DE1795741C2

DE1795741C2 - Rifamycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV und seines Kondensationsproduktes mit 1-Amino-4-methylpiperazin

Info

Publication number: DE1795741C2
Application number: DE1795741A
Authority: DE
Inventors: Aldo Fabrucci; Anacleto Gianantonio; Sergio Sacerdoti; Allessandra Mailand/Milano Soutzo
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1967-06-07
Filing date: 1968-06-06
Publication date: 1985-07-04
Also published as: IL30053A0; DE1770579A1; DE1770579C3; IL30053A; CH488731A; SE372270B; SE362432B; NL145554B; CH502373A; DK134911C; AT284338B; DE1770579B2; YU132368A; DK134911B; FI58922C; YU33662B; FI58922B; GB1219360A; BE716123A; ES354780A1

Description

(I)

10

CH=NR

CH₃ O

oder

C₂₂H₃₆O₅

CO

NH

CH=NR

OD „.

a) Formaldehyd und t-Butylamin oder

b) einen Aldiminoderivat aus Formaldehyd und t-Butylamin

in Gegenwart eines Überschusses des t-Butylamins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von Mangandioxid oder atmosphärischem Sauerstoff 3 bis 72 Stunden behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Behandlung mit Ascorbinsäure in die Verbindung der Formel II überführt.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch ) zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV und seines Kondensationsproduktes mit l-Ämino-4-methyl-piperazin.

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 genannten Rifamycinderivate, das im Patentanspruch^ angegebene Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV und seines Kondensationsproduktes mit l-Arnino-4-methylpiperazin gemäß Patentanspruch 3.

Die erfindungsgemäßen Rifamycinderivate stellen geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV und Derivaten davon dar.

15 unter Rückfluß erhitzt und das dabei erhaltene 3-Aminomethylrifamycin-S mit wäßriger Ascorbinsäure-Lösung zu dem entsprechenden 3-Aminomethylrifamycin-SV reduziert wird. Bei diesem bekannten Verfahren werden ausschließlich von sekundären Aminen abgeleitete Mannich-Sasen in Ausbeuten von 20 bis 45% erhalten.

Aus der belgischen Patentschrift 6 67 697 bzw. der französischen Patentschrift 14 57 43i> sind 3-FormyIrifamycin-SV und dessen Derivate der allgemeinen Formel

C₂₂H₃₄O

30

in welchen R einen t-Butylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I oder II gemäß Anspruch 1. in welchen R einen t-Butylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin-S oder Rifarnycin-SV mit 1 —4 molaren Mengen entweder an

CO

NH

CH = R

(IfJ)

\
CH, O

OH

bekannt, worin R ein Sauerstoffatom oder neben anderen Resten auch den 4-Methyl-l-piperazinyliminorest bedeuten kann. Gemäß diesen Patentschriften werden 3-Forrnylrifamycin-SV und dessen Derivate hergestellt, indem man ein 3-Aminomethylrifamycin-SV einer oxidativen Spaltung in Gegenwart eines Oxidationsmittels und von Essigsäure als Katalysator unterwirft und mit Ascorbinsäure reduziert und das dabei erhaltene 3-Formylrifamycin-SV z. B. mit 1 Mol l-Amino-4-methylpiperazin in das 3-(4 Methyl-l-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycin-SV (Rifampicin) überführt.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren und unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte wird die Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV und seines Kondensationsproduktes mit l-Amino-4-methylpiperazin in überraschender Weise vereinfacht und führt zu wesentlich höheren Ausbeuten.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formeln I und II werden hergestellt, indem man Rifamycin-S oder Rifamycin-SV mit 1 —4 molaren Mengen entweder an

60

a) Formaldehyd und t-Butylamin oder

b) einem Aldiminoderivat aus Formaldehyd und t-Butylamin

in Gegenwart eines Überschusses des t-Butylamins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von Mangandioxid oder at-

mospharischem Sauerstoff 3 bis 72 Stunden behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel 1 gegebenenfalls durch Behandlung mit Ascorbinsäure in die Verbindung der Formel II überführt.

Während nach dem aus der FR-PS 14 34 532 bekannten Verfahren das Rifamycm-S mit Formaldehyd und einem sekundären Amin umgesetzt und dann das dabei erhaltene Produkt unter Verwendung von Ascorbinsäure zum 3-Aminomethylrifamycin-SV reduziert wird, wobei Ausbeuten von 20 bis 45% erreicht werden, wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das Rifamycin-S mit Formaldehyd und einem ausgewählten primären Amin, nämlich t-Butylamin, dessen «-Kohlenstoffatom ein tertiäres Kohlenstoffatom ist, in Gegenwart eines Oxidationsmittels umgesetzt, wobei das entspre chendeS-Iminomethylrifamycin-Sder Formel 1 in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird, das dann in praktisch quantitativer Ausbeute mit Ascorbinsäure in das 3-Iminomethy!rifamycin-SV der Formel Il überführt wird. Weder die umsetzung von primären Aminen oder gar von t-Butyiamin, wie sie erfindungsgemäß angewandt wird, noch die Verwendung von Oxidationsmitteln in der gleichen Reaktionsstufe wurden durch die FR-PS 14 34 532 nahegelegt. Wenn in diesem Verfahren Beispielsweise andere primäre Amine, deren «-Kohlenstoffatom Wasserstoffatome trägt, eingesetzt werden, so erhält man keine einheitlichen Zwischenprodukte und damit sehr geringe Ausbeuten an dem gewünschten Zwischenprodukt.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Rifamycin-S oder K.famycin-SV mil ί —4 moiaren Mengen Formaldehyd und t-Butylamin, -egebenenfalls nach vorheriger Bildung des entsprechenden Aldimins, in Gegenwart eines Überschusses des t-B tylamins in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von Mangandioxid oder atmosphärischem Sauerstoff als Oxidationsmittel umgesetzt. Die Dauer der Reaktion hängt von der gewählten Temperatur ab; je niedriger die Temperatur gewählt wird, desto länger ist die Reaktionszeit. Im allgemeinen erreicht man in einer Behandlungszeit von 3 bis 72 Stunden die besten Ergebnisse.

Das Reaktionsgemisch wird nach Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels in ein inertes organisches Lösungsmittel gegossen, welches mit Wasser nicht mischbar ist: danach wird mit Wasser versetzt und der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt. Anschließend wird die wäßrige Schicht abgetrennt, die organische Schicht getrocknet, das organsiche Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Das dabei erhaltene Zwischenprodukt der Formel I. welches in der Chinonform vorliegt, kann in die Hydrochinonform der Formel II umgewandelt werden, indem man es mit Ascorbinsäure behandelt.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln I und Il zur Herstellung von 3-Formylrifamycin-SV und seines Kondensation.sproduktes mit l-Ajnino-4-methylpiperazin kann auf verschiedene Weise erfolgen. So erhält man aus dem Hydrochinon der Formel II durch Behandlung mit einer etwa äquimolaren Menge des substituierten Hydrazins, d. h. von l-Amino-4-methylpiperazin, direkt das Hydrazonoderivat des 3-Formylrifamycin-SV, nämlich das 3-(4;Methyl-1 -piperazinyliminomethyl)-rifamycin-SV, in Form des t-Butylaminsalzes in praktisch quantitativer Ausbeute, aus dem das Hydrazonoderivat in bekannter Weise freigesetzt werden kann. Andererseits erhalt man aus dem Hydrochinon der Formel II durch Hydrolyse mit Säure das 3-Formylrifamycin-SV, das selbst antimikrobiell wirksam ist oder in bekannter Weise in das 3-(4- Methyl-1 -piperazinyliminomcthyl)-rifamycin-SV
(Rifampicin) umgewandelt werden kann.

Das Zwischenprodukt der Formel I, d. h. das Chinon, kann gemäß den nachstehenden BeisDiele» 3 und 5 durch Umsetzung mit Ascorbinsäure in verdünnter wäßriger Schwefelsäure direkt in 3-Formylrifamycin-SV umgewandelt werden, das wie in Beispiel 3 angegeben mit l-Amino-4-methylpiperazin kondensiert werden kann.

Weder die direkte Umsetzung des Hydrochinons II mit der äquimolaren Menge an l-Amino-4-methylpiperazin zu Rifampicin noch die direkte Umsetzung des Chinons I mit Ascorbinsäure in verdünnter wäßriger Schwefelsäure zum 3- Formylnf amycin-SV wurden durch die FR-PS 14 57 435 nahegelegt So war beispielsweise nicht zu erwarten, daß das Chinon I bei Verwendung eines Überschusses an 8%iger Schwefelsäure mit Ascorbinsäure in einer Ausbeute von 94% in 3-Formylrifamycin-SV umgewandelt wird. Vielmehr war der Literaturstelle aus Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seite 352 von H. Bicke! u. a, zu entnehmen, daß unter sauren Bedingungen mit einem partiellen Abbau der Ansa-Kette einschließlich biologischer Entaktivierung gerechnet werden mußte, so daß unerwünschte Produkte mit modifizierter Ansa-Kette und allenfalls eine geringe Ausbeute an 3-Formylrifamycin-SV zu er warten waren.

Es war daher in hohem Maße überraschend, daß erfindungsgemäß durch die Herstellung und unter Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln I und II 3-Formylrifamycin-SV in einer Gesamtausbeute von 94% und Rifampicin in einer Gesamtausbeute von 93% erhalten werden, während nach den bekannten Verfahren der FR-PS 14 34 532 und 14 57 435 z. B. das Rifampicin nur in einer Gesamtausbfcüte visfi höchstens 27%

■:0 erhältlich war.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Seispiel 1

Eine Mischung aus 13 g Rifamycin-S 605 ml t-Butylamin, 3,1 ml 39°/oigem wäßrigem Formaldehyd, 7,4 g Mangandioxid und 130 ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden auf 45— 50"C erhitzt. Nach Abfiltrieren der festen Substanz wurde das Filtrat in 350 ml Äthylacetat und 180 ml Wasser gegossen; de pH-Wert wurde auf etwa 7,0 eingestellt, indem verdünnte Schwefelsäure zugesetzt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt.

Aus der erhaltenen Äthylacetatlösung wurde das 3-t-Butyliminomethyl-rifamycin-Sder Formel I in praktisch quantitativer Ausbeute isoliert. Die Verbindung zeF-setzte sich nach dem Umkristaliieren aus einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton zwischen 150 und 170⁰C Die Mikroanalysedaten entsprechen der vorstehend angegebenen Formel. A_mx 555 πιμ, ε 10 500 (in Methanol, welches 1% Ascorbinsäure enthält). Die polarographische Analyse zeigt eine Reduktionswelle mit E\ - —0,10 in einer 1 :1 Mischung aus Methanol und Acetatpuffer mit einem pH-Wert von 5,4 pK = 7,6 (0,1 η NaOH in Methylcellulose : Wasser 4:1).

Beispiel 2

Eine Mischung aus 13 g Rifamycin-S, 6,05 ml t-Butylamin, 3,1 ml 39%igem wäßrigen Formaldehyd, 7,4 g Mangandioxyd und 130 ml Tetrahydrofuran wurde 16 Stunden auf 45—50°C erhitzt. Nach Abfiltrieren der festen Substanz wunfe das Filtrat in 350 ml Äthylacetat und ISO ml Wasser gegossen; d°r pH-Wert wurde auf etwa 7,0 eingestellt indem verdünnte Schwefelsäure zugesetzt wurde. Anschließend wurden 13 g Ascorbinsäure zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Aus diese; Lösung wurde 3-Batyliminomethyl-rifamycin-SV der Formel II in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten. Die Verbindung wies folgende Charakteristika auf: /i„u, 316 ιτιμ und 450 ιτιμ; Ri= 0,42 (Kieselgur, Aceton : Chloroform 1:1).

B e i s ρ i e I 3

Die in Beispiel 1 ausgegebene Arbeitsweise wurde bis zur Entfernung der festen Substanz durch Abfiltrieren wiederholt. Dann wurde das Filtrat mit einer Lösung von 13 g Ascorbinsäure in 65 ml 8%iger(Gewicht/VoIumen) wäßriger Schwefelsäure versetzt Man ließ das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 45 bis 50° C stehen und goß dann in 350 ml Äthylacetat und 120 mi Wasser. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Durch Zugabe einer etwa äauimolek'iterc- Mc.'ig«. i-Amino-4-methyI-piperazm wurde rasch ein Niederschlag von 3-(4-Methyl-1 -piperazinyliminomethylJ-rifamycin-SV gewonnen. Ausbeute: 93%.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 10 g Rifamycin-S, 3,7 g Schiffscher Base, die durch Kondensation äquimolekularer Mengen t-Butylamin mit Formaldehyd gewonnen wurde, 1,1 g t-Butylamin, 5,5 g Mangandioxyd und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren der festen Substanz wurde, wie in den vorangehenden Beispielen angegeben, weiter gearbeitet. D^:e Ausbeute war praktisch quantitativ (96%).

Beispiel 5

Man arbeitete wiede.· wie in Beispiel 3 angegeben, das Reaktionsgemisch wurde jedoch eingeengt, bis das 3-Formylr^;famycin-SV auszukristallisieren begann, und nicht in Äthylacetat und Wasser gegossen. Ausbeute: 94%.

CS

Claims

Patentansprüche:
1. Rifamycinderivate der Formeln
C₂₂H₃₄O₅ C O

OH O

CH₃ I I! NH

Die BE-PS 6 61 982 bzw. die FR-PS 14 34 532 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminomethylrifamycin-SV, bei dem Rifamycin-S in einen inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens der 2fach äquimoiaren Menge Formaldehyd und einem Überschuß einer sekundären Siicksioffbase der allgemeinen Formel