CS236653B2 - Způsob výroby 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV, které jsou užitečné jako antibiotika.

Ve francouzském patentním spisu číslo 1 457 435 jsou popsány 3-iminomethylderiváty rifamycinu SV, které mají obecný vzorec I

ve kterém R znamená kyslík, atom vodíku spolu s hydroxylovou skupinou, dialkoxyskupinu, iminoskupinu, substituovanou iminoskupinu, hydrazonoskupinu a substituovanou hydrazonoskupinu, kteréžto sloučeniny jsou velmi účinnými antibiotiky proti pathogenním bakteriím. Reprezentativní sloučeninou z této skupiny látek je 3-(4-methyl-l-piperazinyl) iminomethyl-rif amycin

SV, substituovaný hydrazonoderivát 3-formylrifamycinu SV, známý pod mezinárodním označením „rifampicin“.

Podle shora uvedeného patentního spisu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se Mannichova báze rifamycinu SV podrobí oxidační reakci a takto získaná Schiffova báze se hydrolyzuje na 3-formylrifamycin SV (sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, kde R znamená kyslík).

Posledně zmíněnou sloučeninou je možno převádět na acetaly (sloučeniny vzorce I, kde R znamená dialkoxyskupinu), redukovat na odpovídající alkohol (sloučenina vzorce I, kde R znamená atom vodíku spolu s hydroxylovou skupinou), nebo jí podrobit reakci s primárními aminy za vzniku sloučenin vzorce I, kde R znamená substituovanou iminoskupinu, nebo s hydraziny za vzniku sloučenin vzorce I, kde R znamená substituovanou hydrazonoskupinu.

Francouzský patentní spis č. 1 585 041 popisuje zlepšený způsob přípravy 3-hydrazonomethylderivátů rifamycinu SV, odpovídajících shora uvedenému vzorci I, který spočívá v tom, že se rifamycin S vzorce II

6 65 2

CO

NH (II}

ch₃ nechá reagovat s formaldehydem a vhodným primárním aminem, s výhodou te,rc.butylaminem, nebo s aldiminoderivátem získaným z ekvimolárních množství shora zmíněného primárního aminu a formaldehydu v přítomnosti oxidačního činidla, s výhodou kysličníku manganičitého, na takto získaný meziprodukt se působí cca 2 molekvivalenty žádaného hydrazinu k provedení jak redukce, tak trans-iminace a nakonec se izoluje sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v níž R znamená hydrazonoskupinu, separací finálního produktu z jeho soli s primárním aminem, s výhodou terc.butylaminem.

Příprava příslušných hydrazonomethylderivátů podle francouzského patentního spisu č. 1 585 041, vycházející z rifamycinu S, tedy představuje pětistupňový postup zahrnující kondenzaci za vzniku Mannichovy báze, oxidaci za vzniku Schiffovy báze, redukci na sloučeninu hydrochinonového typu, trans-iminaci a hydrolýzu.

Je zejména nutno meziprodukt získaný z rifamycinu S podrobit před trans-iminací redukci kyselinou askorbovou k převedení sloučeniny chinonového typu na odpovídající sloučeninu hydrochinonového typu. Použití kyseliny askorbové je možno se vyhnout provedením trans-iminační reakce s alespoň 2 molekvivalenty hydrazinu, přičemž druhý molekvivalent působí jako redukční činidlo. V každém případě se však získá sůl výsledné sloučeniny ,s použitým aminem, která se vysráží a z níž je nutno žádaný výsledný produkt izolovat hydrolýzou.

Předmětem vynálezu je způsob umožňující přípravu 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV v kvantitativním výtěžku, kterýžto způsob je pouze dvoustupňový, probíhá ve velmi krátké reakční době a vyžaduje použití levných reakčních činidel.

Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se rifamycin S, vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

CH2OR²

Rl—N (V)

CH2OR² kde

R¹ znamená Ci—Cs-alkylovou skupinu, C2— Cs-alikenylovou skupinu, C5—C6-cykloalkylovou sikupinu nebo benzylovou skupinu a

R² představuje atom vodíku nebo Cl—Cs-alkylovou skupinu, v inertním organickém rozpouštědle, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, za vzniku meziproduktu, ikterý se zpracuje vodou a inertním organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou při pH 4 až 6, vodná fáze se potom odstraní a na organickou fázi se při teplotě 20 až 80 °C, za bazických podmínek působí primárním aminem obecného vzorce X

R—NH2 (X), kde

R má shora uvedený význam, načež se z organické fáze izolují 3-iminomethylderiváty rifamycinu SV obecného vzor-

236853 kde

X znamená skupinu. NR, ve které R představuje benzylovou skupinu, nebo znamená aminosku,pinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu.

Pokud první z použitých rozpouštědel je mísitelné s vodou, výše zmíněný meziprodukt se vysráží a lze jej izolovat. Tento meziprodukt lze potom rozpustit v inertním organickém rozpouštědle a podrobit za bazických podmínek při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 80 °C reakci s primárním aminem shora uvedeného obecného vzorce X, načež se z výsledného roztoku izoluje příslušný 3-iminomethylderivát rifamycinu SV shora uvedeného obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce V se připravují postupem popsaným v J. Chem. Soc. 123, 532 (1923).

Výhodnými alkylovými skupinami jsou přímé a rozvětvené nasycené alifatické zbytky obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, n-pentylová, 2-methylbutylová, n-hexylová nebo 2-meťhylpentylová.

Výhodnými alkenylovými skupinami jsou ethylenicky nenasycené alifatické uhlovodíkové zbytky obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako skupina allylová, krotylová, methakrylová, 3-pentenylová nebo 3-hexenylová.

Reakčni teploty se při práci způsobem podle vynálezu mění v závislosti na použitém rozpouštědle. Pokud se použije chlorovaného rozpouštědla nebo obecně polárního rozpouštědla, je možno reakci provádět při poměrně nízké teplotě (20 až 50 °C), zatímco při použití prakticky apoláirního rozpouštědla, jako toluenu, se s výhodou pracuje při teplotě vyšší.

Reakčni doba závisí na charakteru použitých výchozích látek a na reakčni teplotě. I když reakčni dobu je možno prodloužit až do 24 hodin při teplotě 40 ^CC a reakčni směs ie možno nechat stát při teplotě 0 °C dalších 24 hodin, aniž by došlo k jakýmkoli pozorovatelným degradacím molekuly rifamycinu, proběhne ve shora uvedeném teplotním intervalu (20 až 80 °C) konverze výše uvedeného meziproduktu na 3-iminomethylderiváty obecného vzorce III prakticky okamžitě. Obecně se za těchto reakčních podmínek pohybuje reakčni teplota mezi několika minutami a nejvýše 3 hodinami.

Primární amin se s výhodou používá v množství pohybujícím se s výhodou mezi stechiometrický.m množstvím a nadbytkem 4 až 5 mol primárního aminu na 1 mol výchozího meziproduktu.

Jako příklady aminů z obecného hlediska a v širším smyslu, které je možno podrobit reakci se zmíněným meziproduktem za vzniku odpovídajících 2-iminomethylderlvátů obecného vzorce III, lze uvést benzylamin, «- nebo /J-fenethylamin, anilin, o-toluidin, m-toluidin, p-toluidin, 2,6-lutidin, p-chloranilin, 2-naítylamin, 2-aminopyridin, 4-aminopyridin, hydrazin, benzylhydrazin, fenylhydrazin, 1-aminopyrrolidin, 1-aminopiperidin, 4-aminomorfolin a l-amino-4-methylpiperazin, přičemž reakce podle vynálezu, prováděná s posledně zmíněnou sloučeninou, vede ke vzniku rifampicinu.

Bazických podmínek, za nichž se reakce podle vynálezu provádí, je možno dosáhnout bud použitím nadbytku (cca do 4 až 5 mol) primárního aminu, hydrazinu, moňosubstitucvaného hydrazinu, nebo asymetricky disubstituovaného hydrazinu, nebo přidáním sekundárního či terciárního aminu, jako pyrrolidinu, trimethylaminu, triethylaminu nebo 1-methylpyrrolidinu do reakčního prostředí.

Postup, kterým se na konci reakce izolují

3-iminomethyldeiriváty obecného vzorce III, zahrnuje s výhodou nastavení pH reakčni směsi na mírně kyselé hodnoty, promytí vodou k odstranění nadbytku organické báze převedené na sůl, zahuštění reakčni směsi a extrakci zbytku vhodným rozpouštědlem, 3-imino.n)ethylderiváty rifamycinu SV se tedy získají přímo ze zmíněného meziproduktu v prakticky kvantitativním výtěžku.

I když kterýkoli z derivátů meziproduktu je možno převést na příslušný 3-iminomethylderivát obecného vzorce III, nejlepších výtěžků a nejkratších reakčních časů se dosáhne za použití meziproduktu odvozeného od sloučeniny V, kde R¹ znamená Ct—Ca-alkylovou nebo Cz—Ca-alkenylovou skupinu. V takovém případě je reakce ukončena po 5 až 20 minutách a sloučeniny obecného vzorce III je možno izolovat v prakticky kvantitativním výtěžku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném případě neomezuje.

Příklad 1

Směs 6,5 g N,N-dihydroxymethyl-terc.bu· ty laminu, 13,'· g rifamycinu S a 40 ml dimethylformamidu se za míchání 60 minut zahřívá na 33 ^CC. Získaný modrý roztok se vylije do 300 ml vody okyselené 3 ml kyseliny octové a extrahuje se 200 ml chloroformu. K organické fázi se přidá 5,5 g pyrrolidinu a 3 g l-amino-4-methylpiperazinu a směs se 40 minut míchá při teplotě 30 °C. Reakčni směs se pak promyje nejprve vodou okyselenou kyselinou octovou na pH 5 a pak samotnou vodou.

Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se k suchu. Získá se 15,4 g surového produktu, který po prekrystalování z acetonu poskytne 13,2 g chromatograficky čistého rifampicinu.

Příklad 2

K roztoku 18 g rifamycinu S v 65 ml dime236653 thylsulfoxidu, předloženému ve čtyřhrdlé . baňce o ob']emu 250 ml, se přidá 10 ml di (isobutoxy-methyl jmethylaminu (sloučenina obecného vzorce V, kde R¹ znamená methylovou skupinu a R² isobutylovou skupinu) a výsledný roztok se 5 minut zahřívá na 50 stupňů C. Získaný modrý roztok se zředí

375 ml vody okyselené 6 ml 96% kyseliny octové a extrahuje se 250 ml chloroformu.

Organická vrstva se oddělí, přidá se k ní 5,5 g pyrrolidinu a 4 g l-amino-4-methylpiperazinu, výsledný roztok se 60 minut zahřívá na 40 °C, pak se okyselí zředěnou kyselinou octovou na pH 5 a promyje se vodou. Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se k suchu. Překrystalováním zbytku z acetonu se v prakticky kvant tativním výtěžku získá čistýj rifampicin.

Příklad 3

K roztoku 18 g rifamycinu S v 65 ml dimethylsulfoxidu se přidá 10 ml diisobutoxymethylmethylaminu, směs se 5 minut zahřívá na 50 °C, palk se vylije do 375 ‘ml destilované vody okyselené 6 ml 96% kyseliny octové a extrahuje se 250 ml chloroformu. Organická fáze se oddělí, přidá se k ní 11 g triethylaminu a 4 g l-amino-4-methylpiperazinu a výsledná směs se 24 hodiny zahřívá na 40 °C. Analogickým zpracováním jako v příkladu 17 se získá 19,2 g rifampiclnu, vykazujícího aktivitu 98,7 %.

Příklad 4

Roztok 6,5 g N,N-dihydroxymethyl-terc.butylaminu, 40 ml dimethylformamidu a 13,9 g rifamycinu S se ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml 60 minut zahřívá na 33 °C.

Reakční směs se vylije do 300 ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 14,5 g produktu.

Příklad 5

K roztoku 7,9 g sloučeniny připravené podle příkladu 4, ve 30 ml tetrahydrofuranu, předloženému ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml, se přidá směs 2,8 g pyrrolidinu a 1,38 g l-amino-4-methylpiperazinu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě místnosti je reakce ukončena. Reakční směs se rozpustí ve 100 ml chloroformu, okyselí se zředěnou kyselinou octovou na pH 5 a promyje se vodou. Chloroformová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8,2 g surového produktu, který po překrystalování z acetonu poskytne 7,2 g rifampicinu jako jednotného produktu (podle chromatografie na tenké vrstvě).

Příklad 6

K roztoku 7,9 g sloučeniny, připravené podle příkladu 4, ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidají 4 g benzylaminu a reakce se dokončí patnáctiminutovým mícháním při teplotě 30 °C. Výsledný roztok se zředí 100 mililitry chloroformu, okyselí se zředěnou kyselinou octovou na pH 5, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří a produkt se shromáždí. Získá se 7,8 g 3-benzyliminomethyl-rifamycinu SV (vzorce III, kde X znamená skupinu — N—CHž—CeHs). UV-spektrum produktu obsahuje maximum absorpce při 555 nm.

Příklad 7

K roztoku 6 g sloučeniny, připravené podle příkladu 4, ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,5 g hydrazinhydrátu a reakce se dokončí pětiminutovým mícháním při teplotě místnosti. Analogickým zpracováním jako v příkladu 5 se získá 5,3 g hydrazonu 3-formylrifarmycinu SV (vzorec III, kde X znamená skupinu =N—NHzj.

UV-spektrum produktu obsahuje maximum absorpce při 325 a 473 nm.

Příklad 8

Ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml se ve 40 ,ml dimethylacetamidu rozpustí 13,9 g rifamycinu S, přidá se 7 g N,N-diisopropoxymethylallylaminu a výsledný roztok se 15 minut zahřívá na 70 °C. Reakční směs se vylije do 300 ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C.

Příklad 9

K roztoku 7,8 g sloučeniny, připravené podle příkladu 8, ve 40 ml methylenchloridu, předloženému ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml, se přidá směs 2,9 g l-.methylpyrrolidinu a 1,38 g l-amino-4-methylpiperazinu.

Po dvacetiminutovém míchání je reakce skončena, reakční směs se rozpustí ve 100 mililitrech chloroformu, okyselí se zředěnou kyselinou octovou na pH 5 a promyje se vodou. Chloroformová fáze se vysuší sírannem sodným, po zfiltrování se zahustí k suchu a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se 7,2 g čistého rifampicinu, který na chromatogramu na teniké vrstvě dává pouze jedinou skvrnu.

Příklad 10

Směs 13,9 g rifamycinu S, 6,5 g N,N-dimethoxymethyl-cyklohexylaminu a 40 ml dimethylsulfoxidu se ve čtyřhrdlé baňce o ob23ES33 jemu 100 ml zahřívá 45 minut na 50 °C. Reakční směs se vylije do 300 ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraže* nina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 15,3 g produktu.

Příklad 11

Ke směsi 7,1 g sloučeniny, připravené podle příkladu 10, 45 ml toluenu a 1,2 g 1-amino-4-methylpiperazinu se při teplotě 75 ^?C přidá během 10 minut roztok 3,1 g pyrrolidinu v 5 ml toluenu.

Po desetiminutovém zahřívání se reakční směs ochladí, vyjme se 100 ml chloroformu, promyje se vodou okyselenou kyselinou octovou a pak čistou vodou, organická fáze se vysuší a zahustí se k suchu. Překrystalováním zbytku z acetonu se získá 5,8 g čistého rifampicinu.

Příklad 12

Ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml se ve 40 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné rozpustí 13,9 g rifamycinu S, přidá se 7,3 g Ν,Ν-diethoxymethyl-benzylaminu a výsledný roztok se vylije do 400 ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C.

Získá se 15,8 g produktu.

Příklad 13

K roztoku 8,3 g sloučeniny, připravené podle příkladu 12, ve 40 ml methylenchloridu, předloženému ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml, se přidá směs 2,9 g 1-methylpyrrolidinu a 1,38 g l-amino-4-methylpiperazinu.

Po dvacetiminutovém míchání je reakce ukončena, reakční směs se rozpustí ve 100 mililitrech chloroformu, okyselí se zředěnou kyselinou octovou na pH 5 a promyje se vodou. Chloroformová fáze se vysuší síranem sodným a po zfiltrování se zahustí k suchu. Překrystalováním zbytku z acetonu se získá 7,2 g čistého rifampicinu, který na chromatogramu na tenké vrstvě dává pouze jedinou skvrnu.

Příklad 14

Ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml se ve 40 ml acetonu rozpustí 14 g rifamycinu S, přidá se 5 g N,N-diisobutoxy.methyl-methylaminu a výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 40 °C. Reakční .směs se vyli10 je do 300 ml vody okyselené 3 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 13,8 g surového produktu.

Tento surový produkt se smísí se 60 ml toluenu, předloženými v baňce o objemu 100 ml, směs se 10 minut míchá při teplotě 60 °C, načež se zfiltruje. Získá se 12,5 g produktu.

Příklad 15

Směs 14 g rifamycinu S, 50 ml n-propylalkoholu a 5,5 g N,N~diisobutoxymethylmethylaminu se ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml 60 minut míchá při teplotě 60 °C.

Reakční roztok se vylije do 500 ml vody okyselené 5 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 12,2 g surového produktu.

Shora připravený surový produkt se rozpustí ve 100 ml chloroformu a k roztoku se přidá směs 250 ml toluenu a 750 ml petroletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C.

Získá se 4,2 g produktu, identického s produktem připraveným v příkladu 14.

Příklad 16

Ke směsi 6,5 g sloučeniny, připravené podle příkladu 14 a 15, 45 ml toluenu a 1,2 gramu l-amino-4-methylpiperazinu se při teplotě 75 °C přidá během 10 minut roztok 3,1 g pyrrolidinu v 5 ml toluenu.

Po desetiminutovém zahřívání se reakční směs ochladí, vyjme se 100 ml chloroformu, promyje se vodou okyselenou kyselinou octovou a pak vodou, vysušená organická fáze se zahustí k suchu a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se 5,8 g čistého rifampicinu.

Příklad 17

K roztoku 7,5 g sloučeniny, připravené podle příkladů 14 a 15, v 50 ml chloroformu se přidají 4 g triethylaminu a 1,5 g 1-amino-4-methylpiperazinu a vzniklá směs se 24 hodiny míchá. pH reakční směs se zředěnou kyselinou octovou nastaví na hodnotu 5, výsledný roztok se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, zahustí se k suchu a zbytek se vyjme 40 ml acetonu. Roztok se nechá přes noc stát při teplotě 0 °C, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 7,2 g čistého rifampicinu (aktivita 95,5 %).

Claims (7)

1. PŘEDJET

   1. Způsob výroby 3-iminomethylderiyátů rifamycinu SV obecného vzorce III kde

   X znamená skupinu = NR ve které R představuje benzylovou skupinu, nebo aminoskupinu nebo 4-methylpiperazlnoskupinu, vyznačující se tím, že se rifamycin S vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

   CH2OR² /

   R¹—N (V)

   CH2OR² kde

   R¹ znamená Ci—Cs-alkylovou skupinu, C2—Ce-alkenylovou skupinu, C5-—Cg-cykloalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, s výhodou terc.butyl, methyl nebo allyl,

   R² znamená atom vodíku nebo Ci—Cs-alkylovou skupinu, v inertním organickém rozpouštědle, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, za vzniku meziproduktu, který se zpracuje vodou a inertním organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou při pH 4 až 6, vodná fáze se potom odloží a na organickou fázi se při teplotě 20 až 80 °C, působí za bazických podmínek primárním aminem obecného vzorce X

   VYNALEZU

   R—NH2 (X), kde

   R má shora uvedený význam, načež se z organické fáze izoluje derivát obecného vzorce III.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako prvního inertního organického rozpouštědla použije dlpolárního aprotického rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako druhého inertního organického rozpouštědla použije chlorovaného nebo aromatického rozpouštědla jako chloroformu, methylenchloridu a toluenu.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se bazických reakčních podmínek dosáhne přidáním k organické fázi, sekundárního nebo terciárního aminu, jako pyrrolidinu, trimethylaminu, triethylaminu nebo 1-methylpyrrolidinu.
5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se deriváty obecného vzorce III izolují z organické fáze okyselením na pH 4 až 5,5, promytím vodou, vysušením organické fáze a odpařením rozpouštědla.
6. 6. Způsob podle bodu 1 pro výrobu rifampicinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce V, kde R¹ znamená terc.butylovou, methylovou nebo allylovou skupinu, jako inertní organické rozpouštědlo dimethylsulfoxid, dimeíhylíormamid nebo dimethylacetamid, teplota, při které se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, činí 15 až 100 °C, jako druhé inertní organické rozpouštědlo se používá methylenchlorid nebo chloroform, na organickou fázi se při teplotě místnosti působí l-amino-4-methylpiperazinem, přičemž bazických podmínek se dosáhne přidáním pyrrolidinu k organické fázi.
7. 7. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV, obecného vzorce III kde

   X má význam uvedený v bodě 1 vyznačující se tím, že se rifamycin S vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

   CH2OR² /

   R¹—N \

   CH2OR² (V) ve kterém

   R¹ a R² mají význam uvedený v bodě 1, v dipolárním rozpouštědle při teplotě od 15 do 100 °C, za vzniku roztoku, z něhož se působením vody okyselené na pH 4 až 6 vysráží meziprodukt, který se rozpustí v inertním rozpouštědle, a při teplotě 20 až 80 °C se naň za bazických podmínek působí primárním aminem obecného vzorce X

   R—NH2 (X) v němž

   R má význam uvedený v bodě 1, načež se z organického roztoku izoluje žádaný derivát obecného vzorce III.