SE456586B - Forfarande for framstellning av azinometyl-rifamyciner - Google Patents

Description

456 586 nyl, píperidinyl, hexahydroazepinyl eller heptahydroazocinyl, vilka var och en är osubstítuerade eller substituerade med 1 eller 2 metylgrupper, 4~alkyl-l-piperazinyl, morfolinyl eller l,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl.

Dessa azinometyl-rifamyciner beskrives i vår brittiska patent- ansökan 8232608. Det förfarande som beskrives i nämnda ansökan för deras framställning omfattar omsättning av en 3-hydrazono- metylrifamycin SV med den allmänna formeln II (:T{3 (:¥{3 (II) CH=N-NH3 CH; _ vari Y betecknar en väteatom eller en acetylgrupp, i närvaro av en tertiär amin och av ett aprotiskt lösningsmedel, med en kloroformiminiumklorid med den allmänna formeln III CHCl R1\ Ur N cl" (111) RZ/ vari Rl och R2 definieras som ovan. Föreningarna med den all- männa formeln II beskrives i den amerikanska patentskriften 3.342.810. 456 586 Förfarandet för framställning av föreningarna med den allmänna formeln I består därför av tvà separata och väl särskilda steg, nämligen framställning av föreningar med den allmänna formeln II och deras efterföljande reaktion med en kloroform- íminiumklorid med den allmänna formeln III i närvaro av en tertiär amin. Föreningarna med den allmänna formeln II kan erhàllas,i överensstämmelse med det förfarande som beskrives i den nyssnämnda amerikanska patentskriften, genom omsättning av 3-formylrifamycin SV med hydrazin. 3-formylrifamycin SV erhål- les i sin tur med användning av rifamycin S som utgàngsmateri- al och mäste därefter isoleras för omsättningen med hydrazín; detta förfarande genomföres därför även i tvâ olika och separata steg.

Det förfarande som tillhandahàlles genom uppfinningen möjlig- gör framställning av föreningarna med den allmänna formeln I utgående direkt från rifamycin S och utan isolering av nâgra mellanprodukter, utan användning av tertiära aminer och med den fördelaktiga möjligheten av kristallisation av azinorifa- mycinerna direkt från deras lösningsmedel. Förfarandet är därför snabbt och enkelt att utföra.

Förfarandet enligt uppfinningen omfattar (a) upplösning av rifamycin S i tetrahydrofuran, kloroform, dioxan, diklormetan eller dikloretan, (b) tillsats till lösningen av en Schíffš bas med den allmänna formeln CH2=NR3 vari R3 betecknar tertiär alkylgrupp, eller en förening med den allmänna formeln R4N(CH2OR5)2 vari R4 beteck- nar lägre alkyl eller lägre alkenylgrupp, en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer i ringen, eller en fenyl, benzyl eller a- eller B-fenetylgrupp, och R5 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, eller en förening med den allmänna formeln 456 586 _ 1-R R6 N\\//Å vari R6 betecknar en alkylgrupp med upp till 6 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer i ringen, eller en alkenylgrupp, (c) tillsats av hydrazin för bildning av en mellanprodukt som är 3-hydrazonometylrifamycin SV som har den allmänna formeln II som här definieras, och (d) tillsats till reaktionsmediet av en kloroformimíniumklorid med den allmänna formeln III såsom här angetts.

Föreningarna med formel I som sålunda erhålles kan separeras från reaktíonsblandningen genom kristallisation enligt de förfaringssätt som vanligen användes. Det har nu framkommit att tillsatsen av metylisobutylketon för kristallisationsreak~ tionen överraskande ger en i hög grad ren förening i mycket goda utbyten.

I förfarandet enligt uppfinningen är företrädesvis lösnings- medlet tetrahydrofuran, den Schiffska basen med formeln CH2=NR3 erhålles av formaldehyd och en alkylamin (företrädes- vis t-butylamin) och R6 betecknar en t-butylgrupp.

Uppfinningen áskádliggöres närmare medelst följande exempel.

EXEMPEL l En lösning av N-metylen-t-butylamin (framställd av 3,05 ml t-butylamin och 0,6 g paraformaldehyd i tetrahydrofuran) sattes till en lösning av 6,5 g rifacmycin S i 50 ml tetra- hydrofuran i närvaro av l g mangandíoxid under upphettning vid 50°C i 3 timmar. Efter avfiltrering av mangandioxiden erhölls - 456 586 en lösning med mörkblå färg. Denna kyldes till 0°C och till den sattes 0,8 ml hydrazinhydrat. Efter 15 minuter (varvid man kontrollerar försvinnandet av den mörkblå färgen) tillsattes portionsvis 5 g piperidylklorformiminiumklorid. Blandningen värmdes varsamt till rumstemperatur under omröring och 150 ml metylisobutylketon tillsattes. Blandningen tvättades med vat- ten och torkades pà vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdunstades tills volymen hade reducerats till ungefär 50 ml, varefter 3,2 g av en röd förening som ídentifierades som 3-(piperidyl-metylen-azinometyl)-rifamycin SV (I: Y=COCH3, NRlR2=piperidyl) kristalliserade ut.

EXEMPEL 2 En lösning av 7 g rifamycin S, 1,7 g l,3,5-tri-(t-butyl)-hexa- hydrotriazin, 0,6 g paraformaldehyd och 2,4 g ättiksyra i tetrahydrofuran upphettades vid 50°C i l timme, vilket sålunda gav en lösning med en mörkblå färg som kyldes till 5-l0°C. 0,9 ml hydrazinhydrat tillsattes och lösningen omrördes i 15 minu- ter. 5,5 g piperídylklorformiminiumklorid tillsattes portions- vis och blandningen värmdes varsamt till rumstemperatur under omröring i 30 minuter. 170 ml metylisobutylketon tillsattes och den resulterande lösningen tvättades med vatten. Efter torkning pâ vattenfritt natriumsulfat avdunstades lösningsmed- let till en volym av ungefär 70 ml varefter 3,5 g av en röd förening som identifierades som 3-(piperidylmetylen-azinome- tyl)-rifamycin SV (I: Y=C0CH3, NRlR2=piperidyl) kristalli- serade ut.

Slutföreningar liknande de som beskrevs härovan kan erhållas genom att man i stället för l,3,5-tri-tert-butylhexahydro- triazin använder föreningar med formeln R _" / cnzons a CHZOR5 456 586 - är lägre alkyl, lägre alkenyl, cykloalkyl med 5 eller (vari R4 %- eller B-fenetyl; och 6 kolatomer i ringen, fenyl, bensyl, RS är väte eller en alkyl med ett-lågt antal kolatomer) eller med formeln (vari R6 väljes bland lägre alkyl med upp till 6 kolatomer, cykloalkyl med 5 eller 6 kolatomer i ringen, och alkenyl). 'ud

Claims (6)

456 586 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av en azinometylrifamycin med den allmänna formeln I CH3 CH3 G) CH=N-N=CH-'NR | R; OH vari Y betecknar en väteatom eller en acetylgrupp och antingen betecknar Rl en linjär eller grenad alkylgrupp med 1-7 kolato- mer eller en alkenylgrupp med 3 eller 4 kolatomer och R2 be- tecknar en linjär eller grenad alkylgrupp med

1. l-7 kolatomer, en kloro-,hydroxi- eller alkoxi-alkyl med

2. -4 kolatomer, en alkenylgrupp med 3 eller 4 kolatomer, en cykloalkylgrupp med

3. -7 kolatomer i ringen, en cykloalkyl-alkylgrupp med 3-6 kol- atomer i ringen, en fenylgrupp, en osubstituerad aralkylgrupp med 7 eller 8 kolatomer eller en aralkylgrupp med 7 eller 8 kolatomer och substituerad med en halogenatom i arylgruppen, eller Rl och R2 betecknar tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna en cyklisk del, vilken del är pyrrolídi- nyl, piperidinyl, hexahydroazepinyl eller heptahydroazocinyl, vilka var och en är osubstituerade eller substituerade med l eller 2 metylgrupper,

4. -alkyl-l-piperazinyl, morfolinyl eller l, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolinyl k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar (a) upplösning av_rifamycin S i tetrahydrofuran, kloroform, 456 586 dioxan, diklormetan eller dikloretan, (b) tillsats till lösningen av en Schiffs bas med den allmänna formeln CH2=NR3 vari R3 betecknar en tertiär alkylgrupp, eller en förening med den allmänna formeln R4N(CH20R5)2 vari R4 be- tecknar lägre alkyl eller lägre alkenylgrupp, en cykloalkyl- grupp med 5 eller 6 kolatomer i ringen, eller en fenyl, bensyl eller år eller B-fenetylgrupp och R5 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, eller en förening med den allmänna formeln vari R6 betecknar en alkylgrupp med upp till 6 tolatomer, en cykloalkylgrupp med 5 eller 6 kolatomer i ringen, eller en alkenylgrupp, (c) tillsats av hydrazin för bildning av en mellanprodukt som är en 3-hydrazonometylrífamycin SV som har den allmänna formeln II CH; CH; UD CH=N-NH1 456 586 vari Y betecknar en väteatom eller en acetylgrupp, och (d) tillsats till reaktionsmediet av en kloroformiminiumklorid med den allmänna formeln III CHCl t N \ N* cl' un) R / 2 vari R1 och R2 definieras som ovan. 2. Förfarande enligt patentkravet 1 k ä n n e t e c k n a t av att steg (b) omfattar tillsats av en bas erhàllen från formaldehyd och en alkylamin. 3. Förfarande enligt patentkravet 2 k ä n n e t e c k n a t av att alkylaminen är t-butylamin. 4. Förfarande enligt patentkravet l k ä n n e t e c k n a t av att steg (b) omfattar tillsats av l,3,

5. -tri-(t-butyl)-hexa- hydrotriazin. 5. Förfarande enligt något av föregående patentkrav k ä n - n e t e c k n a t av att rifamycin S löses i tetrahydrofuran.

6. Förfarande enligt något av föregående patentkrav k ä n - n e t e c k n a t av att produkten kristallíseras fràn reak- tíonsmediet genom tillsats av metylisobutylketon.