2-C6, fenilo, anillo heterociclico y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-C6, ciano, fenilo; y en el que a) Ri y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un resto seleccionado de: un anillo heterociclico de 4-7 miembros B que tiene un nitrógeno adicional; o un anillo heterociclico de 4-7 miembros A; en el que un carbono del anillo A tiene un sustituyente representado por: L2 es alquileno Ci-C6 o alquileno Ci-C6-NRa-; R3 y R5 están seleccionados cada uno independientemente de fenilo, naftilo, un heteroarilo mono o biciclico y un heterociclo mono o biciclico, en los que el heterociclo o heteroarilo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; y en la que R3 y R5 pueden estar independientemente y opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado de Rg; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo, ciano o alcoxi C1-C5; A está opcionalmente sustituido en otro carbono con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rd; el nitrógeno adicional del anillo B tiene un sustituyente representado por: |_3-|- L3 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, alquileno C1-C6, -C(0)-, alquileno Ci-C6-C(0)-, C (O) -alquileno Ci-Cg-, NRa-C(0)- alquileno Cx-Ce-, alquileno Ci-C6-0-C (O) -, -S(0)w- y alquileno Ci-C6-S(0)w- en las que w es 0, 1 o 2 y en las que alquileno Ci-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, y un R7 adicional, en la que si L3 es -S(0)w-, entonces R7 no es H; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fenilo, naftilo, heteroarilo mono o biciclico y heterociclilo mono o bicíclico, en el que el heteroarilo o el heterociclilo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; en la que R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos independientemente seleccionados de Rh; B está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado de Rd; o b) R1 es -I^-R6; R2 es H o alquilo Ci-C6; L1 es alquileno C1-C6 o un enlace; R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, un heteroarilo mono o biciclico y un heterociclo mono o biciclico, en el que el heteroarilo o heterociclo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; y R6 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , anilinilo (opcionalmente sustituido en un carbono con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de R°) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, alquil Ci-6-C(0)NRa-, Ra-S(0)w-, Ra-S (0)w-NRb- (en las que w es 0, l o 2), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) o heteroariloxi; Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3; en los que alquilo Ci-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, heterociclo y fenilo; o Ra y Rb, cuando se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un heterociclo biciclico de 9-10 miembros o anillo espirociclico, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en los que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o heterociclo biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci_6, -S (0) «-alquilo Ci-6 (en la que w es O, 1 o 2) , hidroxilo, -C (O) -alquilo Ci-6 , -NH2 y -NH-C (0) -alquilo Ci-6; Rc está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), alquinilo C2_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), cicloalquilo C3.6, alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, Ra-C (0) -NRa-, Ra-C(0)-, Ra-S(0)w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2) o R -S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2) ; Rd está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) o RaRbN-C (0) - ; Rg está seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, fenilo, feniloxi, anilinilo, hidroxilo, ciano, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , Ra-C(0)NRa-, RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S02-NRb-, RaRbN-C (O) - , heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc, y conectado a R3 o R5 mediante un carbono o heteroátomo) o heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc, y conectado a R3 o R5 mediante un carbono o heteroátomo) , o dos grupos Rg adyacentes junto 'con los carbonos a los que están unidos pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 halógenos seleccionados de F o Cl y que puede tener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S o N; Rh está seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquinilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , RaRbN-, Ra-C(0)NRa-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (0) -, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S02-NRb-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de R°, y conectado a R7 mediante un carbono o heteroátomo) , heterociclo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc, y conectado a R7 mediante un carbono o heteroátomo) o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de R°) , o dos grupos Rh adyacentes junto con los carbonos a los que están unidos pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 0, 1 o 2 halógenos seleccionados de F o Cl y que puede tener uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S o N; y sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos.
2. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que T es CX3.
3. - El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rv está seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, iso-propilo, tere-butilo, bencilo y fenilo.
4 . - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que al menos cuatro apariciones de X es halógeno.
5. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que seis apariciones de X es halógeno .
6. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, representado por:
7. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros B que tiene un nitrógeno adicional .
8. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto se representa por : en la que p es 0, 1 o 2; y Rd está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) o RaRbN-C (0) -, en la que L3 y R7 se describen anteriormente
9.- El compuesto de la reivindicación 8, en el que: L3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, alquileno Ci-C2, -C(0)-, -CH-C(0)-NH, -S(0)w- y alquileno Ci-C2-S(0)w- en las que w es 0, 1 o 2, y en el que alquileno Ci-C2 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, bifenilo, feniloxifenilo (cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) ) , heteroarilo mono o biciclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N y heterociclo mono o biciclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N; y R7 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, feniloxifenilo y heteroarilo mono o biciclico o heterociclo mono o biciclico, en el que el heteroarilo o heterociclo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S o N, y R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciano o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S (0) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (0) -, alquil Ci-6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de alquilo Ci-6 o halógeno) o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de alquilo Ci_6 o halógeno) .
10. - El compuesto de la reivindicación 8 o 9, en el que L3 está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -S (0) 2- o -C (0) -.
11. - El compuesto de la reivindicación 8 o 9, en el que R7 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, benzodioxol, benzoxazol, benzoisoxazol, bencimidazol, benzotriazol , oxadiazol, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol, pirazol o 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazina, y R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciano o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-e (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S (0) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (0) - , alquil Ci_6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de alquilo Ci-ß o halógeno) o heteroariloxi .
12.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R7 está seleccionado del grupo que consiste en en las que Re está seleccionado del grupo que consiste en H, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) ) , y alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) ; y R1 y Rj pueden estar independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H, CH3, alquilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) , fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) y cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados de Rc) en los que Rc se describe anteriormente.
13.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, representados por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: en las que Rf está seleccionado independientemente para cada aparición de H, RaRbN-, RaRbN-C (0) -, fenioxi, halógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) en las que Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un anillo heterociclico biciclico de 9-10 miembros o espirociclo, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en el que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o anillo heterociclico biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci-6, hidroxilo, -NH2, -S (O) «-alquilo Ci_6 (en la que w es 0, 1 o 2) y NH-C (O) -alquilo Cx. .
14. - El compuesto de la reivindicación 13, en el que un Rf es un anillo heterociclico seleccionado de piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y pirazol.
15. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que L3 es -CH-R10 en la que R10 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, benzodioxol, benzoxazol, benzoisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol, pirazol o 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxazxna, en la que R10 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, metilo o CF3) , feniloxi (opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, metilo o CF3) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S (O) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (0) -, alquil Ci_6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6) o heteroariloxi .
16.- El compuesto de la reivindicación 15, en el que R10 está seleccionado del grupo que consiste en en las que Re está seleccionado del grupo que consiste en H, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) y alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) ) y alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) ;
17.- El compuesto de la reivindicación 15, en el que R7 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, benzodioxol, benzoxazol, benzoisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol, pirazol o 3 , 4-dihidro-2íí-benzo [b] [1, 4] oxazina, y R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciano o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci-6, RaRbN-, RaRbN-S02-, Ra-S (0)w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2) , RaRbN-C (0) -, alquil Ci-6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado de alquilo C1-6 o halógeno) o heteroariloxi .
18.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el compuesto se representa por : R2 es H o alquilo C1-C3; L1 es -CH2- o -CH2-CH2-; y R6 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indanilo, benzodioxol, benzoxazol, benzoisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isooxazol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, benzotiadiazol , pirazol o 3, 4-dihidro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazina, en el que R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, metilo o CF3) , feniloxi, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo), RaRbN-, RaRN-S02-, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2) , Ra-S (O)„-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), RaRbN-C (0) - , alquil Ci-6-C (0) NRa-, heteroarilo (opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6 ) o heteroariloxi .
19. - El compuesto de la reivindicación 18, en el que R6 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxilo, metoxi, piridina (opcionalmente sustituido con metilo), fenilo o feniloxi.
20. - El compuesto de la reivindicación 18 o 19, en el que R2 es metilo.
21.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en el que L1 es -C¾-.
22.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en el que R6 está seleccionado del grupo que consiste en:
23.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros A en el que un carbono del anillo A tiene un sustituyente representado por:
24.- El compuesto de la reivindicación 23, en el que el compuesto se representa por: en las que p es 0, 1 o 2; y Rd está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) o RaRbN-C (O) - .
25.- El compuesto de la reivindicación 23 o 24, en el que R3 y R5 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en:
26. - El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 23-25, en el que R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, hidroxilo y metoxi.
27. - Un compuesto representado por: en la que: p es 0, 1 o 2; Rd está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, o hidroxilo) o RaRbN-C (0) - . L3 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, alquileno C1-C6, -C(0)-, alquileno Ci-C6~C(0)-, alquileno Ci-C6-0-C (O) -, NRa-C(0)- alquileno Ci-C6-, -S(0)w- y alquileno Ci-C6-S(0)w- en las que w es 0, 1 o 2 y en las que alquileno C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano y un R7 adicional; R7 está seleccionado del grupo que consiste en: H, fenilo, naftilo, heteroarilo mono o biciclico o heterociclo mono o biciclico, en el que el heteroarilo o heterociclo tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; en el que R7 está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , feniloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) , hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alcoxi Ci-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo), RaRN-, Ra-C(0)NRa-, RaRbN-SOw- (en la que w es 0, 1 o 2); RaRbN-C (0) -, Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2), Ra-S (0) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) o heteroariloxi (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres restos cada uno independientemente seleccionado de Rc) ; Ra y Rb pueden seleccionarse independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-3; en los que alquilo C1-3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, heterociclo y fenilo; o Ra y Rb, cuando se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros o un heterociclo biciclico de 9-10 miembros o anillo espirociclico, que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en los que el anillo heterociclico de 4-6 miembros o heterociclo biciclico de 9-10 miembros o espirociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, alquilo Ci_6, -S (O) «-alquilo C1-6 (en la que w es 0, 1 o 2) , hidroxilo, -NH2 y NH-C (O) -alquilo C1-6; Rc está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, ciano o hidroxilo) , alquenilo C2-6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , cicloalquilo C3-6, alcoxi Ci_6 (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos) , RaRbN-, RaRbN-S02-, RaRbN-C (O) - , Ra-C (O) w-NRa—, Ra-C(0)-, Ra-S (O) w-NRb- (en la que w es 0, 1 o 2) o Ra-S(0)w- (en la que w es 0, 1 o 2) ; X es independientemente para cada aparición halógeno o H; V es O o NRa; Rv está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-6 , fenilo, heteroarilo y heterociclilo, o cuando Ra y Rv se presentan junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S o N; en el que alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, fenilo, anillo heterociclico y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, ciano, fenilo; o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
28.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en : estereoisómeros de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
29.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 4- [bis ( -clorofenil ) metil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3f 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (bis (oxazol-4-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (bis (4-cloro-2-metilfenil) metil) piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (bis ( l-metil-líf-indazol-5-il) metil) piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (di (piridin-3-il)metil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (bis ( 4-clorofenil ) metil ) piperazin-l-carboxilato de 1,1, 1-trifluoro-3-metoxi-3-oxopropan-2-ilo ácido 2- ( (4- (bis ( 4-clorofenil) metil ) piperazin-1-carbonil) oxi) -3, 3, 3-trifluoropropanoico 4- (bis ( -clorofenil) metil) iperazin-l-carboxilato de 1,1, 1-trifluoro-3- (metilamino) -3-oxopropan-2-ilo 3, 3, 3-trifluoro-2-( (metil (fenetil) carbamoil) oxi) propanoato de metilo 4- (2-fluoro-4-morfolinobencil ) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-bromo-2-fenoxibencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4-[ [ 2 - (morfolin-4-il) -3-(trifluorometil) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [3-fluoro-2- (morfolin-4-il ) fenil] metil ] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2-cloro-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (3-cloro-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (2S) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil ] metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo (2S) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il ) -2-(trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilp (2R) -4- [ [2-fluoro-4- (morfolin-4-il) fenil]metil] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (2R) -2-metil-4- [ [4- (morfolin-4-il ) -2- (trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-cloro-6- (pirrolidin-l-il ) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [5-cloro-2- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( -clorobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2-metil-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-bromo-2- (piperidin-l-il ) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-bromo-2-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2-metoxi-4-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-cloro-2-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(2-metil-4- (pirrolidin-l-il) encil) piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-metoxibencil) piperazin-l-carboxilato 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-metilbencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3, hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-bromo-2- (pirrolidin-l-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2-morfolinobencil) iperazin-l-carboxilato 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (3-fluoro-4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4-[[2-cloro-4- (pirrolidin-l-il) fenil] metil] piperazin carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-cloro-6- (morfolin-4-il ) feni1] metil] piperazin-1 carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [3-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-1 carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-cloro-2- ( lH-pirazol-l-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- ( 3-acetamidopirrolidin-l-il) -4- clorobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [5-cloro-2- (morfolin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 3-morfolinobencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(4-cloro-2- (4-cloro-lfí-pirazol-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2-(trifluorometil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (trifluorometoxi) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (2S) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4-il ) fenil] metil ] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo (2R) -4- [ [2-cloro-4- (morfolin-4-il ) fenil] metil ] -2-metilpiperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 2-metil-4- ( 4-morfolino-2- (trifluorometoxi) bencil) piperazin-l-carboxilato de (S)-1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 2-metil-4- (4-morfolino-2- (trifluorometoxi) bencil) piperazin-l-carboxilato de (. 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4- (pirrolidin-l-il) -2-( trifluorometoxi) bencil) piperazin-l-carboxilato 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (pirrolidin-l-il) -4-(trifluorometil) bencil) piperazin-l-carboxilato 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4-(3-cloro-2- (pirrolidin-l-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 3-fluoro-2- (pirrolidin-l-il) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( (3-isopropil- [1,1' -bifenil] -4-il) metil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 2-isopropil-4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-cloro-2- ( 8-oxa-2-azaspiro [4,5] decan-2-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3 hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 2- ( -acetilpiperazin-l-il ) -4-clorobencil ) piperazin-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-cloro-2- (l-oxo-2, 8-diazaspiro [4,5] decan-8-il ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3 hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (azetidin-l-il) -4 -clorobencil ) piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (3-fluoro-4- (lfí-pirazol-1-il) bencil) piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- (3-acetamidopirrolidin-l-il) -4-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de (R) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2- ( 3-acetamidopirrolidin-l-il ) -4-clorobencil ) piperazin-l-carboxilato de ( S) -1 , 1, 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [4- (morfolin-4-il) -2- (propan-2-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (2-cloro-4- (pirrolidine-l-carbonil ) bencil) piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4- (azetidin-l-carbonil) -2-clorobencil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (3-cloro-2- (morfolina-4-carbonil ) bencil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (3-cloro-2- (pirrolidine-l-carbonil) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-cloro-2- (5H-pirrolo [3, 4-¿>] piridin-6 (7fí) -il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- (4-cloro-2- (hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] irazin-2 (lff) -il) bencil) piperazin-l-carboxilato de (R) -1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( 4-cloro-2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) bencil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( (5- (4-metoxifenil) isoxazol-3-il)metil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( ( 5-fenilisoxazol-3-il) metil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( ( 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) metil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( ( l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il) metil) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4-( (l-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il)metil)piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( ( 4-bromo-l-metil-lH-pirazol-5-il) metil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [3- (2-clorofenil) -l-metil-lH-pirazol-4-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [3-fenil-l- (propan-2-il ) -lH-pirazol-4-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [3- (2-clorofenil) -1- (propan-2-il) -lH-pirazol-4-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 3-metil-4- [ ( 4-fenilfenil ) metil] piperazin-1-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3 , 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-6- (2-metilfenil) piridin-3-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [6- (2-fluorofenil) -2-metilpiridin-3-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-6- ( 3-metilfenil ) piridin-3-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [6- (3-fluorofenil) -2-metilpiridin-3-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( ( 3-morfolino- [1,1' -bifenil ] -4-il) metil ) piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-4- ( 3-metilfenil ) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-4- (2-metilpiridin-4-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo 4- [ (2-metoxi-4-fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [5- (3-fluorofenil) piridin-2-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-4- (piridin-3-il) fenil]metil]piperazin-l-carboxilato de 1 , 1 , 1 , 3, 3 , 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [4- (2, 6-dimetilpiridin-4-il) -2-metilfenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-4- ( 3-metilpiridin-4-il) fenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-fluoro-4- ( 3-fluorofenil) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ ( 2-flúoro-4-fenilfenil ) metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ (2-metil-4 -fenilfenil) metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [4- (3-metilfenil) -2-fenoxifenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-4- (2-metilpiridin-3- il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-fluoro-4- (2-metilpiridin-3-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [ 6-metil-5- (2-metilfenil ) piridin-2-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [5- ( 3-fluorofenil ) piridin-2-il ] metil] pipera zin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [5- ( 3-fluorofenil ) -6-metilpiridin-2-il] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4 - [ [2- (dimetilcarbamoil) - -fenilfenil] metil] piperazin-1-carboxilato de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- ( [4-fenil-2- [ (pirrolidin-1-il) carbonil] fenil]metil) piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3, 3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-metil-4- ( 6-metilpiridin-2-il) fenil ] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [4- (2, 6-dimetilpiridin-4-il) -2-fluorofenil]metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-fluoro-4- ( 3-metilpiridin-4-il) fenil ] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [2-fluoro-4- ( 6-metilpiridin-2-il) fenil] metil] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 4- [ [6-metil-5- ( 3-metilfenil) piridin-2-il] metil ] piperazin-l-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilc- y sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos.
30. - Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
31. - Un procedimiento para tratar dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
32.- Un procedimiento para tratar un cáncer por tumor sólido en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
33. - Un procedimiento para tratar obesidad o reducir tejido adiposo en paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
34. - Un procedimiento para tratar o mejorar síndrome de Down o enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
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