SU1486065A3

SU1486065A3 - Способ получения азинометилрифамицинов

Info

Publication number: SU1486065A3
Application number: SU843717072A
Authority: SU
Inventors: Dzhovanni Francheski; Serdzhio Vioglio
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-03-24
Filing date: 1984-03-22
Publication date: 1989-06-07
Also published as: DK133784A; IT8420191A0; FI78104C; DK157874C; CH660009A5; IL71273A0; JPS6256155B2; IL71273A; IT1206141B; CA1204740A; GB2139619B; BE899211A; DE3410102A1; NL8400935A; HU189073B; SE456586B; FI841078A0; FR2543141A1; GR81481B; ZA842135B

Description

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения азинометил-рифамицинов, используемых' в качестве биологически активных веществ в медицине. Цель упрощение процесса. Последний ведут из рифамицина 54, который предварительно Подвергают реакции с Ν-метилен-трет-бутиламином в среде тетрагидрофурана при 50°С в присутствии ΜηΟρ (3 ч) или с 1,3,5-три-трет-бутил (гексагидротриазином) , параформальдегидом и СН_гС(О)ОН, Полученную реакционную смесь обрабатывают гидразингидратом при 0-10°С. Целевой продукт выделяют кристаллизацией при до; бавлении к реакционной массе метилиэобутипкетона. Эти условия позволяют проводить процесс^без выделения промежуточного продукта - 3-гидразинометил-рифамицина 84, который обрабатывают хлороформийхлоридом. общей формулы (С1^_) = СНС1, где

' и К 2 - нормальный или разветвленный С<-Са-алкил; Ερ -циклогексил, фенил, бензил, или ΝΕ/Ερ-морфоленил, пиперидинил, пирролидинил или гексагидроаэепинил. Целевой продукт имеет структурную ф-лу

с

£

НО-СН-СН(СН₃)-СН(ОН)-СНССН₃)-СН=СН-СН=СН(СН₃)-С=О НО ΟΗ^ΝΗ

СН(СН₃)-СН-СН(СН₃)-СН(СН₃)-СН=СН 0-@Э-К

0-С(0)СН₃ "^0~1 -ΐ»0 ΌΗ

сн₃

где Κ-0η=Ν-Ν=0Η-ΝΚιΗ₂ ’ и К £ - см. выше.

1486065 АЗ

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

1486065 2

азинометил-рифамицинов общей формулы

ΓΊ-Ι РИ

где Υ - ацетильная группа;

К* — прямая или разветвленная

С<-Сц-алкильная группа;

К₂- прямая или разветвленная

С<—Сд-алкильная группа, циклогексил, фенил или бензил,

или Кί, и вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил, пиперидинил, пергидразепинил или пирролидинил.

Цель изобретения - усовершенствование способа получения известных азинометильных производных рифамицина, позволяющего получать целевой, продукт без выделения промежуточных соединений.

Пример 1. Раствор Ν-метилентрет-бутипамина (полученного из .

3,05. мл трет-бутиламина и 0,6 г параформальдегида в тетрагидрофуране) добавляют к 'раствору 6,5 г рифамицина 8У в 50 мл тетрагидрофурана в присутствии 1 г двуокиси марганца, при нагревании при 50^ό0 в течение 3 ч. После фильтрования двуокиси марганца получают раствор темно-голубого цвета. Раствор охлаждают до 0^вС, и к нему добавляют 0,8 мл гидразингидрата. Спустя 15 мин (что проверяется* по исчезновению темно-голубой окраски) порциями добавляют 5 г пиперидил-хлорформинийхлорида, Смесь осторожно подогревают до комнатной температуры при перемешивании и добавляют 150 мл метилизобутилкетона. Смесь промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряют до тех пор, пока объем не снизится примерно до 50 мл, после чего выкристаллизовывают 3,2 г красного соединения, идентифицированного как 3-(пиперидилметилен-азинометил)-рифамицин 5ν,

(Υ - СОСНа, ЦРиНг- пиперидил).

_ ПМР (<?, СЦС1₂>: 0,27 (6, СН_Ъ(34)){

20 9.-65 .[6, СН^(33)1; 0,75 \а, СН₃.(31)1;

сМ

0,99 (“б. СН,(32)Д; 1,65[с,СН₂<_сн ²]

1,79 [с, СН₃(13)]; 2,06 [с, СН₅(36)Ъ

25 2,10 [с, СН_Э(ЗО)3; 2,23 [с, СН₃(14)]{ 3,04 (β, СН,(37)]; 7,73 и 9,03 (2с, -ся СН-Ν);

30 13,27 и 13,87 [с, ОН-С(1), ОН-С(8), ОН-С(4)] .

Масс-спектр: 834 (М*), т. пл.

270°С (разл.).

П р и м е р 2. Раствор 7 г-.рифами35 цина 5У, 1,7 г 1 .З^-Три-трет-бутил·*· . гексагидротриазина., 0,6 г параформальдегида и 2,4 г уксусной кислоты в тетрагидрофуране нагревают при 50°С в течение Ь ч, образуя таким

40 образом раствор темно-голубого цвета, который .охлаждают до 5 - 10^вС. Добавляют 0,9 мп гидразингидрата · и раствор перемешивают -в течение 15 мин. Порциями добавляют 5,5 г пи45 перидил-хлорформинийхлорида, смесь осторожно подогревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 мин. Добавляют 170 мл метилизобутил кетона, и полученный в

зд результате раствор промывают водой. После сушки безводным сульфатом нат·

. рия растворитель испаряют до объема примерно 70 мл, после чего выкристаллизовывают 3,5 г Красного сое55 динения, идентифицированного' как 3(пиперидилме тиленаз инометил)-рифамицин δν 1(Υ-ОСОСН,, - пиперидил).

Действуя по описанной методике,

получают следующие соединения

1486065'

3-(Ν-Морфолннометил-аэино)метилрифамицин $ν.

ПМР (сР, СПС1з): 0,28 [д, СН_Э(34)] ? 0,65 Гд, СН₃(33)] ; 0,76 [д, СН_Э(31>] ; ₅0,99 Гд, СИ,(32)]; 1,79 [с, 04,(13^1 2,06 [с, СН₃(36)]; 2,10 [с, СН_э(30)]; 2,23 [с, СН₅(14)]; 3,04 [с, ОН >(37)];

СН_гп

10

7,75 и 9,03 [2ϋ,-№Ν-Ν=ΌΗ-№:}

О . 11,99. ?[с,“ΝΗ-С-]’ 13,24 и 13,83 ,

[тр.с., 0Н-С(1), 0Н-С(4), 0Н-С(8)]. Масс-спектр: 836 (М^4-) , т.пл.

265^в0 (разл.),

3-(Ν-Дим етиламинометил-азино)метил-рифамицин 87,

ПМР ((?, спои): 0,26 [д, ОНэ(34)1

0,68 Гд, СН^(ЗЗ)] ; 0,77 £д, СН₃(31)Т; 1,04 £д, СН*(32)3; 1,85 Тс, СН_Й(13)]; 2,10 £с, СНз(36)1; 2,17 ;[с, СНд(ЗО)^;

(2,27 (с, СН5(14)1; 3,03 [с, ^³>Ν-] , ^пз

3,09 СН_Э(37)Ь 7,77 и 9,05 ³°

[Д.С, -ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ“Ν<]» 11,96

О

[с,-ΝΗ-С-]; 13,29 И 13,92 ЦОН-С( 1) , 35 0Н-С(8),,ОН-С(4)3.

15

20

Масс-спектр: 794 (М*); т.пл. 268°С (разл,).

40

3-(И-Гексагидроазепинметил^_азино)метил-рифамицин' 57,

Масс-спектр: 848 (мЪ ,· т.пл, 258260°С (разлод,).

3-(Ν-Ди-п-пропиламинометил-ааино) метил-рифамицин 87»

ПМР (8, 0ПС1э): 0,25 (д, ОНз(34)1 ,* 0,59 Гд, СН₃(33)1; 0,73 [д, ОН₃(3.1)1; 0,98 Гд, СК₃(32)]; 1,5-1,6 [м, Ы(С1ЦСН_йСН_ъ)₂1:1,78 Гс, ОН з( 13)1;

2,05 Гс, СНэ(36)]; 2,09 Гс, СЩ(ЗО)1; 2,21 Гс, СН₃(14)Ь 3,04 [с, ОСН₃];

4,91 ГД. 8(25)] ; 5,08 [дд, Н(28>] ;

5,80 Гдд, Н(19)1; 6,1-6,8 (м, Н(17), “ Н(18), Н(29)] ; 7,78 Гс, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν); 9,00 (с, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-ν]; 12,03 и 13,40 (с, ОН и ΝΗ).

Масс-спектр: 850 (М⁺), т.пл. 1733 75°С (разл,) .

3-(Н~Метил-п-бутиламинометил-азино)метш1-рифамицин 87.

ПМР ((Г, СПС1Л): 0,23 [д, СН_Э(34)] ;

0,64 Гд, СНз(33)1; 0,73 [д, СН₃(3!)] ;

0,98 Гд, СН_Э(32)]; 1,44 [м,

Ы-СНггСН^СНгСНзТ; 1,77 [с, СН_Ъ<13)];

2,04 Гс, СН,(36)]} 2,07 [с, СН8(ЗО)Т;

2,14 [с, СН₃(14)] ι 2,93 Гс, (Ы-СН₃)];'

3,04 (с, ОСН₃], 4,7-5,2 [м, Н(25),

Н(28)]; 5,5-6,6 Гм, Н(17), Н(18),

Н(29) ; 7,78 (с, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν]; 9,01

Гс,- ΟΗ=Ν-Ν=£Β-Ν ]; 12,03 [с, НН].

Масс-спектр: 836 (М^4-) , т.пл, 218220°С (разл.).

3-(М-Ди-сек-бутиламинометил-ази~ но)метил-рифаминин 87,

ПМР (<?, СПС1₃>: 0,25 [д, СН₃(34>] ;

0,64 &, СН₅(33)1; 0,75 Гд, СН₃(31)] ;

1,01 Гд, СНз(32)]; 1.2) [широкий д,

СИСНзТ; 1,55 Гт, СНсСН_а]; 1,78 [с,

С1Ц(13)1 ; 2,05 [с. си₅(36)1;· 2,09

Гс, СН_Ь(ЗО)]; 2,22 Гс, СН§(14)П

3,03 [с, ОСН₃ }; 4,20 Гм, (Ы-СН-)1;

4,91 [д, ’Н(25)] : 5,10 Гдд. Н(28).];

5,38 [дд, Н(19)]1 6,1-6,8 Гм, Н(17),

Н(!8), Н(29)_/; 7,89 [с, ΟΗ=Ν-Ν=ΠΗ-Ν]

8,99 [с, 0Η=Ν-Κ=0Η-Ν]; 11,90, 13,25/

13,82 и 14,01 Гс, ΝΗ, три ОН]]. Масс-спектр; 878 (М*), т. пл»

178-180°С (разл,),

3-(Ν-Метил-бензиламинометил-азино) метил-рифамицин 87.

ПМР (<?, ΟϋΟΙί): 0,23 [д. СН>(34)];

0,64 Гд, СН₃(33)]; 0,72 [д, СН₃(31)];

0,96 [д, СК_г(32)]; 1,77 Гс, СН>(13)1;

2,04 Гс, СН₃(36)]; 2,11 [с, СН,(14)].;

2.90 Гс, ΝΟΗϊί; 3,02 {с, 0СН«1;

^4,39 {широкий с, СН₂бС₆Н₅]·, 4,7-5,2

ГН(?-5); Н(28)1; 5,5-6,7 [м, Н(17),

^УН(!8), Н(29)]; 7,31 Гм, С_ЬН?Т;

7,94 Гс, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν]; 9,03 Гс, СН=

=Ν.-Ν=ΟΗ-Ν] ; 12,13 [с, ΝΗ.Ι.

Масс-спектр: 870 (М⁺), т» пл.

190-192°С (разл.).

З-(Н-Диэтиламинометил-азико)метил-рифамицин 87,

ПМР (<?, С0С1₃): 0,23 Гд, ОН,(34)];

0,66 Гд, СНз(ЗЗ)]; 0,74 Гд, СН₃(3!)] ; 0,99 Гд, СН,(32)]; 1,21 [т, ЫСН_йСН,]; 1,79 [с, СН,(13)]; 2,06 Гс СН$(36)]; 2.10 [с, СНз(ЗО)] ; 2,23 £с, 'СН,(14')] ; 3,02 [с, ОСНзТ; 3,40 [м, КСН_гСН,];

4.91 Гд, Н(25)1; 5,17 [м, Н(28)];

5,84 [да, Н(19)1; 6,1-6,6 Гм, Н(29),

Н(17), Н(18)]; 7,77 [с, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν];

1486065

9,05 [с, 0Η=Ν-Ν=0Η-Ν], Η,95, 13,26, 13,80 и 13,89 [к, ΝΗ, три ΟΗΪ.

Масс-спектр: 822 (М⁴), т. пл.

255 °С (разл,).

3-(Ы-Пирролидинометил-азино)метил-рифамицин 81/.

ЛМР 0НС1.₅): 0,27 [д, СН₅(34)]; 0,66 [д, ОН,(33)1; 0,74 [д, СН/31Т| ;

МаСс-спектр: 850 (М¹).

3-(Ν-Ди-н.бутиламинометил-азино) метил-рифамицин 5ν.

ЛМР (<ί, ΟϋΟ1<): 0,25 (д, СН*(34)1;. 0,66 Гд, СНь(ЗЗ)]; 0,74 [д» СН*(31)Т/ 1,00 Гд, СН₅(32)1; 1,3-1,5 Дм, Ν(0Η₄0Ηί(Ήφ0Η,)ί 1 ; 1,79 Хс, СН₃(13)]; 2,07 Гс, СН^(Зб)] ; 2,11 (Гс, СН^(ЗО)3;

0,99 [д, СН,(32)1; 1,79 £с, СН_А(32)]; ю 2,24 Гс. СН₅(14)] ; 3,05 Гс, 0СН$

1,79 Гс, СН,(13).];' 1,96 Дм, Ы(-СН₂СН₅-)]; 2,06 ,[с, СН^(Зб)]; 2,10 [с,

СН.ъДЗО)] ; 2,23 [с, СНз( 14X2;

3,04,'[с, 0СН₃]; 3,45 Гм, Ν(0Η₂ΟΗβ)^;>

4,90 Гд, Н(25)]; 5,07 [дд, Н(28)Ц 5,82[дд, Н(19)]; 6,1-6,7[м, Н(17),

Н(18), Н(29)]; 7,95-Гс, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν.Ζ 9,08 [с, 0Η=Ν-Ν=0Η-Ν]; 11,94, 13,44 и 13,86 [с, ΝΗ, три ОН].

Масс-спектр: 820 (М*), т.пл,

260^0 (разл.).

З-(Л-Ди-изопропиламинометил-азино) метил-рифамидин 517.

ПМР (<?, СОСХэ): 0,28 [д, СН₃(34)] ..

.0,66^,, СН^ЗЗ)]! 0,76 [д, СН,(31)11 ²⁵ ?·*’ {“·, ³ ’⁷⁷,¹ 5'

п ой Гл · 1 9—1 ч Н(27)] у 4,95 ^широкий д, Η(25)1ι,

О_?98 [д, СН^32)], 1,2 1,3 ₅,14 _{Η(2θ)]; [дд> н(19)}у.

,сн₃₁ 6,26 [д, Н(29)]; 6,34 Гд, Н(17)|;

, 6,59 [широкий дд, Н(18)]; 7,1-7~,5

№ 30 Гм, Ν0₆Η₃]; 8,37 [с, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Μ];

4,91 [д,Н(25)1 ; 5,08 Гдд, Н(28)];

5,82 Гдд, Н(19)3 ; 6,1-6,8 Ям, Н(17), Н(18), Н(29) ; 7,77 Гс, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν 1; 9,03 Гс, ΟΗ=Ν-Ν=ΟΗ-Ν ]; 11 ,97, 13,28,

15 13,81 и 13,93 Г£с, ΝΗ, три 0Н1.

Масс-спектр: 878 (М⁴), т.пл. 168_170°С (разл,).

3-(Ν-Метил—фениламинометил-азино) .метил-рифамиДин 817.

20 ПМР (с?; ТОСЬ): 0,28 [д, СН₃<34.>];

0,58 Гд, СНа(ЗЗ)! ; 0,66 Гд, СИ^(31)]; 0,96 [д, СН₃(32)]; 1,80 Гс, СН^(13)]; 2,06 [с, СН}(36)]; 2,11 [с, СН,(30)]« 2,23 Гс, СН,(14)1; 3,04 [с, ОСН,П '

[м,

Ν0Η:

1,78 Гс; СН₃(13).]; 2,06 [с, СН₃(36)]; 2,11 Гс, СН₃(ЗО).] ; \2,22 [с, СН₃(14)1· 3,03 Гс, ОСН/]; 3,45 [широкий д, '

Н(21]; 3,72 [широкий д, Н(27)]; 4,57

1 ·

СН.

[м,М)Н<_сн ^г ] ,:4,91 [д, Н(25)7 ; 5,10 3. ¹

[дд/н(28)1 ; 5,89 Сдд, Н(19>]; 6,28 Гд, н(29).]; 6,37 (д, Н(17)]; 6,55 [м, Н(18)]; 6,89 [с, 0Η=Ν-Ν=0Η-Ν4; 9,02 [и, 0Η=Ν-Ν=0Η-Ν]; 11,92, 13,28, 13,95 и 14,06 [с, ΝΗ, три ОН^.

35

40

9,17 [с, 0Η=Ν-Ν=0Η-Ν]; 12,07, 13,25, 13,78 и 13,87 Гс, ΝΗ, три ОнХ

Масс-спектр: 856 (М^), т.пл, 1 170°С (разл.).

3-(Н-Метил-цианотексиламинометил-азино)ме тил-рифамицин,

Масс-спектр: 862 (М±), т.пл. 227231°С (разл.).

Рифамицин = 0,38 в СН^СЦ; МеОН

20:1.

Claims

Формула изобретения 'Способ получения азинометил-рифамицинов общей формулы

где Υ - ацетильная группа;

Κΐ - прямая или разветвленная

-Сд-злкильная группа;

Е_г - прямая или разветвленная

С<-Сц-алкильная группа,

циклогексильная группа, фе7

1486065

8

нильная или бензильная группа; '

или ЬЦ и вместе с атомом азота, с которым они свя- $

. заны, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил,

в котором производное рифомицина подвергают взаимодействию в протонном ю растворителе с гидразин-гидратом при пониженной температуре с последующим действием на промежуточный 3-гидразонометил-рифамицин δν хпорформинийхпоридом общей формулы 15

СНС1

Β,-Ν+СГ

где Κϊ и К.о/ имеют указанные Значе. ния,

отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного рифамицина используют рифамицин δν, который предварительно подвергают взаимодействию в растворе тетрагидрофурана при 50°С или с Ν-метилен-трет-бутиламином в присутствии двуокиси марганца в течение 3 ч, или с 1,3,5-тритрет-бутил-(гексагИдротриазином), параформальдегидом и уксусной кислотой в течение 1 ч с последующим добавлением в реакционной смеси гидразингидрата при 0-10°С, выделяют целевой продукт кристаллизацией при добавлении к реакционной массе метил-изобутилкетона.