DE3410102A1

DE3410102A1 - Herstellung von azinomethyl-rifamycinen

Info

Publication number: DE3410102A1
Application number: DE19843410102
Authority: DE
Inventors: Giovanni Mailand/Milano Franceschi; Sergio Cusano Milanino Mailand/Milano Vioglio
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1983-03-24
Filing date: 1984-03-20
Publication date: 1984-11-29
Also published as: FI78104B; FI841078A; AU557393B2; DK133784A; HU189073B; FR2543141B1; GB8308166D0; IT8420191A0; US4507295A; SE8401609D0; SE8401609L; JPS59176291A; FR2543141A1; GB8407084D0; DK157874C; IL71273A0; DK133784D0; GB2139619A; CA1204740A; ZA842135B

Description

Herstellung von Azinomethyl-Rifaroycinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azinomethyl-Rifamycinen der allgemeinen Formel I

CH

HO

Π )

O

= N-N = CH-NR. R.

in der

Υ ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Grüppe bezeichnet und entweder

R, eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen oder eine Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoff-Atomen und R_? eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen, ein Chloro-, Hydroxy- oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe

341O102

mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Phenyl-Gruppe, eine unsubstxtuierte Aralkyl-Gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoff-Atomen oder eine durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe substituierte
Aralkyl-Gruppe

bezeichnen oder

R₁ und R_ zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie
gebunden sind, eine cyclische Struktureinheit bezeichnen, die Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl oder Heptahydroacocinyl, die jeweils unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Methylreste substituiert sind, 4-Alkyl-l-piperazinyl, Morpholinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ist.

Diese Azinomethyl-Rifamycine sind beschrieben und beansprucht in der GB-Patentanmeldung 8 232 608.

Das in dieser Anmeldung beschriebene Verfahren, zur Herstellung der Verbindung umfaßt die Umsetzung eines 3-Hydrazonomethyl-Rifamycins der allgemeinen Formel II

CH.

CH=K-KH.

(1 J )<

— ζ —

in der Y ein Wasser stoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe bezeichnet, in Gegenwart eines tertiären Amins und eines aprotischen Lösungsmittels mit einem Chloroformiminium-chlorid der allgemeinen
Formel III

CHCl

Cl (III)
10

in der R, und R~ die im Vorstehenden angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in der US-PS 3 342 810 offenbart.

Infolgedessen besteht das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus zwei getrennten und wohl unterschiedenen Schritten, nämlich der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und der anschließenden Reaktion derselben mit einem Chloroformiminiumchlorid der allgemeinen Formel III in
Gegenwart eines tertiären Amins. Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann mittels des Verfahrens gemäß der vorgenannten US-PS durch Reaktion von 3-Formyl-Rifamycin SV mit Hydrazin erhalten werden. 3-Formyl-Rifamycin SV seinerseits wird gewonnen durch Verwendung 5 von Rifamycin S als Ausgangsmaterial und muß für die * Reaktion mit Hydrazin isoliert werden. Das wird dementsprechend in zwei verschiedenen und voneinander getrennten Schritten durchgeführt.

Demgegenüber ermöglicht das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I direkt ausgehend von Rifamycin S

und ohne Isolierung irgendwelcher Verbindungen als Zwischenstufen, ohne Verwendung tertiärer Amine und mit der vorteilhaften Möglichkeit, daß die Azino-Rifamycine unmittelbar aus ihrem Lösungsmittel kristallisieren.
Dementsprechend ist das Verfahren rasch und einfach durchzuführen.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß

(a) Rifamycin S in Tetrahydrofuran, Chloroform, Di-IQ oxan, Dichloromethan oder Dichloroethan gelöst wird,

(b) der Lösung eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel CH₃=NR₃, in der R_ eine tertiäre Alkyl-Gruppe bezeichnet, oder eine Verbindung der all-

gemeinen Formel R₄N(CH OR₅J₃, in der R. eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring oder eine Ot-- oder ß-Phenethyl-Gruppe bezeichnet und Rj- ein Wasserstoff-Atom oder eine

niedere Alkyl-Gruppe bezeichnet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

^R6

R,-N N-R,
ο ν. >*· 6

in der R, eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring oder eine Alkenyl-Gruppe bezeichnet, zugesetzt wird,

Hydrazin hinzugefügt wird, wodurch eine intermediäre Verbindung gebildet wird, die ein 3-Hydrazonomethyl-Rifamycin der im Vorstehenden angegebenen allgemeinen Formel II ist und

(d) zu dem Reaktionsmedium ein Chloroformiminium-chlorid der im Vorstehenden angegebenen allgemeinen Formel III hinzugefügt wird.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus der Reaktionsmischung durch Kristallisation mittels üblicherweise verwendeter Arbeitsweisen abgetrennt werden. Nunmehr wurde gefunden, daß der Zusatz von Methylisobutylketon zum Kristallisationsvorgang überraschenderweise eine hochreine Verbindung in sehr guten Ausbeuten liefert.

Vorzugsweise ist in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung das Lösungsmittel Tetrahydrofuran, die Schiff sehe Base der Formel CH₃=NR₃ wird gebildet aus Formaldehyd und einem Alkylamin (vorzugsweise t-Butylamin) und Rg bezeichnet eine t-Butyl-Gruppe.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von N-Methylen-t-butylamin (hergestellt aus 3,05 ml t-Butylamin und 0,6 g Paraformaldehyd in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 6,5 g Rifamycin S in 50 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1 g Mangandioxid hinzugefügt, während 3 h auf 50⁰C erhitzt wurde.

- A4-

-IA-

Nach dem Abfiltrieren des Mangandioxids wurde eine Lösung von tiefblauer Farbe erhalten. Diese wurde auf O⁰C gekühlt, und ihr wurden 0,8 ml Hydrazinhydrat hinzugefügt. Nach 15 min (unter Prüfung auf Verschwinden der
tiefblauen Färbung) wurden 5 g Piperidyl-chloroformiminiumchlorid portionsweise hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, und 150 ml Methylisobutylketon wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über was-

serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, bis das Volumen auf etwa 50 ml eingeengt worden war, woraufhin 3,2 g einer roten Verbindung auskristallisierten, die als 3-(Piperidylmethylenazinomethyl) -rifamycin SV (I: Y= COCH₃, NR,R₂ = Pipe-

ridyl) identifiziert wurde.

Beispiel 2

Eine Lösung von 7 g Rifamycin S, 1,7 g 1,3,5-Tri-(t-butyl) -hexahydrotriazin, 0,6 g Paraformaldehyd und 2,4 g Essigsäure in Tetrahydrofuran) wurde 1 h auf 50⁰C er-

hitzt, wodurch eine Lösung von tiefblauer Farbe erhalten wurde, die auf 5-10°C gekühlt wurde. 0,9 ml Hydrazinhydrat wurden hinzugefügt, und die Lösung wurde 15 min gerührt. 5,5 g Piperidyl-chloroformiminiumchlorid portionsweise hinzugefügt, und die Mischung wurde

unter 30 min Rühren allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. 170 ml Methylisobutylketon wurden zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, bis das Volumen auf etwa

70 ml eingeengt worden war, woraufhin 3,5 g einer roten Verbindung auskristallisierten, die als 3-(Piperidylmethylen-azinomethyl) -rifamycin SV (I: Y = COCH-, NR,R₂ = Piperidyl) identifiziert wurde.

- ve -

Ähnliche Endprodukte wie die im Vorstehenden beschriebenen können dadurch erhalten werden, daß an Stelle des 1,3,5-Tri-(t-butyl)-hexahydrotriazins Verbindungen der Formel

.CH₂OR₅

(in der R. niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring, Phenyl, Benzyl, oc- oder ß-Phenethyl ist und R₅ Wasserstoff oder ein Alkyl mit niedriger Kohlenstoff-Zahl ist) oder der Formel

N-R.

(in der R_g ausgewählt ist aus der aus niederem Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring und Alkenyl bestehenden Gruppe) verwendet werden.

Claims

VON KREISLER SCHÖNWALD ElSHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER

Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Via Carlo Imbonati 20159 Milano - Italien

^10102

PATENTANWALT

Dr.-Ing. von Kreisler t1973 Dr.-Ing. K.W. Eishold 11981

Dr.-Ing. K. Schönwald Dr. J. F. Fues

Dipl.-Chem. AIeIc von Kreisler Dipl.-Chem. Carola Keller Dipl.-Ing. G. Selting Dr. H-K.Werner

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN 1

20. März 1984 W/GF 1058

Paten t ansprüche

Verfahren zur Herstellung eines Azinomethyl-Rifamycins der allgemeinen Formel I

HO

O

CH-N-N=CH-NK-R

Telefon: (0221) 131041 · Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln

in der

Y ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe bezeichnet und entweder

R₁ eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen oder eine Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoff-Atomen und

R- eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen, ein Chloro-, Hydroxy- oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Phenyl-Gruppe, eine unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoff-Atomen oder eine durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe substituierte Aralkyl-Gruppe

bezeichnen oder

R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie
gebunden sind, eine cyclische Struktureinheit bezeichnen, die Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl oder Heptahydroacocinyl, die jeweils unsubstituiert oder durch 1 oder 2 Methylreste substituiert sind, 4-Alkyl-l-piperazinyl, Morpholinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl ist,

dadurch gekennzeichnet, daß

(a) Rifamycin S in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Dichloromethan oder Dichloroethan gelöst wird,

(b) der Lösung eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel CH₃=NR₃, in der R_ eine tertiäre Alkyl-Gruppe bezeichnet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel R₄N(CH₂OR₅)_, in der R. eine

- y —

niedere Alkyl- oder niedere Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring oder eine Phenyl-,, Benzyl- oder eine oi.- oder ß-Phenethyl-Gruppe bezeichnet und R₅ ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe bezeichnet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,-N 6

N-R,

in der R_fi eine Alkyl-Gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring oder eine Alkenyl-Gruppe bezeichnet, zugesetzt wird,

(c) Hydrazin hinzugefügt wird, wodurch eine intermediäre Verbindung gebildet wird, die ein 3-Hydrazonomethy!-Rifamycin der allgemeinen Formel II ist

CH

{11 )

CH=N-NH.

in der Y ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe bezeichnet, und

(d) zu dem Reaktionsmedium ein Chloroformiminium-chlorid der allgemeinen Formel III

CHCl

N Cl" (in)

in der R- und R„ die im Vorstehenden angegebene Bedeutung haben, hinzugefügt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (b) den Zusatz einer aus Formaldehyd und einem Alkylamin erhaltenen Base umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylamin t-Butylamin ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt (b) den Zusatz von 1,3,5-Tri-(t-butyl)-hexahydrotriazin umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Rifamycin in Tetrahydrofuran gelöst wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus dem Reaktionsmedium durch Zusatz von Methylisobutylketon kristallisiert wird.
7. Verfahren zur Herstellung eines Azinomethyl-Rifamycins der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchführung der in den Beispielen angegebenen Arbeitsweise entspricht.