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Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4H-s-
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triazolo(4,3-aJ(l,e7benzodiazepinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von 1-Wasserstoff- und 1-Alky-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepinen,
wie beispielsweise Alprazolam und Triazolam, die wegen ihrer Eigenschaften als Arzneimittel
für das zentrale Nervensystem von Interesse sind, und deren Zwischenprodukte.
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Aus der DE-OS 24 02 363 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4H-s-triazolotT,3-aa
, 3-aJ£N ,47benzodiazepinen bekannt, bei dem man das entsprechendeHydrorretlWl-triazOlO
benzophenon mit Methansulfonylchlorid und einem tertiären flüchtigen Amin behandelt
und die dabei entstehende Verbindung mit Ammoniakgas oder Hexamethylentetramin in
Gegenwart eines Alkalimetalliodids umsetzt.
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Mit Hilfe dieses Verfahrens erhält man zwar Produkte sehr hoher Reinheit,
jedoch in nicht zufriedenstellender Ausbeute.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren bereitzustellen,
mit dessen Hilfe sich sowohl Produkte hoher Reinheit als auch hoher Ausbeuten erzielen
lassen.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in einem Lösungsmittelgemisch aus Di-C1-C2-alkylformamid und Tetrahydrofuran, das
eine Halogenwasserstoff absorbierende Base enthält, löst, die Lösung ausreichend
kühlt, um die Wärme der anschließenden Reaion zu steuern und mit einem Methansulfonylhalogenid
kontaktiert und umsetzt, das dabei entstehende Methansulfonylmethyltriazolo-benzophenon-Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel
worin R1 R2, R3, R4 und R5 vorstehende Bedeutungen haben, mit einer Lösung eines
Gemischs aus wäßrigem Ammoniumhydroxid/C1-C3-Alkanol solange kontaktiert und umsetzt,
bis sich das R1-Triazolo-benzodiazepin der Formel (I) gebildet hat.
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Erfindungswesentlich zur Erzielung hoher Ausbeuten gegenEber der DE-OS
24 02 363 sind die Verwendung eines ganz bestimmten Lösungsmittelgemischs in der
ersten Verfahrensstufe und die Verwendung von wäßrigem Ammoniak in der zweiten Verfahrensstufe
anstelle von Ammoniakgas.
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Der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich durch
folgendes Formelschema darstellen:
worin R1 Wasserstoff oder C1- bis C3-Alkyl und R2, R3, R4 und R5
Wasserstoff, C1- bis C3-Alkyl oder Halogen bedeuten.
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Die Triazolobenzodiazepinverbindungen (I), Produkte des erfindungsgemäßen
Verfahrens eignen sich in Einheitsdosierungsformen beispielsweise von 0,25 bis 50
mg pro Tag je nach Körpergewicht des Patienten als Arzneimittel für das zentrale
Nervensystem bei wertvollen Tieren als Tranquilizer und bei menschlichen Patienten
als Tranquilizer oder anxiolytische Mittel und als Schlaf induzierendes Sedativum
(hypnotische Mittel).
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Die Erfindung liefert ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser
Triazolobenzodiazepinverbindungen (1), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das
ausgewählte Hydroxymethyl-5-(H oder C1- bis C3-alkyl)-4H-1,2,4-triazolo-4-yl)benzophenon
(II oben) in einem gemischten Lösungsmittel aus einem Di-C1- bis C2-alkylformamid,
z.B. Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF), das eine Halogenwasserstoff
absorbierende Base enthält, z.B. ein Tris-(C1- bis C3-alkyl)amin,kontaktiert und
umsetzt, wobei die Lösung auf eine Temperatur abgekühlt ist, die niedrig genug ist,
um die Reaktionswärme, die sich bildet, wenn die:R eaktanten-Lösungen vermischt
werden, zu steuern und zu verdrängen. Die Lösung wird vorzugsweise auf -25 bis OOC,
optimalerweise auf etwa -100C, abgekühlt, bevor die Methansulfonylhalogenidlösung
zugesetzt wird. Die Halogenwasserstoff absorbierende Base ist vorzugsweise ein handelsübliches
Tris-C1- bis C3-alkylamin, vorzugsweise Triethylamin (TEA).
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Die Volumen/Volumen-Proportionen der Komponenten des DMF/THF/TEA-Lösungsmittelgemischs
ist vorzugsweise etwa bis 23Y41 1 DMF : 91 bis 124 1 THF : 5,8 bis 6,4 1 TEA je
25 Mol Methansulfonylhalogenid, obgleich die Proportionen etwas schwanken können,
solange das gemischte Lösungsmittel den Hydroxymethyltriazolylbenzophenonreaktionsteilnehmer
bei der abgekühlten Temperatur in Lösung hält und sämtliches Halogenwasserstoffnebenprodukt,
das sich durch nachfolgende Reaktion entwickelt, neutralisiert.
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Die vorstehend gemischte Lösungsmittellösung von Hydroxymethyltriazolylbenzophenon
(II) wird gekühlt, vorzugsweise auf mindestens etwa -10°C und portionsweise mit
einer Lösung von Methansulfonylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, in einem Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran (THF) behandelt, vorzugsweise in einer überschüssigen molaren
Menge des Methansulfonylchlorids, um vollständige Umsetzung des teureren Hydroxymethyltriazolylbenzophenons
(II) sicherzustellen. Nachdem die gesamte Methansulfonylhalogenidlösung zugesetzt
worden ist, wird das Gemisch für eine weitere Zeit gerührt, vorzugsweise mindestens
0,5 Stunden, um sicherzustellen, daß die Reaktion so vollständig wie möglich ist
unter Bildung des Methansulfonylmethyl-triazolyl-benzophenon-Zwischenproduktes (III).
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Das dabei entstehende Methansulfonylmethyl-triazolylbenzophenon- Zwischenproduktsreaktionsgemisch
kann filtriert oder auf andere Weise behandelt werden, um die Aminhydrohalogenide
oder andere äquivalente Salznebenprodukte abzutrennen.
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Das Filtrat kann dann mit konzentrierter Lösung von Ammoniumhydroxid
in Wasser, z.B. etwa 15molares Ammoniak in Wasser ist ausreichend, und etwa halb
so viel, bezogen auf das Volumen, C1- bis C3-Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder
Isopropanol, vermischt werden. Der Aminhydrochloridsalz-filterkuchen wird mit Lösungsmittel
gewaschen, z.B. mit Tetrahydrofuran (THF), und die THF-Waschlösungen werden dem
Filtrat zugesetzt, das das gelöste Produkt enthält. Die dabei entstehende Lösung
wird solange gerührt, bis eine vollständige Ringschlußreaktion sichergestellt ist,
z.B. 12 bis 20 Stunden bei 10 bis 300C unter Bildung des gewünschten R1 -Triazolyl-benzodiazepinproduktes
(I).
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Das Produkt (I) kann von seiner Reaktionsgemischslösung abgetrennt
werden durch Destillation der das Produkt enthaltenden Lösung bei Atmosphärendruck,
um das Lösungsmittel zu entfernen, bis die "Temperatur des Gemischs auf 85 bis 95eC
angestiegen ist. Das R1 Triazolo-benzodiazepinprodukt (I) kristallisiert aus, und
es bildet sich eine Schlämme. Die Schlämme wird gerührt und auf 15 bis 200C abgekühlt
und das Produkt durch Filtration gewonnen.
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Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo ,3-af'1 ,4-benzodiazepin
(Alprazolam) 7,4 kg (22,5 Mol) 5-Chlor-2-g3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2t4-triazol-4-ylbenzophenon
wurden in einer
Lösung aus 23 1 Dimethylformamid, 91 1 Tetrahydrofuran
und 6,4 l.Triethylamin gelöst und die dabei entstehende Lösung auf -10°C gekühlt,
indem man durch die Wände des Reaktionsgefäßes eine gekühlte Solelösung zirkulieren
ließ. Die gekühlte Lösung wurde langsam binnen 30 Minuten mit einer anderen Lösung
versetzt, die 2,1 1 (25,8 Mol) Methansulfonylchlorid in 11,4 1 Tetrahydrofuran enthielt.
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Das dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt,
nachdem die gesamte Methansulfonylchloridlösung zugesetzt worden war, und wurde
dann filtriert, um Triethylaminhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde dann
einer Lösung aus 91 1 konzentriertem Ammoniumhydroxid (15molares Ammoniak in Wasser)
und 45 1 Methanol zugesetzt. Der Filterkuchen wurde mit 14 1 Tetrahydrofuran gewaschen
und die Waschlösung wurde der Lösung zugesetzt, die das Filtrat enthielt. Die dabei
entstehende Lösung wurde 16 Stunden bei 10 bis 300C gerührt und dann bei Atmosphärendruck
destilliert, bis die Temperatur des Reaktionsgemisch auf 85 bis 950C angestiegen
war. Das Produkt kristallisierte aust und es bildete sich eine Schlämme. Die Schlämme
wurde gerührt und auf 15 bis 200C gekühlt und das Produkt dann durch Filtration
gewonnen. Das kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat
umkristallisiert. Man erhielt 5,6 kg (18,0 Mol) der Titelverbindung dieses Beispiels
mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 2280C; Ausbeute: 80 %.
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Nachdem das Produkt ein zweites Mal aus Ethylacetat umkristallisiert
worden war, betrug sein Schmelzpunkt 224 bis 228,30C.
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Beispiel 2 8-Chlor-1-methyl-6- (o-chlorphenyl) -4H-s-triazolo£4 ,
D ,4Jbenzodiazepin tTriazolam) 7,5 kg (20,6 Mol) 2' ,5-Dichlor-2-D-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylSbenzophenon
wurden in einer Lösung aus 41 1 Dimethylformamid, 124 1 TetrahydrofuranFnd 5,8 1
Triethylamin gelöst und die dabei entstehende Lösung auf-100C gekühlt, indem man
eine gekühlte Sole lösung durch die Wände des Reaktionsgefäßes zirkulieren ließ.
Die gekühlte Lösung wurde langsam binnen 30 Minuten mit einer anderen Lösung aus
1,95 1 (23,9 Mol) Methansulfonylchlorid in 16,6 1 Tetrahydrofuran versetzt.
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Das dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt,
nachdem die gesamte Methansulfonylchloridlösung zugesetzt worden war, und wurde
dann filtriert, um Triethylaminhydrocnlorid zu entfernen.
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Das Filtrat wurde dann einer Lösung von 83 1 konzentriertem Ammoniumhydroxid
(15molares Ammoniak in Wasser) und 16,6 1 Methanol zugesetzt. Der Filterkuchen wurde
mit 12 1 Tetrahydrofuran gewaschen und die Waschlösung der Lösung zugesetzt, die
das Filtrat enthielt. Die dabei entstehende Lösung wurde 16 Stunden bei 10 bis 300C
gerührt und dann bei Atmosphärendruck destilliert, bis die Temperatur des Reaktionsgemischs
85 bis 950C erreicht hatte. Das Produkt kristallisierte aus,und es bildete sich
eine Schlämme. Die Schlämme wurde gerührt und auf 15 bis 200C gekühlt und das Produkt
dann durch Filtration gewonnen. Das kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen
und aus Ethanol umkristallisiert.
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Man erhielt 5,7 kg (16,5 Mol) der Titelverbindung dieses Beispiels
mit einem Schmelzpunkt von 237,9 bis 239,90C; Ausbeute: 80 %.
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Beim Umkristallisieren des Produktes aus Ethylacetat erhielt man ein
unterschiedliches weniger wünschenswertes kristallines Polymorph mit einem Schmelzpunkt
von 223 bis 2250C.