DE1795741A1 - Verfahren zur herstellung eines fuer die gewinnung von 3-formylrifamycin svderivaten geeigneten zwischenproduktes - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines fuer die gewinnung von 3-formylrifamycin svderivaten geeigneten zwischenproduktesInfo
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Description
Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand /Italien
Verfahren zur Herstellung eines für die Gewinnung von 3~
Poriny!rifamycin SV-Derivaten geeigneten Zwischenproduktes
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines für die Gewinnung von 3-POrmylrifamycin SV-Derivaten
geeigneten Zwischenproduktes, welches eine der
beiden Teilstrukturen
CH=MR
I t
CH=NR
I t
aufweist, in welchen =NR'* ein von einem primären Amin abgeleiteter
Rest ist.
Die belgische Patentschrift 66l 982 bzw. die französische
Patentschrift 1 43'· 532 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Aminomethylrifamycin SV, bei dem Rifamycin S in
einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens der 2-fach äquimolaren Menge Formaldehyd und einem Überschuß einer
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sekundären Stickstoffbase unter Rückfluß erhitzt und das
dabei erhaltene 3-Aminomethylrifamycin S mit wäßriger Ascor- Λ-!;
binsäure-Lösung unter Bildung von 3-Aminomethylrifamycin SV umgesetzt wird.
Aus der belgischen Patentschrift 667 697 bzw. der französischen
Patentschrift! 457 135 ist ein Verfahren zur Herstellung von
3-Pormy!rifamycin SV und seinen Derivaten bekannt, bei dem
ein 3-Aminomethylrifamycin SV einer mäßigen Oxidation in Gegenwart eines Oxidationsmittels und eines Katalysators
unterworfen wird und das dabei erhaltene 3-Formylrifamycin SV z.B. mit primären Aminen, Hydroxylamin, Hydrazin oder substituiertem
Hydrazin in die entsprechenden Derivate und gemäß Beispielen 2, 8 und 9 das' 3-Formylrifamycin SV durch Umsetzen
mit Η,Ν-Dimethylhydrazin, Hydrazinhydrat bzw. Phenylhydrazin
in die entsprechenden Hydrazone überführt wird.
Obwohl das in den genannten Patentschriften beschriebene Verfahren eine brauchbare industrielle Methode für die Herstellung
der Verbindungen darstellt, wurde jetzt gefunden, daß zur Herstellung der Verbindungen der Formel
C22H36°S
,CH=R
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BAD ORIGINAL
- 3 - T7957A1
in denen R Sauerstoff, einen substituierten Aminorest, einen ,
Hydrazono- oder substituierten Hydrazonorest bedeutet, ein
einfacheres und zu höheren Ausbeuten führendes Verfahren zur Verfügung steht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist Teil dieses
einfacheren Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man Rifamycin S oder Rifamycin SV mit 1-4 molaren Mengen eines Mittels, welches a) aus Formaldehyd und einem primären
Amin in äquimolekularen Mengen oder b) einem Aldiminoderivat
aus Formaldehyd und einem primären Amin besteht, in Gegenxiart
eines Überschusses des gleichen primären Amins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Oxidationsmittels 3 bis 72 Stunden behandelt und die dabei
erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Behandlung mit Ascorbinsäure in eine Verbindung der Formel II überführt.
Gemäß dem neuen erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Rifamycin S oder ein Rifamycin SV mit 1 - H molaren Mengen Formaldehyd
und eines primären Amins, gegebenenfalls nach vorheriger Bildung eines Aldimins, in Gegenwart eines Überschusses desselben
primären Amins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des
Lösungsmittels in Gegenwart eines Oxidationsmittels umgesetzt. Obwohl an sich eine große Zahl verschiedener Oxidationsmittel
benutzt werden kann, hat sich gezeigt, daß Mangandioxid, atmosphärischer Sauerstoff und andere als Oxidationsmittel wirken,
wenn Rifamycin S mit Chinonstruktur als Ausgangsmaterial gewählt wird. In diesem Fall erhöht die Zugabe eines weiteren
Oxidationsmittels die Reaktionsgeschwindigkeit und die Vervollständigung
der Reaktion.. Die Dauer der Reaktion hängt von der gewählten Temperatur ab; je niedriger die Temperatur ge-,
wählt wird, desto länger ist die Reaktionszeit. Im allgemeinen
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erreicht man in einer Behandlungszeit von 3 - 72 Stunden die besten Ergebnisse.
Zu den Aminen, die für die Kondensation benutzt werden können>
gehören u.a. t-Butylamin, t-Qctylamin, ileopentyldiinethylcarbinylamin,
Isoheptyldiäthylcarbinylamin, Octyläthylpropylcarbinylamin, <£ - <C -Dimethylbenzylamin, 1,8-Diamino-p-menthan,
l-Methyl-l-aminocyclohexan, 2,5-Diamino-2,5-dimethylhexan.
Das Reaktionsgemisch wird nach Entfernung des überschüssigen
Oxidationsmittels in ein inertes organisches Lösungsmittel gegossen, welches· mit Wasser nicht mischbar ist; danach wird
mit Wasser versetzt und der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt. Anschließend wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die organische
Schicht getrocknet, das organische Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand aus einem geeigneten
Lösungsmittel umkristallisiert. Das dabei erhaltene Zwischenprodukt,
welches in der Chinonform vorliegt, kann in die Hydrochinonform umgewandelt werden, indem man mit Ascorbinsäure
behandelt. Aus der Hydrochinonform erhält man bei Behandlung mit einer etwa äquimolekularen Menge eines substituierten
oder nicht substituierten Hydrazins das Hydrazonoderivat
des 3-Formylrifamycins SV in praktisch quantitativer Ausbeute
auf einem etwa direkteren Weg und zwar in Form des Salzes mit dem als Ausgangsmaterial· benutzten primären Amin, aus dem
dann die Verbindung in bekannter Weise freigesetzt werden kann. Andererseits ist es auch möglich, die Hydrochinonform mit
Säure zu 3-Formylrifamycin SV zu hydrolysieren; diese Verbindung
ist als Zwischenprodukt für die Herstellung-der Endverbindungen
bekannt.
Eine Mischung aus 13 g Rifamycin S, 6,05 ml t-Butylamin, 3»1 39#igem wäßrigem Formaldehyd, 7,^g Mangandioxid und 130 ml
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Tetrahydrofuran wurde l6 Stunden auf 45-5O0G erhitzt. Nach
Abfiltrieren der festen Substanz wurde das Piltrat in 35o ml
Äthylacetat und l8o ml Wasser gegossen; der pH-Wert vmrde auf etwa 7",ο eingestellt, indem verdünnte Schwefelsäure zugesetzt"
wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa
loo. ml eingeengt..' . . ■
Aus der erhaltenen Äthylacetatlösung wurde das 3~t,-Butyliminomethy!-rifamycin
S in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert. Die Verbindung besaß folgende Teilformel:
CH=NC(CH )
Die Verbindung zersetztesich nach dem Umkristallisieren aus
einem ßemiöch aus Tetraehlorkohlenstoff und Aceton zwischen
15o" und 17o C. Die Mikroanalysedaten entsprechen der vorstehend
angegebenen Formel. *-max 555 mu,£lo.5oo (in Methanol, welches 1% Ascorbinsäure enthält). Die polarographische
1 Analyse- zeigt eine Reduktionswelle mit E^ = -O,Io in einer
1:1 Mischung"aus=Methanol und Acetatpuffer mit einem pH-Wert
^ von -5, ^ pK· -= 7,6 (Ojl η NaOH in Methylcellulose: Wasser =_
Beispiel' 2 .--· * :' ■. :'_ . ■ , ..--■·
Eine Mischung aus 13' g Rifamycin S, 6,o5 ml t-Butylamin, 3,1
ml" 39%igem wässrigen Pormaldehyd, 7 »4 g Mangandioxyd und 13o
ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden auf 45-5ooC erhitzt.' Nach
Abfiltrieren der festen Substanz vmrde das Filtrat in 35o ml Äthylacetat und l8o ml Wasser gegossen; der pH-Wert wurde "
409822/1099 f
BAD ORIGINAL
auf etwa 7>o eingestellt, indem verdünnte Schwefelsäure zugesetzt
wurde. Anschließend wurden ■■13 g Ascorbinsäure-zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt,
gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein1Volumen von:etwa loo ml eingeengt. Aus dieser Lösung vrurde 3-t-Butyliminomethy!-rifamycin
SV in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die Verbindung besaß die Teilformel -
OH
CH=NC(CH,) 3
und wies folgende Charakteristika auf: λ- 316 mi und 45o mu;
I Il et Λ.
Rf = o,42 (Kieselgur, Aceton:Chloroform 1:1).
Nach Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise
und nach Entfernung der festen Substanz durch Abfiltrieren wurde eine Lösung von 13 g Ascorbinsäure in 65 ml 8%iger
(Gewicht/Volumen) wässriger Schwefelsäure dem Piltrat. zu- ^ gesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 45
bis 5o°C stehen und goß dann in 35o ml Äthylacetat und 12o ml Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt und
bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa loo ml eingeengt. Durch Zugabe einer
etwa äquimolekularen Menge l-Amino-4-methyl-piperazin wurde
rasch ein Niederschlag von 3-(4-Methyl-l-piperazinyliminomethyl)-rifamycin
SV gewonnen. Ausbeute:93%.
BADORlGtNAL 409822/1098Sc 'ίίηι.
Die Herstellung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen
beschrieben, jedoch wurde anstelle von t-Butylamin 9,5 ml
t-Octylamin verwendet und 36 Stunden erhitzt. Ausbeute: 95$.
Eine Mischung aus Io g Rifamycin S, 3>7 g Schiff-scher Base,
die durch Kondensation äquimolekularer Mengen t-Butylamin mit Formaldehyd gewonnen wurde, 1,1 g t-Butylamin, 5,5 g
Mangandioxyd und loo ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden unter. Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren der festen Substanz
wurde^wie in den vorangehenden Beispielen angegeben^,
v;eiter gearbeitet. Die Ausbeute war praktisch quantitativ
(965C).
Man arbeitete wieder wie in Beispiel3 angegeben, das Reaktionsgemisch
wurde jedoch eingeengt, bis das 3-Formylrifamycin
SV auszukristallisieren begann, und nicht in Äthylacetat und Wasser gegossen. Ausbeute:
■409 8 22/1099
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung eines für die Gewinnung von 3" Pormylrifamycin SV-Deriväten geeigneten Zwischenproduktes,
welches eine der beiden Teilstrukturen
l t
aufweist, in welchen =NR'' ein von einem primären Amin abgeleiteter
Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S | mir 1 - % molaren Mengen eines Mittels, welches a)aus Formaldehyd und einem primären Amin in äquimolekularen Mengen oder
b) einem Aldiminoderivat aus Formaldehyd und einem primären Amin
besteht, in Gegenwart eines Überschusses deS gleichen primären ',;·■■
Amins in^einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen ftaumtemperatur
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Oxidationsmittels 3 bis 72 Stunden behandelt und die.
dabei erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Behandlung mit Ascorbinsäure in eine Verbindung der Formel II
überführt.
Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
(Or.HanJchrTBell -)
Rechtsanwalt
409822/1099
BAD ORJGfNAL
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