DE2651750C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung ist auf die in den Patentansprüchen näher definierten Gegenstände gerichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer überlegenen Stimulation der β₂-Rezeptoren. Bekanntlich wurde die Suche nach spezifischeren β₂-adrenergen Mitteln durch die Entdeckung zweier verschiedener β₂-Rezeptoren ausgelöst; vgl. A. M. Lands und T. T. Brown Jr. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 116:331 (1964). Die Stimulation der β₁-Rezeptoren führt zu einem Ansteigen der Herzfrequenz und -aktion, zur Erschlaffung der glatten Darmmuskulatur und zur Erhöhung der Lipolyse.
Die β₂-Rezeptoren bewirken die Erschlaffung der Bronchial- und der Uterusmuskulatur sowie der glatten vaskulären Muskulatur.
Bekanntlich werden seit einigen Jahren Katecholamin-Analoga und nicht-spezifische β₂-adrenerge Agonisten hergestellt und als Bronchodilatoren verwendet.
In struktureller Hinsicht sind diese Verbindungen durch eine Äthanolaminkette gekennzeichnet, die an einen Phenylring gebunden ist, welcher in meta- bzw. para-Position zur Äthanolaminkette zwei Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppen trägt. Diese beiden letzteren Gruppen sind somit ortho-ständig zueinander. In einigen Fällen ist eine der beiden Hydroxygruppen durch verschiedene andere Gruppen vergleichbarer Azidität substituiert.
Obgleich einige der bisher hergestellten Verbindungen klinisch in weitem Umfang als Bronchodilatoren verwendet werden, verursachen sie starke kardiovaskuläre Nebeneffekte. Diese beruhen auf der β₁-Rezeptorstimulation in der Herz- und vaskulären glatten Muskulatur.
Darüber hinaus weisen diejenigen Verbindungen, in denen sich zwei ortho-ständige Hydroxygruppen befinden, nur eine kurze Wirkungsdauer auf, weil sie durch die Katechol-O-methyl- transferase (COMT) schnell metabolisiert werden.
Es wurden auch Versuche unternommen, einige Katecholamin- Analoge herzustellen, die anstelle der üblichen 3,4-Position im Phenylring zwei Hydroxygruppen in der 3,5-Position enthalten.
Jedoch haben diese Verbindungen sehr unbefriedigende Eigenschaften gezeigt, was dazu geführt hat, daß man keine in 3,5-Stellung substituierten Phenyläthanolamine mehr herstellte, sondern vielmehr die allgemein angenommene Vorstellung betonte, daß es sich bei der ortho-Position zwischen beiden Hydroxygruppen (oder äquivalenten Gruppen) am Phenylring der Phenyläthanolamine um ein wesentliches Element handle, um zu guten bronchodilatorischen Verbindungen zu gelangen. Es ist daher unerwartet, daß erfindungsgemäß festgestellt wurde, daß Verbindungen der Formel I spezifische Bronchodilatoren darstellen, die bei den Dosen, welche bei der glatten Bronchialmuskulatur wirksam sind, keinerlei Herzmuskelaktivität aufweisen. Darüber hinaus werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch COMT in keiner Weise metabolisiert und besitzen somit im Organismus eine Langzeitwirkung.
Im Stand der Technik (z. B. in der US-PS 38 79 442) sind bereits verschiedene adrenerge Verbindungen beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Verbindungen unter anderem durch eine hohe β₂-Selektivität aus; es wird diesbezüglich verwiesen auf die weiter unten erläuterten pharmakologischen Untersuchungen.
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I näher erläutert. Weitere Einzelheiten finden sich in den Beispielen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man wie folgt vor:
  • a) Der aus 5-Nitroisophthalsäure nach bekannten Arbeitsweisen (F. Müller, Ber. 42, 433 (1909); JMC 6, 24 (1963); D. Pitre, L. Fumagalli, E. Lorenzetti "Il Farmaco", Ed. Sc. 20, 517 (1965)) hergestellte 5-Nitroisophthaloylchlorid- monomethylester wird mit Hilfe von Diazomethan und HBr in das 5-Nitro-3-carbomethoxy-α-bromacetophenon überführt:
  • b) Man rezduziert das substituierte Bromacetophenon durch 90%iges NaBH₄ zum entsprechenden Epoxidderivat der Formel: oder durch 99%iges NaBH₄ in einem inerten organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Bromhydrin der Formel
  • c) Beide in Stufe b) erhaltenen Verbindungen können mit dem gewünschten Amin umgesetzt werden, wobei man die folgende Verbindung erhält: worin R₁ die für die Produkte der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • d) Die 5-Nitroverbindung wird in Form der freien Base mit Wasserstoff auf einem Pd/C-Katalysator zur entsprechenden 5-Aminoverbindung reduziert:
Geht man von dem erhaltenen 1-(5-Amino- 3-carbomethoxy)-phenyl-2-aminoäthanol (II) aus und will man die Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ = H ist, dann muß man die Gruppe -COOCH₃ mit Hilfe von LiAlH₄ zu -CH₂OH reduzieren.
Will man Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ = -CO-Alkyl bedeutet, so muß man das Produkt (I), in dem R₂ H bedeutet, und das wie zuvor beschrieben erhalten wurde, in Form der freien Base mit dem entsprechenden Acylchlorid oder, in Form des Hydrochlorids, mit dem entsprechenden Anhydrid umsetzen.
Will man Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ = Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird die Verbindung (II) zunächst mit dem entsprechenden Acylchlorid umgesetzt, um das Acylderivat der Formel:
worin R₂ ein Acylrest (-CO-Alkyl) ist, zu erhalten; anschließend wird die so erhaltene Verbindung mit LiAlH₄ behandelt, wobei man das Produkt der Formel III
in dem R₂ = Alkylrest (III), erhält.
Es ist offensichlich, daß das obige Produkt (III) auch erhalten werden kann, indem man das aus dem Produkt (II) wie zuvor defindiert erhaltene Acylderivat mit LiAlH₄ behandelt.
Will man Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ = Carbamoyl bedeutet, wird die Verbindung (II) zuerst mit dem entsprechenden Isocyanat umgesetzt zum Ureidoderivat der Formel:
worin R₂ eine unsubstituierte oder am Stickstoffatom durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe darstellt, anschließend werden diese Verbindungen mit LiAlH₄ reduziert, wobei man die Verbindungen der Formel:
worin R₂ die vorstehende Defination besitzt, erhält.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Dabei bedeutet ÄA = Äthylacetat.
Beispiel 1 Herstellung von 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (VAL 5000) 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-α-bromacetophenon
5′-Nitroisophthaloylchlorid-monomethylester (24,2 g; 0,0999 Mol), gelöst in Äthyläther, wird bei -10°C zu einer äthanolischen Lösung von Diazomethan (10 g) zugegeben. Nach 1 Std. wird der Niederschlag abfiltriert und in Essigsäure (180 ml) suspendiert.
Zur Suspension gibt man ausreichend 40%ige wäßrige HBr zu, um die vollständige Entwicklung von Stickstoff sicherzustellen; anschließend wird Wasser zugesetzt und der Niederschlag nach 12 Std. filtriert, wobei man 5-Nitro-3-methoxy­ carbonyl-α-bromacetophenon (21 g) erhält. Ausbeute 70,2%; Schmelzpunkt = 69 bis 70°C.
C₁₀H₈BrNO₅
ber.:C 39,76 H 2,65 N 4,63% gef.:C 39,13 H 2,62 N 4,59%
1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonylbenzol
Zu einer gerührten Lösung des 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-α-bromacetophenons (17,2 g; 0,057 Mol) in wasserfreiem Methanol (800 ml), gibt man 90%iges NABH₄ (2,90 g; 0,078 Mol) zu. Nach 12stündigem Rühren bei 10°C wird das Lösungsmittel teilweise abgedampft und die Lösung mit 2n H₂SO₄ sauer gemacht. Man verdünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit einer Lösung von KOH (1 g) in H₂O (20 ml) gerührt. Man dampft die Ätherphase ein, wobei man das 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonybenzol in einer Menge von 12,5 erhält. Ausbeute 98,2%;
Fp. 59 bis 60°C.
C₁₀H₉NO₅
ber.:C 53,83 H 4,03 N 6,27% gef.:C 53,02 H 4,00 N 6,21%
Alternativ zur Epoxyverbindung kann das nachfolgende Bromhydrin hergestellt werden.
1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol
Zu einer gerührten Lösung des 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-α-bromacetophenons (16 g; 0,53 Mol). in Methanol (750 ml) gibt man 99%iges NaBH₄ (3 g; 0,071 Mol). Nach 12stündigem Rühren bei 10°C wird das Lösungsmittel teilweise eingedampft und die Lösung mit 2n H₂SO₄ sauer gemacht. Die Mischung wird mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Man rührt die organische Schicht mit einer Lösung von KOH (1 g) in Wasser (20 ml). Die Ätherphase wird eingedampft, wobei man 13,69 g 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol erhält. Ausbeute 85%; Fp. 75 bis 76°C.
C₁₀H₁₀BrNO₅
ber.:C 39,50 H 3,28 N 4,60% gef.:C 39,42 H 3,20 N 4,53%
1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol
Eine Mischung aus 1-Epoxyäthyl-3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzol (12 g; 0,054 Mol) und tert.-Butylamin (14 ml) in 180 ml Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus ÄA kristallisiert, wobei man das 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2- tert.-butylaminoäthanol (10,5 g) erhält. Ausbeute 65,7%;
Fp. 86 bis 87°C.
C₁₄H₂₀N₂O₅
ber.:C 56,78 H 6,75 N 9,45% gef.:C 55,92 H 6,64 N 9,30%
Dieselbe Verbindung kann auch ausgehend von 1-(5-Nitro-3- methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol hergestellt werden.
Eine Mischung aus 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol (12,5 g; 0,041 Mol) und tert.-Butylamin (11 ml) in 160 ml Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit NaOH (10%) behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird eingedampft und der Rückstand aus ÄA kristallisiert, wobei man 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (6,4 g) erhält. Ausbeute 53%; Fp. 86 bis 87°C.
1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol
Das 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol, das entweder aus 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3- methoxycarbonylbenzol oder aus 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)- phenyl-2-bromäthanol (11,84 g; 0,04 Mol) hergestellt wurde, wird in Äthanol gelöst, unter Wasserstoff in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (4 g) geschüttelt. Nach vollständiger Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft, wobei man 10,24 g 1-(5-Amino-3- methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol erhält. Ausbeute 96,24%; Fp. 79 bis 80°C.
C₁₄H₂₂N₂O₃
ber.:C 63,13 H 8,33 N 10,52% gef.:C 62,9 H 8,04 N 11,40%
1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (VAL 5000)
Eine Lösung von 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.- butylaminoäthanol (8 g; 0,03 Mol) in 140 ml THF wird tropfenweise unter Rühren zu einer kochenden Suspension von LiAlH₄ (2,8 g; 0,074 Mol) in 140 ml THF zugegeben und 3 Std. unter Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 15 ml Wasser zu. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-tert.- butylaminoäthanol erhält.
Das Produkt wird aus ÄA kristallisiert, wobei man 5,5 g Produkt erhält. Ausbeute 77%; Fp. 140 bis 141°C.
C₁₃H₂₂H₂O₂
ber.:C 65,56 H 9,24 N 11,76% gef.:C 65,69 H 9,41 N 11,66%
Beispiel 2 Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol (VAL 5500) 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
Eine Mischung aus 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonylbezol (12 g; 0,054 Mol), wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, und Cyclohexylamin (16,9 ml) in 230 ml Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird teilweise eingedampft und 12 Std. bei 0°C gehalten. Man filtriert den Niederschlag und kristallisiert aus Methanol, wobei man 8,35 g 1-(5-Nitro-3-carbomethoxy)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol erhält. Ausbeute 48%; Fp. 135 bis 136°C.
C₁₆H₂₂N₂O₅
ber.:C 59,65 H 6,83 N 8,69% gef.:C 59,58 H 6,70 N 8,59%
1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol (6,44 g; 0,002 Mol) mit Wasserstoff und Pd/C reduziert, wobei man 5 g 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol erhält. Ausbeute 85,5%; Fp. 118 bis 119°C.
C₁₆H₂₄N₂O₃
ber.:C 65,77 H 8,21 N 9,58% gef.:C 66,50 H 8,38 N 9,73%
1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol (VAL 5500)
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol (4,5 g; 0,015 Mol) mit LiAlH₄, wobei man 2,77 g 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol erhält. Ausbeute 70%;
C₁₅H₂₄N₂O₂
ber.:C 68,20 H 9,08 N 10,60% gef.:C 68,30 H 9,13 N 10,82%
Beispiel 3 Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)-äthanol-dihydrochlorid (VAL 5000/PM) 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2- propylamino)-äthanol-hydrochlorid
Eine Mischung aus 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonylbenzol, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben (11 g; 0,049 Mol) und 1-p-Methoxyphenyl-2-propylamin (20 g; 0,12 Mol) in 300 ml Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird eingedampft und der Überschuß an 1-p-Methoxyphenyl-2-propylamin wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Den Rückstand extrahiert man mit ÄA. Die organische Schicht wird eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und Chlorwasserstoff wird zugesetzt, um das 1-(5- Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propyl- amino)-äthanol-hydrochlorid (6,2 g) zu erhalten. Ausbeute 30%; Fp. 186 bis 187°C.
C₂₀H₂₅ClN₂O₆
ber.:C 56,56 H 5,89 N 6,59% gef.:C 56,37 H 5,87 N 6,48%
1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2- propylamino)-äthanol-dihydrochlorid
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird 1-(5- Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)-- äthanol-hydrochlorid (6 g; 0,014 Mol) mit Wasserstoff und Pd/C reduziert, wobei man das 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)- phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)-äthanol-hydrochlorid erhält. Diese ölige Aminoäthanolverbindung wird mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das entsprechende Dihydrochlorid (5,30 g) erhält. Ausbeute 88%; Fp. 240 bis 242°C (Zersetzung).
C₂₀H₂₈Cl₂N₂O₄
ber.:C 55,70 H 6,49 N 6,49% gef.:C 55,61 H 6,32 N 6,41%
1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2- propylamino)-äthanol-dihydrochlorid (VAL 5000/PM)
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2- propylamino)-äthanol-dihydrochlorid (4,8 g; 0,011 Mol) mit LiAlH₄ reduziert, wobei man 3,19 g 1-(5-Amino-3-hydroxy­ methyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)-äthanol- dihydrochlord erhält. Ausbeute 72%; Fp. 260 bis 262°C.
C₁₉H₂₈Cl₂N₂O₃
ber.:C 56,60 H 6,94 N 6,94% gef.:C 56,41 H 7,00 N 6,81%
Beispiel 4 Herstellung von 1-(5-Acetamino-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid (VAL 5100)
Zu einer Lösung von 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2- tert.-butylaminoäthanol, gemäß Beispiel 1 hergestellt (3 g; 0,013 Mol) in 120 ml THF gibt man Acetylchlorid (0,85 ml). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther verrieben, wobei man 2,6 g 1-(5-Acetamido-3-hydroxymethyl)-phenyl- 2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid erhält. Ausbeute 63,2%; Fp. 208 bis 209°C
C₁₅H₂₅ClN₂O₃:
ber.:C 56,89 H 7,89 N 8,84% gef.:C 56,75 H 7,70 N 8,66%
Beispiel 5 Herstellung von 1-(5-Äthylamino-3-hydroxy- methyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (VAL 5600) 1-(5-Acetamido-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylamino- äthanol-hydrochlorid
Das gemäß Beispiel 3 hergestellte 1-(5-Amino-3- methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (5 g; 0,018 Mol) wird mit Acetylchlorid acetyliert, wobei man gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 4 das 1-(5-Acetamido-3-methoxycarbonyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid (6 g) erhält. Ausbeute 96,7%.
Die freie Base wird aus ÄA kristallisiert, wobei man 4,7 g Produkt mit Fp. 114 bis 115°C erhält.
C₁₆H₂₄N₂O₄
ber.:C 62,36 H 7,79 N 9,09% gef.:C 62,43 H 7,68 N 8,96%
1-(5-Äthylamino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-tert.-butylamino- äthanol-dihydrochlorid-monohydrat (VAL 5600)
Das 1-(5-Acetamido-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylamino- äthanol (4,3 g; 0,013 Mol) wird mit LiAlH₄ (2,7 g; 0,071 Mol) unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise reduziert, wobei man 2,8 g 1-(5-Äthylamino-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol erhält. Ausbeute 74%.
Das in Äther gelöste und mit Chlorwasserstoff behandelte Produkt ergibt das Dihydrochlorid, das aus 2-Propanol umkristallisiert wird. Fp. 190 bis 192°C (Zersetzung).
C₁₅H₂₈Cl₂N₂O₂ · H₂O
ber.:C 50,44 H 7,84 N 7,84% gef.:C 50,69 H 7,31 N 7,75%
Beispiel 6 Herstellung von 1-(5-Äthylamino-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol-dihydrochlorid (VAL 5600)
Das gemäß Beispiel 4 hergestellte 1-(5-Acetamido-3-hydroxymethyl)- phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (1,2 g; 0,004 Mol) wird mit LiAlH₄ reduziert, wobei man 0,76 g Butylaminoäthanol erhält. Ausbeute 71%.
Das in Äther gelöste und mit Chlorwasserstoff behandelte Produkt ergibt die Dihydrochloridverbindung vom Fp. 190 bis 192°C (Zersetzung).
C₁₅H₁₈Cl₂N₂O₂
ber.:C 53,13 H 8,26 N 8,26% gef.:C 52,00 H 8,12 N 8,17%
Wie bereits ausgeführt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke selektive broncho-dilatatorische Aktivität auf.
Sowohl mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen als auch mit mehreren Vergleichsverbindungen wurden die nachstehend beschriebenen "in-vivo" und "in-vitro" - Untersuchungen durchgeführt, und zwar:
  • - In-vivo-Untersuchung des experimentellen Bronchospasmus gemäß Konzett und Rössler (Arch. G. exp. Phatol. Pharmakol, 193-71 (1940). Dieser Test dient zur Bestimmung der β-stimulierenden Wirkung.
  • - Stimulation des isolierten Atriums beim Meerschweinchen. Dieser Test dient zur Bestimmung des stimulierenden Effekts beim Herzmuskel.
  • - In-vitro-Untersuchung der spiral geschnittenen Trachea nach Castillo und Beer (J. Pharmacol. Expert Ther. 1947-90 Seite 104). Dieser Test dient als Index der β-bronchodilatorischen Wirkung.
  • - Untersuchung der spontan schlagenden Meerschweinchen Aurikulae. Dieser Test dient zur Messung der β-stimulierenden Wirkung auf den Herzmuskel.
Die mit den oben stehenden Untersuchungen erzielen Testergebnisse sind in der weiten unten wiedergegebenen Tabelle aufgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch ihre β-Selektivität aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bronchodilatatorisch wirksam und frei von unerwünschten cardiovaskulären Wirkungen. Die wird insbesondere aus dem Abstandsverhältnis des ED₂₅-Wertes (bei der in-vitro-Untersuchung der spiralig geschnittenen Trachea) zu dem ED₅₀-Wert (bei der Untersuchung der spontan schlagenden Aurikulae.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es daher möglich, einen unter Asthma leidenden herzkranken Patienten zu behandeln, da sie selektiv β₂-stimulierend wirken. Sie stimulieren somit die glatte Muskulatur der Atemwege, jedoch nicht die Muskulatur des Herzens.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll als Uterusrelaxans.
Auch im Hinblick auf die akute Toxizität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als sehr gut zu werten.
So weist beispielsweise die Verbindung VAL 5000/PM eine LD₅₀ von 295 (277 bis 314) mg/kg auf. Dieser Wert wurde bei Swiss-Mäusen nach i. p. Verabreichung gemäß Litchfield und Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Th. 95, 99-, 1949, bestimmt. Er ist mit der LD₅₀ von Orciprenalin, die 380 (342 bis 422) mg/kg beträgt, vergleichbar.
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch β-Blocker, wie Propanolol, inhibiert; dies zeigt ihre β₂-Spezifität an.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder als Aerosol verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose und Cellulose, vereinigt und in Form von Tabletten hergestellt. Zur parenteralen Verabreichung löst man die vorzugsweise in einem Kochsalzträger und gibt sie im Ampullen. Aerosole werden hergestellt, indem man die Verbindungen in übliche Träger, wie Isopropylmyristat, dispergiert. Aerosole stellen bei der Behandlung von Bronchospasmen die übliche Verabreichungsart dar.

Claims (3)

1. 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel I worinR₁ einen linearen oder verzweigkettigen (C₁-C₆)- Alkylrest, einen (C₃-C₆)-Cycloalkylrest, oder einen Phenylalkylrest bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch eine Methoxy- oder Hydroxygruppe substituiert ist, und
R₂ ein Wasserstoffatom, einen (C₁-C₄)-Alkylrest, einen (C₂-C₄)-Acylrest, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine am Stickstoffatom durch (C₁-C₄)-Alkylreste mono- oder di-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-a-bromacetophenon der Formel mit NaBH₄ zu einem Epoxidderivat der Formel oder zu einem Bromhydrinderivat der Formel: reduziert,
B) das in A) erhaltene Derivat mit einem Amin der Formel NH₂R₁, worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zu einem Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel: C) das so erhaltene Aminoäthanolderivat mit Wasserstoff zur entsprechenden 5-Aminoverbindung der allgemeinen Formel: reduziert, und entweder
D) die-COOCH₃-Gruppe der in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit LiAlH₄ zur-CH₂OH-Gruppe reduziert, oder
E) die in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit einem Isocyanat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₃und R₄ für Wasserstoff oder einen (C₁-C₃)- Alkylrest stehen, umsetzt und dann die COOCH₃-Gruppe wie in Stufe D) angegeben zur-CH₂OH-Gruppe reduziert, oder
F) die in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₅ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, acyliert und die so erhaltenen Verbindungen mit LiAlH₄ zum entsprechenden Alkylderivat der allgemeinen Formel: worin R₁ und R₅ die oben angegenbenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit therapeutisch geeigneten Verdünnungsmittels oder Trägern enthält.
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