DE2155578C3 - Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro- 10-alkoxy-ergolenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro- 10-alkoxy-ergolenderivaten

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DE2155578C3
DE2155578C3 DE2155578A DE2155578A DE2155578C3 DE 2155578 C3 DE2155578 C3 DE 2155578C3 DE 2155578 A DE2155578 A DE 2155578A DE 2155578 A DE2155578 A DE 2155578A DE 2155578 C3 DE2155578 C3 DE 2155578C3
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Luigi Milan Bernadi
Bianca Patelli
Aldemio Temperilli
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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Description

(D
in der R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, worin der Substituent eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder der Rest eines Amins der Mutterkorngruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
worin X und Y Wasserstoffatome oder Methylgruppen und Z einen Benzyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest darstellen, Ri eine geradkettigc Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COR
CH3
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Quecksilbersalz in einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel RiOH, worin Ri die obige Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur zwischen etwa O und 50° C während einer Zeitspanne Von etwa 2—24 Stunden umsetzt
60
65
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro-lO-alkoxy-ergolenderivaten der all-R1O
in der R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, worin der Substituent eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest eines Amins der Mutterkorngruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
X Y
HC Ή Ο
25
-NH-
-N >=O
H Z
worin X und Y Wasserstoffatome oder Methylgruppen und Z einen Benzyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest darstellen,
Ri eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COR
N-CH3
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Quecksilbersalz in einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel RiOH, worin Ri die obige Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur zwischen etwa Ö und 5O0C während einer Zeitspanne von etwa 2 bis 24 Stunden umsetzt
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind aus der Literatur bekannt Und können α- öder /^-Konfiguration in 8-Sf ellung aufweisen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 9,10-Didehydroergolen der allgemeinen Formel II &B. mit Qüecksilberacetat, in einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel RiOH umgesetzt Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 50° G und während einer Zeitspanne Von etwa 2—24 Stunden ausgeführt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird der
21 55 57S
Oberschuß an Quecksilbersalz, vorzugsweise durch Reduktion mit Natrium-Borhydrid, beseitigt und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen weisen eine adrenolytische, hypotensive und Antiserotonin-Aktivität auf und sind in der Humantherapie oder als wichtige Zwischenstufe zur Herstellung von pharmakologisch aktiven bekannten Verbindungen nützlich. Durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls kann man die entsprechenden 8-substituierten 10-Alkoxy-ergolen-derivate erhalten, weiche Ausgangsprodukte zur Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen sind.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher is erläutern.
Beispiel 1
e-Methyl-S-CÄfbomethoxy-S^-didehydro-
1 Oa-methoxy-ergolen
Zu einer Lösung von 10 g Lysergsäuremethylester in 150 ml wasserfreiem Methanol fügt man langsam unter Rühren eine Lösung von 11,25 g Quecksilberacetat in 250 ml wasserfreiem Methanol hinzu. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 2 Stunden sich selbst überlassen.
Sie wird im Eisbad abgekühlt, mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt und mit einer Lösung von 1,33 g Natrium-Borhydrid in 10 ml Wasser behandelt Das Ganze v/ird in zerriebeiies Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Das Extrakt in Chloroform wird r Jt gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd Chromatographien und mit Chloroform eluiert Durch Umkristallisieren aus Äthyläther werden 7,4 g e-Methyl-S-carbomethoxy-e^-didehydrolOa-methoxy-ergoIen erhalten; F. 189—1900C
A(ch,oh) =297nm; [a]?=-2700C (c=0,3 in Chloroform).
Beispiel 2
45
ö-Methyl-e-carbomethoxy-S^-didehydro-10«-äthoxy-ergolen
Zu einer Lösung von 3 g lsolysergslureamid in 300 ml wasserfreiem Methanol und 5 ml wasserfreier Essigsäure fügt man langsam tropfenweise eine Lösung von 10,8 g Quecksilberacetat in 120 mi wasserfreiem Methanol hinzu. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden gerührt
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, und die Reaktionsmischung wird mit einer l,27*gaNatrium*Borhydridlösung in 10 ml Wasser reduziert, Reaktionsgemisch wird in zerriebenes Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert
Der Chloroformextrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an Kieselgur chromatograph-iert und mit einer Chloroform-Methanolmischung (4 : 1) eluiert
Durch Umkristallisieren aus Aceton werden 2,1 g e-Methyl-S-carbamyl-S^-dideiiydro-lOa-methoxy-ergolen erhalten; F. 143-145°C; [«]£= -230° (c=\ in Chloroform).
A(CH,OHI =297 nm_
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wird Äthylalkohol verwendet und ö-Methyl-e-carbomethoxy-8,9-didehydro-10«-ätlioxy-ergoIen erhalten; F. 220-2220C; [«]'„"= -262° <t=0,3 in Chloroform), Ausbeute 70%.
3 (CH1OH) _ ^q7
Λ max —*■"' ΠΓΠ.
Beispiel 3
e-Methyl-e-carbamyl-e^-didehydro-1 Oa- methoxy-ergolen
60
Beispiel 4
l.e-Dimethyl-S-carbamyl-S^-didehydro
1 θΛ-methoxy-ergolen
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt 1-Methyl-isolysergsäureamid verwendet Nach der Umkristallisation aus Methanol wird !,ö-Dimethyl-S-carbamyl-S^-didehydro-lOÄ-methoxyergolen erhalten; Ausbeute 72%. F. 145-147°; [λ]? = -218° (c= 03 in Chloroform).
A!Sotn =303 nm.
Beispiel 5
(+ )-6-MethyI-8-(2'-butanoIcarbamyI)-8,9-didehydro-10«-methoxy-ergoIen
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt das ( + 2)-Butanolamid der Lysergsäure verwendet wobei das obengenannte Produkt erhalten wird; F. 138-140° C;
[ä] 1S == - 192° (c= 1 in Methanol); Ausbeute 68%.
Beispiel 6
9,10-Dihydro-8,9-didehydro-1 Oa-methoxy-ergokryptin
5 g Ergokryptin werden in 110 ecm Methanol gelöst Die Mischung wird mit 2 ecm Essigsäure versetzt und mit 5 g Quecksilberacetat in 70 ecm Methanol langsam unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt Die Retiktionsmischung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht Dann fügt man 1,5 g Natriumborhydrid hinzu und nach 30 Minuten verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgur Chromatographien. Aus den mit Benzol: Äthylacetat (80 :20 und 40 :60) eluierten Fraktionen erhält man 3,2 g Produkt, das aus Aceton umkristallisiert wird; F. 183-185°C (Zersetzung);
Mi0 - - 123s fe= 1 in Chloroform).
Beispiel 7
65 yy
lOa-methoxy-ergotamin
Es wird wie in Beispiel 6 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt Ergotamin verwendet und man erhält
9,10-D!hydro-8,9-didehydro-10«-methoxy-ergotarnin;F, 198—200° C (Zersetzung);
[«]§"=-134° (P= \ in Chloroform); Ausbeute 65%,
Beispiel 8
9,10-Dihydro-8,9-didehydro-ΙΟα-äthoxy-ergokryptin
_ Es wird wie im Beispiel 6 verfahren, jedoch wird Äthanol anstatt Methanol verwendet und man erhält g.lO-Dihydro-S.S-didchydro-lOiX-äthoxy-ergokryptin; F. 198-2000C; [«]?>=-111° (c=0ß in Chloroform); Ausbeute 62%.
Beispiel 9
1 -Methyl-9,10-dihydro-83-didehydro-1 Oöc-methoxy-ergotamin
Es wird wie im Beispiel 6 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt 1-Methyl-ergotamin verwendet Man erhält 1 -Methyl-9,10-dihydro-8,9-didehydro-l Oa-methoxy-ergotamin; F. 288—190° C; Ausbeute 68%.
Beispiel 10
l-Methyl-9,10-dihydro-8^-didehydro-10«-methoxy-ergokryptin
Es wird wie im Beispiel 6 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt 1-Methyl-ergokryptin verwendet Man erhält l-Methyl-g.lO-dihydro-e.g-didehydro-lOamethoxy-ergokryptin; F. 189— 19 Γ C; Ausbeute 60%.
ίο Beispiel 11
g.lO-Dihydro-e^-didehydro-lOa-äthoxy-ergotamin
Es wird wie im Beispiel 8 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt Ergotamin verwendet und man erhält 9,10-Dihydro-8,9-didehydro-10a-äthoxy-ergotarnin; R 203—205° C; Ausbeute 61 %.
Beispiel 12
1 -Methyl-9,10-dihydrc i^-didehydro-ICÄ-äthoxy-ergckryptin
Es wird wie im Beispiel 8 verfahren, jedoch wird als Ausgangsprodukt 1-Methyl-ergokryptin verwendet und man erhalt l-Methyl-g.lO-dihydro-S.g-didehydro-lOaäthoxy-ergokryptm; F. 163—1650C; Ausbeute 75%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    gemeinen Formel
    Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro-lO-alkoxy-ergolenderivaten der allgemeinen Formel
    R1O
    N-CH3
DE2155578A 1970-11-12 1971-11-09 Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro- 10-alkoxy-ergolenderivaten Expired DE2155578C3 (de)

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