DK157874B

DK157874B - Fremgangsmaade til fremstilling af azinomethylrifamyciner

Info

Publication number: DK157874B
Application number: DK133784A
Authority: DK
Inventors: Giovanni Franceschi; Sergio Vioglio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-03-24
Filing date: 1984-02-29
Publication date: 1990-02-26
Also published as: DK133784A; IT8420191A0; FI78104C; DK157874C; CH660009A5; IL71273A0; JPS6256155B2; IL71273A; IT1206141B; CA1204740A; GB2139619B; BE899211A; DE3410102A1; SU1486065A3; NL8400935A; HU189073B; SE456586B; FI841078A0; FR2543141A1; GR81481B

Description

i

DK 157874 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af azinomethy1-rifamyciner med formel I

• <p33 CK3 HO JL J-v

X [I

y&ol oh H,c. T ,°H pH ] CK3

k^cqT ^>ch7 1 I NH

j XjOT

^ CH~N-N=CH-NR3F;7

-trV

hvori Y betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, og R-^ betegner enten en lineær eller forgrenet alkyl-5 gruppe med fra 1 til 7 carbonatomer eller en alkenyl-gruppe med 3 til 4 carbonatomer, og R2 betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 7 carbonatomer, en chlor-, hydroxy- eller alkoxyalkyl-gruppe med fra 2 til 4 carbonatomer, en alkenylgrup-10 pe med 3 til 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med fra 3 til 7 carbonatomer i ringen, en cycloalkyl-alkyl-gruppe med fra 3 til 6 carbonatomer i ringen, en phenyl-gruppe, en usubstitueret aralkylgruppe med 7 eller 8 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7 eller 8 car-15 bonatomer og substitueret med et halogenatom i aryl-gruppen, eller R^ og R2 betegner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en cyclisk gruppe, idet gruppen er pyrrolidinyl, piperidinyl, hexahydro-azepinyl eller heptahydroazocinyl, der hver især er 20 usubstitueret eller substitueret med 1 eller 2 methyl-

DK 157874B

2 grupper, 4-alkyl-l-piperazinyl, morpholinyl eller 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl.

Disse azinomethyl-rifamyciner er beskrevet og omhandlet i engelsk patentskrift nr. 2110677. Fremgangs-5 måden til fremstilling af forbindelser beskrevet i

ovennævnte patentskrift omfatter omsætning af en 3-hydrazo-nomethylrifamycin SV med formel II

FH3 9H3

I OH OH T Uh3 p c H3C>I CHJ I KH

3 UD

Mv0H

Cli3 0 \ *

hvori Y betegner ét hydrogenatom eller en acetylgruppe, i nærværelse af et tertiær amin og et aprotisk op-10 løsningsmiddel med et chlorformiminium chlorid med formel III

CHCl

Ri\ ^ m Cl" (III)

DK 157874 B

3 hvori R-j^ og “betegner det ovenfor definerede. Forbindelserne med ovennævnte formel II er omhandlet i USA patent nr. 33 42 810,

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med 5 formel I består derfor af to adskilte og let skelnelige trin, nemlig fremstillingen af forbindelserne med formel II og den efterfølgende omsætning af disse forbindelser med et chlorformiminium chlorid med formel III i nærværelse af en tertiær amin. Forbin-10 delseme med formel II kan fås som beskrevet i tidligere nævnte US patentskrift ved omsætning af 3-formyl-rifamycin SV med hydrazin. 3-formylrifamycin SV fås for sit vedkommende ved at anvende rifamycin S som udgangsmateriale, og forbindelsen skal herefter isoleres 15 inden omsætning med hydrazin: denne fremgangsmåde er derfor også udført i to forskellige og adskilte trin.

Den omhandlede fremgangsmåde muliggør, at forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles direkte ud fra rifamycin S og uden isolering af mellemproduk-2o ter, uden anvendelse af tertiære aminer og med den fordelagtige mulighed af at udkrystallisere azinorifa-mycinerne direkte fra deres opløsningsmiddel. Fremgangsmåden er derfor enkel og let at udføre.

Den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, 25 (a) at man opløser rifamycin S i .tetrahydrofuran, chloroform, dioxan, dichlormethan eller dichlorethan, (b) at man til opløsningen sætter en Schiff’s base med den almene formel 032=^^, .hvori betegner en tertiær alkylgruppe, eller en forbindelse med den 2Q almene formel R^NCCH^ORj^» hvori R^ betegner en lavere alkyl eller lavere alkenylgruppe, en cycloalkyl-gruppe med 5 eller 6 carbonatomer i ringen, eller en

DK 157874 B

4 phenyl, benzyl eller α- eller β-phenethylgruppe, og R^ betegner et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, eller en forbindelse med formel i6 ΥΊ R6"N\/N'R6 hvori Rg betegner en alkylgruppe med indtil 6 carbon-5 atomer, en cycioalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer i ringen, eller en alkenylgruppe, (c) at.man tilsætter hydrazin for at danne et mellemprodukt, der er 3-hydrazonomethyl..rifamycin SV, der har den almene formel II defineret ovenfor, og 10 (d) at man til reaktionsblandingen sætter et chloroform- iminium chlorid med den almene formel III som defineret ovenfor.

De fremstillede forbindelser med formel I kan udskilles af reaktionsblandingen ved almindelig anvendte krystal-15 lisationsmetoder. Det har vist sig, at tilsætningen af methylisobutylketon for at opnå udkrystallisation overraskende giver en særdeles ren forbindelse i særdeles hø^t udbytte.

Fortrinsvis er opløsningsmidlet ved den omhandlede frem-20 gangsmåde tetrahydrofuran, den Schiffske base med formlen CH2=NR^ fås ud fra formaldehyd og en alkylamin (fortrinsvis t-butylamin), og Rg betegner en t-butyl-gruppe.

DK 157874 B

5 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.

EKSEMPEL 1

En opløsning af N-methylen-t-butylamin (fremstillet ud fra 3,05 ml 7-butylamin og 0,6 g paraformaldehyd i 5 tetrahydrofuran) sattes til en opløsning af 6,5 g rifamycin S i 50 ml tetrahydrofuran i nærværelse af 1 g mangandioxid, mens der opvarmedes 3 timer ved 50 °C.

Efter frafiltrering af mangandioxidet opnåedes en opløsning, der var dybt blå. Denne afkøledes til 0 °C, 10 °g der tilsattes 0,8 ml hydrazinhydrat. Efter 15 minutters forløb (idet man undersøgte, om den dybblå farve var forsvundet) tilsattes 5 g piperidylchlor-formiumchlorid portionsvis. Blandingen opvarmedes forsigtigt til stuetemperatur under omrøring, og der til-15 sattes 150 ml methylisobutylketon. Blandingen vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes, indtil rumfanget var reduceret til ca. 50 ml, hvorefter 3,2 g af en rød forbindelse udkrystalliserede, der viste sig at være 3-(pipe-20 ridylmethylen-azinomethyl)-rifamycin SV (I: Y=C0CH^, NR1R2=piperidyl).

EKSEMPEL 2

En opløsning af 7 g rifamycin S, 1,7 g l,3,5-tri-(t-butyl)-hexahydrotriazin, 0,6 g paraformaldehyd og 2,4 g 25 eddikesyre i tetrahydrofuran opvarmedes 1 time ved 50 °C, hvorved der opnåedes en dybt blå opløsning, der afkøledes til 5-10 °C. 0,9 ml hydrazinhydrat tilsattes, og opløsningen omrørtes 15 minutter. 5,5 g piperidylchlor-formiminium chlorid tilsattes portionsvis, og blan-30 dingen opvarmedes forsigtigt til stuetemperatur, ved at omrøres i 30 minutter. 170 ml methylisobutylketon tilsattes, og den fremstillede blanding vaskedes med vand. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat afdam-

DK 157874B

6 pedes opløsningsmidlet til et rumfang på ca. 70 ml, hvorved 3,5 g af en rød forbindelse udkrystalliserede, der identificeres som 3-(piperidylmethylen-azinomethyl)-rifamycin SV (I: Y=C0CH^, NR^f^piperidyl) .

5 Slutforbindelser som de ovenfor beskrevne kan fås ved i stedet for 1,3>5-tri-tert-butylhexahydrotriazin at anvende forbindelser med formel . ^ CH-OR-•R -N ^ * 5 hvori betegner lavere alkyl, lavere alkenyl, cyclo-alkyl med 5 eller 6 carbonatomer i ringen, phenyl, ben-10 zyl, a- eller β-phenetyl, og betegner hydrogen eller en alkylgruppe med et lille antal carbonatomer, eller anvende en forbindelse med formel

V

Ré-N

i hvori Rg er valgt blandt lavere alkyl med indtil 6 carbonatomer, cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer i rin-15 gen, og alkenyl.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af azinomethylrifa-myciner med formel I • ft ft “ %A » H3C\I |0H 0H T C93 . o _ ί oh ' 3 hvori Y betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, og R^ betegner enten en lineær eller forgrenet alkyl-5 gruppe med fra 1 til 7 carbonatomer eller en alkenyl-gruppe med 3 til 4 carbonatomer, og R£ betegner en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 7 carbonatomer, en chlor-, hydroxy- eller alkoxyalkyl-gruppe med fra 2 til 4 carbonatomer, en alkenylgrup-10 pe med 3 eller 4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med fra 3 til 7 carbonatomer i ringen, en cycloalkyl-alkyl-gruppe med fra 3 til 6 carbonatomer i ringen, en phenyl-gruppe, en usubstitueret aralkylgruppe med 7 eller 8 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7 eller 8 car-15 bonatomer og substitueret: med et hålogenatom i arylgrup-pen, eller R·^ og R2 sammen med det" nitrogenat om, hvortil de-er knyttet, betegner en cyclisk'gruppe, idet · gruppen er pvrrolidinyl, piperidinyl, hexahydroazepinyl DK 157874 B 8 eller heptahydroazocinyl, der hver især er usubstitu-eret eller substitueret med 1 eller 2 methylgrupper, 4-alkyl-l-piperazinyl, morpholinyl eller 1,2,3,4-te-trahydroisoquinolinyl, kendetegnet ved, 5 at man . (a) opløser rifamycin S i tetrahydrofuran, chloroform, dioxan, dichlormethan eller dichlorethan, (b) til opløsningen sætter en Schiffsk base med formel CH2=NR^ , hvori betegner en tertiær alkylgruppe, 10 eller en forbindelse med den almene formel R^N(CI^OR^) 2j hvori R^ betegner en lavere alkyl eller lavere alkenyl-gruppe, en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer i ringen, eller en phenyl, benzyl eller oc- eller β-phenethylgruppe, og R^ betegner et hydrogenatom eller 15 en lavere alkylgruppe, eller en forbindelse med formlen l6 R6'M\^N"R6 hvori Rg betegner en alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer i ringen, eller en alkenylgruppe, (c) tilsætter hydrazin til dannelse af et mellempro- 20 dukt, der er en 3-bydr az onomethylr ifamy c in SY med formel II DK 157874 B 9 ' " p'j C«3..... H,C hH ' ' 'A OH ’ OH 3 p cc\jp> CH^ I /S' 0 0K CK3 ° ·_,. hvor Y betegner et hydrogenatom eller en acetylgrup-pe, og (d) til reaktionsblandingen sætter et chlorformiminium-chlorid med formel III CHC1 , . N+ Cl" (III) R2 5 hvori og er som ovenfor.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet DK 157874B ίο ved, at trin (t>) omfatter tilsætning af en "base fremstillet ud fra formaldehyd og en alkylamin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at alkylaminen er t-hutylamin.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet • ved, at der i trin (b) tilsættes l,3,5-tri-(t-butyl)-hexahydrotriazin.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at rifamycin S opløses i 10 terathydrofuran«,

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at forbindelsen udkrystalliseres fra reaktionsblandingen ved tilsætning af methylisobutylketon.