FI67840C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI67840C
FI67840C FI763212A FI763212A FI67840C FI 67840 C FI67840 C FI 67840C FI 763212 A FI763212 A FI 763212A FI 763212 A FI763212 A FI 763212A FI 67840 C FI67840 C FI 67840C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
phenyl
group
compound
give
Prior art date
Application number
FI763212A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67840B (fi
FI763212A (fi
Inventor
Virgilio Bernareggi
Giuseppe Bugada
Giuseppe Crespi
Original Assignee
Valeas Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeas Srl filed Critical Valeas Srl
Publication of FI763212A publication Critical patent/FI763212A/fi
Publication of FI67840B publication Critical patent/FI67840B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67840C publication Critical patent/FI67840C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/61—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISU - Q . n •SäTi B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6784 0 C (45) Γ:.lc.Λ'.' 1 j 10 S3 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.* C 07 C 91/40, 103/44 (21) Patenttihakemus — Patentansfiknlng 763212 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 09.11.76 (H) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 09.11.76 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 13.05.77
Patentti- ja rekisterihallitus /44Λ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 28.02.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 12.11.75 Englant i-England(GB) 46677/75 (71) VALEAS s.r.l. Industria Chim ica E Farmaceutica, Via Vallisneri 10, Milano, I tai ia-1 taiien(IT) (72) Virgilio Bernareggi, Cologno Monzese (Milano),
Giuseppe Bugada, Bergamo, Giuseppe Crespi, Arese (Milano), I tai ia-I taiien(IT) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyy1i-2-amino-etanolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya, terapeutiskt användbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-2-aminoetanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I), CH0H-CHo-NHR.
I 2 1 o r3nh.->^/\ch2oh jossa on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sykloheksyylirvhmä tai fenyylialkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmän para-asema mahdollisesti on substituoitu hydroksi-tai metoksiryhmällä, R^ on vety, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai -CORg, jossa R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
2 67840
Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on vallitseva reseptoria stimuloiva vaikutus, joka aiheuttaa keuhkoputken kouristuksen laukeamisen. On tunnettua, että spesifisempien beeta-2-adrener-gisten aineiden etsintää kiihdytti suuresti kahden erilaisen beeta-reseptorin löytyminen (Lands AM ja Brown TT Jr. Proc. Soc. Exp. Ciol Med 116:331 1964). Beeta-1-reseptorit lisäävät sydämen lyön-tinopeutta ja puristusvoimaa, rentouttavat suolen sileää lihaksistoa ja stimuloivat lypolyysiä.
Beeta-2-reseptorit vaikuttavat keuhkoputken, kohdun ja verisuonten pehmeätä lihaksistoa rentouttavasti.
On tunnettua, että jo joitakin vuosia on valmistettu keuh-koputkenlaajentajina käytettyjä katekolamiinianalogeja ja ei-spesifisiä ^ 2-adrener<?isiä vaikuttajia. Rakenteellisesti näille yhdisteille on tunnusomaista se, että niissä on etanoliamiini-ketju kiinnittyneenä fenyylirenkaaseen, jossa puolestaan on kaksi hydroksi- tai hydroksimetyyliryhmää etanoliamiiniketjun suhteen meta- ja para-asemassa ja siten toistensa suhteen orto-asemassa. Joskus toinen hydroksyyliryhmistä on ollut substituoitu erilaisilla, happamuudeltaan toisiinsa verrattavissa olevilla ryhmillä.
Kuitenkin kaikkien tähän mennessä valmistettujen yhdisteiden, joista eräitä kuitenkin käytetään paljon kliinisesti keuhkoputkenpa jentaj ina , yhteydessä esiintyvä jatkuva vaikeus ovat sydänverisuonissa usein ilmenevät sivuvaikutukset, jotka johtuvat -reseptorin sydämen ja verisuonten sileitä lihaksia stimuloivasta vaikutuksesta. Lisäksi niillä yhdisteillä, jotka sisältävät kaksi orto-hydroksiryhmää, on lyhyt vaikutusaika, koska katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) hajottaa ne nopeasti.
On yritetty valmistaa eräitä katekoliamiinianalogeja, joiden kaksi hydroksiryhmää ovat fenyylirenkaan 3- ja 5-asemissa etanoliamiiniketjun suhteen, sen sijaan että ne olisivat tavanomaisissa 3- ja 4-asemissa.
Melko epätyydyttävät ominaisuudet eivät ole rohkaisseet 3,5-substituoitujen fenyylietanoliamiinien valmistusta vaan vahvistaneet sitä yleisesti hyväksyttyä ajatusta, että yhdisteissä, ollakseen hyviä keuhkoputkenpajentajia, pitää molempien hydroksi-ryhmien (tai ekvivalenttisten ryhmien) olla toistensa suhteen orto-asemassa fenyylietanoliamiinien fenyylirenkaassa. Niinpä tämän keksinnön tekijät ovat aivan odottamatta havainneet, että kaavan 3 67840 (I) mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita keuhkoputkenlaajentajia, eikä niillä ole mitään vaikutusta sydänlihakseen niinä annoksina, jotka vaikuttavat bronkiaalisiin sileihin lihaksiin. COMT ei myöskään millään tavalla muuta näitä uusia yhdisteitä, joten niillä on pitkäaikainen vaikutus organismissa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 3-metoksi-karbonyyli-5-nitro- -bromiasetofenoni , jolla on kaava COCH„Br
X
OCOOCH3 pelkistetään NaBH^rllä, joka on 90 % tai 99 % liuoksena orgaanisessa liuottimessa, lämpötilassa noin 10°C ja saatu yhdiste, jolla on kaava CH-^CH2 i CpOH-CH 2-Br tal °2N^ Xc00CH3 02nXX-C00CH3 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NI^R-j , jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, kuumentamalla seosta orgaanisessa liuottimessa palautusjäähdyttäen muutamia tunteja, näin saatu aminoetanolijohdannainen, jolla on kaava (II), JCHOH-CH--NHR.
ό 02N ^XsC00CH3 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään vedyllä Pt02~ tai Pd/C-katalyytin läsnäollessa vastaavaksi 5-aminoyhdisteeksi, jolla on kaava (III), 4 67840 CHOH-CH„-NHR..
X
l| (III) H2N •^<^/y/XsCOOCH3 jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatu kaavan (III) mukainen yhdiste mahdollisesti asyloidaan asvlointiaineella, kuten asetyylikloridilla tai etikkahappoanhydridillä, liuottimessa, huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (V), CHOH-CH--NHR.
2 1 i i (v) , ^ COOCH-, CO -3
K
jossa R^. on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R. merkit-see samaa kuin edellä, saatu yhdiste pelkistetään metallihydridin ja orgaanisen liuottimen muodostamalla kiehuvalla suspensiolla vastaavaksi 3-hydroksimetyylijohdannaiseksi, jolla on kaava (I), jossa R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja haluttaessa saatu yhdiste, jossa R^ on vety, saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R, on -CO-R,.
ό b Lähtöaineena käytettävä 3-metoksikarbonyyli~5-nitro-d -bromi-asetofenoni voidaan valmistaa siten, että a) 5-nitroisoftaloyylikloridin monometyyliesteri, joka on valmistettu 5-nitroisoftaalihaposta tunnetuilla menetelmillä (F.Muller, Ber. 42 (1909) 433, JMC 6 (1963) 24; D. Pitr6, L. Fumagalli, E. Lorenzetti "Il Farmaco" Ed.Se.20(1965) 517), muunnetaan 3-metoksikarbonyyli-5-nitro- <·λ -bromiasetofenoniksi käyttämäl lä diatsometaania ja bromivetyä.
COCH„Br CO-C1 | 2
! ] * L
02N·^ ;^/^SVsCOOCH3 °2N^ ^ ''COOCh'3 5 67840
Jos halutaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa merkitsee samaa kuin edellä ja R3 on vety, saadun kaavan (III) mukaisen 1 - (5-amino-3-metoksikarbonyyli) fenyyli-2-amino-etanolin ryhmä -COOCH^ pelkistetään LiAlH^:n avulla ryhmäksi -CH^OH. Jos halutaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on -CO-Rg, jossa Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä al-kyyli, edellä saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on H, saatetaan vapaana emäksenä reagoimaan vastaavan alkyy1ikarbon-yylikloridin kanssa tai hydrokloridina reagoimaan vastaavan an-hydridin kanssa.
Jos halutaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatu kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan ensin reagoimaan vastaavan alkyylikarbonyylikloridin kanssa niin, että saadaan kaavan (V) mukainen alkyylikarbonyylijohdannainen, jossa R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja kun näin saatu yhdiste käsitellään LiAlH^rllä, saadaan haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kuten alussa mainittiin, tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on erittäin voimakas selektiivinen keuhkoputkea laajentava vaikutus.
Uusien yhdisteiden edullisuuden osoittamiseksi selostetaan seuraavassa eräitä koetuloksia, jotka valaisevat niiden vaikutusta keuhkoputken, sydämen ja kohdun sileään lihaksistoon verrattuna Orciprenaliiniin, yhdisteeseen, jonka kaava on: CH0HCH_NHCH(CHo)n J Z ό £.
ja joka kuuluu parhaimpiin tähän mennessä valmistettuihin 3,5-fenyyliaminoetanoleihin. Annetuista arvoista näkyy selvästi, että kokeellisesti aiheutettuun, keuhkoputken kouristukseen (Konzett H., Rössler, R., Arch. f. exp. Phathol. Pharmakol. 193 (1940) 71) uusia yhdisteitä pitää antaa parenteraalisesti suurempia annoksia kuin Orciprenaliiniä (vertailun vuoksi muistettakoon, että teo-fylliini on aktiivinen tässä kokeessa annoksena 25000 jug/kg laskimonsisäisesti, J.L. Duhault et ai. Arzneim-Forsch 24, 12 (1974) 1970). Niiden suhteellinen voimakkuus Orciprenaliiniin verrattuna 67840 on välillä 1/41-1/200, mutta ne vaikuttavat paljon vähäisemmässä määrin sydänlihakseen kuin Orciprenaliini, ja itse asiassa niiden suhteellinen voimakkuus Orciprenaliiniin verrattuna tehtäessä marsuilta eristettyjä valtimoita stimuloiva koe on 1/1025 ja yli 1/2500. Toisaalta aerosoleina annettaessa (joka on tavallinen tapa hoitaa keuhkoputken kouristusta) tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus on verrattavissa Orciprenaliinin aktiivisuuteen. Kun esimerkiksi yhdistettä VAL 5000/PM (ks. esimerkki 3) annetaan sisään hengittämällä Armitagen menetelmällä (Armitage, A. K., Boswood, J., Large, B., Brit. J. Pharmacol. 16 (1961) 59) estämään asetyyli-koliinin indusoimaa keuhkoputken kouristusta tajuissaan olevissa marsuissa, ovat keksijät saaneet seuraavat sekunneissa ilmaistut keskiarvot "ajaksi ennen dispneasta kertovia merkkejä": VAL 5000/PM = 475 - 60 Orciprenaliini = 502 - 67.
Saadut koetulokset ilmenevät taulukosta 1.
Γ" I 7 i 67840 [ 3 pH i
I Φ 3 I
Ö 3 -H ;
0) *H Ή I
C ion h •H O 3 di ( hh α 3 .
I rl O Ä 0) J) ! φ 34 34 P ft ! © rt rt to P< CM ; p s B η *
Λ Η Ή ti ο VO -rt pH I
3 dl O Λ fl
tn ή > Ho I
C Λ Cfl '
3 ·π-Ρ T3 P
Λ :rt 3 ai O P 3 > tn '—v 34 -P > Mä 3 H
>, 3 -p -p B .m VO 'ti-
3 ® 34 3 3\ CM pH O
rt p 34 φ 34 _ * * *
P β pH .C pH νΛ o O O
0 :rt 'rt :rt rt pv» W ·πΗ !> >
•H
3
S I -H
β) ·Η I -H
3 &0 34 H
H O rt rt h h a s
H O Ή Φ O) O IT\ H
Φ 34 O P $H O CM
φ rt > tn p< lt\ o
-P S CO pH pH CM pH
Ä fi Ö 3ti O Λ
3 rt Φ 3 A M
ω <h fi ϋ >Jo --______ 1 I ' tn i -h •H -H O 3
fH -P pH Φ O
Φ pH 3 tO 3 0
<β S 3 nH pH
rt > pH -P > O'
p p 3 pH :oj O
pH :rt tn 34 pH i pH 3 i—t »
pH pH p"3 H a P trt Tf· O
3 >» rt rt^ 34 fH
o tn-p-p>fTl rt :rt 34 3 +» -h J* 3 :rt
34 rt Φ O rt HS
3 g -P S t»'-' pH H--—---———-.-« 3 ^
ti H P
EH 3 Φ
3 I pH BJ
® pH I pH 34
S t(0 34 H O
H O rt rt S
pH H S 3 3 H O pH φ Φ Cl)
j © 34 O P ft O H H
« rt (► to ft ΙΛ ti· p P s (0 H pH Φ I ,3 to 3 3 'ti O ω
3 rt Φ 3 33 fH H
ω Ή a 31 >iO O
Ί- > -- μ m rt 3 tn rt
φ S S
: pH o rt
I to to Q O
j CO I 3 10 pH
pH pH P -.O 34 3 ft Mä 3 pfi to rt ! 3 34 34 I rt rt
3! rt Ή o)P H , O O O P
;ΦΦα5ΗΡ+0·<4- -PJ- pH
pH ^ pH tl) tlO O VO Φ
P rt 3 N 34 CM pH
«PtiinfiN 3 i B tn > 3 o Cm 3 h 3 Φ rt M 3* m
M P CO S—'—' pH
f>
" _ 1 «H
2 *H
® S i p p 9 \ h 34 n ° cj 3 rt ph mom S ^ S g.pH " p 3 3 £-5 < <; p -h
> > Q H
8 67840
Kuten taulukosta 1 ilmenee, uudet yhdisteet ovat myös arvokkaita kohdun lihaksistoa rentouttavia aineita, joiden voimakkuus Orciprenaliiniin verrattuna on välillä 1/4 - 1/7, mutta ilman sydämeen kohdistuvaa haitallista vaikutusta.
Akuutin toksisuudenkin suhteen nämä yhdisteet ovat varsin hyviä. Esimerkiksi uuden yhdisteen VAL 5000/PM LD^-arvo on 295 (277-314 mg/kg (Litchfield & Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Th. 95 (1949) 99 verrattuna Orciprenaliinin LD^p-arvoon 380 (342-422).
-salpaajat kuten Propanololi inhiboivat uusien yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia, mikä indikoi niiden ^-spesi-fisyyttä.
Uusia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, parenteraali-sesti tai aerosoleina. Oraalista käyttöä varten ne sekoitetaan laimentimiin kuten laktoosiin tai selluloosaan ja valmistetaan tableteiksi. Parenteraalista käyttöä varten ne on edullista liuottaa fysiologiseen suolaliuokseen ja laittaa lääkepulloihin. Aerosolit valmistetaan dispergoimalla yhdisteet tavallisiin väliaineisiin kuten isopropyylimyristaattiin.
Seuraavassa annetaan joitakin esimerkkejä, joiden tarkoituksena on valaista tämän keksinnön menetelmää.
Esimerkki 1 1-(5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliamino- etanoli (VAL 5000) 3-metoksikarbo-nyyli-5-nitro- * -bromiasetofenoni
Liuos, jossa oli 5'-nitroisoftaloyylikloridin monometyyli-esteriä (24,2 g, 0,099 moolia) etyylieetterissä, lisättiin -10°C: ssa diatsometaanin (10 g) etanoli liuokseen. 1 tunnin kuluttua sakka suodatettiin ja suspendoitiin etikkahappoon (180 ml).
Kun suspensioon lisättiin niin paljon bromivedyn 40 % vesiliuosta, että typpi vapautui täydellisesti, lisättiin vettä ja sakka suodatettiin 12 tunnin kuluttua, saatiin 3-metoksikarbon-yyli-5-nitro-·Λ-bromiasetofenonia (21 g). Saanto 70,2 %, sp. 69-70°C.
Analyysi laskettu C^QHgBrNO^: C 39,76 %, H 2,65 %, N 4,63 % löydetty:C 39,13 %, H 2,62 %, N 4,59 %.
1-epoksietyyli-3-metoksikarbonyyli-5-nitrobentseeni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-metoksikarbonyyli-5-nitro-* -bromi-asetofenonia (17,2 g, 0,057 moolia) vedettömässä 9 67840 metanolissa (800 ml), lisättiin 90 % NaBH^ (2,90 g, 0,078 moolia). Liuosta sekoitettiin 12 tuntia 10°C:ssa, liuotin haihdutettiin osittain ja liuos tehtiin happamaksi 2N rikkihapolla. Seos laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen faasi sekoitettiin liuokseen, jossa oli 1 g kaliumhydroksidia ja 20 ml vettä. Kun eetteri faasi haihdutettiin, saatiin 1-epoksi-etyyli-3-metoksikarbonyyli-5-nitrobentseeniä (12,5 g). Saanto 98,2 %, sp. 59-60°C.
Analyysi laskettu C1QH9N05: C 53,83 %, H 4,03 %, N 6,27 % löydetty: C 53,02 %, H 4,00 %, N 6,2 % Epoksiyhdisteen sijasta voitaisiin valmistaa seuraava bromihydriini.
1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro-fenyyli-2-bromietanoli Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-metoksikarbonyyli-5-nitro- Ά-bromiasetofenonia (16 g, 0,53 moolia) metanolissa (750 ml), lisättiin 99 % NaBH^ (3 g, 0,071 moolia). Seosta sekoitettiin 12 tuntia 10°C:ssa, liuotin haihdutettiin osittain ja liuos tehtiin happamaksi 2N rikkihapolla. Seos laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyylieetterillä. Orgaaninen kerros sekoitettiin liuokseen, jossa oli 1 g kaliumhydroksidia ja 20 ml vettä. Kun eetterifaasi haihdutettiin, saatiin 1 -(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-bromietanolia (13,69 g). Saanto 85 %, sp. 75-76°C. Analyysi laskettu C ^ qH^ ^BrNOj.: C 39,50 %, H 3,28 %, 4,60 % löydetty: C 39,42 %, H 3,20 %, N 4,53 % 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-tert.-butyyli-aminoetanoli
Seosta, jossa oli 1-epoksietyyli-3-metoksikarbonyyli-5-nitrobentseeniä (12 g, 0,054 moolia) ja tert.-butyyliamiinia (14 ml) 180 ml:ssa metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia.
Kun liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanolia (10,5 g). Saanto 65,7 %, sp. 86-87°C.
Analyysi laskettu C-|4H20N2°5: C 5^/78 %, H 6,75 %, N 9,45 % löydetty: C 55,92 %, H 6,64 %, N 9,30 %
Sama yhdiste voitaisiin valmistaa lähtemällä 1 -(3-metoksi-karbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-bromietanolista.
Seosta, jossa oli 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-bromietanolia (12,5 g, 0,041 moolia) ja tert.-butyyliamiinia 10 67840 (11 ml) metanolissa (160 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös käsiteltiin natrium-hydroksidilla (10 %) ja uutettiin etyylieetterillä. Kun eetteri-faasi haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-tert.-butyyli-aminoetanolia (6,4 g). Saanto 53 %, sp. 86-87°C.
1-(5-amino-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-tert.-butyyli-aminoetanoli
Etanoliin liuotettua 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanolia (11,84 g, 0,04 moolia), joka oli valmistettu joko 1-epoksi-etyyli-3-metoksikarbonyyli- 5-nitrobentseenistä tai 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-bromietanolista, ravisteltiin vedyn kanssa 10 % hiilen pinnalla olevan palladiumin (4 g) läsnäollessa. Kun pelkistyminen oli tapahtunut täydellisesti, katalyytti suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin ja saatiin 1-(5-amino-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanolia (10,24 g). Saanto 96,24 %, sp. 79-80°C. Analyysi laskettu C 63,12 %, H 8,33 %, N 10,52 % löydetty: C 62,9 %, H 8,04 %, N 10,40 %.
1-(5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyli-aminoetanoll (VAL 5000)
Liuos, jossa oli 1-(5-amino-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanolia (8 g, 0,03 moolia) tetrahydrofuraa-nissa (140 ml), lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen kiehuvaan suspensioon, jossa oli LiAlH^ (2,8 g, 0,074 moolia) tet-rahydrofuraanissa (140 ml), ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Sitten lisättiin 15 ml vettä. Kun seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, saatiin 1-(5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli- 2-tert.-butyyliaminoetanolia. Kun tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 5,5 g. Saanto 77 %, sp. 140-141°C.
Analyysi laskettu c-j3H22N2°2: ^ 65,56 %, H 9,24 %, N 11,76 % löydetty: C 65,69 %, H 9,41 %, N 11,66 %.
67840
Esimerkki 2 1- (5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-sykloheksyyliamino-etanoli (VAL 5500) 1 - (3-metoksikarbonyyli-5-nitro) fenyyli-2-sykl0heksyyliamino-etanoli
Seosta, jossa oli esimerkissä 1 kuvatulla tavalla valmistettua 1-epoksietyyli-3-metoksikarbonyyli-5-nitrobentseeniä (12 g, 0,054 moolia) ja sykloheksyyliamiinia (16,9 ml) metanol-issa (230 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Liuos haihdutettiin osittain ja jäähdytettiin 12 tunniksi 0°C:een. Kun sakka suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, saatiin 1-(3~me-toksikarbonyyli-5-nitro)-fenyyli-2-sykloheksyyliaminoetanolia (8,35 g). Saanto 48 %, sp. 135-136°C.
Analyysi laskettu C16H20N2C>5: C 59,65 %, H 6,83 %, N 8,69 % löydetty: C 59,58 %, H 6,70 %, N 8,59 %.
1-(5-amino-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-sykloheksyyliamino-etanoli
Esimerkin 1 menettelyä noudattamalla 1-(3-metoksikarbon-yyli-5-nitro)-fenyyli-2-sykloheksyyliaminoetanoli (6,44 g, 0,C02 moolia) pelkistettiin vedyn ja Pd/C-katalyytin avulla 1-(5-amino- 3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-sykloheksyyliaminoetanoliksi (5 g). Saanto 85,5 %, sp. 118-119°C.
Analyysi laskettu CigH24N2°3: C 65,77 %, H 8,2 %, N 9,58 % löydetty: C 66,50 %, H 8,38 %, N 9,73 %.
1-(5-amlno-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-sykloheksyyliamino-etanoli (VAL 5500)
Esimerkin 1 menettelyä noudattamalla 1 -(5-amino-3-metoksi-karbonyyli)fenyyli-2-sykloheksyyliaminoetanoli (4,5 g, 0,015 moolia) pelkistettiin LiAlH^:n avulla 1-(5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli- 2-sykloheksyyliaminoetanoliksi (2,77 g). Saanto 70 %.
Analyysi laskettu ^15^24^2^21 68,20 %, H 9,08 %, N 10,60 % löydetty: C 68,30 %, H 9,13 %, N 10,82 %.
Esimerkki 3 1-(5-amino-3-hydroksimetyyll)fenyyli-2-(1-p-metoksi-fenyyli-2-propyyliamino)etanolidihydrokloridi (VAL 5000/PM) 1-(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)fenyyli-2-(1-p-metoksi-fenyyli-2-propyyliamino)etanolihydrokloridi Seosta, jossa oli 1-epoksietyyli-3-metoksikarbonyyli-5-nitrobentseeniä (11 g, 0,049 moolia), joka oli valmistettu esi- 12 67840 merkin 1 mukaisesti ja 1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamiinia (20 g, 0,12 moolia) metanolissa (300 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Liuos haihdutettiin ja ylimääräinen 1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamiini poistettiin höyrytislauksella. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Kun jäännös liuotettiin vedettömään etyvlieetteriin ja lisättiin kloorivetyä, saatiin 1 -(3-metoksikarbonyyli-5-nitro)fenyyli-2-(1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamino)etanolihydrokloridia (6,2 g). Saanto 30 %, sp.
186-187°C.
Analyysi laskettu C20H25C^N2°6: 56,56 %, H 5,89 %, N 6,59 % löydetty: C 56,37 %, H 5,87 %, N 6,48 % 1-(5-amino-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-(1-p-metoksifen-yy li-24-propyyli!amino)-etanolidihydrokloridi Esimerkin 1 menettelyä noudattamalla 1 -(3-metoksikarbon-yyli-5-nitro)fenyyli-2-(1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamino)eta-nolihydrokloridi (6 g, 0,014 moolia) pelkistettiin vedyn ja Pd/C-katalyytin avulla 1 -(5-amino-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-(1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamino)etanolihydrokloridiksi. Kun tämä öljymäinen aminoetanoli käsiteltiin kloorivedyllä, saatiin vastaava dihydrokloridi (5,30 g). Saanto 88 %, sp. 240-242°C(hajoaa).
Analyysi laskettu c20H2gCl2N2O4: C 55,70 %, H 6,49 %, N 6,49% löydetty: C 55,61 %, H 6,32 %, N 6,41 %.
1- (5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-(1-p-metoksifenyyli- 2- propyyliamino)etanolidihydrokloridi (VAL 5000/PM)
Esimerkin 1 menettelyä noudattamalla 1 -(5-amino-3-metoksi- karbonyyli)fenyyli-2-(1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamino)etanolidi-hydrokloridi (4,8 g, 0,011 moolia) pelkistettiin LiAlH^:n avulla 1-(5-amino-3-hydroksimetyyli)-fenyyli-2-(1-p-metoksifenyyli-2-propyyliamino)etanolidihydrokloridiksi (3,19 g). Saanto 12 %, sp. 260-262°C (hajoaa).
Analyysi laskettuna C^H2gCl2N203: C 56,60 %,H 6,94%,N 6,94% löydetty: C 56,4 %, H 7,00 %, N 6,8 %.
Esimerkki 4 1-(5-asetamido-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyli-aminoetanolihydrokloridi (VAL 5100)
Liuokseen, jossa oli esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 1-(5-amino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanolia (3 g, 0,013 moolia) tetrahydrofuraanissa (120 ml), lisättiin ase- 67840 tyylikloridia (0,85 ml). Kun sakka suodatettiin ja hierrettiin etyylieetterillä, saatiin 1-(5-asetamido-3-hydroksimetyyli)-fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanolihydrokloridia (2,6 g). Saanto 63,2 %, sp. 208-209°C.
Analyysi laskettuna c-| 5H25C'*'N203: C ^6,89 %r H 7,89 % ,N 8,84% löydetty: C 56,75 %, H 7,70 %, N 8,66 %
Esimerkki 5 1-(5-etyyliamino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanoli (VAL 5600) 1-(5-asetamido-3-metoksikarbonyyli)fenyyll-2-tert.-butyyli-aminoetanolihydrokloridi
Kun esimerkin 3 mukaisesti valmistettu 1 -(5-amino-3-me-toksikarbonyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanoli (5 g, 0,018 moolia) asetyloitiin asetyylikloridilla esimerkin 4 menetelmää noudattaen, saatiin 1-(5-asetamido-3-metoksikarbonyyli)fenyyli- 2-tert.-butyyliaminoetanolihydrokloridia (6 g). Saanto 96,7 %.
Kun vapaa emäs kiteytettiin etyyliasetaatista, saatiin 4,7 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 114-115°C.
Analyysi laskettu C.,Η.,Ν.Ο.: C 62,36 %, H 7,79 %,N 9,09% ib Z4 λ 4 löydetty: C 62,43 %, H 7,68 %, N 8,96 % 1 -(5-etyyliamino-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyli-aminoetanolidihydrokloridimonohydraatti (VAL 5600)
Kun 1 -(5-asetamido-3-metoksikarbonyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanoli (4,3 g, 0,013 moolia) pelkistettiin LiAlH^:-llä esimerkin 1 menettelyä noudattamalla, saatiin 1-(5-etyyliami-no-3-hydroksimetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanoli (2,8 g). Saanto 74 %.
Kun tuote liuotettiin etyylieetteriin ja käsiteltiin kloorivedyllä, saatiin dihydrokloridi, joka uudelleen kiteytettiin 2-propanolista. Sp. 190-192°C (hajoaa).
Analyysi laskettu C15H2gCl2N202H20:C 50,44%, H 7,84%,N 7,84% löydetty: C 50,69 %, H 7,3 %, N 7,75 %.
Esimerkki 6 1 -(5-etyyliamino-3-hydroksimetyyli)fenyy11-2-tert-butyyli-aminoetanolidihydrokloridi (VAL 5600)
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettu 1 -(5-asetamido-3-hydrok-simetyyli)fenyyli-2-tert.-butyyliaminoetanoli (1,2 g, 0,004 moolia) 14 67840 pelkistettiin LiAlH^tllä butyyliaminoetanoliksi (0,76 g). Saanto 71 %. Kun tämä tuote liuotettiin etyylieetteriin ja käsiteltiin kloorivedyllä, saatiin dihydrokloridi, sp. 190-192°C (hajoaa).
Analyysi laskettuna C15H1gCl2N202:C 53,13%,H 8,26%,N 8,26% löydetty: C 52,00 %, H 8,12 %, N 8,17 %.

Claims (2)

15 Patenttivaatimus 6 7 8 4 0 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-2-aminoetanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I), CHOH-CH„NHR1 Λ JL I (I) R3NH \^ \CH2OH jossa on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, sykloheksyyliryhmä tai alkyylifenyyliryhmä, jossa fenyyliryhmän para-asema mahdollisesti on substituoitu hydroksi- tai metoksiryhmällä, R^ on vety, 2-4 hiiliatomia sisältävä al- kyylirvhmä tai -COR,, jossa R, on 1-3 hiiliatomia sisältävä βίο b kyvliryhmä, tunnettu siitä, että 3-metoksikarbonyyli-5-nitro-c<-bromiasetofenoni, jolla on kaava COCH-Br Λ Γ | 02N -'^A.A^COOCH.j pelkistetään NaBH^rllä, joka on 90 % tai 99 % liuoksena orgaanisessa liuottimessa, lämpötilassa noin 10°C ja saatu yhdiste, jolla on kaava A Sd-CH2 CHOH-CH^-Br | tai |/ | °2N ^ 'NyCOOCH3 Q^N •^^^^\c0OCH3 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2R^, jossa R.j merkitsee samaa kuin edellä, kuumentamalla seosta orgaanisessa 67840 liuottimessa palautusjäähdyttäen muutamia tunteja, näin saatu aminoetanolijohdannainen, jolla on kaava (II), CjHOH-CH2-NHR1 I ' (II) A/\ 02N x COOCH3 jossa merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään vedyllä Pt02~ tai Pd/C-katalyytin läsnäollessa vastaavaksi 5-aminoyhdis-teeksi, jolla on kaava (III) , CHOH-CH -NHR1 A I (III) η2?<τ ^^"'x:ooch3 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, saatu kaavan (III) mukainen yhdiste mahdollisesti asyloidaan asylointiaineella, kuten asetyylikloridilla tai etikkahappoanhydridillä, liuottimessa, huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (V) , CHOH-CH_-NHR1 Λ I (V) NH CO J jossa Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatu yhdiste pelkistetään metallihydridin ja orgaanisen liuottimen muodostamalla kiehuvalla suspensiolla vastaavaksi 3-hydroksimetyylijohdannaiseksi, jolla on kaava (I), jossa R3 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, ja haluttaessa saatu yhdiste, jossa R3 on vety, saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R- on -CO-R-. O O 17 67840 Förfarande för framstälining av nya, terapeutiskt an-vändbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat med formeln (I), CHOH-CH2-NHR1 Xi R3HN^ XCH2OH väri R^ är en linear eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kol-atomer, cyklohexylgrupp eller en fenyläikylgrupp där fenyl-gruppen i paraposition eventuellt är substituerad med en hyd-roxi- eller metoxigrupp, R^ är väte, en alkylgrupp med 2-4 kol-atomer eller -CORg, där Rg är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, kännetecknat därav, att 3-metoxikarbonyl-5-nitro- <-bromacetofenon med formeln COCH2Br O 02NX/^COOCH3 reduceras med NaBH. som är i form av en 90 % eller 99 % lösning 4 o i ett organiskt lösningsmedel vid en temperatur av ca 10 C och den erhällna föreningen med formeln CH0H-CHo-Br CH_CH2 J 1 Λ n
11 ON o2pK’^^^nx:ooch3 2 bringas att reagera med en amin med formeln NHoR1 · ^är R-] ^ar samma betydelse som ovan, genom ätetfflödeskokning av blandningen 67840 18 i ett organiskt lösningsmedel under nägra timmar, det silunda er-hällna aminoetanolderivatet med formeln (II) jCHOH-CH2-NHR1 !/Vjj (II) 0 2N--^^^^GOOCH 3 där har samma betydelse som ovan, reduceras med väte i närvaro av en Pt02~ eller Pd/C-katalysator till motsvarande 5-aminoföre-ning med formeln (III) , JHOH-CH.-NHR1 | (III) COOCH3 där har samma betydelse som ovan, den erhällna föreningen med formeln (III) eventuellt acy-leras med ett acyleringsmedel, säsom acetylklorid eller ättik-syraanhydrid, i ett lösningsmedel vid rumstemperatur, varvid er-hälls en förening med formeln (V), JHOH-CH„NHR1 II (v) NH I 3 CO R6 där Rg är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och R^ har samma betydelse som ovan, den erhillna föreningen reduceras med en kokande suspension av en metallhydrid och ett organiskt lösningsmedel till motsvarande 3-hydroximetylderivat med formeln (I), där R3 är väte eller en alkylgrupp med 2-4 kolatomer, och ifall önskvärt, bringas den erhILllna föreningen, där R3 är väte, att reagera med ett acyleringsmedel, varvid erhälls en fö-renincr med formeln (I) där R3 är -CO-Rg.
FI763212A 1975-11-12 1976-11-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat FI67840C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB46677/75A GB1521089A (en) 1975-11-12 1975-11-12 Aminoethanol derivatives
GB4667775 1975-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763212A FI763212A (fi) 1977-05-13
FI67840B FI67840B (fi) 1985-02-28
FI67840C true FI67840C (fi) 1985-06-10

Family

ID=10442171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763212A FI67840C (fi) 1975-11-12 1976-11-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4252824A (fi)
JP (1) JPS602300B2 (fi)
AR (1) AR215869A1 (fi)
CA (1) CA1084528A (fi)
DE (1) DE2651750A1 (fi)
FI (1) FI67840C (fi)
FR (1) FR2331330A1 (fi)
GB (1) GB1521089A (fi)
HU (1) HU176344B (fi)
MX (1) MX4836E (fi)
SE (1) SE439303B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3635522A1 (de) * 1986-10-18 1988-04-28 Euro Celtique Sa Pharmazeutische zusammensetzung
US5582980A (en) * 1989-07-17 1996-12-10 Tropix, Inc. Chemiluminescent 1,2-dioxetanes
US6037362A (en) * 1996-01-10 2000-03-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
WO2010111436A2 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Abbott Laboratories Antiviral compounds and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE453614A (fi) * 1943-06-24
US3969410A (en) * 1972-01-12 1976-07-13 Boehringer Ingelheim Gmbh 1-(2'-Alkyl-3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanols-(1) and salts thereof
US3937838A (en) * 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
NL7112938A (fi) * 1970-09-30 1972-04-05
US3917847A (en) * 1971-01-11 1975-11-04 Smithkline Corp Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-ureidobenzyl alcohols as bronchodilators
US3933913A (en) * 1971-06-01 1976-01-20 Smithkline Corporation N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines
BE794414A (fr) * 1972-01-25 1973-07-23 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament
JPS4919214A (fi) * 1972-06-15 1974-02-20
US3885047A (en) * 1972-06-16 1975-05-20 Mead Johnson & Co Ocular hypotensive process employing dextrorotatory phenethanolamines
US4003930A (en) * 1972-07-03 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
US3943173A (en) * 1972-11-22 1976-03-09 Smithkline Corporation 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols
US3950422A (en) * 1974-06-20 1976-04-13 The Regents Of The University Of California 6-Amino-isoproterenol

Also Published As

Publication number Publication date
CA1084528A (en) 1980-08-26
FR2331330A1 (fr) 1977-06-10
SE7612455L (sv) 1977-05-13
DE2651750C2 (fi) 1988-05-26
FI67840B (fi) 1985-02-28
DE2651750A1 (de) 1977-05-26
JPS602300B2 (ja) 1985-01-21
US4337272A (en) 1982-06-29
AR215869A1 (es) 1979-11-15
JPS5289632A (en) 1977-07-27
SE439303B (sv) 1985-06-10
MX4836E (es) 1982-10-28
FI763212A (fi) 1977-05-13
GB1521089A (en) 1978-08-09
FR2331330B1 (fi) 1982-07-02
HU176344B (en) 1981-01-28
US4252824A (en) 1981-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI61027C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat
SU1632370A3 (ru) Способ получени производных феноксиуксусной кислоты или их фармакологически приемлемых солей в форме рацемата или оптически-активного изомера
EP0043807B1 (en) 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
Erhardt et al. Ultra-short-acting. beta.-adrenergic receptor blocking agents. 1.(Aryloxy) propanolamines containing esters in the nitrogen substituent
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
CS208663B2 (en) Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
AU588757B2 (en) Phenylisopropyl omine derivative
EP0193148A2 (en) 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(alkoxy-containing acyl)hydrazides
KR20140106750A (ko) Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체
PL91560B1 (fi)
JPH0717595B2 (ja) フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物
DE3875600T2 (de) Antiarrythmische derivate 2.
US6353025B1 (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
FI67840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-aminoetanolderivat
EP0536853A2 (en) Process for the preparation of N1,N4-diethylspermine
FI65987C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat
IE46650B1 (en) 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof
US4312861A (en) Pharmaceutical compositions containing N-alkyl-N-(nuclearly-substituted) benzylamines having vasotonia-regulating activity
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
YOSHIZAKI et al. Sympathomimetic amines having a 3, 4-dihydrocarbostyril nucleus
AU614851B2 (en) (+) 1-((3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl)-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, its process of preparation and its therapeutic use
SU1549481A3 (ru) Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей
RU2537361C1 (ru) Оптические изомеры (+) и (-)-бензгидрилмочевин и (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
PL117485B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of n-substituted 3-phenylopropylaminefenilpropilamina

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: VALEAS S.R.L. INDUSTRIA CHIMICA