DE1445888C - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

in der R, ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R₂ und R₃ Methyl oder Äthylreste und R₄ ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel

II

	N	C I	-C = O	/
	/	ί	\	— N'
I	ί		CH2	V-R4
V		)

in der R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R,

X — CH — CH, — Z

III

in der X und Z Halogenatome bedeuten und R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit. einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

R,

H-N

IV

in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X ein Bromatom und Z ein Chloratom.

Es ist zweckmäßig, eine Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst in ein 1-Natrium-Derivat ürnzuwandeln, z. B. durch Behandlung mit Natriumrnethoxyd oder Natriumhydrid, bevor man die Verbindung mit einem Dihalogenid der allgemeinen Formel III zur Umsetzung bringt.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Dihalogenid der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Lösungsmittel durchgeführt: Methanol,Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Nitromethan, N-Mcthylpyrrolidon. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Die weitere Umsetzung mit einem sekundären Amin der Formel IV kann in einem der im vorhergehenden Absatz genannten inerten organischen Lösungsmittel in der dort angegebenen Weise erfolgen. Es wurde ferner festgestellt, daß bei dieser Reaktion die Anwesenheit eines Alkalihalogenide, wie Natriumjodid, im Reaktionsgemisch vorteilhaft ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I haben antikonvulsive Eigenschaften. Verbindungen mit ähnlicher Konstitution und gleicher Wirkungsrichtung sind bereits aus der französischen Patentschrift 839 M bekannt. Gegenüber dem dort beschriebenen 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on und dem ebenfalls vorbekannten 7-Chlor-2-me-. thylamino - 5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd weisen die Verfahrensendprodukte bei vergleichbarer Toxizität ein wesentlich, günstigeres Verhältnis von antikonvulsiver Wirkung zu sedierender Wirkung auf, wie durch Prüfung im Test an der geneigten Ebene ( und im Pentamethylentetrazoltest nachgewiesen werden konnte. Dieser Umstand ist von besonderem Vorteil bei der Behandlung von Epileptikern.

Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel

Eine Lösung von 20,6 g (0,0713 Mol) 5-(2-FIuorphenyl)-7-chlor-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 18,3 ml (0,0892 Mol) einer 4,87normalen Natriummethoxydlösung behandelt. Die Lösung wird auf 4° gekühlt, worauf man 13,3 g (0,0927 Mol) 1-Brom-2-chloräthan zusetzt. Die Reaktionsmischung wird erhitzt und 6 Stunden bei 65° gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 100 ml Dichlormethan. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man entfernt nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch Lösen des Rückstandes in Äther und Filtrieren. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Benzol gelöst, worauf man an Aluminiumoxyd chro-

matographiert. Man eluiert mit Äther und sodann mit Äthylacetat, vereinigt die Eluate und dampft zur Trockene ein. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung vonÄther und Hexan erhält man l-(2-Chloräthy I) - 5 - (2 - fluorphenyl) - 7 τ chlor -1,2- dihydro^ H-

l,4-benzodiazepin-2-on in Form von weißen Prismen vom Fp. 111 bis 114°.

10mMoll-(2-Chloräthyl)-5-(2-f1uorphenyl)-7-chlor-I,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on, 11 ml Diäthylamin, 5 g Natriumjodid und etwa 25 ml Äthanol werden 8V₂ Stunden unter Stickstoffüberdruck von etwa 80 Atmosphären bei 125' geschüttelt. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit 100 ml 0,3normaler Salzsäure extrahiert und der Extrakt mit Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Ammoniak neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe gummiartige Pro-

dukt (1,9 g) wird mittels'präparativer Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Eluiermittel Äthylacetal: Hexan/3 : 2) aufgearbeitet, wobei man Methanol als Extraktionsmittel verwendet. Das Reaktionsprodukt l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-(2-fiuorphenyl)-7-chlorl,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on liefert durch Umkristallisieren aus Petroläther farblose Kristalle von Fp. 79 bis 80°. Das Produkt liefert ein identisches Infrarotspektrum und einen Mischschmelzpunkt von 77 bis 80° im Vergleich zu einem nach einer anderen Methode hergestellten Produkt.

In analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, kann man herstellen:

l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on; gelbe Prismen aus Äther—Hexan vom Fp. 96 bis 98°.

l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7_:chlor-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on; farblose Prismen aus Äther—Pentan vom Fp. 79 bis 80'.

1 - (2 - Dimethylamino -1 - methyläthyl) - 5 - phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on; Fp. 134 bis 135° (aus Hexan). Fp. des Dihydrochlorids 165 bis 168°.

Claims (1)

1. Patentanspruch: ·

   Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

   R₁ R,

   in der R₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R₂ und R₃ Methyl- oder Äthylreste und R₄ ein Wasserstoff- oder ein Fluqratom bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel

   in der R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X —CH-CH, — Z

   III

   in der X und Z Halogenatome bedeuten und R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel

   H-N

   in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.