FI60397B - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av antibiotiska 3-iminometylderivat av rifamycin sv - Google Patents
Ett nytt foerfarande foer framstaellning av antibiotiska 3-iminometylderivat av rifamycin sv Download PDFInfo
- Publication number
- FI60397B FI60397B FI1575/74A FI157574A FI60397B FI 60397 B FI60397 B FI 60397B FI 1575/74 A FI1575/74 A FI 1575/74A FI 157574 A FI157574 A FI 157574A FI 60397 B FI60397 B FI 60397B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rifamycin
- formula
- solution
- water
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
FSSr^l ΓβΙ ri1^UULUTUSjULKAISU ,n7Qn LBj (11) UTLAGGNINGSSKRI FT 60397 C ^45j Patentti ey3nnetty 11 01 1982 Patent neddelat V (51) K».ik?/int.ci.3 C 07 D 498/08 SUOM I—FI N LAN D (21) Peunttlhakemut — Ptt«ntan$6kning 1575/7^ (22) Hakwnisptlvl — Aiweknlngsdtg 23· 05· 7^*
' ' (23) Alkupllvt—Giltighctsdtg 23.05M
(41) Tulkit iulklMkil — Bllvlt offentllg 26.01.75
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... .. . . .
_ ^ , . (44) NthttvUulpanon ja kuuLJullultun pvm. — ο.
Patent-och registerstyrelsen ' ' Ant&kin utltgd oeh utUkriften pubHc.rtd 30.oy.01 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prioritet 25.07 · 73
21+. 01M Italia-Italien(IT) 27066 A/73 19774 AM
(71) Archifar Labor. Chimico-Farmacol. S.p.A., Corso Verona 165, Rovereto, Italia-Italien(lT) (72) Leonardo Marsili, Milano, Carmine Pasqualucci, Milano, Italia-Italien(IT) (7I+) Leitzinger Oy
M) Uusi menetelmä valmistaa antibioottisia rifamysiini SV:n 3-iminome-tyylijohdannaisia - Ett nytt förfarande för framställning av anti-biotiska 3-iminometylderivat av rifamycin SV
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa antibioottisia rifamysiini SV:n 3-iminometyylijohdannaisia, joiden kaava on
C22H36'°5-;--CQ
OH OH
cH3yyyH ™
- N _ R
OH
0--—^ ST° jossa R on 4-metyyli-piperatsino-, bentsyyli- tai NH2-ryhmä. Keksinnön mukaisessa menetelmässä rifamysiini Sr jonka kaava on 2 60397
C22H36°5 CO
OH O
ph J-L ✓ NH
Cil3 N/ I il j (II> o-1-L o saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka kaava on CH2OR2 R1 - CH2OR2 jossa R1 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, sykloalkyyli, jossa on 5-6 hiiliatomia, fenyyli, bentsyyli tai o(- tai /3— f enetyyli, ja R2 on vety tai alempi alkyyli, ensimmäisessä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C ja käytetyn liuottimen kiehu-mislämpötilan välillä, jolloin saadaan 1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysii-nien, joiden kaava on <:22H36°5 ' C0 OH °’
CH, X JL "H
. <iv> 0-\-1 ch3 liuos, jossa kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään mainittu liuos vedellä ja toisella inertillä orgaanisella liuottimel-la, joka ei sekoitu veden kanssa, arvoon 4-6 säädetyssä pH:ssa, sen jälkeen hylätään vesifaasi ja käsitellään orgaaninen faasi bentsyyli- 6 0 3 9 7 3 amiinin, hydratsiinin tai l-amino-4-metyyli-piperatsiinin kanssa lämpötilassa noin 20 - noin 80°C emäksisissä oloissa, jolloin rifa-mysiini SV:n 3-aminometyylijohdannaiset joiden kaava on C22H36°5--C0
OH OH
CH3n^V^V/^h (iii)
O^^V^Y^CH = N - R OH
o---k, ch3 0 eristetään tästä liuoksesta tavanomaisella tekniikalla.
Jos ensimmäinen liuotin sekoittuu veden kanssa, saostuu kaavan (IV) mukainen yhdiste, joka voidaan eristää. Tämä kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan liuottaa inerttiin orgaaniseen liuottimeen ja käsitellä bentsyyliamiinilla, hydratsiinilla tai l-amino-4-metyyli-piperat-siinilla lämpötilassa noin 20 - noin 80°C emäksisissä oloissa, jolloin rifamysiini SV:n kaavan (III) mukaiset 3-iminometyylijohdannaiset eristetään tästä liuoksesta tavanomaisella tekniikalla.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jota on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. 123, 532 (1923).
Reaktiolämpötila riippuu käytetystä liuottimesta. Jos käytetään kloorattua liuotinta tai yleensä polaarista liuotinta, reaktio voidaan suorittaa suhteellisen alhaisessa lämpötilassa (20 - 50°C), kun taas jos käytetään käytännössä apolaarista liuotinta, kuten tolueenia, on suositeltavaa toimia korkeammassa lämpötilassa.
Reaktioaika riippuu käytetyn lähtöaineen laadusta ja lämpötilasta. Vaikkakin reaktioaikaa voidaan pidentää 24 tuntiin asti 40°C:ssa ja reaktioseoksen voidaan antaa seistä noin 0°C:ssa toiset 24 tuntia ilman mitään havaittavaa rifamysiinimolekyylin hajoamista, edellä ole- 4 60397 van kaavan (IV) mukaisen l,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiinin muuntuminen kaavan (III) mukaiseksi 3-iminometyylijohdannaiseksi tapahtuu käytännöllisesti katsoen välittömästi edellä annetulla lämpötilavälillä (20-80°C). Yleisesti sanoen reaktioaika vaihtelee näissä olosuhteissa muutamasta minuutista korkeintaan 3 tuntiin.
Bentsyyliamiinia, hydratsiinia tai l-amino-4-metyyli-piperatsiinia käytetään parhaiten lähtöyhdisteen (IV) moolia kohden noin stökiömet-risestä määrästä 4-5 moolin ylimäärään asti.
Emäksiset olosuhteet, joissa reaktio suoritetaan, saadaan käyttämällä joko ylimäärää (noin 4-5 mooliin asti) bentsyyliamiinia, hydratsiinia tai l-amino-4-metyyli-piperatsiinia tai käyttämällä reaktiomediumissa sekundääristä tai tertiääristä amiinia, kuten pyrrolidiinia, trime-tyyliamiinia, trietyyliamiinia, 1-metyylipyrrolidiinia. Menetelmässä, jonka avulla reaktion lopussa kaavan (III) mukaiset 3-iminometyyli-johdannaiset eristetään, säädetään parhaiten reaktioseoksen pH hieman happameen arvoon, pestään vedellä suolapitoisen orgaanisen emäksen ylimäärän poistamiseksi, väkevöidään reaktioseos ja otetaan sopivaan liuottimeen. Siten rifamysiini SV:n 3-iminometyylijohdannaiset saadaan suoraan yhdisteistä (IV) käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla.
Vaikkakin mikä tahansa edellä olevan kaavan (IV) mukainen 1,3-oksat-sino(5,6-c)rifamysiini voidaan muuntaa kaavan (III) mukaisiksi 3-iminometyylijohdannaisiksi, parhaimmat saannot ja lyhimmät reaktio-ajat saadaan käyttämällä kaavan (IV) mukaista 1,3-oksatsino(5,6-c)-rifamysiiniä, jossa r! on alempi alkyyli tai alempi alkenyyli. Tällaisessa tapauksessa reaktio on tapahtunut 5-20 minuutin kuluttua ja kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan eristää käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla.
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä antibioottisina aineina hyödyllisten rifamysiini sV:n 3-iminometyylijohdannaisten valmistamiseksi. Ranskalaisessa patenttijulkaisussa 1 457 435 on kuvattu rifamysiini SV:n 3-iminometyylijohdannaisia, joille on tunnusomaista seu-raava yleiskaava: 5 60397 C22H36°5 C0
OH OH
0Η3ν>γΛγ<Η /NSyA./jA (I)
0 J J CH=R
1 OH
0-kr*0 jossa R on happi, H(OH), dialkoksi, imino, substituoitu imino, hydrat-sono tai substituoitu hydratsono, jotka johdannaiset ovat antibioottisia aineita ja hyvin aktiivisia patogeenisiä bakteereita vastaan. Eräs esimerkki tästä ryhmästä on 3-(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-imino-metyyli-rifamysiini SV, kansainvälisellä nimellä "rifampisiini" tunnetun 3-formyyli-rifamysiini SVsn substituoitu hydratsonijohdannainen.
Edellä olevan patenttijulkaisun mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan hapettamalla rifamysiini SV:n Mannich-emäs ja hydrolysoimalla näin saatu Schiffin-emäs 3-formyyli-rifamysiini SV:ksi (kaava (i), R = happi).
Jälkimmäinen voidaan muuntaa asetaalikseen (kaavan (I), R * dialkoksi), pelkistää vastaavaksi alkoholiksi (kaava (I), R = H(OH)) tai saattaa reagoimaan primääristen amiinien (kaava (I), R * substituoitu imino) tai hydratsiinien (kaava (I), R » substituoitu.hydratsono) kanssa.
Ranskalaisessa patenttijulkaisussa 1.585.041 on kuvattu parannettu menetelmä edellä olevan kaavan (I) mukaisten rifamysiini SV:n 3-hyd-ratsonometyylijohdannaisten valmistamiseksi, jossa menetelmässä saatetaan kaavan 6 6 0 3 9 7 :22H36°5 C0 OH 0 ch,^^n^^V'nh T J Ij (II> .—i—I. ° ™3 °
mukainen rifamysiini S
reagoimaan formaldehydin ja sopivan primäärisen amiinin, parhaiten tert,-butyyliamiinin kanssa tai aldiminojohdannaisen kanssa, joka on saatu mainitun primäärisen amiinin ja formaldehydin ekvimolaarisistä määristä hapettavan aineen, parhaiten mangaanidioksidin, läsnäollessa, ja käsittelemällä näin saatua väliyhdistettä noin 2 mooliekviva-lentilla haluttua hydratsiinia sekä pelkistymiseen että trans-imi-noinnin toteuttamiseksi ja lopuksi eristämällä edellä olevan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa hydratsonoryhmää, erottamalla lopullinen tuote suolasta primäärisen amiinin, parhaiten tert.-butyyliamiinin kanssa. Kun ranskalaisen patenttijulkaisun 1 585 041 mukaisesti lähdetään rifamysiini S:stä, hydratsonometyylijohdannaisten valmistaminen on siten 5-vaiheinen menetelmä, jossa kondensoidaan Mannich-emäkseksi, hapetetaan Schiff-emäkseksi, pelkistetään hydro-kinonityyppiseksi yhdisteeksi, trans-iminoidaan ja hydrolysoidaan.
Erityisesti rifamysiini S:stä saatu välituote on pelkistettävä askor-biinihapolla ennen trans-iminointla, jotta kinonimainen yhdiste muunnettaisiin vastaavaksi hydrokinonimaiseksi johdannaiseksi. Askorbii-nihapon käyttö voidaan välttää suorittamalla trans-iminointi vähintään noin kahdella mooliekvivalentilla hydratsiinia, jolloin toinen mooliekvivalentti toimii pelkistimenä. Kaikissa tapauksissa saadaan lopullisen tuotteen suola käytetyn amiinin kanssa, joka suola saostuu ja josta haluttu loppuyhdiste on eristettävä hydrolysoimalla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä on mahdollista saada kvantitatiivisella saannolla rafimysiini SV:n 3-iminometyylijohdannaisia. Menetelmä suoritetaan kahdessa vaiheessa hyvin lyhyenä aikana ja tarvitaan vain halpoja reagensseja.
•V
Esimerkki 1
Rifampisi ini 7 60397
Seosta, jossa on 6,5 g N,N-dihydroksimetyyli-tert.butyyliamiinia, 13,9 g rifamysiini S:ää ja 40 ml dimetyyliformamidia, kuumenntaan 33°C:ssa 60 minuuttia samalla sekoittaen. Näin saatu sininen liuos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka on tehty happameksi 3 ml:11a etikka-happoa, ja uutetaan 300 ml:11a kloroformia. Orgaaniseen faasiin lisätään 5,5 g pyrrolidiinia ja 3 g l-amino-4-metyyli-piperatsiinia ja seosta sekoitetaan noin 40 minuuttia 30°C:ssa. Reaktioseos pestään vedellä, joka on tehty happameksi etikkahapolla pH-arvoon 5, ja sen jälkeen vedellä.
Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väke-vöidään kuiviin, jolloin saadaan 15,4 g raakatuotetta, josta asetonista uudelleenkiteytettäessä saadaan 13,2 g kromatograafisesti puhdasta rifampisiinia.
Esimerkki 2
Rifampisiini
Liuokseen, jossa on 18 g rifamysiini S liuotettuna 65 ml:aan dimetyy-lisulfoksidia, 250 ml nelikaulaisessa pullossa, lisätään 10 ml di(iso-butoksimetyyli)-metyliamiinia (kaava V, r! = CH3,R2 = isobutyyli) ja liuosta kuumennetaan 5 minuuttia 50°C:ssa. Näin saatu sininen liuos laimennetaan seoksella, jossa on 375 ml vettä, joka on tehty happameksi 6 ml:11a 96-prosenttista etikkahappoa, ja uutetaan 250 ml:11a kloroformia. Orgaaninen kerros erotetaan ja lisätään 5,5 g pyrrolidiinia ja 4 g l-amino-4-metyyli-piperatsiinia. Liuosta kuumennetaan 40°C:ssa 60 minuuttia, tehdään sen jälkeen happameksi pH-arvoon 5 laimealla etikkahapolla ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään kuiviin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen asetonista saadaan puhdasta rifamysinia käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti.
8
Esimerkki 3
Rifampisiini 60397
Liuokseen, jossa on 18 g rifamysiini S 65 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 10 ml di-isobutoksimetyyli-metyyliamiinia ja seosta kuumennetaan 5 minuuttia 50°C:ssa. Sen jälkeen kaadetaan 375 ml:aan tislattua vettä, joka on tehty happameksi 6 ml:11a 96-prosenttista etikkahappoa, ja uutetaan 250 ml:11a kloroformia. Orgaaninen faasi erotetaan, käsitellään 11 g:11a trietyyliamiinia ja 4 g:11a l-amino-4-metyyli-pipe-ratsiinia, ja kuumennetaan 24 tuntia 40°C:ssa. Toimimalla esimerkin 11 mukaisesti saadaan 19,2 g rifampisiinia, jonka aktiivisuus on 98,7 %.
Esimerkki 4 N-ter-butyyli-l,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiini
Liuosta, jossa on 6,5 g N,N-dihydroksimetyyli-tert,-butyyliamiinia, 40 ml dimetyyliformamidia ja 13,9 g rifamysiini S, sekoitetaan 100 ml nelikaulapullossa 60 minuuttia 33°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka on tehty happameksi 2 ml:11a etikkahappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Saanto: 14,5 g N-tert.butyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä.
Rifampisiini
Seos, jossa on 2,8 g pyrrolidiinia ja 1,38 g l-amino-4-metyyli-pipe-ratsiinia, lisätään liuokseen, jossa on 7,9 g N-tert.butyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, 100 ml nelikaulaisessa pullossa. Sen jälkeen kun on sekoitettu 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, reaktio on tapahtunut loppuun. Reaktioseos liuotetaan 100 ml:aan kloroformia, tehdään happameksi pH-arvoon 5 laimealla etikkahapolla ja pestään vedellä. Kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 8,2 g raakatuotetta. Asetonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 7,2 g rifampisiinia ohutlevykromatografiän perusteella yhtenäisenä tuotteena.
60397 9
Esimerkki 5
3-bentsyyli-iminometyyli-rifamysiini SV
Liuokseen, jossa on 7,9 g N-tert,-butyyli-l,3-oksatsino(5,6-c)rifamy-siiniä (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 4 g bentsyyliamiinia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 15 minuuttia 30°C:ssa, reaktio on tapahtunut loppuun. Liuos laimennetaan 100 ml:11a kloroformia, tehdään happameksi pH-arvoon 5 laimealla etikkahapolla, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan 100 ml:11a kloroformia, tehdään happameksi pH-arvoon 5 laimealla etikkahapolla, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan suodattamisen jälkeen ja tuote otetaan talteen. Saadaan 7,8 g 3-bentsyyli-iminometyyli-rifamysiini SV (kaava III, R = CH^-CgHg). UV-spektrissä näkyy absorptiomaksimi 555 mp.
Esimerkki 6 3-formyylirifamysiini SV hydratsoni 1,5 g hydratsiinihydraattia lisätään liuokseen, jossa on 6 g N-tert.-butyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 5 minuuttia huoneen lämpötilassa, reaktio on tapahtunut loppuun. Toimimalla esimerkin 4 mukaisesti saadaan 5,3 g 3-formyyli-rifamysiini SV:n hydratsonia (kaava III, R = NH2)· U.V.-spektrissä näkyy absorptiomaksimi 325 ja 473 mp.
Esimerkki 7 N-alkyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiini 13,9 g rifamysiini S liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliasetamdiia 100 ml nelikaulaisessa pullossa.
Lisätään 7 g N,N-di-isopropoksimetyyli-allyyliamiinia ja liuosta kuu- 10 60397 mennetaan 15 minuuttia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka on tehty happameksi 2 ml:11a etikkahappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa tyhjiössä. Saanto 14,3 g N-allyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä.
Rifampisiini
Seos, jossa on 2,9 g 1-metyyli-pyrrolidiinia ja 1,38 g l-amino-4-metyyli-piperatsiinia, lisätään liuokseen, jossa on 7,8 g N-allyyli- 1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä (valmistettu esimerkin 8 mukaisesti) 40 ml:ssa metyleenikloridia, 100 ml nelikaulaisessa pullossa.
Sen jälkeen, kun on sekoitettu 20 minuuttia, reaktio on tapahtunut loppuun, ja seos liuotetaan 100 ml:aan kloroformia, tehdään happameksi pH-arvoon 5 laimealla etikkahapolla ja pestään vedellä. Kloroformi-faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, väkevöidään kuiviin ja kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 7,2 g rifampisii-nia puhtaana tuotteena. Ohutlevykromatogrammissa on vain yksi täplä.
Esimerkki 8 N-sykloheksyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiini
Seosta, jossa on 13,9 g rifamysiini S, 6,5 g N,Ν-dimetoksimetyyli-sykloheksyyliami inia ja 40 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 100 ml nelikaulaisessa pullossa 45 minuuttia 50°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka on tehty happameksi 2 ml:11a etikka-happoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 40°C: ssa tyhjiössä. Saanto: 15,3 g N-sykloheksyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)-rifamysiiniä.
Rifampisiini
Liuos, jossa on 3,1 g pyrrolidiinia 5 ml:ssa tolueenia, lisätään 10 minuutin aikana seokseen, jossa on 7,1 g N-sykloheksyyli-1,3-oksat-sino(5,6-c)rifamysiiniä (valmistettu esimerkin 10 mukaisesti), 45 ml tolueenia ja 1,2 g l-amino-4-metyyli-piperatsiinia, 75°C:ssa.
n 60397 10 minuutin kuumentamisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, otetaan 100 ml:aan kloroformia, pestään vedellä, joka on tehty happameksi etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi väke-vöidään kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 5,8 g puhdasta rifampisiinia.
Esimerkki 9 N-bentsyyli-l,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiini 13,9 g rifamysiini S liuotetaan 40 ml:aan heksametyylifosfori-triami-dia 100 ml nelikaulaisessa pullossa. Lisätään 7,5 g N,N-dietoksimetyy-li-bentsyyliamiinia ja liuosta kuumennetaan 20 minuuttia 60°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 400 mlraan vettä, joka on tehty happameksi 2 ml:11a etikkahappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa.
Saanto: 15,8 g N-bentsyyli-l,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä. Rifampisiini
Seos, jossa on 2,9 g 1-metyyli-pyrrolidiinia ja 1,38 g l-amino-4-metyyli-piperatsiinia, lisätään liuokseen, jossa on 8,3 g N-bentsyyli- l,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä 40 ml:ssa metyleenikloridia, 100 ml nelikaulaisessa pullossa.
20 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktio on tapahtunut loppuun ja seos liuotetaan 100 ml:aan kloroformia, tehdään happameksi pH-arvoon 5 laimealla etikkahapolla ja pestään vedellä. Kloroformi faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, väkevöidään kuiviin ja kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan puhtaana tuotteena 7,2 g rifampisiinia. Ohutlevykromagogrammissa on vain yksi täplä.
Esimerkki 10 N-metyyli-l,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiini 14 g rifamysiini S liuotetaan 40 ml:aan asetonia 100 ml nelikaulai- 12 60 39 7 sessa pullossa. Lisätään 5 g N,N-di-isobutoksimetyyli-metyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 3 tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä, joka on tehty happameksi 3 ml:11a etikkahappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. Saanto: 13,8 g raakatuotetta.
Raakatuote pestään 60 ml:11a tolueenia 100 ml pullossa; seosta sekoitetaan 100 minuuttia 60°C:ssa ja suodatetaan.
Saanto 12,5 g N-metyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä.
Vaihtoehtoisesti lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 14 g rifamysiini S, 50 ml n-propyylialkoholia ja 5,5 g N,N-di-isobutoksimetyyli-metyyliamiinia, sekoitetaan 100 ml nelikaulaisesa pullossa 60 minuuttia 60°C:ssa.
Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan vettä, joka on tehty happameksi 5 ml:11a etikkahappoa. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa.
Saanto: 12,2 g raakatuotetta.
Raakatuote liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja lisätään seosta, jossa on 250 ml tolueenia ja 750 ml petrolieetteriä. Saatu sakka suodatetaan ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa.
Saanto: 4,2 g N-metyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiini.
Rifampisiini
Liuos, joka sisältää 3,1 g pyrrolidiinia 5 ml:ssa tolueenia, lisätään 75°C:ssa 10 minuutin aikana seokseen, jossa on 6,5 g N-metyyli-1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiiniä, 45 ml tolueenia ja 1,2 g l-amino-4-metyyli-piperatsiinia.
10 minuutin kuumentamisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, otetaan 100 ml:aan kloroformia, pestään vedellä, joka on tehty happameksi etikkahapolla, ja sen jälkeen vedellä. Kuiva orgaaninen faasi väke-vöidään kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan 5,8 g puhdasta rifampisiinia.
Claims (1)
- Esimerkki 11 Rifampisiini 13 60397 Liuos, jossa on 7,5 g N-metyyli-1,3-oksatsiini(5,6-c)rifamysiiniä (valmistettu esimerkkien 10 mukaisesti) 50 ml:ssa kloroformia, käsitellään 4 g:lla trietyyliamiinia ja 1,5 g:lla l-amino-4-metyyli-piperatsiinia. Näin saadun seoksen annetaan seistä 24 tuntia samalla sekoittaen. pH säädetään 5 laimealla etikkahapolla ja liuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, väkevöidään kuiviin ja jäännös otetaan 40 ml:aan asetonia. Sen jälkeen, kun on annettu seistä yön yli 0°C:ssa, saatu sakka suodatetaan ja eristetään 7,2 g puhdasta rifampisiinia (aktiivisuus: 95,5 %). Patenttivaatimus Uusi menetelmä valmistaa antibioottisia rifamysiini SV:n 3-imino-metyylijohdannaisia, joiden kaava on C22h36°5-;-CO OH OH CH3vJssJtSs.IW (m) O'^V^Y^CH = N - R OH o-1-L ch3 o 14 60397 jossa R on 4-metyyli-piperatsi.no-, bentsyyli- tai NH2-ryhmä, tunnettu siitä, että saatetaan rifamysiini s, jonka kaava on C22H36°5---* CO OH O ch3 yVVHH I I (II) ?vv °—I—\ ° CH3 0 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH2OR2 R1 - N (V) CH2OR2 jossa r! on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, sykloalkyyli, jossa on 5-6 hiiliatomia, fenyyli, bentsyyli tai o(- tai |3-fenetyyli, ja R2 on vety tai alempi alkyyli, inertissä orgaanisessa liuottimessa, lämpötilassa, joka on 0°C ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä, jolloin saadaan kaavan C H 0,--CO 22 36 5 OH 0- CH NH 3 | (IV) 0-1-Q n - R1 ch3 ° ^ * i 15 60397 mukaisten 1,3-oksatsino(5,6-c)rifamysiinien liuos, jossa kaavassa r! tarkoittaa samaa kuin edellä, käsitellään mainittua liuosta vedellä ja toisella inertillä ogaanisella veteen sekoittumattomalla liuottimena arvoon 4-6 säädetyssä pH:ssa, sen jälkeen hylätään vesifaasi ja käsitellään orgaaninen faasi bentsyyliamiinilla, hydratsiinilla, tai l-amino-4-metyyli-piperatsiinilla lämpötilassa noin 20- noin 80°C emäksisissä olosuhteissa, jolloin johdannaiset (III) eristetään lopuksi orgaanisesta faasista tavanomaisella tekniikalla. Ett nytt förfarande för framställning av antibiotiska 3-iminometyl-derivat av rifamycin SV med formeln C22H36°5 -co OH OH CH3 (III) O'^V’^'Y^CH = N - R OH 0--^ ci^o där R är en 4-metyl-piperazino-, bensyl- eller NH2*-grupp, känne tecknat därav, atl rifamycin S, vars formel är C22H36°5- CO OH 0 <», / »H v JL jj cii) 0-Ϊ-L 0 ch3 0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2706673A IT1043857B (it) | 1973-07-25 | 1973-07-25 | Derivati delle rifapicime procedimento della loro sintesi e loro impiego quali intermeni per la produzione di sofamicine |
| IT2706673 | 1973-07-25 | ||
| IT1977474A IT1054154B (it) | 1974-01-24 | 1974-01-24 | Procedimento per la preparazione di ossazino rifamione |
| IT1977474 | 1974-01-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI157574A FI157574A (fi) | 1975-01-26 |
| FI60397B true FI60397B (fi) | 1981-09-30 |
| FI60397C FI60397C (fi) | 1982-01-11 |
Family
ID=26327298
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1535/74A FI153574A (fi) | 1973-07-25 | 1974-05-17 | |
| FI1575/74A FI60397C (fi) | 1973-07-25 | 1974-05-23 | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av antibiotiska 3-iminometylderivat av rifamycin sv |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1535/74A FI153574A (fi) | 1973-07-25 | 1974-05-17 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US3925366A (fi) |
| JP (2) | JPS5314080B2 (fi) |
| AR (2) | AR207762A1 (fi) |
| AT (2) | AT334530B (fi) |
| BE (2) | BE815122A (fi) |
| CA (2) | CA1024139A (fi) |
| CH (2) | CH611296A5 (fi) |
| DD (2) | DD112133A5 (fi) |
| DE (2) | DE2428387A1 (fi) |
| DK (2) | DK284874A (fi) |
| ES (2) | ES429059A1 (fi) |
| FI (2) | FI153574A (fi) |
| FR (2) | FR2257297B1 (fi) |
| GB (2) | GB1454801A (fi) |
| HU (2) | HU167983B (fi) |
| IE (2) | IE39389B1 (fi) |
| IN (2) | IN139074B (fi) |
| NL (2) | NL7409892A (fi) |
| NO (2) | NO741764L (fi) |
| PH (1) | PH13691A (fi) |
| PL (1) | PL91647B1 (fi) |
| RO (1) | RO63865A (fi) |
| SE (2) | SE407803B (fi) |
| SU (2) | SU613725A3 (fi) |
| YU (2) | YU36720B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR207762A1 (es) * | 1973-07-25 | 1976-10-29 | Archifar Ind Chim Trentino | Procedimiento para la preparacion de 3-((4-metil-1-piperazin-1-il)-imino)-metil-rifamicina sv o rifampicina |
| GB1576886A (en) * | 1977-04-20 | 1980-10-15 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| US4179439A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-18 | Intreprinderea De Antibiotice Iasi | Rifamycins and method for their preparation |
| JPS5473798A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Kanebo Ltd | Novel 1,3-oxazino (5,6-c) rifamycin derivative |
| JPS5473799A (en) * | 1977-11-16 | 1979-06-13 | Kanebo Ltd | Preparation of 1,3-oxazino (5,6-c) rifamycin derivative |
| GB1594134A (en) * | 1977-11-25 | 1981-07-30 | Holco Investment Inc | Rifamycins |
| JPS5484600A (en) * | 1977-12-15 | 1979-07-05 | Kanebo Ltd | Preparation of 1,3-oxazino 5,6-c rifamycin derivative |
| JPS5776597A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-13 | Kiyouritsu Kurieiteibu Asoshie | Electric musical instrument |
| JPS58115705U (ja) * | 1982-02-01 | 1983-08-08 | 株式会社ニコン | カメラのフアインダ光学系 |
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| GB8318072D0 (en) * | 1983-07-04 | 1983-08-03 | Lepetit Spa | Water-soluble rifampicin derivatives |
| WO1998021956A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Georgetown University | Heregulin antagonists and methods for their use |
| WO2009137380A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-hydrazone piperazinyl rifamycin derivatives useful as antimicrobial agents |
| CN103755723B (zh) * | 2014-02-07 | 2016-04-20 | 天津大学 | 一种利福平i晶型的制备方法 |
| CN103951677B (zh) * | 2014-03-17 | 2016-04-06 | 四川省长征药业股份有限公司 | 利福喷丁的制备方法 |
| CN106632394A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-05-10 | 南京工业大学 | 一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法 |
| CN106749326A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-05-31 | 南京工业大学 | 一种由利福霉素s钠盐连续生产制备利福平的方法 |
| CN111848639A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-10-30 | 华东理工大学 | 一种合成利福平的工艺方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090115A (en) * | 1964-04-02 | 1967-11-08 | Lepetit Spa | Mannich bases of rifamycin sv |
| DE1795568C3 (de) * | 1964-07-31 | 1974-07-18 | Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) | 3-Hydroxymethyl-rifamycin SV und Verfahren zu seiner Herstellung. Ausscheidung aus: 1595883 |
| FR208F (fi) * | 1964-07-31 | |||
| NL145554B (nl) * | 1967-06-07 | 1975-04-15 | Lepetit Spa | Werkwijze voor het bereiden van een 3-formylrifamycine sv-derivaat |
| AR207762A1 (es) * | 1973-07-25 | 1976-10-29 | Archifar Ind Chim Trentino | Procedimiento para la preparacion de 3-((4-metil-1-piperazin-1-il)-imino)-metil-rifamicina sv o rifampicina |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR254828A patent/AR207762A1/es active
- 1974-01-01 AR AR254829A patent/AR207763A1/es active
- 1974-05-07 SE SE7406073A patent/SE407803B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-07 SE SE7406074A patent/SE393112B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-08 FR FR7415837A patent/FR2257297B1/fr not_active Expired
- 1974-05-08 GB GB2025674A patent/GB1454801A/en not_active Expired
- 1974-05-08 GB GB2025774A patent/GB1454802A/en not_active Expired
- 1974-05-09 IN IN1039/CAL/74A patent/IN139074B/en unknown
- 1974-05-09 IN IN1038/CAL/74A patent/IN138735B/en unknown
- 1974-05-14 YU YU1325/74A patent/YU36720B/xx unknown
- 1974-05-14 YU YU1324/74A patent/YU36719B/xx unknown
- 1974-05-14 IE IE1035/74A patent/IE39389B1/xx unknown
- 1974-05-14 IE IE1034/74A patent/IE39388B1/xx unknown
- 1974-05-15 NO NO741764A patent/NO741764L/no unknown
- 1974-05-15 NO NO741763A patent/NO142305C/no unknown
- 1974-05-16 BE BE144391A patent/BE815122A/xx unknown
- 1974-05-17 FI FI1535/74A patent/FI153574A/fi unknown
- 1974-05-21 RO RO7400078880A patent/RO63865A/ro unknown
- 1974-05-23 US US472886A patent/US3925366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-23 PL PL1974171342A patent/PL91647B1/pl unknown
- 1974-05-23 US US05/472,887 patent/US3963705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-23 FI FI1575/74A patent/FI60397C/fi active
- 1974-05-24 DK DK284874A patent/DK284874A/da unknown
- 1974-05-24 DK DK284774AA patent/DK135286B/da unknown
- 1974-05-24 CA CA200,755A patent/CA1024139A/en not_active Expired
- 1974-05-31 CA CA201,355A patent/CA1022548A/en not_active Expired
- 1974-06-10 DD DD179054A patent/DD112133A5/xx unknown
- 1974-06-12 DE DE19742428387 patent/DE2428387A1/de active Pending
- 1974-06-17 AT AT496174A patent/AT334530B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-17 PH PH15952A patent/PH13691A/en unknown
- 1974-07-04 JP JP7592874A patent/JPS5314080B2/ja not_active Expired
- 1974-07-04 JP JP7592774A patent/JPS5339440B2/ja not_active Expired
- 1974-07-05 SU SU2041832A patent/SU613725A3/ru active
- 1974-07-09 SU SU742040820A patent/SU576943A3/ru active
- 1974-07-10 DE DE2433105A patent/DE2433105A1/de active Granted
- 1974-07-11 DD DD179869A patent/DD112267A5/xx unknown
- 1974-07-17 FR FR7424949A patent/FR2245631B1/fr not_active Expired
- 1974-07-18 BE BE146706A patent/BE817823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-19 AT AT596774A patent/AT334531B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-22 NL NL7409892A patent/NL7409892A/xx unknown
- 1974-07-23 NL NLAANVRAGE7409955,A patent/NL181992C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 ES ES429059A patent/ES429059A1/es not_active Expired
- 1974-07-24 CH CH1019974A patent/CH611296A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 ES ES429060A patent/ES429060A1/es not_active Expired
- 1974-07-24 HU HUAI240A patent/HU167983B/hu unknown
- 1974-07-24 CH CH1020074A patent/CH615683A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 HU HUAI239A patent/HU168723B/hu unknown
-
1983
- 1983-04-11 US US06/483,683 patent/USRE31587E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60397B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av antibiotiska 3-iminometylderivat av rifamycin sv | |
| Wani et al. | Plant antitumor agents. 25. Total synthesis and antileukemic activity of ring A substituted camptothecin analogs. Structure-activity correlations | |
| US4746735A (en) | Regiospecific aryl nitration of meso-substituted tetraarylporphyrins | |
| Mangione et al. | Efficient and straightforward click synthesis of structurally related dendritic triazoles | |
| CN108863890B (zh) | 一种4-吡咯啉-2-酮衍生物及其制备方法 | |
| FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
| SUZUKI et al. | Synthesis of antimicrobial agents. III. synthesis and antimicrobial activities of thiazolo [5, 4-b] naphthyridine derivatives | |
| FI86183C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-amino-3-alkoximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| Parrick et al. | Studies of phthalazine-5, 8-quinone, A ring contraction, and some novel and potentially useful fluorescent phthalimides | |
| Lash et al. | Conjugated macrocycles related to the porphyrins. Part 2. Further synthetic and spectroscopic studies on difuryl analogs of the oxophlorins | |
| WO2020114936A1 (en) | Novel procedure for the formation of 2h-benzotriazole bodies and congeners | |
| Singh et al. | Polarised ketene dithioacetals. Part 50. Reactions of α-aroyl-α-bromoketene dithioacetals with hydrazine hydrate: formation of rearranged pyrazoles | |
| Yoneda et al. | A synthesis of lumazine derivatives | |
| Kristian et al. | 9-Isothiocyanatoacridines: Convenient Synthons for New Functionalized 9-Acridinyl Derivatives | |
| Chen et al. | Synthesis of 2-phenyl-4H-thiopyran-4-one | |
| Cricchio | Thiazo rifamycins II: mechanism of the reaction between rifamycin S and 2-amino ethanethiol derivatives | |
| Bauer et al. | Efficient approach to 1, 1′-bisindoles via copper (i)-catalyzed double domino reaction | |
| US20050159596A1 (en) | Cyclic compounds and their use as complex ligands | |
| HU193772B (en) | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives | |
| Besso et al. | Reactions of 4H-pyran-4-thiones with ammonia, hydrazine, and guanidine. | |
| Mohamed | Novel heterocyclization of N-substituted thiosemicarbazides | |
| Barrett et al. | Alkylation of 1-(N-(Hydroxymethyl)-N-methylamino)-4-quinolones. An Improved Preparation of Intermediates for Novel Potent Tricyclic Quinolone Antibacterial Agents. | |
| CS236653B2 (cs) | Způsob výroby 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV | |
| US4217278A (en) | 3-Nitro-rifamycins S and SV | |
| Bajt et al. | Syntheses of Some Binaphthalenes |