DE3239751A1

DE3239751A1 - Verfahren zur herstellen von azino-rifamycin-verbindungen

Info

Publication number: DE3239751A1
Application number: DE19823239751
Authority: DE
Inventors: Giovanni 20144 Milano Franceschi; Sergio 20095 Cusano Milanino Vioglio
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand / Milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1982-10-27
Filing date: 1982-10-27
Publication date: 1984-05-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Azino-Rifamycin-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Azino-Rifamycin-Verbindungen der Formel (I) in der Y = H oder CH3CO, R1 = lineares oder verzweigtes C1- bis C7-Alkyl oder C3- bis C -Alkenyl, 4 R2 = lineares oder verzweigtes C1- bis C7-Alkyl, 02 bis C4-Chloroalkyl, C3- bis C4-Alkenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, Phenyl oder C7- bis C8-Aralkyl, das unsubstituiert oder 8 durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Cruppe monosubstituiert ist, oder NR 1R2 = eine cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 C-Atomen, die unsubstituiert oder durch 1 oder 2 CH3 -Gruppen substituiert ist, bzw. Morpholino.
Die Verbindungen der Formel (I) sind in der GB-Patentanmeldung Nr. 8 134 549 offenbart.
Gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das 3-Formylrifamycin SV in einem aus Tetrahydrofuran, Dichloromethan und Chloroform ausgewählten Lösungsmittel mit einem Amidrazon der Formel (II) in der R1 und R2 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Das Amidrazon der Formel (II) kann hergestellt werden durch Reaktion eines Überschusses von wasserfreiem Hydrazin mit Chloroformiminiumchlorid gemäß dem Schema.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Rifamycin S in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von MnO2 mit einer Azino-Verbindung der E'ormel (III) in der R1 und R2 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Die Verbindung der Formel (III) wird dadurch hergestellt, daß ein Amidrazon der Formel (II) mit Paraformaldehyd gemäß dem Schema zur Reaktion gebracht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1 3-N- (4-Methyl) piperidinomethyl-azinomethylrifamycin SV 0,17 g Hydrazinhydrat und 0,9 ml Triethylamin wurden in 20 ml THF gelöst. Chloro-4-methylpiperidyl-formiminiumchlorid (1,05 g) wurde bei 0°C portionsweise hinzugefügt, wodurch eine Verbindung der Formel (II) erhalten wurde, in der 4-Methylpiperidyl ist.
Nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung filtriert, 3-Formylrifamycin SV (3 g) wurde hinzugegeben und weitere 30 min bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Ethylacetat (100 ml) wurde zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft-, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. 1,3 g einer roten Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Y^= COCH3 und NR1R2 = 4-Methylpiperidyl, wurde erhalten.
MS: 848 (M+).
Beispiel 2 3-N-(4-Isobutyl)piperidinomethylazinomethylrifamycin SV Eine Verbindung der Formel (II), in der 4-Isobutylpiperidyl ist, wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhalten. Paraformaldehyd wurde mit der vorstehend bezeichneten Verbindung der Formel (II) reagieren gelassen, wodurch eine Verbindung der Formel (III) , in der die im Vorstehenden angegebene Bedeutung hat, gebildet wurde. 1,95 g dieser Verbindung der Formel (III) wurden zu einer Mischung von Rifamycin S (1 g) und MnO2 (0,8 g) in 20 ml THF gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 50"C wurde das MnO2 abfiltriert, eine Lösung von Ascorbinsäure (1 g) in Methanol wurde hinzugefügt, und die Mischung weitere 30 min bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Ethylacetat (100 ml) wurde zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. 0,5 g einer roten Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Y = COCH3 und NR1R2 = 4-Isobutylpiperidyl, wurde erhalten.
MS: 890 (M+).

Claims

Patentansprüche 9 1. Verfahren zur Herstellung von Azino-Rifamycin-Verbindungen der Formel (I) in der Y = H oder CH3CO, R1 = lineares oder verzweigtes C1 bis C7-Alkyl oder C3 - bis C4-Alkenyl, R2 = lineares oder verzweigtes C1- bis C7-Alkyl, C2-bis C4-Chloroalkyl, C3- bis C4-Alkenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, Phenyl oder C7 - bis C8-Aralkyl, das unsubstituiert oder durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe monosubstituiert ist, oder NR 1R2 = eine cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 C-Atomen, die unsubstituiert oder durch 1 oder 2 CH3-Gruppen substituiert ist, bzw. Morpholino, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Formylrifamycin SV in einem aus Tetrahydrofuran, Dichloromethan und Chloroform ausgewählten Lösungsmittel mit einem Amidrazon der Formel (II) in der R1 und R2 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Amidrazon der Formel (II) hergestellt wird durch Reaktion eines Uberschusses von wasserfreiem Hydrazin mit Chloroformiminiumchlorid gemäß d-em Schema
3. Verfahren zur Herstellung von Azino--Rifamycin-Verbindungen der Formel (I) in der Y = H oder CH3CO, R1 = lineares oder verzweigtes C - bis C7-Alkyl oder C3 - bis C4-Alkenyl, R2 = lineares oder verzweigtes Ci bis C7-Alkyl, C2 bis C4-Chloroalkyl, C3 bis C4-Alkenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, Phenyl oder C7 bis C8-Aralkyl, das unsubstituiert oder durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe monosubstituiert ist, oder NR 1R2 = eine cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 C-Atomen, die unsubstituiert oder durch 1 oder 2 CH3-Gruppen substituiert ist, bzw. Morpholino, dadurch gekennzeichnet, daß das Rifamycin S in Tetrahydrofuran und in Gegenwart von MnO2 mit einer Azino-Verbindung der Formel (III) in der R1 und R2 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Azino-Verbindung der Formel (III) hergestellt wird durch Reaktion eines Amidrazons der Formel (II) mit Paraformaldehyd gemäß dem Schema