PL96591B1 - Sposob wytwarzania 1,4-dwutlenkow chinoksalinokarbonamidow-2 - Google Patents
Sposob wytwarzania 1,4-dwutlenkow chinoksalinokarbonamidow-2 Download PDFInfo
- Publication number
- PL96591B1 PL96591B1 PL1973161873A PL16187373A PL96591B1 PL 96591 B1 PL96591 B1 PL 96591B1 PL 1973161873 A PL1973161873 A PL 1973161873A PL 16187373 A PL16187373 A PL 16187373A PL 96591 B1 PL96591 B1 PL 96591B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- radical
- hydrogen
- general formula
- piperazine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 title 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- -1 methyl radicals Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 26
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 3
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ALHUXMDEZNLFTA-UHFFFAOYSA-N methyl-quinoxaline Natural products C1=CC=CC2=NC(C)=CN=C21 ALHUXMDEZNLFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDWWDZLRKHULH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1C ZFDWWDZLRKHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMJPJQJSXHJSU-UHFFFAOYSA-N 1-azido-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N=[N+]=[N-] CCMJPJQJSXHJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPYQXWRJQZRBRP-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)quinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(Cl)Cl)=CN=C21 ZPYQXWRJQZRBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ATXBGHLILIABGX-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ATXBGHLILIABGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile Chemical compound CC#N.CC(O)=O RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform Chemical compound CC(O)=O.ClC(Cl)Cl GGISZLOBBISXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKKHZEVHQJZTNQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxopropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(C)=O JKKHZEVHQJZTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCMLEQSKQCTAK-UHFFFAOYSA-N tetraoxane Chemical compound C1COOOO1 NGCMLEQSKQCTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,4- -dwutlenków chinoksalinokarbonamidów-2j stosowanych jako srodki przeciwbakteryjne, skuteczne przeciwko róznym chorobotwórczym mikroorganizmom.Znane syntezy 1,4-dwutlenków chinoksalinokarbonami- dów-2 sa trudne, czasochlonne i przebiegaja z mala wydaj¬ noscia, przy czym wystepuja duze trudnosci oczyszczania produktu reakcji, a ponadto stosowane produkty wyjsciowe sa trudne do otrzymywania.Znane syntezy 1,4-dwutlenków chinoksalinokarbonami- dów-2 polegaja na reakcji 1,4-dwutlenku kwasu chinoksali- nokarboksylowego-2 z odpowiednia amina w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak dwucyklolieks/lokarbo- dwuimid lub N,N'-karbonylodwuimidazol.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 598 819 podano sposób wytwarzania 1,4-dwutlenków tf-chlorochinoksalinokarbonamidów-2 na drodze reakcji nizszych estrów alkilowych 1,4-dwutlenków kwasu chino- ksalinokarboksylowego-2 z odpowiednim zwiazkiem ami¬ nowym.Calkowicie odmienna metode syntezy tych trudnych do otrzymania zwiazków podano w opisie patentowym RFN nr 2 012 743. Proces ten polega na reakcji 1,4-dwutlenku 3-dwuchlorometylochinoksalinokarbonamidu-2 z co naj¬ mniej równomblowa iloscia pierwszo-, drugo-, lub trzecio¬ rzedowej aminy, w obecnosci rozpuszczalnika, w tempera¬ turze 20—100°C. Jednak kazdy z tych procesów wykazuje wyzej wymienione niedogodnosci.Homologiczne 1,4-dwutlenki 3-metylochinoksalinokarbo- namidu-2 mozna wytwarzac w sposób podany w belgijskim opisie patentowym nr 697 976, polegajacy na jednoetapowej reakcji benzofuroksanu z p-ketoamidem, na przyklad z acetyloacetamidem lub z jego pochodna N-podstawiona, w obecnosci zasady. Modyfikacja tego procesu, to jest pod¬ danie reakcji benzofuroksanu z dwuketonem i amoniakiem lub z pierwszo- albo drugorzedowa amina, znana z bel- . gijskiego opisu patentowego nr 753 582, wyeliminowala ograniczenie uprzednio wymienionej metody, wynikajace z malego asortymentu P-ketoamidów i uniemozliwiajace jej stosowanie w szerszym zakresie.Pomimo latwego wytwarzania homologicznych 1,4-dwu¬ tlenków 3-metylochinoksalinokarbonamidów-2 bardzo trud¬ ne jest wytwarzanie znanymi sposobami 1,4-dwutlenków chinoksalinpkarbonamidów-2 nie zawierajacych grupy me¬ tylowej w pozycji 3.Celem wynalazku jest opracowanie prostego sposobu wytwarzania 1,4-dwutlenków chinoksalinokarbonamidów-2 w procesie jednoetapowym z latwo dostepnych produktów wyjsciowych i z zadowalajaca wydajnoscia.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze benzofuro- ksan poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia estru kwasu pirogronowego i amoniaku lub aminy pierwszo- albo drugorzedowej, lub tez benzofuroksan poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia amidu kwasu pirogronowego w obecnosci zasadowego katalizatora. Prze¬ bieg pierwszego z tych procesów przedstawia schemat podany na rysunku.Proces wedlug wynalazki;, pomimo podobienstwa do metody wytwarzania 1,4-dwutlenków 3-metylochinoksalino- karbonamidu-2 na drodze reakcji benzofuroksanu z p-keto- 36 59196591 3 amidem, rózni sie istotnie cd procesów znanych ima prze¬ bieg nieoczekiwany. Literatura omawia wprawdzie reakcje benzofuroksanów ze zwiazkami majacymi grupe metyleno¬ wa lub metylowa, aktywowana sasiadujaca grupa pobieraja¬ ca elektron, na przyklad grupa karbonylowa, jak w ketonach lub aldehydach (belgijski opis patentowy nr 697 976), a takze ze zwiazkami majacymi grupe metylenowa aktywo¬ wana dwiema grupami pobierajacymi elektron, na przyklad z P-ketoamidami (belgijski opis patentowy nr 734 065), natomiast nie ma w liteiaturze zadnej wzmianki odnosnie reakcji benzofuroksanu ze zwiazkami a-dwukarbonylowymi.Sposób wedlug wynalazku jest tym bardziej nieoczekiwany ze wzgledu na fakt, ze dwuacetyl nieTeaguje z benzofurck- sanem w warunkach stosowanych w tym procesie.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 1,4-dwutlenki chinoksalinokarbcnamidów-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Xx oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu, rodnik metylowy lub metcksylowy albo grupe o ogólnym wzorze — SQ2NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, X2 oznacza atom wodoru lub chloru albo rodnik metylowy lub metoksylowyi przy czym gdy X± oznacza grupe o wzorze — S02NR3R4, wówczas X2 oznacza atom wodoru i oba podstawniki równoczesnie nie moga oznaczac rodników metcksylowych, Rx oznacza atcm wo¬ doru, rodnik alkilowy, fenylowy lub allilowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik allilowy, rodnik benzylowy, nizszy rodnik alkilowy, rodnik alkilowy zawierajacy takie pod¬ stawniki jak grupa aminowa, nizsza grupa monoalkiloami- nowa lub dwualkiloaminówa, grupa pirolowa, piperazynowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolincwa, nizsza grupa N-alkilopiperazynowa, N-hydrcksyalkilopipeiazynowa, N- -alkanoilopiperazynowa, w tym równiez N-fcrmylcpipera- zonowa,, nizsza grupa N-karboalkoksypiperazynowa, grupa imidazolidynowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko- ksylowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karboalkcksy- lowa, grupa karbamylowa, nizsza grupa alkilokarbamylowa, dwualkilokarbamylowa, alkanoilcksylowa, w tym równiez formyloksylowa, nizsza grupa alkancilcaminowa, w tym tez formamidowa, albo R2 oznacza rodnik fenylowy, ewentual¬ nie zawierajacy podstawnik taki jak nizszy rodnik alkilowy, grupa aminowa, nizsza grupa mono- lub dwualkiloaminówa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karboalkoksylcwa, grupa hydroksylowa, grupa karbamylowa, nizsza grupa mono- lub dwualkilokarbamylowa lub grupa trójfluorometylowa, albo Ri i R2 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe pirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, mor- folinowa, nizsza grupe N-alkilcpipeiazyncwa, N-hydrcksy- alkilopiperazynowa, N-alkancilopiperazyncwa lub N-karbo- alkoksypiperazynowa.Umiejscowienie podstawników X± i X2 jest umowne, gdyz ich dokladne polozenie w skondensowanym pierscieniu w stosunku do grupy — CONR^ nie jest dokladnie znane i jezeli podstawniki Xi i X2 sa rózne, to w wyniku reakcji otrzymuje sie mieszanine izomerów, a mianowicie o wzorach 1 i 2. W praktyce jednak glównie otrzymuje sie izomer o wzerze \.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze benzefuroksan o ogólnym wzorze 3, w którym Xx i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia estru kwasu pirogronowego o ogólnym wzorze CH3COCOOR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy i amoniakiem albo amina o ogólnym wzorze HNRiR2, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obo- 4 jetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0°C—100 °C. Czas reakcji zalezy od rodzaju skladników reakcji i temperatury.Korzystnie stosuje sie benzofuroksany o wzorze 3 za¬ wierajace tylko jeden podstawnik w pozycji 5 albo 6, gdyz zwiazki takie sa bardziej ekonomiczne. Grupy nitrowe, hydroksylowe i merkaptanowe riie sa korzystnymi pod* stawnikami tych zwiazków, gdyz zwykle powoduja powsta¬ wanie zwiazków ubocznych, a wiec i zmniejszaja wydajnosc reakcji. Benzofuroksany moga byc latwo wytwarzane np. metoda Kaufmana i in., podana w Chem. Rev. 59, 44& (1959) w artykule „The Furoxans".Rodzaj estrów kwasu pirogronowego o wzorze CH3CO- -COOR nie ma istotnego znaczenia dla przebiegu reakcji i mozna stosowac podstawione lub nie podstawione estry alkilowe, arylowe, alicyklicZne lub aralkilowe, ale ze wzgledu na ich dostepnosc najkorzystniej stosuje sie nizsze estry alkilowe, to jest o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym* Amine o wzorze HNRLR2 stosuje sie zwykle w nadmiarze,. poniewaz reakcja z benzofuroksanem zachodzi szybciej w obecnosci zasadowego katalizatora, przy czym dogodnie stosuje sie jako katalizator zasadowy nadmiar aminy latwiej osiagalnej i bardziej ekonomicznej w stosowaniu. Wielkosc nadmiaru aminy nie jest ograniczona, jednakze korzystnie jest stosowac amine w nadmiarze do 50% molowych w sto- sunku do estru kwasu pirogronowego lub benzofuroksanu,. w celu zakonczenia reakcji w dostatecznie zasadowym srodowisku, przy czym stosowanie wiekszego nadmiaru aminy nie jest celowe.Jak wykazalo doswiadczenie, uzycie aminy w równowaz- nej ilosci w stosunku molowym do pozostalych reagentów umozliwia przebieg reakcji bez koniecznosci dodatkowego stosowania zasadowego katalizatora. Reakcja wyraznie zachodzi poprzez tworzenie enaminy i w toku reakcji amina jest stale wyzwalana, spelniajac funkcje katalizatora, nie mniej jednak, w niektórych przypadkach uzycie dodatkowej ilosci katalizatora przyspiesza reakcje.W przypadkach, w których reagent aminowy jest trudno dostepny stosuje sie go w ilosci zblizonej do równomolowej •w stosunku do estru kwasu pirogronowego lub benzofuro- 40 ksanu i mozna uzyc dodatkowo inna zasade nie wchodzaca w reakcje, a sluzaca wylacznie jako katalizator. Taka za¬ sada moze byc trzeciorzedowa amina, alkohojan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo wodorek metalu. Przykladami takich 45 zasad sa: l,5-dwr,azodwucyklo-[4,3,0]-5-nonen, trójetylo- amina, l,2-dwumetylo-l,4,5,6-czterowcdoropirymidyna, me- tanolan sodowy, etanolan potasowy, roztwór alkoholowy wodorotlenku potasowego i wederck sedewy. Oddzielna zasade stosuje sie zwlaszcza w ilosci do 0,5 mola na 1 mol 50 dwuketonu lub benzofuroksanu i dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej przed reakcja, z reagentem aminowym lub pa wprowadzeniu tego reagentu albo równoczesnie z benzofuro¬ ksanem.Jak wspominano, reakcje prowadzi sie zazwyczaj w srodo* 55 wisku rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników,, sluzacych do rozpuszczenia co najmniej samych reagentów i nie powodujacych ubocznych reakcji z reagentami lub produktem reakcji, przy czym jako rozpuszczalnik moze byc stosowany nadmiar aminy uzytej jako reagent. 60 Kolejnosc dodawania skladników nie wplywa r.a przebiec reakcji i mozna je dodawac równoczesnie lub kolejno, lacznie z dodawaniem nadmiaru aminy lub innej zasady jako kata¬ lizatora. Jezeli jako katalizator stosuje sie nadmiar skladnika aminowego, wówczas korzystnie cala ilosc tej aminy dodaje 65 sie do mieszaniny estru kwasu pirogronowego i benzofurok-5 sanu, natomiast przy uzyciu jako katalizatora aminy o wzorze HNR±R2, lecz innej niz reagent aminowy lub przy uzyciu oddzielnej zasady, jak wymieniono wyzej, korzystnie dodaje sie katalizator do mieszaniny benzofuroksanu i estru kwasu pirogronowego, a nastepnie otrzymana mieszanine wpro¬ wadza stopniowo do roztworu skladnika aminowego w obo¬ jetnym rozpuszczalniku. Ten ostatni "Sposób jest szczegól¬ nie korzystny w przypadku egzotermicznej reakcji, poniewaz ulatwia on regulowanie temperatury szybkoscia reakcji.Ze wzgledów praktycznych, w celu uzyskania maksymal¬ nej wydajnosci zadanego 1,4-dwitflenku chinoksalinokarbo- namidu-2 czesto jest korzystnie zmieszac ester kwasu piro¬ gronowego i benzofuroksan w odpowiednim rozpuszczalniku i do otrzymanego roztworu dodac reagent aminowy. Ko- Tzystny sposób polega na dodaniu w temperaturze 0 °—50 °C odpowiedniego benzofuroksanu,. ewentualnie w postaci Toztworuw obojetnym rozpuszczalniku, co najmniej równo- molowego roztworu estru kwasu pirogronowego w takim •samym lub innym obojetnym rozpuszczalniku mieszajacym «ie z rozpuszczalnikiem benzofuroksanu, jesli byl on uzyty, a nastepnie wprowadzeniu skladnika aminowego i oddzielnie katalizatora., jezeli jest on stosowany. Po dodaniuzasadowego katalizatora i aminy* mieszanine pozostawia sie w celu jej przereagowania w okresie do 24 godzin, przy czym w wiek¬ szosci przypadków wystarcza do zakonczenia reakcji pozos¬ tawienie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej tyciagu kilku godzin na przyklad do 12 godzin. W procesach jxa wieksza skale mozna stosowac wyzsza temperature i krótszy czas reakcji.Powyzej zaznaczono, ze reakcje prowadzi sie zwlaszcza -w srodowisku rozpuszczalnika, jednak nie stanowi to istot¬ nego warunku procesu, poniewaz nie zawsze jest on ko¬ nieczny, zwlaszcza w takich przypadkach, w których reagen¬ ty, na przyklad ester kwasu pirogronowego i amina, maja w temperaturze reakcji konsystencje cieczy, co umozliwia utrzymanie jednorodnej fazy. Jednakze stosowanie roz¬ puszczalnika zazwyczaj jest korzystne, gdyz umozliwia on lepsza regulacje temperatury, ulatwia mieszanie, a wiec usprawnia proces i czesto upraszcza wyodrebnienie pro¬ duktów reakcji.Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie etery, takie jak eter dwuetylowy, eter dwuizopropylowy, dioksan5 czte- rowodorofuran, etery dwtimetylowe glikolu etylenowego i glikolu dwuetylowego, alkohole szczególnie nizsze alkohole do 4 atomów wegla, N,N-dwumetyloformamid, benzen, toluen, ksylen, chloroform, chlorek metylenu oraz miesza¬ niny tych rozpuszczalników.Ester kwasu pirogronowego i benzofuroksan stosuje sie zwykle w stosunku molowym 1:1 do 1,2:1. Mozna stosowac nadmiar jednego z reagentów, lecz na ogól nie daje to zad¬ nych korzysci.Produkt reakcji najczesciej wytraca sie z mieszaniny po¬ reakcyjnej w postaci osadu, który wydziela sie przez od¬ filtrowanie lub odwirowanie, po czym — w celu dalszego oczyszczenia, poddaje sie krystalizacji. Produkty reakcji nie wytracajace sie w postaci stalej wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej przez dodanie odpowiedniego rozcienczalnika wytracajacego produkt reakcji. Produkt reakcji moze byc wyodrebniony równiez przez odparowanie rozpuszczalnika z mieszaniny poreakcyjnej i/lub wydzielony chromatogra¬ ficznie.W-sposobie wedlug wynalazku, zamiast estru kwasu piro- ~ gronowego i aminy, mozna stosowac wytworzony uprzednio amid kwasu pirogronowego, przy czym stosuje sie równiez katalizator typu wymienionego wyzej lub amoniak, a takze 5591 amine pierwszo- lub drugorzedowa. Warunki reakcji opisa¬ ne wy£ej stosuje sie równiez i w tej reakcji. Ze wzgledu na ograniczona dostepnosc amidów kwasu pirogronowego sposób ten nie ma jednak mozliwospi szerszego zastosowania. 1,4-dwutlenki chinoksalinokarbonamidu-2 wykazuja in vitro aktywnosc przeciwko róznym chorobotwórczym mikroorganizmom i z tego wzgledu sa uzyteczne w zastoso¬ waniu do przemyslu, na przyklad do odkazania wody, szlamów, a takze do ochrony drewna, malowidel i innych celów.Przy stosowaniu do uzytku zewnetrznego zwiazki te korzystnie miesza sie z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem, na przyklad z olejem mineralnym lub wprowa¬ dza do kremów zmiekczajacych.Zwiazki te moga byc rozpieszczane lub dyspergowane w róznych cieklych rozpuszczalnikach lub nosnikach, takich jak woda, alkohol, glikol lub ich mieszaniny, a takze w in¬ nym srodowisku obojetnym, to jest nie dzialajacym szkod¬ liwie na substancje czynna. Wtakich mieszaninach zawartosc skladnika czynnego wynosi 0,1—10% wagowych mieszani¬ ny.Ponadto szereg powyzszych zwiazków wykazuje aktyw¬ nosc w szerokim zakresie zarówno przeciwko bakteriom Gram — ujemnym i Gram — dodatnim, w przeciwienstwie do N-dwutlenków chinoksaliny, której dzialanie jest ogra¬ niczone tylko przeciwko bakteriom Gram — ujemnym.Równiez wiele z powyzszych zwiazków dzialajacych in vitro wykazuje zdolnosc pobudzania wzrostu zwierzat i dzialaprz^ciwzakazue oraz wykazuje aktywnosc w leczeniu chronicznych chorób narzadów oddechowych u drobiu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac doustnie lub pozajelitowo, na przyklad w zastrzy¬ kach podskórnych lub domiesniowych, w dawkach 1—100 mg/kg wagi ciala. Odpowiednim nosnikiem moze byc na przyklad woda, izotoniczny roztwór dekstrozy, roztwór Rignera lub nosnik hiewodny na przyklad oleje tluszczowe pochodzenia roslinnego, takie jak olej z nasion bawelny, orzechów ziemnych, kukurydzy, sezamu, a takze sulfo- tlenek dwumetylu i inne niewodne nosniki nie kolidujace 40 z terapeutycznym dzialaniem mieszaniny i nie wykazujace toksycznosci w stosowanych dawkach, na przyklad glicerol, glikol propylenowy lub sorbit. Mieszaniny moga byc wy¬ twarzane w postaci koncentratu do rozcienczania bezpo^ srednio przed stosowaniem i poza rozcienczalnikiem moga 45 zawierac - inne skladniki, na przyklad srodki buforowe, hialuronidaze, domiejscowe srodki znieczulajace oraz sole nieorganiczne, w zaleznosci od wymaganych wlasciwosci farmakologicznych. Zwiazki przeciwbakteryjrie moga byc wprowadzane do pokarmu i stosowane jako koncentraty 50 spozywcze w postaci dodatków do karmy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc formowane w polaczeniu z róznymi nosnikami dopusz¬ czalnymi farmaceutycznie w postaci kapsulek, tabletek, pastylek, granulek, a takze moga wystepowac w postaci 55 eliksirów, proszków, zawiesin i roztworów oraz roztworów i zawiesin do stosowania pozajelitowego. Ogólnie biorac zwiazki czynne moga.wystepowac w róznej postaci i o róz¬ nym stezeniu, od okolo 0,5% do okolo 90% w stosunku wagowym do mieszaniny. 60 Przedmiot wynalazku objasniaja nizei podane przyklady.P r z y k l a d I. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku N-metylo-6- - (lub 7)-chlorochinoksalinokarbonamidu-2.A. Do roztworu 8,6 g (0,05 M) 5-chlorobenzofuroksanu i 6*12 g (0,06 M) estru metylowego kwasu pirogronowego 65 w 50 ml etanolu, mieszajac w temperaturze pokojowej,96 591 wprowadzono za pomoca belkotki gazowa metyloamine w 10% nadmiarze molowym, przy czym mieszanina ogrzala sie do temperatury okolo 50 °C i przybrala barwe brazowo- czerwona, a po zakonczeniu wydzielania sie ciepla zaczal wytracac sie osad. Mieszanine poreakcyjna pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres okolo 12 godzin, na¬ stepnie osad odsaczono, otrzymujac 4,2 g (33% wydajnosci) produktu o temperaturze topnienia 244—246 °C. Po krys¬ talizacji z kwasu octowego otrzymano zwiazek o tempera¬ turze topnienia 245—246 °C.B. Powtórzono powyzszy proces, lecz stosujac tempera¬ ture 0—5 °C i doprowadzajac reakcje do konca w tempera¬ turze otoczenia. Otrzymano ten sam zwiazek.Przyklad II. Proces prowadzono jak w przykladzie I — A, stosujac zamiast metyloaminy i 5-chlorobenzofurok- sanu odpowiednia amine i benzofuroksan. Otrzymano 1,4- -dwutlenki chinoksalinokarbonamidu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru a znaczenie symboli X13 X2 i R2 oraz charakterystyke poszczególnych zwiazków wydajnosc reakcji podano w tablicy 1. 8 P r z y k l a d IV. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku N,N-dwu- etylochinoksal nokarbonamidu-2.Do roztworu 2,90 g (0,025 M) estru etylowego kwasu pirogronowego i 1,83 g (0,025 M) dwuetyloaminy w 50 ml czterowodorofuranu, o temperaturze pokojowej, mieszajac dodano 3,40 g (0,025 M) benzofuroksanu i mieszano w ciagu 1 godziny, po czym pozostawiono w temperaturze pokojo¬ wej na okres okolo 12 godzin. Wytracony osad odsaczono, przemyto metanolem i wysuszono.W taki sam sposób, lecz stosujac zamiast dwuetyloaminy dodecyloamine, etanoloamine, N,N-dwumetyloetylenodwu- amine, n-butyloamine, N-acetyloetylenodwuamine, N-me- tylopiperazyne, morfoline, aniline, i alliloamine, otrzymano odpowiadajace iml,4-dwutlenki chinoksalinokarbonamidu-2.PrzykladV.Proces prowadzono jak w przykladzie I, stosujac rózne estry kwasu pirogronowego oraz odpowiednie aminy i benzofuroksany jako reagenty. Otrzymano 1,4-dwu- tlenki chinoksalinokarbonamidu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym znaczenie symboli X15 X2, R± i R2 podano w ta¬ blicy 2.Tablica 1 X1 H Cl Cl Cl H F F F Cl Cl Cl Cl Br Br Br Cl Cl H H x2 H H H H H H H H H Cl Cl Cl H H H H H H H R2 H CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH3 CH3 CH3 CH2CH3 H H H CH3 CH2CH3 H CH3 CH2CH3 CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2OH CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2OH Temperatura topnienia (°C) 262 212—13 197—8 243^ 222—3 248 230—1 253 258—9 275—6 270 245—6 254—6 248 233 191—2 208 151—2 189—190 Rozpuszczalnik do krystalizacji*) HOAc CH3CN/CHC13 EtOH/CHCl3 CHCl3/MeOH EtOH/CHCl3 MeOH/CHCl3 CHC13 HOAc CF3COOH/HOAc CF3COOH/HOAc CF3COOH/EtOH CF3COOH/HOAc CF3COOH/HOAc EtOH/CHCl3 HOAc MeOH/CHCl3 CF3COOH/MeOH EtOH aceton i Wydajnosc 7 18 * 14 21 12 22 12 60 27 27 11 19 *) HOAc = kwas octowy; EtOH = etanol; MeOH = metanol.Chociaz symbole Xt i X2 podano we wzorze 1 w ustalo¬ nych pozycjach, nalezy rozumiec, ze umiejscowienie ich jest umowne, gdyz dotychczas nie jest znane i zarówno Xj jak i X2 moga wystepowac w pozycjach 6 lub 7.Przyk lad III. Powtórzono proces jak w przykladzie I, lecz zamiast estru metylowego kwasu pirogronowego stosowano nizej wymienione estry tego kwasu i otrzymano ten sam zwiazek.Uzyto nastepujace estry kwasu pirogronowego: etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, n-heksylowy, feny Iowy, 4-tolilowy, 4-metoksyfenylowy,.2-chlorofenylowy, benzylowy, 4-metoksybenzyiowy, 2-bromobenzylowy, 2-fenyloetylowy, 2-chloroetylowy, 2-hydrcksyetylowy, 3-dwumetyloaminopropylowy, cykloheksylowy i 2-metoksy- etylowy. 55 65 Przyklad VI. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku N-(n- -butylo)-6- (lub 7)-chlorochinoksalinokarbonamidu-2.Do mieszaniny 5,1 g (0,05 M) estru metylowego kwasu pirogronowego i 3,65 g (0,05 M) n-butyloaminy w 50 ml etanolu dodano 0,025 M N-metyloaniliny, nastepnie 8,6 g (0,05 M) 5-chlorobenzofuroksanu i mieszano w ciagu 1 godziny, po czym pozostawiono w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu okolo 12 godzin. Wytracono osad odsaczono i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i chloroformu, otrzymujac zwiazek identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie II.Przyklad VII. Wytwsrzanie 1,4-dwutlenku N,N-dwu- metylochinoksalinokarbonamidu-2.Do roztworu 5,75 g (0,05 N) amidu kwasu N,N-dwume- tylopirogronowego w 50 ml etanolu dodano w temperaturze96 591 9 10 Tablica 2 X/) i H F H Cl OCH3 CH3 Cl H H Br S02NH2 S02N(CH3)2 H Cl Cl CH3 F CH3 S02NH(CH3) S02N(CH3)2 S02N(CH3)2 S02NH2 S02NH2 S02N(CH3)2 H Cl F OCH3 Cl OH3 Cl F Cl H Cl CH3 S02N(CH3)2 OCH3 S02NH2 H Cl Br Cl S02N(CH3)2 S02N(CH3)2 H Cl CH3 OCH3 Cl Cl F H Cl CH3 Cl Cl S02NH2 S02N(CH3)2 x2*) 2 H H H H H H OCH3 H H H H H H H Cl Cl H CH3 H H H H H H H H H H CH3 CH3 Cl H H H H H H H H H H Br CH3 H H H H H H OCH3 H H H H H H OCH3 H H Ri 3 H CH3 n-C4H9 H H C6H5 H H H H H H H H H H CH2-CH — CH2 C2H5 CH3 CH3 CH2-CH = CH2 H CH2CH2OH (CH2)3OH H H (CH2)4OH CH2CH2OH H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R2 4 C7H7 C7H7 C7H7 C7H7 QH5 QH5 4-CH3C6H4 4-NH2-C6H4 2-[(CH3)2N]C6H4 4-HOC6H4 2-CH3OC6H4 3-(CF3)C6H4 CH2-CH = CH2 CH2-CH = CH2 CH2-CH = CH2 CH2-CH = CH2 CH2-CH = CH2 QH5 CH3 CH3 CH2-CH - CH2 CH2CH2OH CH2CH2OH (CH2)3OH CH2CH(CH3)OH CH(C2H5)CHaOH (CH2)4OH CH3 CH2CH2OH CH2CH2OCH3 CH2CH20(n-C4H,) CH2CH2COOCH3 CH2CH2CONH2 CH2CONH2 CH2CH2CONHC2H5 CH2CON(CH3)2 CH2CONH2 CH2CON(C2H5)2 CH2COOC2H5 (CH2)3N(CH3)2 CH2CH2N(i-C3H7)2 (CH2)4N(CH3)2 CH(CH3)CH2N(CH3)2 CH2CH2N(CH3)2 CH2CH(CH3)N(CH3)2 CH2CH2-morfolinowy CH2CH2-morfolinowy CH2CH2-pirolidynowy (CH2)3-piperydynowy CH2CH2--imidazolidynowy CH2CH2-/N-metylopiperazynowy CH2CH2-/N-2-hydroksyetylopiperazynowy (CH2)3-/N-n-butylopiperazynowy CH2CH2-/N-acetylopiperazynowy CH2CH2-/N-karbometyloksypiperazynowy (CH2)3-pirolowy CH2CH2-piperazynowy (CH2)3-morfolinowy CH2CH2- /N-n-butylopiperazynowy96 591 11 12 c.d. tablicy 2 I 1 H Cl OCH3 CH3 F H Cl S02N(CH3)2.Br CH, Cl Cl F Cl S02NH(CH3) F H OCH3 S02N(CH3)2 H H Cl OCH3 S02N(CH3)2 H Cl F H CH3 S02N(CH3)2 H Cl H F Cl S02N(CH3)2 2 H H H Cl H H H H Br H H CH3 H H H H H H H H H H H H H CH3 H H H H H H H H Cl H 1 3 | -Cixl2-C-irl2-dri.2-C-(ri2 -C^H,2v_lH2-Cjri.2C-ird2- -CrI2-CrI2-CrI2CH,2- -CH.2-Cri2-Cri2-CH2- -CH.2-CH2-Cri2-CrI2-C.ri.2- -CH2-CH2-0-CH2-CH2- -CH2-CH2-0-CH2-CH2- -CH2-CH2-0-CH2-CH2- -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- -CH2-CH2-N (CH3)-CH2CH2- -CH2-CH2-N(n-C4H9)-CH2-CH2- -CH2-CH2-N(CH2CH2OH)-CH2CH2- -CH2-CH2-N(CHO)-CH2-CH2- -CH2-CH2-N (COOCH3)-CH2CH2- -CH2-CH2-N(COO-izo-C3H7) -CH2-CH2- -CH2-CH2-N(COC2Hs)-CH2-CH2- -CH2-CH2-N(CH2CH)CH3 (CH2OH)-CH2-CH2- -CH = CH-CH = CH- -CH2-CH2-0-CH2-CH2- -CH2-CH2-N (COOC2H5)-CH2-CH2- QHn C6Hn QHn CeHn C4H7 C4H7 C4H7 C3HS C3H5 QH5 QHU CeHn CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H H H H QHn QHU C6H5 C6H5 C6H5 H 4 ¦ *) Xt i X2 wystepuja odpowiednio w pozycji 6 lub 7. pokojowej 0,012 Mtrójetyloaminy, nastepnie benzofuroksan.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 12 godzin i wytracony produkt odsaczono, otrzymujac zadany zwiazek.W taki sam sposób, lecz stosujac odpowiedni amid kwasu pirogronowego i odpowiedni benzofuroksan otrzymano 1,4-dwutlenki chinoksalinokarbonamidu-2 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym znaczenie symboli X13 X2, Rj i R2 podano w tablicy 3.Tablica 3 1 Xt*) H Cl S02NH2 H CH3 OCH3 F H Cl CH3 | 1 X2*) H H H H H H H H H Cl 1 Ri H H H H H CH3 CH3 H H H 1 R2 1 H . H H CH2COOH CH2COOH QH5 C6H5 4-(CH3)C6H4 4-(CH3)C6H4 2-(CH3)C6H4 | *) Xi i X2 wystepuja odpowiednio w pozycji 6 lub 7. 45 50 55 60 65 Tesame zwiazki otrzymano stosujac zamiast trójetyloami- ny równowazna ilosc 1,5-dwuazodwucyklo- [4,3,0] -nonu, etanolanu sodowego lub N-metylomorfoliny.Przyklad VIII. Wytwarzanie piperydydu kwasu chinoksalinokarboksylowego-2. Zwiazek ten otrzymano przez hydrolize odpowiedniego N- (karboetoksy)-piperydydu kwasu chinoksalinokarboksylowego-2 z przykladu VII w nastepujacy sposób.Do 15 ml stezonego kwasu siarkowego dodano 1 g N- - (karboetoksy)- piperydydu i ogrzewano na lazni parowej w ciagu 12 godzin, po czym rozcienczono woda i zobojet¬ niono kwasnym weglanem sodowym. Wytracony osad odsaczono i przemyto woda.W podobny sposób wytworzono piperydyd kwasu 6- -(lub 7)-chloro-2-chinoksalinokarboksylowego i piperydyd kwasu 6-(lub 7)-N,N-dwumetylosulfonamido-2-chinoksa- linokarboksylowego, stosujac odpowiedni N-karboalkosy/- -piperydyd z przykladu VII.Przyklad IX. Wytwarzanie 1,4-dwutlenku N-(n-bu- tylo-6- lub 7)-chlorochinoksalinokarbonamidu-2.Mieszanine 5,1 g (0,05 M) estru metylowego kwasu pirogronowego i 3,65 g (0,05 M) n-butyloaminy w 50 ml etanolu mieszano w ciagu 0,5 godzin, po czym dodano 0,025 M N-metyloaniliny, nastepnie 8,6 g (0,05 M) 5-chlo-96 591 13 14 robenzofuroksanu i mieszano w ciagu 1 godziny. Mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 12 godzin3 nastepnie wytracony osad odsaczono i prze- krystalizowano z mieszaniny etanolu i chloroformu. Otrzy¬ mano4dentyczny zwiazek jak w przykladzie II.Wytwarzanie 5-trójfluorometylobenzofuroksanu, stoso¬ wanego jako zwiazek wyjsciowy.Roztwór 103 g (0,5 M) 4-amino-3-nitrobenzotrójfluorku, 750 ml kwasu octowego i 385 ml stezonego kwasu siarkowego mieszajac oziebiono w kapieli lodowej, po czym do oziebio¬ nego roztworu dodano porcjami 38 g (0^55 M) azotynu sodu, utrzymujac temperature do 5°C. Po wprowadzeniu calej ilosci azotynu dodano 38 g (0,55 M) azydku sodu i kontynuowano mieszanie 20 minut, po czym mieszanine poreakcyjna wlano do 4 1 wody z lodem i surowy produkt, 4-azydo-3-nitrobenzotrójfluorek, wyekstrahowano chloro¬ formem. Ekstrakt chloroformowy wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, odsaczono i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc roz¬ puszczono w 800 ml toluenu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna, stosujac ekran bezpieczenstwa. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odparowano rozpuszczalnik i pozostalosc oddestylowano pod^zmniejszonom cisnieniem.Frakcja o temperaturze wrzenia 105—108°C, w ilosci 16 ml (wydajnosc 61%), odpowiadala 5-trójfluorometylo- benzofuroksanowi o dostatecznej czystosci.Benzofuroksany o ogólnym wzorze 3, w którym znaczenie symboli X± i X2 podano w tablicy 4, otrzymano w znany sposób, polegajacy na rozpuszczeniu odpowiedniej 2-nitro- -4-sulfonamidoaniliny lub 2-nitro-amidyny walkoholowym roztworze wodorotlenku potasu zawierajacym wodorotlenek potasu w ilosci równomolowej, nastepnie oziebieniu otrzy¬ manego roztworu na lazni lodowej i wkropleniu do niego, stale mieszajac 5% roztworu podchlorynu sodu, w ilosci równomolowej.Jesli w produkcie reakcji wystepuje przy azocie kwasowy wodór, wówczas zwiazek wytraca sie z mieszaniny porer akcyjnej przez zakwaszenie 10% kwasem solnym, natomiast jesli obydwa atomy wodoru przy azocie sa podstawione, zwiazek wytraca sie sam, bez zakwaszenia.Tablica 4 1 X1 S02NH2 S02NH(CH3) S02N(CH3)2 OCH3 Cl 1 C1 X* H H CH3 OCH3 CH3 PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,4-dwutlenków chinoksalino- karbonamidów-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Xx oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu, rodnik metylowy lub metoksylowy albo grupe o ogólnym wzorze -S02NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, X2 oznacza atom wodoru lub chloru albo rodnik metylowy lub metcksylowy, przy czym gdy Xt oznacza grupe o wzorze -S02NR3R4, wówczas X2 oznacza atom wodoru i oba podstawniki XA i X2 równoczesnie nie moga oznaczac rodników metoksylowych, RL oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, fenylowy lub allilowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik allilowy, rodnik benzylowy, nizszy rodnik alkilowy, rodnik alkilowy zawierajacy takie pod- 10 15 20 25 30 35 40 60 65 stawniki jak grupa aminowa, nizsza grupa monoalkiloami- nowa lub dwualkiloaminowa, grupa pirolowa, piperazyno- wa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, nizsza grupa N-alkilopiperazynowa, N-hydroksyalkilopiperazyno- wa, N-alkanoilopiperazynowa, w tym równiez N-formylo- piperazynowa, nizsza grupa N-karboalkoksypiperazynowa, grupa imidazolidynowa, grupa hodroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karboalko- ksylowa, grupa karbamylowa, nizsza grupa alkilokarbamylo- wa, dwualkilokarbamylowa, alkanoiloksylowa, w tym równiez formyloksylowa, nizsza grupa alkanoiloaminpwa, w *tym równiez formamidowa, albo R2 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie zawierajacy podstawnik taki jak • nizszy rodnik alkilowy, grupa aminowa, nizsza grupa mono- lub dwualkiloaminowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karboalkoksylowa, grupa hydroksylowa, grupa karbamylo¬ wa, nizsza grupa mono- lub dwualkilokarbamylowa lub grupa trójfluorometylowa, albo Rx i R2 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe pirolowa, piroli¬ dynowa, piperydynowa, morfolinowa, nizsza grupe N-alkilo- piperazynowa, N-hydroksyalkilopiperazynowa, N-alkanoi- lopiperazynowa lub N-karboalkoksypiperazynowa, zna¬ mienny tym, ze benzofuroksan o ogólnym wzorze 3, w którym Xt i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia estru kwasu pircgronowego o ogólnym wzorze CH3COCOOR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy i amoniakiem albo amina o ogólnym wzorze HNRLR2, w którym Ra i R2 maja wyzej podane znaczenie.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze 0°C—100 °C.
- 3. Sposób wytwarzania 1,4-dwutlenków chinoksalino- karbonamidów-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Xj oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu, rodnik metylowy lub metoksylowy albo grupe o ogólnym wzorze -S02NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, X2 oznacza atom wodoru lub chloru albo rodnik metylowy lub metoksylowy, przy czym gdy Xt oznacza grupe o wzorze -S02NR3R4, wówczas X2 oznacza atom wodoru i oba podstawniki Xx i X2 równoczesnie nie m6ga oznaczac rodników metoksylowych, Rj oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, fenylowy lub allilowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik allilowy, rodnik benzylowy, nizszy rodnik alkilowy, rodnik alkilowy zawierajacy takie pod¬ stawniki jak grupa aminowa, nizsza grupa monoalkiloami- nowa lub dwualkiloaminowa, grupa pirolowa, piperazynowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, nizsza grupa N-alkilopiperazynowa, N-hydroksyaikilopiperazynowa, N- -alkanoilopiperazynowa, w tym równiez N-formylopipera- zynowa, nizsza grupa N-karboalkoksypiperazynowa, grupa imidazolidynowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karboalkoksylo¬ wa, grupa karbamylowa, nizsza grupa alkilokarbamylowa, dwualkilokarbamylowa, alkanoiloksylowa, w tym równiez formyloksylowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, w tym równiez formamidowa, albo R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie zawierajacy podstawnik taki jak nizszy rodnik alkilowy, grupa aminowa, nizsza grupa mono- lub dwu¬ alkiloaminowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karbo¬ alkoksylowa, grupa hydroksylowa, grupa karbamylowa, nizsza grupa mono- lub dwualkilokarbamylowa lub grupa trójfluorometylowa, albo R± i R2 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupepirolowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, nizsza grupe N-alkilopipera-96 591 15 zynowa, N-hydroksyalkilopiperazynowa, N-alkanoilopipe- razynowa lub N-karboalkoksypiperazynowa, znamienny tym, ze benzofuroksan o ogólnym wzorze 3, w którym Xt i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia amidu kwasu pirogronowego o ogólnym wzorze CHgCOCONR^, w którym R± i R2 16 maja wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci zasadowego katalizatora i ewentualnie rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie amoniak lub pierwszorzedowa albo drugorzedowa amine. X2 X o ?» N' l 0 C0NR,R- Wzór 1 X o o C0NR.R i'Y Wzór 2 H/zór3 x2 *K l o o o II II 0 + CH3-C-C-OR + HNR,R2 0 t 0 x, i o Schemat LZG Z-d 3 zam. 251-78, nakl. 105+20 egz. Cena 45 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24937372A | 1972-05-01 | 1972-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96591B1 true PL96591B1 (pl) | 1978-01-31 |
Family
ID=22943199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973161873A PL96591B1 (pl) | 1972-05-01 | 1973-04-12 | Sposob wytwarzania 1,4-dwutlenkow chinoksalinokarbonamidow-2 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5726275B2 (pl) |
| AT (1) | AT333767B (pl) |
| BE (1) | BE797983A (pl) |
| CA (1) | CA1002047A (pl) |
| CH (2) | CH568307A5 (pl) |
| DE (1) | DE2316765A1 (pl) |
| DK (1) | DK143336C (pl) |
| ES (1) | ES413579A1 (pl) |
| FI (1) | FI55505C (pl) |
| FR (1) | FR2182957B1 (pl) |
| GB (1) | GB1432443A (pl) |
| IE (1) | IE37526B1 (pl) |
| IN (1) | IN139311B (pl) |
| NL (1) | NL7305048A (pl) |
| NO (1) | NO139173C (pl) |
| PH (1) | PH12684A (pl) |
| PL (1) | PL96591B1 (pl) |
| SE (1) | SE405853B (pl) |
| ZA (1) | ZA732418B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5128121A (ja) * | 1974-09-04 | 1976-03-09 | Nagashima Special Paint | Suberidometoryooyobisonoseizohoho |
| FR2350096A1 (fr) | 1976-05-03 | 1977-12-02 | Oreal | Compositions destinees a la coloration de la peau a base de derives de la quinoxaline |
| DE2747700A1 (de) * | 1977-10-25 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-di-n-oxiden sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| AU674613B2 (en) * | 1993-09-28 | 1997-01-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivative as antidiabetic agent |
| JPH09227740A (ja) * | 1996-02-21 | 1997-09-02 | Daicel Chem Ind Ltd | ガラス繊維強化ポリスチレン系樹脂組成物 |
-
1973
- 1973-03-22 SE SE7304084A patent/SE405853B/xx unknown
- 1973-03-26 GB GB1451873A patent/GB1432443A/en not_active Expired
- 1973-03-28 CA CA167,369A patent/CA1002047A/en not_active Expired
- 1973-04-02 PH PH14482A patent/PH12684A/en unknown
- 1973-04-04 DE DE2316765A patent/DE2316765A1/de not_active Withdrawn
- 1973-04-05 FI FI1052/73A patent/FI55505C/fi active
- 1973-04-09 ZA ZA732418A patent/ZA732418B/xx unknown
- 1973-04-09 IN IN829/CAL/73A patent/IN139311B/en unknown
- 1973-04-10 BE BE1004953A patent/BE797983A/xx unknown
- 1973-04-11 AT AT321073A patent/AT333767B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 NL NL7305048A patent/NL7305048A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-04-11 DK DK196673A patent/DK143336C/da active
- 1973-04-11 ES ES413579A patent/ES413579A1/es not_active Expired
- 1973-04-11 FR FR7313108A patent/FR2182957B1/fr not_active Expired
- 1973-04-12 CH CH707475A patent/CH568307A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-12 NO NO1525/73A patent/NO139173C/no unknown
- 1973-04-12 IE IE580/73A patent/IE37526B1/xx unknown
- 1973-04-12 JP JP4091773A patent/JPS5726275B2/ja not_active Expired
- 1973-04-12 CH CH526373A patent/CH568988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-12 PL PL1973161873A patent/PL96591B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI55505B (fi) | 1979-04-30 |
| GB1432443A (en) | 1976-04-14 |
| DK143336C (da) | 1981-12-07 |
| ES413579A1 (es) | 1976-01-16 |
| FR2182957A1 (pl) | 1973-12-14 |
| DE2316765A1 (de) | 1973-11-15 |
| IN139311B (pl) | 1976-06-05 |
| ATA321073A (de) | 1976-04-15 |
| NO139173C (no) | 1979-01-17 |
| FR2182957B1 (pl) | 1976-09-10 |
| SE405853B (sv) | 1979-01-08 |
| ZA732418B (en) | 1974-02-27 |
| CA1002047A (en) | 1976-12-21 |
| NL7305048A (pl) | 1973-11-05 |
| BE797983A (fr) | 1973-10-10 |
| DK143336B (da) | 1981-08-10 |
| CH568988A5 (pl) | 1975-11-14 |
| NO139173B (no) | 1978-10-09 |
| IE37526L (en) | 1973-11-01 |
| CH568307A5 (pl) | 1975-10-31 |
| AT333767B (de) | 1976-12-10 |
| PH12684A (en) | 1979-07-18 |
| JPS4924980A (pl) | 1974-03-05 |
| JPS5726275B2 (pl) | 1982-06-03 |
| FI55505C (fi) | 1979-08-10 |
| IE37526B1 (en) | 1977-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2996501A (en) | Synthetic penicillins | |
| US4147875A (en) | Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines | |
| PL96591B1 (pl) | Sposob wytwarzania 1,4-dwutlenkow chinoksalinokarbonamidow-2 | |
| US3883528A (en) | Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats | |
| US4343942A (en) | Quinoxaline derivatives | |
| CH630920A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-aryl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-1,4-diazepine. | |
| US3632605A (en) | Pyrroline derivatives | |
| MC1850A1 (fr) | Composes tricycliques | |
| US3883527A (en) | Process for preparation of 2-aryl-1,3,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| Madroñero et al. | Synthesis of triazolo [4, 3‐d], tetrazolo [1, 5‐a]‐and quinazolino [3, 2‐d][1, 4] benzodiazepines | |
| US5747529A (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
| EP0046990A2 (en) | 2-Halogeno-4-alkyl-4,7-dihydro-7-oxo-thieno(3,2-b)-pyridine-6-carboxylic acids, salts thereof at the carboxyl group, pharmaceutical use thereof, and intermediates thereof | |
| US3784549A (en) | N-(2,3-dihydroquinobenzoxazepin-3-ylidene)-o-(substituted carbamoyl) hydroxylamines | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| US3772317A (en) | Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines | |
| DE2521326A1 (de) | Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DD283627A5 (de) | Verfahren zur herstellung von [3,2-f]benzoxazol-6-onen | |
| SU472503A3 (ru) | Способ получени производных 3аминопиразолона-5 | |
| US4254121A (en) | 3-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4 ]benzoxazines | |
| US3761487A (en) | Hydrazines of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| US4866175A (en) | Novel process for the synthesis of quinoxaline and benzimidazole-N-oxides | |
| US3222360A (en) | Dioxazolylpenicillins | |
| Mahgoub | Synthesis and reactions of some new thieno [2, 3-b] quinoxalines and their related compounds | |
| US4427589A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines |