DK143336B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamud-1,4-dioxider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamud-1,4-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- DK143336B DK143336B DK196673AA DK196673A DK143336B DK 143336 B DK143336 B DK 143336B DK 196673A A DK196673A A DK 196673AA DK 196673 A DK196673 A DK 196673A DK 143336 B DK143336 B DK 143336B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reaction
- amine
- hoac
- benzofuroxane
- dioxides
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 benzofuroxane compound Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- GLLHZHAFSZJULJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(C(=O)N)=C[N+]([O-])=C21 GLLHZHAFSZJULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 claims 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 25
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDWWDZLRKHULH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1C ZFDWWDZLRKHULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSUJWYXGUYPCU-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(C(=O)O)=C[N+]([O-])=C21 WXSUJWYXGUYPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXRNZRWWVUJMH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxido-1-oxoquinoxalin-1-ium-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N([O-])C(C)=C(C(N)=O)[N+](=O)C2=C1 MZXRNZRWWVUJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPNADFNSANIPF-UHFFFAOYSA-N 3-methylquinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C)=NC2=C1 BJPNADFNSANIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXJMUVXYGKZESC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-oxido-4-oxoquinoxalin-4-ium-2-carboxamide Chemical class ClC1=CC=C2N([O-])C(C(=O)N)=C[N+](=O)C2=C1 JXJMUVXYGKZESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(19) DANMARK
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) U3336 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 19^6/73 (51) IntCL* C 07 0 241/62 (22) Indleveringsdag 11 . apr. 1 975 (24) Løbedag 11. apr. 1973 (41) Aim. tilgængelig 2. nov. 1 973 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) international indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 1 . maj 1972, 249373, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder Marwan Jawdat Abu El-Haj, US.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremF stilling af 2-quinoxalincar= boxamid-1,4-di oxider.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-quinoxalincarboxamid-l,4-dioxider med den i kravets indledning angivne almene formel, som er nyttige antibakterielle midler til bekæmpelse af forskellige patogene mikroorganismer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, i j Fra dansk patentansøgning nr. 999/71 kendes en fremgangsmåde til ) fremstilling af 3-methyl-2-quinoxalincarboxylsyreester-l,4-dioxi- i der ved omsætning af en benzofuroxanforbindelse med en oc-ketosyre- ester i nærvær af en base, og fra britisk patentskrift nr. 1 187 991 » 2 143338 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af blandt andet 3-alkyl-2-quinoxalincarboxamid-1,4-dioxider ved omsætning af en benzofuran-forbindelse med f. eks. α-, β- eller ^-ketocarboxylsyrer eller derivater deraf, såsom estere eller amider i nærvær af en base.
Fremstillingen af en række 6-cblor-2-quinoxalincarboxamid-l,4-dioxider ved omsætning af en lavere alkylester af 2-quinoxalincar-boxylsyre-1,4-dioxid med den passende aminoforbindelse er rapporteret i US patentskrift nr. 3 598 819·
Fra belgisk patentskrift nr. 697 976 er det kendt at fremstille homologe 3-methyl-2-quinoxalincarboxamid-l,4-dioxider ved en 1-trins reaktion mellem en benzofuroxan og et β-ketoamid, for eksempel ace-toacetamid eller et N-substitueret derivat deraf, i nærvær af en base. En modifikation af denne fremgangsmåde, nemlig omsætningen af en benzofuroxan med diketen og ammoniak eller en primær eller sekundær amin, kendes fra belgisk patentskrift, nr. 753 582.
De nærmest beslægtede af de kendte forbindelser er de homologe 3-methylforbindelser, der kendes fra de ovennævnte belgiske patentskrifter, og de forbindelser, der kendes fra den danske patentansøgning nr. 999/71 og fra US patentskrift nr. 3 598 819. Det har i-midlertid vist sig, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser en overlegen antibakteriel virkning i forhold til disse kendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan sammenfattes i det nedenstående reaktionsskema: 0 0 \ II II 1 x—- 0 + CH^-C-C-OR + RxNH2 --^ Ψ 0 0 f s II 1 ^ Y C-NHR1
x--I
o 3 143336 som anskueliggør anvendelsen af de foretrukne benzofuroxaner indeholdende en substituent i 5- eller 6-stillingen.
Stillingen af substituenten X er noget arbitrær, da dens eksakte tilknytningspunkt i forhold til stillingen af -CONHR1-gruppen på den kondenserede heterocycliske ring ikke kendes med sikkerhed. Reaktionen viser sig at frembringe en blanding af isomere (A og B nedenfor), når X er forskellig fra hydrogen. Hvis man således begynder med en benzofuroxan med formlen: 0 hvori X har den i kravet angivne betydning, er to produkter (A og B) mulige: ? t° x__^ %V— CONHRx X-^1 I °g 1 1
JL J L JL A—CONHR
£ ± 0 0
A B
X formel A er X tilknyttet i 7-stillingen, mens den i formel B er tilknyttet i 6-stillingen af det fremstillede 2-quinoxalincarbox-amid-l,4-dioxid. Imidlertid er i praksis en isomer, som antages at være isomer B, det overvejende produkt.
De benzofuroxaner, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er let tilgængelige eller kan let fremstilles af fagfolk. Por eksempel er fremstillingen af forskellige substituerede benzofuroxaner beskrevet af Kaufman et al., Chem. Rev. ££, 448 (1959) i en artikel med titlen "The Furoxans".
4 143336
Reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter i bredeste forstand en omsætning af den passende benzofuroxan med den ønskede amin (R^NH^) og pyrodruesyreesteren i mindst ækvi-molære forhold. I almindelighed anvendes et overskud af amin-reaktanten, da reaktionen med benzofuroxan udføres lettest i nærvær af en basisk katalysator. Et overskud af aminreaktanten, som oftest er den lettest tilgængelige og billigste af de anvendte reaktanter, tjener hensigtsmæssigt som katalysator. Mængden af overskydende amin er ikke kritisk. Det er imidlertid fordelagtigt at anvende op til 50 % molært overskud af aminen beregnet på den anvendte mængde pyrodruesyreester eller benzofuroxan for at sikre fuldstændig reaktion plus tilstrækkelig base til at tjene som katalysator. Anvendelsen af større overskud af amin viser sig ikke at tjene noget nyttigt formål.
Som det vil indses af fagfolk, er det, selv når der anvendes en ækvimolær mængde amin, ikke nødvendigt at tilsætte basisk katalysator. Reaktionen skrider øjensynligt frem via en amin-dannelse, og således frigøres der, efterhånden som reaktionen skrider frem, kontinuert amin, der tjener som katalysator. Anvendelsen af tilsat katalysator kan i nogle tilfælde fremskynde reaktionen.
I tilfælde, hvor aminreaktanten er vanskeligt tilgængelig, anvendes den af økonomiske grunde i tilnærmelsesvis ækvimolære forhold til pyrodruesyreesteren eller benzofuroxanen. En særskilt base, som ikke indgår i reaktionen, undtagen at den tjener som katalysator, kan om ønsket anvendes i stedet for et overskud af aminreaktanten.
Den særskilte base kan være en tertiær amin, et alkalimetal-alkoxid, et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller et metalhydrid. Repræsentative for sådanne baser er 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]-5-nonen, triethylamin, l,2-dimethyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin, natriummethoxid, kaliumethoxid, alkoholisk kaliumhydroxid og natriumhydrid. Den særskilte base anvendes normalt i en mængde på op til et halvt mol pr. mol af pyrodruesyreesteren eller benzofuroxanen. Større mængder af tilsat base er øjensynligt ikke af nogen fordel. Den kan tilsættes reaktionsblandingen før, sammen med eller efter aminreaktanten eller sammen med benzo-furoxanreaktanten.
Reaktionen udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddelsystem, dvs. et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsnings 5 143336 midler, som tjener til at opløse i det mindste reaktanterne, og som ikke indtræder i skadelige reaktioner med reaktanterne eller produkterne. Et overskud af aminreaktanten kan tjene som opløsningsmiddel.
Reaktionen udføres normalt over et temperaturområde på mellem 0 og 100° C. Højere temperaturer kan anvendes, men syntes ikke at frembyde nogen fordel og kan i visse tilfælde forårsage nedbrydning. Reaktionstiden afhænger som ventet af reaktanterne og af den anvendte temperatur. For et givet sæt reaktanter er reaktionstiden kortere, jo højere reaktionstemperaturen er, og lavere, jo længere reaktionstiden er.
Tilsætningsrækkefølgen af reaktanterne er ikke kritisk for fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Reaktionen kan udføres ved samtidig eller trinvis tilsætning af de forskellige reaktanter, herunder overskuddet af amin eller særskilt base som katalysator.
Når der anvendes et overskud af aminreaktanten som katalysator, er det hensigtsmæssigt at sætte al aminen til en blanding af pyrodruesyreester- og benzofuroxan-reaktanterne. Når den basiske katalysator ér en amin, som adskiller sig fra amin-reaktanten, eller hvis der anvendes en særskilt base som katalysator som nævnt ovenfor, er det fordelagtigt at tilsætte katalysatoren sammen med benzofuroxan-reaktanten og pyrodruesyreesteren til aminen i et reaktions-inert opløsningsmiddel. Denne sidstnævnte metode er anvendelig i tilfælde af eksoterme reaktioner, da den letter temperaturkontrollen, øjensynligt ved at regulere reaktionshastigheden.
Fra et praktisk synspunkt med henblik på at opnå maksimalt udbytte af det ønskede 2-quinoxalincarboxamid-l,4-dioxid er det ofte fordelagtigt at kombinere pyrodruesyreesteren og benzofuroxanen 1 et passende opløsningsmiddelsystem før tilsætning af aminreak-tanten. En foretrukken metode består i at tilsætte den passende benzofuroxan med eller uden et reaktions-inert opløsningsmiddel til i det mindste en ækvimolær opløsning af pyrodruesyreesteren i det samme eller et andet reaktions-inert opløsningsmiddel, som er blandbart med opløsningsmidlet for benzofuroxanen, hvis der anvendes et sådant, ved en temperatur på mellem 0 og 50° C.
Blandingen behandles derpå med aminreaktanten og om ønsket en særskilt katalysator.
6 143336
Efter tilsætning af den eventuelle basiske katalysator og aminen får reaktionsblandingen lov til at reagere i op til 24 timer.
I de fleste tilfælde får reaktionsblandingen lov til at henstå ved stuetemperatur i flere timer, for eksempel natten over.
Til præparationer i stor målestok vil der blive anvendt højere temperaturer og kortere reaktionstider.
Det er anført ovenfor, at reaktionen normalt udføres i et opløsningsmiddelsystem. Et sådant opløsningsmiddelsystem er ikke altid nødvendigt, især ikke i de tilfælde, hvor reaktanterne, for eksempel pyrodruesyreester og amin, giver et tilstrækkeligt væskerumfang ved reaktionstemperaturen til at holde alle reaktanterne i en enkelt fase. Imidlertid foretrækkes sædvanligvis et opløsningsmiddel, da det giver bedre temperaturkontrol, mere ensartet omrøring og som følge deraf mere effektiv reaktion og ofte simplificere udvindingen af reaktionsprodukterne. Egnede opløsningsmidler er ethere, såsom diethylether, diisopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylethere af ethylenglycol og diethylen-glycol, alkoholer, især sådanne med op til 4 carbonatomer, N,N-dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, chloroform, æethylen-chlorid og blandinger af disse opløsningsmidler.
lyrodrue syrees ter- og benzofuroxanreaktanteme anvendes normalt i et molforhold på mellem 1:1 og 1,2:1. Der kan anvendes overskud af hver af reaktanterne, men det tjener almindeligvis ikke noget nyttigt formål.
Reaktionsprodukterne skiller ofte ud fra reaktionsblandingen som faste stoffer, ofte krystallinske stoffer, som udvindes ved filtrering eller centrifugering og om ønsket omkrystalliseres til yderligere rensning. Hvis produkterne ikke er faste stoffer, som skiller ud ved henstand, udvindes de ved udfældning fra reaktionsblandingen ved tilsætning af et egnet opløsningsmiddel, og nærmere betegnet et ikke-opløsningsmiddel for produktet. Det udfældede produkt udvindes derpå som forklaret ovenfor. Alternativt udvindes produktet ved inddampning af opløsningsmidlet og/eller kromatografi i et egnet system som illustreret i det følgende.
I en modifikation af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan et forud dannet pyrodruesyreamid anvendes som reaktant i stedet for pyrodruesyreester- og aminreaktanterne. I så fald kræves en ka 7 143336 talysator af den ovennævnte type eller ammoniak eller en primær eller sekundær amin. De ovenfor beskrevne reaktionsbetingelser passer også til denne modifikation af processen. På grund af den begrænsede tilgængelighed af pyrodruesyreamider er denne modifikation ikke af så bred anvendelighed som den ovenfor beskrevne reaktionsfølge.
2-quinoxalincarboxamid-l,4—dioxiderne udviser in vitro aktivitet over for en række patogene mikroorganismer.
Til anvendelse in vitro, for eksempel til topisk påføring, vil det ofte være hensigtsmæssigt at blande det udvalgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer for at lette påføringen. Således kan det for eksempel blandes med vegetabilske eller mineralske olier eller inkorporeres i blødgørende cremer. Tilsvarende kan det opløses eller dispergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler, såsom vand, alkohol, glycoler eller blandinger deraf, eller andre reaktions-inerte medier, dvs. medier som ikke har nogen særlig virkning på den aktive ingrediens. Til sådanne formål vil det sædvanligvis være acceptabelt at anvende koncentrationer af aktive ingredienser på fra omkring 0,01 vægtprocent til omkring 10 vægtprocent på basis af den totale sammensætning.
Endvidere udviser mange af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bredspektret aktivitet, dvs. aktivitet over for både Gram-negative og Gram-positive bakterier, i modsætning til den sædvanlige Gram-negative aktivitet af quihoxalin-di-N-oxider. Desuden er mange af dem aktive in vivo og er særlig nyttige som antiinfektiøse midler til dyr og som midler til kontrol af kronisk åndedrætssygdom hos fjerkræ.
Når de anvendes til sådanne formål, kan de hidtil ukendte forbindelser indgives oralt eller parenteralt, for eksempel ved subcutan eller intramuskulær injektion i doser på fra. omkring 1 mg/kg til omkring 100 mg/kg legemsvægt. Midler, som er egnede til parenteral injektion, kan være enten vandige, såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextrose og Ringer’s opløsning, eller
8 U333G
ikke-vandige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie, sesamolie), dimethyl-sulfoxidet og andre ikke-vandige medier, som ikke vil skade den terapeutiske effektivitet af præparatet, og som er ikke-toxiske i de anvendte mængdeforhold (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles sammensætninger, som er egnet til selvstændig fremstilling af opløsninger før påføringen. Sådanne sammensætninger kan inkludere flydende fortyndingsmidler, for eksempel propylenglycol, diethylcarbonat, glycerol og sorbitol, puffermidler, hyaluronidase, lokalanæstetika og uorganiske salte til at give ønskede farmakologiske egenskaber. Andre metoder inkluderer blanding med foderet, fremstilling af foderkoncentrater og supplementer. Desuden kan der gives fortyndede opløsninger eller suspensioner, for eksempel en 0,1 $ opløsning, til drikkeformål.
Forbindelserne kan også kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærere i form af kapsler, tabletter, pastiller, trokisker, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, eliksirer, og parenterale opløsninger eller suspensioner. De anvendte bærere inkluderer faste fortyndingsmidler, vandige medier, ikke-toxiske organiske opløsningsmidler og lignende. I almindelighed er forbindelserne til stede i forskellige doseringsformer i koncentrationsniveauer på omkring 0,5 vægtprocent til omkring 90 vægtprocent af de totale sammensætninger.
I det følgende anføres resultater af biologiske prøvninger til sammenligning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med kendte beslægtede forbindelser.
Tabel I angiver resultater til sammenligning af aktiviteter af to forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, med aktiviteten af homologe 3-methylforbindelser ifølge dansk patentansøgning nr. 999/71, dels in vivo på mus over for stammer af Streptococcus pyogenes og Escherichia coli, hvor aktiviteten er angivet som antallet af overlevende ud af det samlede antal prøvede dyr ved bestemte doser, og dels in vitro over for stammer af Proteus mirabilis og Salmonella cholerasuis, hvor aktiviteten er angivet som den minimale inhiberende koncentration (MIC) i jig/ml.
9 143336
Tabel II angiver resultater til sammenligning af aktiviteterne af en rakke tilsvarende homologe par, hvori er hydrogen eller lavere alkyl, in vitro over for en række forskellige mikroorganismer.
Tabel III angiver resultater til sammenligning af aktiviteterne af en rakke forbindelser, fremstillet ifølge opfindelsen, med aktiviteterne af de tilsvarende 6-(eller 7) chlorforbinde!ser, der kendes fra US patentskrift nr. 3 598 819, over for forskellige mikroorganismer, dels in vitro som MIC i pg/ml, og dels in vivo som procenten af overlevende dyr ved bestemte doser.
10
Tabel I
U3336 0 ♦ 2
O
X R2 R versus X R2 R
h co2ch2ch2n(ch3)2 ch3 h conhch2ch2ch2n(ch3)2 h
Prøvning in vivo på mus overlevende/antal prøvede mus over for: (50 mg/kg) 3/5 Strep, pyogenes 02C203 4/5 (50 mg/kg) 2/5 E. coli 51A266 4/5
Prøvning in vitro (MIC: jig/ml) over for: 100 Prot. mirabilis Al 12,5 12,5 Sal. cholerasuis 242 12,5 ---— - o 2
X R R versus X R R
h co2ch2ch2oh ch3 h conhch2ch2oh H
Prøvning på mus in vivo (overlevende/antal prøvede mus), 50 mg/kg over for: (200 mg/kg) 6/10 Strep, pyogenes C203 4/5 ( 50 mg/kg) 6/10 - - - 5/5 ( 50 mg/kg) 10/10 E. coli 5/5 (12,5 mg/kg) 3/10, 2/10 - - 4/5, 5/5 11
U333C
τ ftTrrmg ιπ κ* in in ^ * in - o in 0*00
•aTTøSTUS *7HS C\) VO CM CM O CM O CM OO
LL ,n° lliU Η H CM CM H CM H
— - — — —A—-a— - esoui§ oooo oo oo oo
.ίτ r/T OOOO Ο Ο OOOO
-ruiaa #SJ £AI H CM CM CM CM CM CM CM CM C\J
__ ______ Λ A Λ Λ A Λ <S A
~——0Λ in h Q * STTTqej-fui o m in tn o Q - - o cm
'o;2.n ,, rw OWN * Ο O CM tn CM H
snaq-OJd tv cm co cm r- η λ _Λ_Λ in inn H tn m in - - - o o - O'* cm cm cm tn o tn o cd in cd
tøj Η H CM CM
Λ his BPTO V00V65 -oq-inui H cd -- •TST-'d Z00V6S ,η η* π"0 oc σ> • xoineq tn tn •q-SBd Z00S6S o o _____v_v_______ , σι σι σι σι •jjod tn tn tntn •qsoTD τοονοτ g g gg T r ~* cn cn cn •qdojpiCq co m tntn •oaav I00S2Z H" o' oo ___V v ✓______ h -ns-iono t?> in tnco
Ί -uiTBS 2+/2585 ^ q g~H
^ uiiqnp co is “cd M -oies Τ00Π85 η ά ο“η o ------------- h co cn coco 2 is tn isis o 110(185 oooo p · mppcLiq. co v
♦Η C*- \Ω Ό H
i> -®res I00CI85 0“ h hV
C ---- -------------- ........-
*H (J\ CO
"" ooz ^ Ί •s T00H20 o ^ inbø ® h H _’S IOOIZO p- ______ j co enen oo oo o o o Q o o m ssuaSoAd Cnznzn s co tntn om oo oo oO oo
SS bsiUciecjAU itUcJoU , »-CM CM CM H CM CM CM CMCM
< -doaq-S ΟΗΟΟΛ A Λ A a Λ Λ A
H---n--<------ . IS CO CD H t 8T2VTS - - * * ο η h tn TI°° co ω _ ^ is co sco mtn intn o tn η O m 99ZVT5 - - -- cm - cm- o - in - O cn *a it^c. V La OHOH yj io h CO cm tn cm Λ , ' , oo ω .
502VT5 co isco _____Ο H .Q H __ CD <D is h c^tn snesene 901VTO o' in o“co •i{dBq.s ® H oo mo oo Η-θ - -- cm m , ino cm ο o m tn m 500VT0 o m oh h cm cm cm ___/\ Λ Λ
r—I
x «
22 Ϊη P P P
0= Oi It X 2 2 sew 2 2 hh 2 2 (9 M PQ CQ
/7~r in in in m os 20 tntn tntn w W 2 2
Λ / H 22 22 CM CM CM CM
2 22 00 22 OO OO 22 OO
(.,) tn tn m tn tn tn tn VI V 2222 2 2 2 I 2 202020 20 20 20 20
X
ι_|__12___ ~ 143336
bD
\
bD
S
CQ
•r-t
KJ
O
Ti ω
Ti © ^ > ·Η ^ rt\ _J ✓—’S **
H O O CM O O
LO ΙΠ Η ΙΛ IA
© ^ W W W
> O O O O
OH H
^_______ i-1
cO
d o Cd © r-' O·
O · O O O O O
> o,© o m ITV in •h © bO CM w w
·> L o o O O
p +3 s o o o co
S CQ ft HH
H_____________
CO CO
©co ctn m • d m " _
ft© - - O O O O I H O
©bo m o o o in o o oo oi o
d O CM O O CM CM H CM CM CM
Η -P >i CM CM
K CQp4 /\ /\ Λ Λ Λ A
H g I
ΰ \ -P - CO
M \—v H mn in in m in ri o<-S Π r*° h i co H. H. o in c\Tm cm cm" o cm i h o m \ / S rJ m m co o cm Hv->' Η Η in H in * (oj 3 * °__ί_____
sd H
H cm in ....
Η O I - Il I
O CM O I CM in II I II I I I I
d «I CM H CM
5 ©__*_____ > g β b h d 51 in cm co m h in in • oHistno ία s ~ « -i ^ y to o - - - o - o cm m cm i cm 9 <; m o co cm co o m η h ri w
•H
H
o co m h o co -in • cm co cm m in ιι ι ιι iiii H <i cm ιι ι ιι iiii __Λ_____
CM CM
✓—N /-S
EH mm O O K H
CM CM O O
© K K— —-
© in in o o S: S
H m m m Η K ni cm cm cm
©H HH H cm CM Η Η Η H
Ti ΗΗΠΗΗ OO O OO OO O O
r! C\J IM
HH
H O O
k
O i*d H d H H d Η H
H OHHffl OK H OH OHOK
13 143336
Ved betragtning af resultaterne i de tre tabeller ses det klart, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser generelt medfører en større procentdel af overlevende dyr eller har en lavere MIC end de kendte forbindelser, hvilket viser en kraftig anti-bakteriel aktivitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 N-methyl-6(eller 7)-brom-2-quinoxalincarboxamid-l,4-dioxid A. Methylamin-gas (10 % overskud) blev forsigtigt boblet ind i en omrørt opløsning af 10,8 g (0,05 M) 5-brombenzofuroxan og 6,12 g (0,06 M) methylpyruvat i 50 ml ethanol ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen opvarmedes selv til omkring 50° C og blev rødbrun. Produktet begyndte at udfældes, så snart den eksoterme reaktion var fuldført. Blandingen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur og blev derpå filtreret, hvorved der blev opnået 4,0 g (27 % udbytte) af det ovennævnte produkt. Efter omkrystallisation fra ethanol/chloroform smeltede det ved 248° C.
B. Gentagelse af den ovenstående procedure ved temperaturer på 0 - 5° C og ved tilbagesvalingstemperaturen gav det samme produkt.
Eksempel 2
Proceduren fra eksempel 1 A blev gentaget under anvendelse af de passende amin- og benzofuroxan-reaktanter i stedet for methylamin og 5-chlorbenzofuroxan, hvorved der blev opnået følgende 2-quinoxalincarboxamid-1,4-dioxider: 0 t o ^ I.
x V- C0<R1 i o
Claims (1)
14 143336 Smp. Omkryst. % X1 X2 R1 (°C) opl. middel* Udbytte Η Η H 262 HOAc 7 Η H CH3 222-223 EtOH/CHCl3 12 P H CH3 248 MeOH/CHCl^ 22 F H CH2CH3 230-231 CHC13 12 F Η H 253 HOAc 20 Br Η H 254-255 CF^OOH/HOAc 27 Br H CH2CH3 233 HOAc 20 Η H CH2CH2N(CH3)2 151-152 EtOH 15 Η H CH2CH20H 189-190 acetone 5 k HOAc = eddikesyre, EtOH = ethanol, MeOH = methanol. Til trods for at X^ og X^ er angivet i bestemte stillinger i produktet må det forstås, at deres angivelse på denne måde er arbitrær. Om de er placeret i 6- og 7-stillingen eller i 7- og 6-stillingen vides ikke med sikkerhed. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamid- 1,4-dioxider med den almene formel: 2 0 T II 1 - NHRX T j l o hvori X betyder hydrogen, fluor eller brom, og R1 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxygrupper eller dialkylaminogrupper med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, kendetegnet ved, at en benzofuroxan-forbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24937372A | 1972-05-01 | 1972-05-01 | |
| US24937372 | 1972-05-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143336B true DK143336B (da) | 1981-08-10 |
| DK143336C DK143336C (da) | 1981-12-07 |
Family
ID=22943199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK196673A DK143336C (da) | 1972-05-01 | 1973-04-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamid-1,4-dioxider |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5726275B2 (da) |
| AT (1) | AT333767B (da) |
| BE (1) | BE797983A (da) |
| CA (1) | CA1002047A (da) |
| CH (2) | CH568307A5 (da) |
| DE (1) | DE2316765A1 (da) |
| DK (1) | DK143336C (da) |
| ES (1) | ES413579A1 (da) |
| FI (1) | FI55505C (da) |
| FR (1) | FR2182957B1 (da) |
| GB (1) | GB1432443A (da) |
| IE (1) | IE37526B1 (da) |
| IN (1) | IN139311B (da) |
| NL (1) | NL7305048A (da) |
| NO (1) | NO139173C (da) |
| PH (1) | PH12684A (da) |
| PL (1) | PL96591B1 (da) |
| SE (1) | SE405853B (da) |
| ZA (1) | ZA732418B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5128121A (ja) * | 1974-09-04 | 1976-03-09 | Nagashima Special Paint | Suberidometoryooyobisonoseizohoho |
| FR2350096A1 (fr) | 1976-05-03 | 1977-12-02 | Oreal | Compositions destinees a la coloration de la peau a base de derives de la quinoxaline |
| DE2747700A1 (de) * | 1977-10-25 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen chinoxalin-di-n-oxiden sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| CA2150345A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Makoto Komatsu | Quinoxaline derivative as antidiabetic agent |
| JPH09227740A (ja) * | 1996-02-21 | 1997-09-02 | Daicel Chem Ind Ltd | ガラス繊維強化ポリスチレン系樹脂組成物 |
-
1973
- 1973-03-22 SE SE7304084A patent/SE405853B/xx unknown
- 1973-03-26 GB GB1451873A patent/GB1432443A/en not_active Expired
- 1973-03-28 CA CA167,369A patent/CA1002047A/en not_active Expired
- 1973-04-02 PH PH14482A patent/PH12684A/en unknown
- 1973-04-04 DE DE2316765A patent/DE2316765A1/de not_active Withdrawn
- 1973-04-05 FI FI1052/73A patent/FI55505C/fi active
- 1973-04-09 IN IN829/CAL/73A patent/IN139311B/en unknown
- 1973-04-09 ZA ZA732418A patent/ZA732418B/xx unknown
- 1973-04-10 BE BE1004953A patent/BE797983A/xx unknown
- 1973-04-11 DK DK196673A patent/DK143336C/da active
- 1973-04-11 ES ES413579A patent/ES413579A1/es not_active Expired
- 1973-04-11 AT AT321073A patent/AT333767B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-04-11 NL NL7305048A patent/NL7305048A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-04-11 FR FR7313108A patent/FR2182957B1/fr not_active Expired
- 1973-04-12 CH CH707475A patent/CH568307A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-12 CH CH526373A patent/CH568988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-12 NO NO1525/73A patent/NO139173C/no unknown
- 1973-04-12 JP JP4091773A patent/JPS5726275B2/ja not_active Expired
- 1973-04-12 IE IE580/73A patent/IE37526B1/xx unknown
- 1973-04-12 PL PL1973161873A patent/PL96591B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT333767B (de) | 1976-12-10 |
| FI55505C (fi) | 1979-08-10 |
| BE797983A (fr) | 1973-10-10 |
| FR2182957A1 (da) | 1973-12-14 |
| IN139311B (da) | 1976-06-05 |
| NO139173C (no) | 1979-01-17 |
| PH12684A (en) | 1979-07-18 |
| GB1432443A (en) | 1976-04-14 |
| ZA732418B (en) | 1974-02-27 |
| JPS5726275B2 (da) | 1982-06-03 |
| PL96591B1 (pl) | 1978-01-31 |
| CA1002047A (en) | 1976-12-21 |
| FR2182957B1 (da) | 1976-09-10 |
| DK143336C (da) | 1981-12-07 |
| DE2316765A1 (de) | 1973-11-15 |
| CH568988A5 (da) | 1975-11-14 |
| CH568307A5 (da) | 1975-10-31 |
| IE37526B1 (en) | 1977-08-17 |
| IE37526L (en) | 1973-11-01 |
| FI55505B (fi) | 1979-04-30 |
| NO139173B (no) | 1978-10-09 |
| JPS4924980A (da) | 1974-03-05 |
| SE405853B (sv) | 1979-01-08 |
| ATA321073A (de) | 1976-04-15 |
| ES413579A1 (es) | 1976-01-16 |
| NL7305048A (da) | 1973-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3102882A (en) | Derivatives of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide | |
| KR910021382A (ko) | 트롬복산 수용체의 길항물질인 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조방법, 합성유도체 및 그를 포함하는 제약학적 조성물 | |
| IE850432L (en) | Pyrido benzothiazines | |
| HU228036B1 (en) | Optionally substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4,3,0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives, process producing them and medicaments thereof | |
| US3883528A (en) | Preparation of 2(aryl)-as-triazine-3,5(2H,4H)-dione coccidiostats | |
| DK143336B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-quinoxalincarboxamud-1,4-dioxider | |
| HU184292B (en) | Process for preparing quinoxalinyl-ethenyl ketones | |
| PL182806B1 (pl) | Nowe krystaliczne sole addycyjne cefemu z kwasami sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
| IL41375A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(1,5-alpha)(1,4)benzodiazepine-2-carboxamides,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH593281A5 (en) | Antibacterial piperazine derivs and inters - prepd. from 4-substd. amino-2-substd. pyrimidine-5-carboxylic acid esters | |
| US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
| US3896124A (en) | Preparation of 2 (aryl)-as-triazine-3,5(2h,4h)-diones | |
| AU688462B2 (en) | 8-amino-pyrido (1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| US3304304A (en) | Quinazolone derivatives | |
| SU1189339A3 (ru) | Способ получени производных 2-оксиметилхиноксалин-1,4-диоксида | |
| SU1558915A1 (ru) | 2-(5 @ -Нитрофурил)-2,3-дигидро-5Н-1,3,4-тиадиазоло[2,3-в]-хиназолинон-5, про вл ющий противомикробную активность | |
| US3720673A (en) | Process for the manufacture of quinoxaline 1,4-dioxides | |
| US3600388A (en) | Quinoxaline-1,4-dioxides | |
| SU1186616A1 (ru) | Производные хиноксалин-1,4-диоксида,обладающие способностью увеличивать привес животных | |
| AU689212B2 (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| SK2797A3 (en) | Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs | |
| US3574209A (en) | Quaternary ammonium salts of methenamine | |
| DE2120501A1 (de) | Neue Chinoxalinderivate | |
| SU1499890A1 (ru) | 5-Нитрофурфурилиденгидразид 5-бром-N-ацетилантраниловой кислоты, про вл ющий анальгетическую и противостафилококковую активность | |
| DE2542899B2 (de) | Substituierte Chinoxalin-2-carboxamid-l,4-dioxide |