CH615683A5 - - Google Patents

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CH615683A5
CH615683A5 CH1020074A CH1020074A CH615683A5 CH 615683 A5 CH615683 A5 CH 615683A5 CH 1020074 A CH1020074 A CH 1020074A CH 1020074 A CH1020074 A CH 1020074A CH 615683 A5 CH615683 A5 CH 615683A5
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CH
Switzerland
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formula
radical
rifamycin
solvent
hydrazine
Prior art date
Application number
CH1020074A
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English (en)
Inventor
Leonardo Dr Marsili
Carmine Dr Pasqualucci
Original Assignee
Archifar Lab Chim Farm
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten von Rifamycin SV, die als Antibiotica brauchbar sind.
In der französischen Patentschrift 1 457 435 sind 3-Methyl-60 derivate von Rifamycin SV der allgemeinen Formel
IV,
5
615 683
worin R für Sauerstoff,
OH
20 I mit R = Sauerstoff) hydrolysiert wird. Das letztere kann zu seinem Acetalen (Formel I mit R = 2 Alkoxyreste) überführt, zum entsprechenden Alkohol
25
2 Alkoxygruppen, eine, gegebenenfalls substituierte, Imino-gruppe oder eine, gegebenenfalls substituierte, Hydrazono-gruppe steht, welche gegen pathogene Bakterien sehr wirksame Antibiotica sind, beschrieben. Eine typische Verbindung dieser Reihe ist das 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-iminomethylri-famycin SV, ein substituiertes Hydrazonderivat von 3-Formyl-rifamycin SV, welches auch unter der freien internationalen Kurzbezeichnung «Rifampicin» bekannt ist.
Nach der obigen Patentschrift werden die Verbindungen der Formel I in der Weise hergestellt, dass eine Mannich-Base von Rifamycin SV einer Oxydationsreaktion unterworfen und die so erhaltene Schiffsche Base zu 3-Formylrifamycin SV (Formel
(Formel I mit R ='
.OH
H
30 reduziert oder mit primären Aminen (zu Verbindungen der Formel I mit R = substituierte Iminogruppe) oder, gegebenenfalls substituierten, Hydrazinen (zu Verbindungen der Formel I mit R = gegebenenfalls substituierte Hydrazono-gruppe) umgesetzt werden.
35 In der französischen Patentschrift 1 585 041 ist ein besseres Verfahren zur Herstellung der 3-Hydrazonomethylderivate von Rifamycin SV der Formel I, nach welchem Rifamycin S der Formel
C22H35°5
-0 = 0
XI
mit Formaldehyd und einem passenden primären Amin, vorzugsweise tert.Butylamin, oder mit einem aus äquimolaren Mengen des genannten primären Amines und von Formaldehyd erhaltenen Aldiminoderivat in Gegenwart eines Oxydationsmittels, vorzugsweise von Mangandioxyd, behandelt wird, dann das so erhaltene Zwischenprodukt mit etwa 2 Moläquivalenten des gewünschten Hydrazines behandelt wird, um sowohl die Reduktion als auch die Umiminierung zu bewerkstelligen, und schliesslich die Verbindung der Formel I, bei welcher R für eine Hydrazonogruppe steht, durch Abtrennen des Endproduktes von seinem Salz mit dem primären Amin, vorzugsweise tert.Butylamin, isoliert wird, beschrieben. Die Herstellung der Hydrazonomethylderivate ausgehend von Rifamycin S nach der französischen Patentschrift 1585 041 ist somit ein bis zu 5 Stufen, nämlich eine Kondensation zu einer Mannich-Base, eine Oxydation zu einer Schiffschen Base, eine Reduktion der Verbindung des Hydrochinontyps, eine Umiminierung und eine Hydrolyse, umfassendes Verfahren.
Im einzelnen ist zu bemerken, dass das aus Rifamycin S erhaltene Zwischenprodukt vor der Umiminierung einer Reduktion mit Ascorbinsäure unterworfen werden muss, um die chinonähnliche Verbindung in die entsprechende hydrochi-nonähnliche Verbindung zu überführen. Die Verwendung der
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6
Ascorbinsäure kann durch Durchführung der Umiminierung mit mindestens etwa 2 Moläquivalenten des Hydrazines vermieden werden, wobei das zweite Moläquivalent als Reduktionsmittel wirkt. In jedem Falle wird ein Salz der Endverbindung mit dem verwendeten Amin erhalten, welches ausfällt und aus welchem die gewünschte Endverbindung durch Hydrolyse isoliert werden muss.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines besseren
Verfahrens, durch welches es möglich ist, 3-Iminomethylderi-vate von Rifamycin SV in quantitativer Ausbeute zu erhalten, wobei es in nur 2 Stufen und in sehr kurzer Zeit durchzuführen ist und die Verwendung nur von mit geringem Aufwand verbundenen Reaktionsteilnehmern erforderlich ist. Dies wurde überraschenderweise erfindungsgemäss erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten von Rifamycin SV der Formel
?22ïï356°5
= u
_ rr
ITI
worin X für eine substituierte Iminogruppe oder eine, gegebenenfalls monosubstituierte oder asymmetrisch disubstituierte,
Hydrazonogruppe steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Rifamycin S der Formel
C22H36°5
0 = 0
IT - H
II
mit einer Verbindung der Formel
C-O-R2 'Hz
RI — N
^C-0-R2 H2
ss worin Ri für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alke-nylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen a- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem ersten inerten organi-60 sehen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels zu einem 1,3-Oxa-zino(5,6-c)rifamycin der Formel
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C22H36°5
IV
worin Ri wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird, die erhaltene Lösung des letzteren mit Wasser und einem zweiten inerten organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 4 bis 6 behandelt wird, wobei im Falle der Zugabe des letzteren ohne vorherige Isolierung des l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycines der Formel IV stets ein mit Wasser nicht mischbares inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird, und die nach dem Abführen der wässrigen Phase übriggebliebene organische Phase mit einem primären Amin, Hydrazin, einem monosub-
C22ïï36°5
20 stituierten Hydrazin beziehungsweise einem asymmetrisch disubstituierten Hydrazin bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80°C unter basischen Bedingungen umgesetzt wird, worauf das jeweilige 3-Iminomethylderivat von Rifamycin SV der Formel III aus der organischen Lösung in an sich bekannter 2s Weise isoliert wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten von Rifamycin SV der Formel
C » 0
- H
III,
= X
worin X für eine substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls monosubstituierte oder asymmetrisch disubstituierte
Hydrazonogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Rifamycin S der Formel
C22H36°3
H-C
C = 0
.IT - H
II
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mit einer Verbindung der Formel
C-O-R2 'Hz
Ri-N
V,
worin Ri für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alke-nylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen a- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem ersten inerten dipolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15 bis 100°C zu einem l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel
^C-O-Rz Hz
C22H36°5
C = 0
ET - H
IV,
worin Ri wie oben festgelegt ist, umsetzt, aus der so erhaltenen Lösung durch Behandeln derselben mit auf einen pH-Wert von 4 bis 6 angesäuertem Wasser das l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel IV fällt, dieses in einem zweiten inerten organischen Lösungsmittel löst und mit einem primären Amin, Hydrazin, einem monosubstituierten Hydrazin beziehungsweise einem asymmetrisch disubstituierten Hydrazin bei einer Temperatur von 20 bis 80°C unter basischen Bedingungen umsetzt, worauf man das jeweilige 3-Iminomethylderivat von Rifamycin SV der Formel III aus der organischen Lösung isoliert.
Als Verbindung der Formel V wird vorteilhafterweise eine solche, bei welcher Ri für einen tert.Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht, verwendet.
Vorzugsweise wird als erstes inertes organisches Lösungsmittel ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid beziehungsweise Dimethylacetamid verwendet.
Als zweites inertes organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise ein chlorhaltiges und/oder aromatisches Lösungsmittel verwendet.
Zweckmässigerweise werden die basischen Bedingungen durch Zugabe von sekundären beziehungsweise tertiären Aminen zur organischen Lösung beziehungsweise Phase geschaffen. Dabei werden als sekundäre beziehungsweise tertiäre Amine vorzugsweise Pyrrolidin, Trimethylamin, Tri-äthylamin beziehungsweise 1-Methylpyrrolidin verwendet.
Vorteilhafterweise wird das Isolieren der 3-Iminomethylde-rivate von Rifamycin SV der Formel III aus der organischen Lösung beziehungsweise Phase durch Ansäuern der letzteren auf einen schwach sauren pH-Wert, insbesondere einen pH-Wert von 4 bis 5,5, Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels durchgeführt.
Nach einer speziellen Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens zur Herstellung von Rifampicin kann fol-gendermassen vorgegangen werden: Es wird als Verbindung der Formel V eine solche, bei welcher Ri für einen tert.Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht, verwendet, als erstes organisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid beziehungsweise Dimethylacetamid eingesetzt, als Temperato, bei welcher das Rifamycin S der Formel II mit der Verbindung der 30 Formel V umgesetzt wird, 15 bis 100°C angewandt, als zweites inertes organisches Lösungsmittel Methylenchlorid beziehungsweise Chloroform eingesetzt, als asymmetrisch disubsti-tuiertes Hydrazin l-Amino-4-methylpiperazin im wesentlichen bei Raumtemperatur verwendet und die basischen Bedingun-35 gen durch Zugabe von Pyrrolidin zur organischen Lösung beziehungsweise Phase geschaffen.
Wenn das erste Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist, kann das l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel IV gefällt und isoliert werden. Das l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel 40 IV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und mit einem primären Amin, Hydrazin, einem monosubstituierten Hydrazin oder einem asymmetrisch disubstituierten Hydrazin bei einer Temperatur von 20 bis 80°C unter basischen Bedingungen behandelt werden, wobei das erhaltene 3-Iminomethylderivat von Rifamycin SV der Formel III aus dieser Lösung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden kann.
Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens wird daher die Umsetzung des Rifamycins S der Formel II mit der Verbindung der Formel V vorzugsweise in einem dipolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15 bis 100°C durchgeführt, aus der so erhaltenen Lösung des betreffenden l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycines der Formel IV durch Behandeln derselben mit auf einen pH-55 Wert von 4 bis 6 angesäuertem Wasser das l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel IV gefällt, dieses in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und die Umsetzung mit dem primären Amin, Hydrazin, monosubstituierten Hydrazin beziehungsweise asymmetrisch disubstituierten Hydrazin durch 6» Behandeln der erhaltenen Lösung mit einem solchen durchgeführt.
Die Bezeichnung «niederer Alkylrest» ist als geradkettige und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,wie Methyl, Äthyl-, n-Propyl-, 65 Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, n-Hexyl- und 2-Methylpentylreste, umfassend zu verstehen.
Die Bezeichnung «niederer Alkenylrest» ist als äthylenisch
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9
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ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl-, Crotyl-, Methacryl-, 3-Pente-nyl- und 3-Hexenylreste, umfassend zu verstehen.
Die Reaktionstemperatur kann mit dem verwendeten Lösungsmittel variieren. Wenn in der zweiten Stufe ein chlorhaltiges Lösungsmittel oder allgemein ein polares Lösungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung bei einer verhältnismässig niedrigen Temperatur (20 bis 50°C) durchgeführt werden, während im Fall der Verwendung eines praktisch apolaren Lösungsmittels, wie von Toluol, es bevorzugt ist, bei höherer Temperato zu arbeiten.
Die Reaktionsdauer hängt normalerweise von der Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer und von der Temperatur ab. Wenn auch die Reaktionsdauer bei 40°C bis zu 24 Stunden verlängert und die Reaktionsmischung bei etwa 0°C weitere 24 Stunden stehengelassen werden kann, ohne irgendeinen Abbau des Rifamycinmoleküles zu beobachten, ist in der Regel die Umsetzung des l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycines der Formel IV zum 3-Iminomethylderivat der Formel III im angegebenen Temperaturbereich (20 bis 80°C) praktisch unmittelbar. Im allgemeinen variiert die Reaktionsdauer unter diesen Bedingungen von wenigen Minuten bis höchstens 3 Stunden.
Das primäre Amin, Hydrazin, monosubstituierte Hydrazin beziehungsweise asymmetrisch disubstituierte Hydrazin werden vorzugsweise in Mengen von etwa der stöchiometrischen Menge bis zu einem Uberschuss von 4 bis 5 Mol des primären Amines, Hydrazines, monosubstituierten Hydrazines beziehungsweise asymmetrisch disubstituierten Hydrazines je Mol der Verbindung der Formel IV verwendet.
Beispiele für Amine beziehungsweise Hydrazine, welche mit den l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycinen der Formel IV zu den entsprechenden 3-Iminomethylderivaten der Formel III umgesetzt werden können, sind Benzylamin, a- beziehungsweise ß-Phenyläthylamin, Anilin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, p-Chloranilin, 2-Naphthylamin, 2-Aminopyridin, 4-Aminopy-ridin, Hydrazin, Benzylhydrazin, Phenylhydrazin, 1-Amino-pyrrolidin, 1-Aminopiperidin, 4-Aminomorpholin und 1-Amino-4-methyl-piperazin, welch letzteres erfindungsgemäss das Rifampicin ergibt.
Die basischen Bedingungen, unter welchen die letztgenannte Umsetzung durchgeführt wird, können durch Verwendung eines Überschusses (von bis zu etwa 4 bis 5 Mol) des primären Amines, Hydrazines, monosubstituierten Hydrazines oder durch Verwendung eines sekundären beziehungsweise tertiären Amines, wie von Pyrrolidin, Trimethylamin, Triäthyl-amin beziehungsweise 1-Methylpyrrolidin, im Reaktionsmedium geschaffen werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird das Isolieren vorzugsweise der 3-Iminomethylderivate der Formel III am Ende der Umsetzung vorzugsweise durch Einstellen des pH-Wertes der Reaktionsmischung auf schwach saure Werte, insbesondere auf 4 bis 5,5, Waschen mit Wasser zur Entfernung des Uberschusses der in ein Salz überführten organischen Base, Eindampfen der Reaktionsmischung und Aufnehmen derselben in ein geeignetes Lösungsmittel durchgeführt. So werden die 3-Iminomethylderivate von Rifamycin SV der Formel III unmittelbar aus den l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycinen der Formel IV im allgemeinen in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.
Zwar kann jedes l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel IV in das entsprechende 3-Iminomethylderivat der Formel III überführt werden, die besten Ausbeuten und kürzesten Reaktionszeiten werden meistens jedoch erhalten, wenn beim 1,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel IV Ri für einen niederen Alkylrest oder niederen Alkenylrest steht. In einem solchen Falle ist die Reaktion in der Regel nach 5 bis 20 Minuten beendet, und die 3-Iminomethylderivate von Rifamycin SV
der Formel III können in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel V können nach der in J. Chem. Soc. 123 (1923), 532 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden sein.
Beispiel 1
Es wurde eine Mischung von 6,5 g N,N-[Di-(hydroxyme-thyl)]-tert.butylamin (Formel V mit Ri = tert.Butylrest und R2 = Hydroxygruppe), 13,9 g Rifamycin S und 40 cm3 Dimethylformamid 60 Minuten lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf 33°C erhitzt. Die so erhaltene blaue Lösung wurde in 300 cm3 Wasser mit einem Zusatz von 3 cm3 Essigsäure eingegossen und mit 200 cm3 Chloroform extrahiert. Zur organischen Phase wurden 5,5 g Pyrrolidin und 3 g 1-Amino-4-methylpiperazin zugegeben, und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei 30°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuertem Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wodurch 15,4 g eines Rohproduktes, welches durch Umkristallisieren aus Aceton 13,2 g chromatographisch reines Rifampicin ergab, erhalten wurden.
Beispiel 2
Es wurden zu einer Lösung von 18 g Rifamycin S in 65 cm3 Dimethylsulfoxyd in einem 250 cm3 Vierhalskolben 10 cm3 N,N-[Di-(isobutoxymethyl)]-methylamin (Formel V mit Ri = Methylrest und R2 = Isobutylrest) zugegeben, und die Lösung wurde 5 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Die so erhaltene blaue Lösung wurde mit einer Mischung von 375 cm3 Wasser und 6 cm3 einer 96%igen Essigsäure verdünnt und mit 250 cm3 Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und es wurden 5,5 g Pyrrolidin und 4 g l-Amino-4-methylpiperazin zugesetzt. Die Lösung wurde 60 Minuten lang auf 40°C erhitzt, dann mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton ergab reines Rifampicin in praktisch quantitativer Ausbeute.
Beispiel 3
Es wurden zu einer Lösung von 18 g Rifamycin S in 65 cm3 Dimethylsulfoxyd 10 cm3 N,N-[Di-(isobutoxymethyl)]-methyl-amin (Formel V mit Ri = Methylrest und R2 = Isobutylrest) zugegeben und die Mischung wurde 5 Minuten lang auf 50°C erhitzt, dann in 375 cm3 destilliertes Wasser mit einem Zusatz von 6 cm3 einer 96%igen Essigsäure eingegossen und mit 250 cm3 Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 11g Triäthylamin und 4 g l-Amino-4-methyl-piperazin behandelt und daraufhin 24 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Durch wie im Beispiel 8d) beschriebenen Arbeiten wurden 19,2 g Rifampicin mit einer Aktivität von 98,7 % erhalten.
Beispiel 4
a) Es wurde eine Lösung von 6,5 g N,N-[Di-(hydroxyme-thyl)]-tert.butylamin (Formel V mit Ri = tert.Butylrest und R2 = Hydroxygruppe), 40 cm3 Dimethylformamid und 13,9 g Rifamycin S in einem 100 cm3 Vierhalskolben 60 Minuten lang bei 33°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm3 Wasser mit einem Zusatz von 2 cm3 Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 14,5 g N-tert.Butyl-l,3-oxa-zino(5,6-c)rif amycin.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
615683
10
b) Es wurde eine Mischung von 2,8 g Pyrrolidin und 1,38 g l-Amino-4-methylpiperazin zu einer Lösung von 7,9 g N-tert.Butyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) hergestellt] in 30 cm3 Tetrahydrofuran in einem 100 cm3 Vierhalskolben zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde in 100 cm3 Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft. So wurden 8,2 g eines Rohproduktes, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton 7,2 g Rifampicin als auf Grund der Dünnschichtchromatographie einheitliches Produkt ergab, erhalten.
c) Es wurden 4 g Benzylamin zu einer Lösung von 7,9 g N-tert.Butyl-l,3-oxazino(5,6-c)-rifamycin [wurde nach Punkt a) hergestellt] in 30 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben und nach 15 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei 30°C war die Reaktion vollständig. Die Lösung wurde mit 100 cm3 Chloroform verdünnt, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt gesammelt. So wurden 7,8 g 3-Benzyliminomethylrifamycin SV (Formel III mit
X = =N-C-C6Hs)
I
Hz erhalten. Das UV-Spektrum zeigte ein Absorptionsmaximum bei 555 m(i.
d) Es wurden 1,5 g Hydrazinhydrat zu einer Lösung von 6 g N-tert.Butyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) hergestellt] in 30 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 5 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig. Durch wie unter Punkt b) beschriebenes Arbeiten wurden 5,3 g des Hydrazones von 3-Formylrifamycin SV (Formel III mit X = =N-NH2) erhalten. Das UV-Spektrum zeigte Absorptionsmaxima bei 325 und 473 m|x.
Beispiel 5
a) Es wurden 13,9 g Rifamycin S in 40 cm3 Dimethylacetamid in einem 100 cm3 Vierhalskolben gelöst. Dann wurden 7 g N,N-[Di-(isopropoxymethyl)]-allylamin (Formel V mit Ri = Allylrest und R2 = Isopropylrest) zugegegeben und die Lösung wurde 15 Minuten lang auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 m3 Wasser mit einem Zusatz von 2 cm3 Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 14,3 g N-Allyl-l,3-oxa-
zino (5,6-c)rifamycin.
b) Es wurde eine Mischung von 2,9 g 1-Methylpyrrolidin und 1,38 g l-Amino-4-methylpiperazin zu einer Lösung von 7,8 g N-Allyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) hergestellt] in 40 cm3 Methylenchlorid in einem 100 cm3 Vierhalskolben zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln war die Reaktion beendet und die Mischung wurde in 100 cm3 Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und aus Aceton umkristallisiert, wodurch 7,2 g Rifampicin als reines Produkt erhalten wurden. Bei der Dünnschichtchromatographie zeigte sich nur 1 Fleck.
Beispiel 6
a) Es wurde eine Mischung von 13,9 g Rifamycin S, 6,5 g
N,N-[Di-(methoxymethyl)]-cyclohexylamin (Formel V mit Ri = Cyclohexylrest und R2 = Methylrest) und 40 cm3 Dimethylsulfoxyd in einem 100 cm3 Vierhalskolben 45 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm3 Wasser mit einem Zusatz von 2 cm3 Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 15,3 g N-Cyclohexyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin.
b) Es wurde eine Lösung von 3,1 g Pyrrolidin in 5 cm3 Toluol in 10 Minuten zu einer Mischung von 7,1 g N-Cyclohe-xyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) hergestellt], 45 cm3 Toluol und 1,2 g l-Amino-4-methylpiperazin bei 75°C zugegeben. Nach 10 Minuten langem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung gekühlt, in 100 m3 Chloroform aufgenommen und mit Wasser mit einem Zusatz von Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 5,8 g reines Rifampicin erhalten wurden.
Beispiel 7
a) Es wurden 13,9 g Rifamycin S in 40 cm3 Hexamethyl-phosphortriamid in einem 100 cm3 Vierhalskolben gelöst.
Dann wurden 7,5 g N,N-[Di-(äthoxymethyl)]-benzylamin zugesetzt und die Lösung wurde 20 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 cm3 Wasser mit einem Zusatz von 2 cm3 Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 15,8 g N-Benzyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin.
b) Es wurde eine Mischung von 2,9 g 1-Methylpyrrolidin und 1,38 g l-Amino-4-methylpiperazin zu einer Lösung von 8,3 g N-Benzyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) hergestellt] in 40 cm3 Methylenchlorid in einem 100 cm3 Vierhalskolben zugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren beziehungsweise Schütteln war die Reaktion beendet und die Mischung wurde in 100 cm3 Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und aus Aceton umkristallisiert, wodurch 7,2 g Rifampicin als reines Produkt erhalten wurden. Bei der Dünnschichtchromatographie wurde nur 1 Fleck erhalten.
Beispiel 8
a) Es wurden 14 g Rifamycin S in 40 cm3 Aceton in einem 100 cm3 Vierhalskolben gelöst, 5 g N,N-[Di-(isobutoxyme-thyl)]-methylamin (Formel V mit Ri = Methylrest und R2 = Isobutylrest) zugesetzt und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cm3 Wasser mit einem Zusatz von
3 cm3 Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 13,8 g Rohprodukt Das Rohprodukt wurde mit 60 cm3 Toluol in einem 100 cm3 Kolben vermischt; die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert. Ausbeute: 12,5 g N-Methyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin.
b) Es wurde eine Mischung von 14 g Rifamycin S, 50 cm3 n-Fropylalkohol und 5,5 g N,N-[Di-isobutoxymethyl)]-methyl-amin in einem 100 cm3 Vierhalskolben 60 Minuten lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde in 500 cm3 Wasser mit einem Zusatz von 5 cm3 Essigsäure eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 12,2 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde in 100 cm3 Chloroform gelöst und es wurde eine Mischung von 250 cm3 Toluol und 750 cm3 Petroläther zuges
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
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65
11
setzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 4,2 g N-Methyl-1,3-oxazino(5,6-c)rifamycin. Das Produkt war mit dem unter Punkt a) beschriebenen Produkt identisch.
c) Es wurde eine Lösung von 3,1 g Pyrrolidin in 5 cm3 s
Toluol in 10 Minuten zu einer Mischung von 6,5 g N-Methyl-l,3-oxazino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) beziehungsweise b) hergestellt], 45 cm3 Toluol und 1,2 g l-Amino-4-methylpiperazin bei 75°C zugegeben. Nach 10 Minuten langem Erhitzen wurde die Reaktionsmischung gekühlt, in 100 cm3 io Chloroform aufgenommen und mit mit Essigsäure angesäuertem Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 5,8 g
615 683
reines Rifampicin erhalten wurden.
d) Es wurde eine Lösung von 7,5 g N-Methyl-l,3-oxa-zino(5,6-c)rifamycin [wurde nach Punkt a) beziehungsweise b) hergestellt] in 50 cm3 Chloroform mit 4 g Triäthylamin und 1,5 g l-Amino-4-methylpiperazin behandelt und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 24 Stunden lang stehengelassen. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Essigsäure auf 5 eingestellt und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 40 cm3 Aceton aufgenommen. Nach dem Stehen über Nacht bei 0°C wurde der so erhaltene Niederschlag filtriert und es wurden 7,2 g reines Rifampicin (Aktivität: 95,5%) isoliert.
B

Claims (16)

  1. 615683
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel V eine solche, bei welcher Ri für einen tert.Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht, verwendet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten von Rifamydn SV der Formel
    C22ïï56°5
    N - H
    III-,
    worin X für eine substituierte Iminogruppe oder eine, gegebe- Hydrazonogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nenfalls monosubstituierte oder asymmetrisch disubstituierte, Rifamydn S der Formel
    C22H36°5
    N — H
    mit einer Verbindung der Formel
    Ri-N
    C-O-R2 'H2
    S-C-0-R2 H2
    V,
    II
    40 worin Ri für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alke-nylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen a- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem ersten inerten organi-45 sehen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels zu einem 1,3-Oxa-zino(5,6-c)rifamydn der Formel
    C22H36°5
    N - H
    N - E.
    ÎV
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als zweites inertes organisches Lösungsmittel ein chlorhaltiges und/oder aromatisches Lösungsmittel verwendet.
    3
    615 683
    worin Ri wie oben festgelegt ist, umsetzt, die erhaltene Lösung des letzteren mit Wasser und einem zweiten inerten mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 4 bis 6 behandelt, und die nach dem Abführen der wässrigen Phase übriggebliebene, organische Phase mit einem primären Amin, Hydrazin, einem monosub-stituierten Hydrazin beziehungsweise einem asymmetrisch disubstituierten Hydrazin bei einer Temperatur von 20 bis 80 °C unter basischen Bedingungen umsetzt, worauf man das jeweilige 3-Iminomethylderivat von Rifamydn SV der Formel III aus der organischen Lösung isoliert.
  4. 4. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die basischen Bedingungen durch Zugabe von sekundären beziehungsweise tertiären Aminen zur organischen Lösung beziehungsweise Phase schafft.
  5. 5. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäre beziehungsweise tertiäre Amine Pyrrolidin, Trimethylamin, Triäthylamin beziehungsweise 1-Methylpyrrolidin verwendet.
  6. 6. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Isolieren der 3-Iminomethylde-5 rivate von Rifamydn SV der Formel III aus der organischen Lösung beziehungsweise Phase durch Ansäuern der letzteren auf einen schwach sauren pH-Wert, insbesondere einen pH-Wert von 4 bis 5,5, Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels durchführt.
    io
  7. 7. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von Rifampicin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel V eine solche, bei welcher Ri für einen tert.Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht, verwendet, als erstes organisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Dimethyl-ls formamid beziehungsweise Dimethylacetamid einsetzt, als Temperatur, bei welcher das Rifamydn S der Formel II mit der Verbindung der Formel V umgesetzt wird, 15 bis 100°C anwendet, als zweites inertes organisches Lösungsmittel Methylenchlorid beziehungsweise Chloroform einsetzt, als 20 asymmetrisch disubstituiertes Hydrazin l-Amino-4-methylpi-perazin im wesentlichen bei Raumtemperatur verwendet und die basischen Bedingungen durch Zugabe von Pyrrolidin zur organischen Lösung beziehungsweise Phase schafft.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 3-Iminomethylderivaten m von Rifamydn SV der Formel
    C22ÏÏ3S°5
    - H
    IH#
    worin X für eine substituierte Iminogruppe oder eine gegebe- Hydrazonogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nenfalls monosubstituierte oder asymmetrisch disubstituierte Rifamycin S der Formel
    C m 0
    H - H
    II
    615 683
    mit einer Verbindung der Formel
    C-O-R2 /Hz
    Ri-N V,
    NSnC-0-R2
    H2
    C^2H356°5
    O
    worin Ri wie oben festgelegt ist, umsetzt, aus der so erhaltenen Lösung durch Behandeln derselben mit auf einen pH-Wert von 4 bis 6 angesäuertem Wasser das l,3-Oxazino(5,6-c)rifa-mycin der Formel IV fällt, dieses in einem zweiten inerten organischen Lösungsmittel löst und mit einem primären Amin, Hydrazin, einem monosubstituierten Hydrazin beziehungsweise einem asymmetrisch disubstituierten Hydrazin bei einer Temperatur von 20 bis 80°C unter basischen Bedingungen umsetzt, worauf man das jeweilige 3-Iminomethylderivat von Rifamycin SV der Formel III aus der organischen Lösung isoliert.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel V eine solche, bei welcher Ri für einen tert.Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht, verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als erstes inertes organisches Lösungsmittel ein dipolares aprotisches Lösungsmittel verwendet.
  11. 11. Verfahren nach den Patentansprüchen 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als dipolares aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid beziehungsweise Dimethylacetamid verwendet.
  12. 12. Verfahren nach den Patentansprüchen 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als zweites inertes organisches Lösungsmittel ein chlorhaltiges und/oder aromatisches Lösungsmittel verwendet.
  13. 13. Verfahren nach den Patentansprüchen 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die basischen Bedingungen durch Zugabe von sekundären beziehungsweise tertiären Aminen zur organischen Lösung beziehungsweise Phase schafft.
  14. 14. Verfahren nach den Patentansprüchen 8 bis 13, dadurch worin Ri für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alke-nylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen a- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen s niederen Alkylrest bedeutet, in einem ersten inerten dipolaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15 bis 100°C zu einem l,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel c = 0
    gekennzeichnet, dass man als sekundäre beziehungsweise 30 tertiäre Amine Pyrrolidin, Trimethylamin, Triäthylamin beziehungsweise 1-Methylpyrrolidin verwendet.
  15. 15. Verfahren nach den Patentansprüchen 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man das Isolieren der 3-Iminomethylde-rivate von Rifamycin SV der Formel III aus der organischen ss Lösung beziehungsweise Phase durch Ansäuern der letzteren auf einen schwach sauren pH-Wert, insbesondere einen pH-Wert von 4 bis 5,5, Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels durchführt.
  16. 16. Verfahren nach den Patentansprüchen 8 bis 15 zur 40 Herstellung von Rifampicin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel V eine solche, bei welcher Ri für einen tert.-Butyl-, Methyl- oder Allylrest steht, verwendet, als erstes organisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid beziehungsweise Dimethylacetamid einsetzt, als 45 Temperatur, bei welcher das Rifamycin S der Formel II mit der Verbindung der Formel V umgesetzt wird, 15 bis 100°C anwendet, als zweites inertes organisches Lösungsmittel Methylenchlorid beziehungsweise Chloroform einsetzt, als asymmetrisch disubstituiertes Hydrazin l-Amino-4-methylpi-50 perazin im wesentlichen bei Raumtemperatur verwendet und die basischen Bedingungen durch Zugabe von Pyrrolidin zur organischen Lösung beziehungsweise Phase schafft.
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