CH622801A5

CH622801A5 - Process for the preparation of cephalosporin esters

Info

Publication number: CH622801A5
Application number: CH228379A
Authority: CH
Inventors: Peter Hubert Bentley; John Peter Clayton
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1974-02-21
Filing date: 1979-03-09
Publication date: 1981-04-30
Also published as: BE825717A; IL46635A0; CH623589A5; AU501950B2; JPS50121294A; DE2507374A1; NL7501998A; FR2261773A1; CH623329A5; PH11815A; GB1492393A; ES434923A1; CA1069499A; AU7837475A; IL46635A; DK57575A; FR2261773B1; SE7501878L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Estern der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze The invention relates to a process for the preparation of cephalosporin esters of the general formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts

30 30th

R-CH-CO NH R-CH-CO NH

I I.

NH. NH.

\^H H \ ^ H H

35 35

40 40

I I I I

/s\ / s \

C CH. C CH.

(I) (I)

O O

~n\cSC~CU2X' ~ n \ cSC ~ CU2X '

CO.O CO.O

(VI) (VI)

in der n die Zahl Null oder 1 ist, mit einem reaktionsfähigen, 45 N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII in which n is the number zero or 1, with a reactive, 45 N-acylating derivative of an acid of the general formula VII

R-C H-CO-OH R-C H-CO-OH

NH, NH,

(VII) (VII)

wobei eine reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein können, umsetzt, und wenn n = 1 ist, die Sulf-oxid- zur Sulfidverbindung reduziert. where a reactive amino and / or hydroxy group can be protected, and if n = 1, the sulfoxide compound is reduced to the sulfide compound.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die (2-MethyI-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-, (1-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- oder die (lH-l,3,4-Triazol-5-yl)-thiogruppe ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that X is the (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl) thio-, (1-methyl- (lH) -l, 2,3,4 -tetrazol-5-yl) - or the (1H-l, 3,4-triazol-5-yl) thio group.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure- 3. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (D-a-amino-p-hydroxyphenyl-acetamido) -cephalosporansäure-

in der R eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder eine Dihydrophenylgruppe ist, sn X eine Acetoxy-, Carbamoyloxy- oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoffatome oder Methoxygruppen stehen, vorausgesetzt, dass R keine Phenylgruppe ist, wenn R1 und R2 beide Wasserstoff atome sind und X die Acetoxygruppe ist. in which R is a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-chloro-4-hydroxyphenyl, 2- or 3-thienyl or a dihydrophenyl group, sn X represents an acetoxy, carbamoyloxy or a heterocyclic thio group and R1 and R2 represents hydrogen atoms or methoxy groups, provided that R1 and R2 are both hydrogen atoms and X is the acetoxy group, provided that R is not a phenyl group.

55 Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische Salze, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, sowie die Hydrohalogenide, wie das Hydro-chlorid, Hydrobromid und das Hydrojodid, und organische Salze wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Zitrat, Succinat, 60 Benzoat, Ascorbat und das Methansulfonat. 55 Suitable acid addition salts of the compounds of the general formula I are inorganic salts, such as sulfate, nitrate, phosphate, borate, and the hydrohalides, such as the hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, and organic salts such as the acetate, oxalate, tartrate, maleate, Citrate, succinate, 60 benzoate, ascorbate and the methanesulfonate.

622 801 622 801

Beispiele für X als heterocyclischer Thiorest sind: Examples of X as a heterocyclic thio radical are:

h-ü. r\ h-ü. r \

N W N W

~s-\nh^ ~ s- \ nh ^

N—N N-N

s-l Ì, s-l Ì,

mC mC

N—N N-N

i-0 ; i-0;

CH2C02H CH2C02H

GH, GH,

N—N N-N

-s~0! -s ~ 0!

-(J-CV — s-iy^u'-s-is yw - (J-CV - s-iy ^ u'-s-is yw

Vorzugsweise ist der Rest X die (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-, die (l-MethyI-(lH)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-, die (2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thio- oder die (lH-l,3,4-tria-zol-5-yl)-thiogruppe. The radical X is preferably the (2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl) thio, the (l-methyl (lH) -l, 2,3,4-tetrazol-5-yl ) -thio-, the (2-methyl-l, 3,4-oxadiazol-5-yl) thio or the (lH-l, 3,4-tria-zol-5-yl) thio group.

Zum Stande der Technik sind die schweizerischen Patentschriften Nr. 577 514 und 587 265 der Anmelderin zu erwähnen, in denen Verfahren zur Herstellung einer grossen Klasse von Lactonestern von Penicillinen und Cephalosporinen beschrieben werden. Obwohl die nach dem vorliegenden erfin-dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen innerhalb des Bereiches der allgemeinen Formeln in den vorgenannten Patenten liegen, werden sie dort nicht im einzelnen genannt. Ferner beziehen sich die Verfahren der vorgenannten Patente nicht auf die Herstellung von Verbindungen, die in der 3-Stel-lung des Cephalosporinkerns heterocyclische Methyl- oder Carbamoyloxymethyl-Substituenten haben. With regard to the prior art, the applicant's Swiss Patent Nos. 577 514 and 587 265 are to be mentioned, in which processes for the production of a large class of lactone esters of penicillins and cephalosporins are described. Although the compounds produced by the present process according to the invention are within the scope of the general formulas in the abovementioned patents, they are not mentioned in detail there. Furthermore, the methods of the abovementioned patents do not relate to the preparation of compounds which have heterocyclic methyl or carbamoyloxymethyl substituents in the 3-position of the cephalosporin core.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-dungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI The compounds of the general formula I are prepared according to the invention in that a compound of the general formula VI

30 30th

35 35

(VI) (VI)

in der n die Zahl 0 oder 1 ist, mit einem reaktionsfähigen N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII in which n is the number 0 or 1, with a reactive N-acylating derivative of an acid of the general formula VII

R-C H-CO-OH R-C H-CO-OH

I I.

NH2 NH2

(VII) (VII)

60 60

in der R, R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei eine reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein können, umsetzt und wenn n=1 ist, die Sulfoxid- zur Sulfidverbindung reduziert. in which R, R1, R2 and X have the meanings given above and where a reactive amino and / or hydroxyl group can be protected, and if n = 1, the sulfoxide compound is reduced to the sulfide compound.

t>5 t> 5

Ferner kann eine erhaltene Verbindung, in der X Acetoxy ist, verwendet werden zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, durch Umsetzen mit einer Verbindung H - X, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist. Furthermore, a compound obtained in which X is acetoxy can be used to prepare a compound of formula I in which X is a heterocyclic thio group by reaction with a compound H - X in which X is a heterocyclic thio group.

Bei dem vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII verwendet. Die Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten bei der Säure beeinflusst. In the aforementioned process, a reactive N-acylating derivative of an acid of the general formula VII is used. The choice of a reactive derivative is of course influenced by the chemical nature of the substituents on the acid.

Zweckmässige N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, oder ein gemischtes Anhydrid, wie Alkoxyameisensäureanhydride. Suitable N-acylating derivatives are acid halides, preferably the acid chloride, or a mixed anhydride, such as alkoxy formic anhydrides.

Gegebenenfalls können die N-acylierenden Derivate einer Säure der allgemeinen Formel VII auch aktivierte Ester sein. Beispiele derartiger aktivierter Ester sind die mit 1-Hydroxy-benztriazol oder N-Hydroxy-succinimid gebildeten Ester, die in situ durch die Umsetzung einer Säure mit einer geeigneten Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise des Dicyclohexylcarbodiimids, entstehen. If appropriate, the N-acylating derivatives of an acid of the general formula VII can also be activated esters. Examples of such activated esters are the esters formed with 1-hydroxy-benzotriazole or N-hydroxy-succinimide, which are formed in situ by the reaction of an acid with a suitable hydroxy compound in the presence of a carbodiimide, preferably dicyclohexylcarbodiimide.

Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate einer Säure der allgemeinen Formel VII sind bei der Reaktion mit Carbodi-imid oder Carbonyldiimidazol in situ gebildeten reaktionsfähigen Zwischenprodukte. Des weiteren sind aus der Literatur bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen andere reaktionsfähige acylierende Derivate von Säuren z.B. bei der Kupplung zu 6-APS, bekannt, wie das Säureazid. Other reactive N-acylating derivatives of an acid of the general formula VII are reactive intermediates formed in situ in the reaction with carbodiimide or carbonyldiimidazole. Furthermore, other reactive acylating derivatives of acids are known from the literature in the production of semi-synthetic penicillins, e.g. when coupling to 6-APS, known as the acid azide.

Wie erwähnt werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren reaktionsfähige Gruppen, wie die Amino- und/oder Hydroxygruppe gegebenenfalls intermediär geschützt. Hierfür können die an sich für diese Zwecke bekannten Schutzgruppen verwendet werden, insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgrup-pe. As mentioned, reactive groups, such as the amino and / or hydroxy group, are optionally protected in the process according to the invention. The protective groups known per se for this purpose can be used for this, in particular the tert-butoxycarbonyl group.

Beispiele von Aminoschutzgruppen sind auch die an sich für diese Zwecke wohlbekannte protonierte Aminogruppe (NH^), die nach der Acylierung in die freie Aminogruppe durch einfaches Neutralisieren umgewandelt werden kann. Weitere Beispiele sind die tert.-Butyloxycarbonyl-oder die Benzyloxycarbo-nylaminogruppe sowie die substituierten Benzyloxycarbonyl-aminogruppen, die anschliessend durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Ferner sind zahlreiche Gruppen als Schutzgruppen brauchbar, die nach der Acylierung durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht vorteilhaft, da auch eine Hydrolyse der Estergruppe unter alkalischen Bedingungen stattfindet. Examples of amino protecting groups are also the protonated amino group (NH ^), which is known per se for this purpose and which can be converted into the free amino group by simple neutralization after the acylation. Further examples are the tert-butyloxycarbonyl or the benzyloxycarbonylamino group and the substituted benzyloxycarbonylamino groups, which can then be converted into the amino group by catalytic hydrogenation. Furthermore, numerous groups can be used as protective groups, which can be converted into the amino group after the acylation by weakly acidic hydrolysis. Alkaline hydrolysis is generally not advantageous since hydrolysis of the ester group also takes place under alkaline conditions.

622 801 622 801

4 4th

Beispiele von an sich bekannten Aminoschutzgruppen, die anschliessend durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können, sind Enamingruppen der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen, sowie a-Hydroxyarylidengruppen der allgemeinen Formel V oder deren tautomere Modifikationen: Examples of amino protecting groups known per se, which can subsequently be converted into the amino group by weakly acidic hydrolysis, are enamine groups of the general formula IV or their tautomeric modifications, and also a-hydroxyarylidene groups of the general formula V or their tautomeric modifications:

R R

R4-C^°Nn-I R4-C ^ ° Nn-I

,H ,H

R —C R —C

(IV) (IV)

/*\ / * \

•C N- • C N-

z II i z II i

H H

(V) (V)

gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet. 4,81 g (= 98 Prozent der Theorie) Rohprodukt, das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther ausgefällt wird, wird mittels Chromatographie an Siliciumdioxid von 5 geringen Mengen 7-Isobutyloxycarbonyl-p-hydroxyphenyl-acetamido-cephalosporansäure-phthalidester als Verunreinigung gereinigt. Man erhält 2,5 g des gewünschten Esters vom Fp. 126 bis 131° C (Zersetzung). is held. The reaction mixture is worked up in a conventional manner. 4.81 g (= 98 percent of theory) of crude product, which is precipitated from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, is purified by chromatography on silica from 5 small amounts of 7-isobutyloxycarbonyl-p-hydroxyphenyl-acetamido-cephalosporanic acid phthalide ester as an impurity. 2.5 g of the desired ester of mp 126 ° to 131 ° C. (decomposition) are obtained.

iov iov

CHClj max CHClj max

:3380,3300,1780,1740,1685,1495,1365, 1220,980 cm" K : 3380,3300,1780,1740,1685,1495,1365, 1220,980 cm "K

C2H5-OH max C2H5-OH max

: 230 nm (e=20860) und 273 nm (e=9170). : 230 nm (e = 20860) and 273 nm (e = 9170).

Bei den Formelbildern IV und V sind die gestrichelten Linien Wasserstoffbrückenbindungen. Beim Formelbild IV ist R3 ein niederer Alkylrest, R4 entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 ein carbocyclischer Ring und R5 ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- oder ein Arylrest. Bei dem Formelbild V steht Z für den Rest eines substituierten oder nicht substituierten Benzol- oder Naphthalinringes. In the formula pictures IV and V, the dashed lines are hydrogen bonds. In formula IV, R3 is a lower alkyl radical, R4 is either a hydrogen atom or together with R3 a carbocyclic ring and R5 is a lower alkyl, lower alkoxy or an aryl radical. In the formula V, Z represents the residue of a substituted or unsubstituted benzene or naphthalene ring.

Ein Beispiel für eine an sich bekannte Aminoschutzgruppe, die nach der Veresterung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Fall kann die schliessliche Umwandlung in die Aminogruppe entweder durch eine katalytische Hydrierung oder durch eine elektrolytische Reduktion herbeigeführt werden. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe als Nitrogruppe blockiert sein, welche später durch eine Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt werden kann. An example of a known amino protecting group which can be converted into the amino group after esterification is the azido group. In this case, the final conversion to the amino group can be accomplished either by catalytic hydrogenation or by electrolytic reduction. If appropriate, the amino group can be blocked as a nitro group, which can later be converted into the amino group by reduction.

Das folgende Ausführungsbeispiel erläutert das erfindungs-gemässe Verfahren im einzelnen. The following exemplary embodiment explains the method according to the invention in detail.

Beispiel example

(a) 7-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-p-hydroxyphe-nyl-acetamido)-cephalosporansäure-phthalidylester (a) 7- (D-a-tert-Butyloxycarbonyl-amino-p-hydroxyphenyl-acetamido) -phthalide esphalosporanoate

Das gemischte Anhydrid wird aus 2,53 g (9,50 mMol) tert.-Butyloxy-carbonyl-D-p-hydroxyphenyl-glycin, 1,33 ml (9,50 mMol) Triäthylamin und 1,24 ml (9,50 mMol) Isobutylchlorfor-miat bei —10 bis —15° C in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofu-ran und 5 ml Methylenchlorid hergestellt. Nach lOminütigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 4,18 g (9,50 mMol) ACE-Phthalidesterhydrochlorid in 935 ml Methylenchlorid, das 1,33 ml Triäthylamin enthält, innerhalb 5 Minuten auf einmal zugegeben, wobei die Temperatur unter —10° C The mixed anhydride is made from 2.53 g (9.50 mmol) of tert-butyloxy-carbonyl-Dp-hydroxyphenyl-glycine, 1.33 ml (9.50 mmol) of triethylamine and 1.24 ml (9.50 mmol) Isobutylchloroformate was prepared at -10 to -15 ° C in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 5 ml of methylene chloride. After stirring at this temperature for 10 minutes, a solution of 4.18 g (9.50 mmol) of ACE-phthalide ester hydrochloride in 935 ml of methylene chloride containing 1.33 ml of triethylamine is added in one portion over 5 minutes, the temperature being below -10 ° C.

15 Ô [(CD3)2SO]: 1,38 (s, 9H, Bu-H), 2,0 (s, 3H, CH2, CO), 3,56 (bs, 2H, S-CH2), 4,6-5,3 (m, ~ 4H, Ca-, C6- und OCH2), 5,7 (m IH, C7-H), 6,6,6,75,7,16 und 7,3 (dd, 4H, p-HO-C6H4), 7,5-8,1 (m, 5H, O-CH-O und Phthalid-H), 9,0 (m, ~ 2H, NH] und 9,32 (s, IH, OH). 15 Ô [(CD3) 2SO]: 1.38 (s, 9H, Bu-H), 2.0 (s, 3H, CH2, CO), 3.56 (bs, 2H, S-CH2), 4, 6-5.3 (m, ~ 4H, Ca, C6 and OCH2), 5.7 (m IH, C7-H), 6.6.6, 75.7, 16 and 7.3 (dd, 4H, p-HO-C6H4), 7.5-8.1 (m, 5H, O-CH-O and phthalide-H), 9.0 (m, ~ 2H, NH] and 9.32 (s, IH, OH).

2C 2C

Analyse für C31 H3iN3OnS: Analysis for C31 H3iN3OnS:

C H N C H N

% % % %%%

berechnet: 56,9 4,8 6,4 25 gefunden: 56,1 4,8 6,1 calculated: 56.9 4.8 6.4 25 found: 56.1 4.8 6.1

(b)7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalo-sporansäure-phthalidylester-trifluoracetat (b) 7- (D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido) cephalo-sporanoic acid-phthalidyl ester trifluoroacetate

Die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus dem vor-3o stehenden Derivat durch Behandlung mit 98prozentiger wässri-ger Trifluoressigsäure innerhalb 1 Stunde abgespalten. Das gewünschte Trifluoracetat vom Fp. 144 bis 148° C (Zersetzung) wird in 92prozentiger Ausbeute als amorphe Verbindung erhalten. The tert-butyloxycarbonyl protective group is split off from the above derivative by treatment with 98 percent aqueous trifluoroacetic acid within 1 hour. The desired trifluoroacetate, mp. 144 to 148 ° C (decomposition) is obtained in 92 percent yield as an amorphous compound.

}C2H5-OH max } C2H5-OH max

: 232 nm (e=20625) und 273 nm (e=8740). : 232 nm (e = 20625) and 273 nm (e = 8740).

ö [(CD3)2SO]: 2,02 (s, 3H, CH3CO), 3,6 (bs, 2H, S-CH2), 4,7-5,2 (m, ~ 4H, Ca-, C6-, und Q-CH2), 5,8 (m, IH, C7-H), 40 6,75,6,9,7,3 und 7,4 (dd, 4H, p-HO-C6H4), 7,5-8,1 (m, -O-CH-O und Phthalid-H und OH), 8,7 (m, 3H, NH£) und 9,5 (m, NH). ö [(CD3) 2SO]: 2.02 (s, 3H, CH3CO), 3.6 (bs, 2H, S-CH2), 4.7-5.2 (m, ~ 4H, Ca, C6- , and Q-CH2), 5.8 (m, IH, C7-H), 40 6.75.6.9.7.3 and 7.4 (dd, 4H, p-HO-C6H4), 7, 5-8.1 (m, -O-CH-O and phthalide-H and OH), 8.7 (m, 3H, NH £) and 9.5 (m, NH).

Analyse für C28 H24N3OnSF3 • 2H20: Analysis for C28 H24N3OnSF3 • 2H20:

berechnet: gefunden: calculated: found:

C C.

H H

N N

% %

47,8 47.8

4,0 4.0

6,0 6.0

47,8 47.8

3,6 3.6

5,7 5.7

C C.

Claims

622 801

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of cephalosporin esters of the formula I or their pharmacologically acceptable acid addition salts

R-CH-CO-1 nh2

-NH \?

I I

? VS \

-C CH,

(I)

-N \ c ^ C_CH2X

CO.O

in which R is a phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-chloro-4-hydroxyphenyl, 2- or 3-thienyl or a dihydrophenyl group, X is an acetoxy, carbamoyloxy or a heterocyclic thio group and R1 and R2 are hydrogen atoms or methoxy groups, provided that R is not a phenyl group if R1 and R2 are both hydrogen atoms and X is the acetoxy group, characterized in that a compound of the general formula VI

phthalidyl ester or 7 - [(D-ct-aminophenyl-acetamido) -3- (2'-methyl-1 ', 3', 4 '-thiadiazol-5' -yl) -thiomethy l] -ceph-3 -em- 4-carbonic acid phthalide ester.

4. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (Da-aminophenyI-acetamido) -cephalosporansäure-5 ', 6' -dimeth-oxyphthalidylester or 7- (Da-amino-p-hydroxy-phenyl-acetamido) -cephalosporansäure-5 ', 6' -dimethoxyphthalidyl ester.

5. The method according to claim 1 for the preparation of 7- [Da-aminophenyl-acetamido-3 - (2 '-methyl-1', 3 ', 4' -thiadiazol-5 '-yl) -thiomethyI] -ceph-3- em-4-carboxylic acid 5 ', 6'-dimethoxy-phthalidyl ester, 7- [Da-aminophenyl-acetamido-3- (l'-methyl-l'-H-tetrazol-5'-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid re-phthalidyl ester or 7-Da-aminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid phthalidyl ester.

6. Use of a compound of formula I in which X is acetoxy, which was obtained according to the process of claim 1, for the preparation of a compound of formula I in which X is a heterocyclic thio radical, characterized in that it is combined with a compound of Formula H - X, in which X is a heterocyclic thio radical, is implemented.

25th