DE2812569A1 - Neue rifamycinderivate - Google Patents

Neue rifamycinderivate

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DE2812569A1
DE2812569A1 DE19782812569 DE2812569A DE2812569A1 DE 2812569 A1 DE2812569 A1 DE 2812569A1 DE 19782812569 DE19782812569 DE 19782812569 DE 2812569 A DE2812569 A DE 2812569A DE 2812569 A1 DE2812569 A1 DE 2812569A1
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rifamycin
deoxy
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

PATENT ANWALTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT D1PL.-1NG. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX 05-212156 kpatd
TELEGRAMM KRAUSPATENT
1836 AW/My
GRUPPO LEPETIT S.p.A. Mailand, Italien
Neue Rifamycinderivate
7624
809843/0625
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Deoxy-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel
HO
ΜβΟ
— R
in der
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alky!gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R,, Wasserstoff oder1 Acetyl bedeutet. Diese Verbindungen besitzen antimikrobielle Nützlichkeit.
Die Verbindung der obigen Formel I, in der R Wasserstoff und R^ Acetyl bedeuten, ist als Rifamycin P bekannt. Sie wird in der US-PS 4 042 683 beschrieben, in der ebenfalls ihre Herstellung durch Fermentation von Nocardia mediterranea-Stämmen ATCC 31064, 31065 und 31066 beschrieben wird.
Die Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren zur Herstellung von 4-Deoxy-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV-Derivaten der allgemeinen Formel
Me
C-R
809843/0625
in der
R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet.
Beispiele für die oben erwähnten Alkylketten sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Äthylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, Heptyl, 2-Äthylpentyl, 3-Äthylpentyl, 2-Methylhexyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 3-A'thylhexyl, 2,3»4-TrimethyIpentyl, 3,4-Dimethylhexyl, 2-Methyl-3-äthylpentyl, Nonyl, 2-Methyloctyl, 3-Methyl-4-äthylhexyl, 3,3,4-Trimethylhexyl, 3f4,5-Trimethylhexyl, 4-Methyloctyl, 4-Äthylheptyl, Decyl, 5-Methylnonyl, 3-Methyl-2-äthylheptyl, 1-Methylnonyl, 2,3,5-Trimethylheptyl, 3-Methyl-4-äthylheptyl, 2,2,3,3-Tetramethyl-'^V"1'-, '--iTopy^hepbyl, 3,?-.rJi notVcloctyl, /i-Äthyloctyl und 2,4-Diinethyl-3-äthylhexyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R^ Viasserstoff oder Acetyl bedeuten. Die Verbindungen besitzen antimikrobielle Verwendbarkeit.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 Wasserstoff oder Acetyl bedeuten.
Eine noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 Acetyl bedeuten.
809843/0625
Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und R^ Acetyl bedeuten, entspricht dem natürlichen Produkt, das in der US-PS 4 042 683 als Rifamycin P bezeichnet wird. Dieser mikrobiologisch aktive Metabolit wird zusammen mit anderen Naturprodukten durch Fermentation von Stämmen von
Nocardia mediterranea, identifiziert durch die folgenden ATCC-Nummern: 31064, 31065 und 31066, erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein neues und geeignetes Verfahren zur Herstellung der bekannten antibiotischen Substanz Rifamycin P.
Erfindungsgemäß wird Rifamycin S (oder das entsprechende 25-Desacetylderivat) mit einer geeigneten Thioaminosäure gemäß dem folgenden allgemeinen Schema kondensiert:
He
= CH3CO = H
III
—*► Rifamycin S 25-Desacetyl-rifamycin S
Bei der tatsächlichen Durchführung wird das erfindungsgemäße Verfahren einfach durchgeführt, indem man einen molaren Anteil an Rifamycin S oder seines 25-Desacetylderivats in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B.' einem niedrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, löst und zu dieser Lösung eine Menge der ausgewählten Thioaminosäure der Formel III entsprechend etwa 1 bis etwa 2 molaren
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Äquivalenten, bezögen auf das Ausgangs-Rifamycin der Formel II, zugibt. Eine Menge an tertiärer, organischer, Stickstoff enthaltender Base entsprechend etwa 2 molaren Anteilen, bezogen auf das Ausgangs-Rifamycin der Formel II, kann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, um die Bildung der gewünschten Endverbindungen zu begünstigen.
Geeignete Amine, die verwendet werden können, sind Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Chinolin, Iso .-chinolin und Analoge. Obgleich diese Amine der Lösung einen alkalischen pH-Wert verleihen, wurde gefunden, daß der Verlauf der Umsetzung nicht durch den pH-Wert des Mediums beeinflußt wird, da gute Ausbeuten von Verbindungen der Formel I ebenfalls erhalten werden können, wenn man sowohl unter neutralen als auch unter sauren Bedingungen arbeitet. Das Reaktionsgenisch wird dann während einer Zeit von etwa 2 bis etv.'a 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und etv.'a 50^C stehengelassen, bis eine Prüfung durch Dünnschichtchromatographie das Verschwinden von Rifamycin S1 die Anwesenheit eines neuen Fleckens mit einem R--Wert von 0,8 und einen Flecken aufgrund von Rifamycin mit Rf = 0,05 anzeigt. Die gewünschten Endverbindungen der Formel I werden schließlich gewonnen und nach üblichen chemischen Verfahren gereinigt.
Solche Verfahren umfassen die Verdampfung bis zur Trockene der Reaktionslösung, Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie und schließlich Urakristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln.
Wie oben ausgeführt, besitzen die Verbindungen der Formel I, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, nämlich die 4-Deoxy-2'-alkyl-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV-Derivate, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, antimikro-
809843/0625
bielle Verwendung. Genauer gesagt, .zeigen sie ein breites Spektrum in vitro von antibakterieller Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen wie auch Mycobakterien, was aus der folgenden Tabelle erkennbar ist, in der die minimale Hemmkonzentration (MIC) einiger, beispielhafter erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt wird. Die MIC wird als/Ug/ml angegeben.
Tabelle (MIC)
Stamm Verbindung des Beispiels 1 2 5 4 5 6 8
Staph.aureus 0,0004 0,00078 0,00078 0,00078 0,00078 0,0012 0,02 Staph.aureus
Tour 0,000780,0031 0,00156 0,00156 0,001 0,0031 0,1
Strept.haemo-
lyticus 0,012 0,0031 0,0031 0,012 0,001 0,012 0,1
Strept.faeca-
lis 0,0062 0,0031 0,00156 0,012 0,0062 0,012 0,4 Strept.pneu-
moniae 0,0062 0,0062 0,00078 0,012 0,0062 0,012 0,1 Proteus
vulgaris 6,25 1,56 3,12 6,25 3,12 3,12 0,78 Escherichia
coli 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 6,25 Kleb.pneu-
moniae 25,0 25,0 25,0 25,0 50,0 25,0 12,5 Pseud.aeru-
ginosa 12,5 25,0 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 Myc.Tub.
H37Rv °'31 °'62 °»62 Of31 0>15 1f2 °»6
Die erfindungsgemäßen 4-Deoxy-2'-alkyl-thiazolo[5.4-c]-rifamycin SV-Derivate sind ebenfalls wirksam gegenüber Rifampicin-resistenten Staphylococcus aureus-Stämmen und besitzen eine überraschende in vivo-Aktivität gegenüber Versuchsinfektionen durch Staphylococcus aireus, wenn sie sowohl per os als auch subkutan verabreicht werden. Diese in vivo-Aktivität, aus-
809843/0625
gedrückt als ED50, kann von etwa 0,3 bis etwa 1 mg/kg per os und etwa 0,1 bis etwa 0,4 mg/kg subkutan variieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-Deoxy-2'-äthyl-thiazolo[5.4-c!rifamycin SV
(A) Zu einer Lösung aus 7 g (0,01 Mol) Rifamycin S in 1000 ml Äthanol werden 2,8 g Triäthylamin und 1,5 g (0,0126 Mol) oc-Amino-thiobuttersäure zugegeben. Die entstehende Lösung wird 3 h bei etwa 360C gehalten, bis das Rifamycin S vollständig verschwunden ist (Prüfung durch DünnschichtChromatographie)· Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand wird nach dem Auflösen in 15 ml CHCl, durch Silikagel unter Eluierung mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol = 99/1 (Vol/Vol) chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltendea Fraktionen v/erden gesammelt, zur Trockene konzentriert und der erhaltene Rückstand wird nach dem Auflösen in Äthylacetat unter Rühren in 150 ml Hexan gegossen. Es kristallisiert ein Niederschlag aus, der gesammelt und getrocknet wird. Ausbeute 2,0 g, Fp. I60 bis 165°C.
Elementaranalyse: C^0Hc0N2O11S berechnet: C 62,64% H 6,57;$ N 3,65% S 4,13% gefunden : 61,76 6,68 3,44 3,96
UV- und sichtbare Absorptionsbande Puffer pH 7,38
/\ max (m/u) E^m
/HO 166
299 329
260 420
225 557
809843/0625
(b) Die Titelverbindung wird ebenfalls durch Auflösen der obigen Mengen an Rifamycin S und cc-Amino-thiobuttersäure in 1000 ml Methanol und Zugabe von 100 ml Phosphatpuffer, pH 4,6, hergestellt. Die entstehende Lösung wird 9 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Ausbeute 28%.
Beispiele 2 bis 8
Die folgenden 4-Deoxy-2 *-alkyl-thiazolo[5.4-c!rifamycin SV-Derivate werden im wesentlichen wie in Beispiel 1(A) beschrieben hergestellt, ausgehend von einer Rifamycinverbindung der Formel II und einer geeigneten Thioaminosäure der Formel III.
Beispiel 2
4-Deoxy-2f-methyl-thiazolo[5.4-c!rifamycin SV aus Rifamycin S und oc-Amino-thiopropionsäure; Ausbeute 32.%, Fp. 157 bis 16O°C (Zers.).
illJ.enien ua.ra.iia.Lyo β: C,qiupil^ü* ,, 3
berechnet: C 62,22% H 6,42% N 3,72% S 4,26%
4,08.
gefunden : 61,03 6,36 3,61 V°cm
UV und sichtbare Absorptionsbande 172
Puffer pH 7,38 316
λ max (m/u) 419.
408
297
257
Beispiel 3
4—Deoxy-2'-propyl-thiazolo[5.4-c!rifamycin SV aus Rifamycin S und a-Amino-thiovaleriansäure, Ausbeute 26^, Fp.168 bis 170°C.
Element ar ana Iy se: C4^%2N2°11S
berechnet: C 63,09% H 6,66% N 3,59?6 S 4,11
gefunden : 62,15 6,66 3,46 3,82
809843/0625
JQy
-S-UV und sichtbare Absorptionsbande
Puffer pH 7,38 1 cm
/\.max (m/u) 176
404 353
298 455
258
Die .Titelverbindung wird ebenfalls in 29%iger Ausbeute gemäß dem in Beispiel 1 (B) beschriebenen Verfahren erhalten, mit dem einzigen Unterschied, daß ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 anstelle des Phosphatspuffers mit einem pH-Wert von 4,6 verwendet wird.
Beispiel 4
4~Deoxy-2f-isopropyl-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV aus Rifamycin S und a-Anino-3-raethyl-thiobuttersänre; Ausbeute 2850; Fp. bis 1720C
Elenentaranalyse: CgH^NgO10S berechnet: C 63,09% H 6,66% N 3,59% S 4,11% gefunden : 62,22 6,72 3,49 4,02
UV und sichtbare Absorptionsbande Puffer pH 7,38
λ max (m/u) E^m
410 162,5
299 . 322,4 260 421
225 544
Beispiel 5
4-Deoxy-2'-isobutyl-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV aus Rifamycin S und a-Amino-4-methyl-thiovaleriansäure; Ausbeute 31 %x Fp. 170 bis 1750C
809843/0626
/Ά
Elementaranalys e: C42H54N2°11S
berechnet: C 63,46% H 6,85% N 3,52% S 4,03% gefunden : 62,45 7,05 3,88 3,80
UV und sichtbare Absorptionsbande Puffer pH 7,38
Λ max (iyi) Ει cm
410 155
299 260
260 398
225 515
Beispiel 6
4-Deoxy~2l-hexyl-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV aus Rifamycin S und α-Amino-thiooctansäure; Ausbeute 27%, Fp. 148 bis 1500C (Zers.)·
Elementar analys e: C^^H^gN.- 0'., 1 Z
berechnet: C 64,21% H 7,10% N 3,40% S 3,89% gefunden : 63,12 7,31 3,58 3,42
UV und sichtbare Absorptionsbande Puffer pH 7,38
λ max (nyu) 1VcIn
410 143
298 278
257 356
225 427
Beispiel 7
4-Deoxo-thiazolo[5.4-c]rifamycin SV (Rifamycin P) aus Rifamycin S und a-Aminothioessigsäure; Ausbeute 33%, Fp.: die Verbindung schmilzt über 1900C unter Zersetzung.
BAD
809343/0625
Elementaranalys e: C^gH^g^O^ ^ S
berechnet: C 61,77% H 6,27% N 3,79% S 4,34% gefunden : 60,27 6,35 3,68 4,19
UV und sichtbare Absorptionsbande (vergl.Fig.1)
Methanol Λΰ, 0,1 N HCl w
Xmax (m/u) E^°cm Amax (m/u) E^0n
408 176 416 175
350 . Schulter 303 292
300 314 231 450
268 349
228 424
Infrarotspektrum
Die v/ichtigsten Absorptionspeaks in Nujol treten bei den folgenden Frequenzen auf (cm~ ):
3700-3200 (m,br), 3120-3080 (w), 3000-2850 (vs), 1465 (s), 1??0 (br):-CoI, 1725 (in), 1540 (πι, br), 1580 (:π), 1520 (π), 1325 (m), 1250 (s, br), 1155 (m), 1130 (w), 1070 (m, br), 1O45(w), 975 (m), 950 (m), 920 (w), 880 (m), 805 (w), 760 (ν;), 730 (w).
Die Identität mit Rifamycin P, erhalten durch Fermentation, wird ebenfalls durch das chromatographische Verhalten in verschiedenen Lösungsmittelsystemen und durch Massen- und kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestimmt (siehe Fig. 2).
Beispiel 8
25-Desacetyl-4-deoxy-thiazolo[5«4-c!rifamycin SV aus 25-Desacetyl-rifamycin S und a-Amino-thioessigsaure, Fp.: die Verbindung schmilzt über 155°C unter Zersetzung.
Elementaranalys e:
berechnet: C 62,O5?S H 6,36% N 4,02% . S 4,60%
gefunden : 61,98% 6,32 4,04 4,56
BAD
009843/0625
Das UV-Spektrum ist praktisch identisch mit dem von Rifamycin P.
Gemäß dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können die folgenden 4-Deoxy-2f-alkylthiazolo[5.4-c]-rifamycin SV-Derivate hergestellt werden·
HO
Me ο
1-Methylpropyl tert.-Butyl n-Pentyl n-Hexyi 2-Äthylbutyl 2-Methylpentyl 2,2-Dimethylbutyl n-Heptyl n-Octyl n-Nonyl n~Decyl
Acetyl dito dito dito dito dito dito dito dito dito dito
809843/0625
Ab
Die Ausgangs-Thioaminosäuren der Formel III werden gemäß dem von T.Wieland und K.E.Euler in Chem.Ber., 21» 2305, 1958, und R.S. Dewey et al in Journ.Org.Chem., $6, 49, 1971, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Schmelzpunkt dieser Thioaminosäuren wird im folgenden angegeben.
Säure Fp. r 0C
cc-Amino-thiobuttersäure 250 (Zers.)
oc-Amino-thiopropionsäure 190
a-Amino-thiovaleriansäure 200
a-Amino-3-methyl-thiobuttersäure 300
oc-Amino-4-methyl-thiovaleriansäure 265 (Zers.)
oc-Amino-thiooctansäure 290 (Zers.)
oc-Amino-thioessigsäure 160
3iv:Ie der Beschreibung.
3098A3/0625
Leerseite

Claims (11)

  1. KRAUS & WElSERT
    PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKATE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX 05-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    1836
    Patentansprüche
    'y. Verfahren zur Herstellung von 4-Deoxy-thiazolo[5.4-c] rifamycin SV-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel
    in. der
    R Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzv/eigtkettige Alkylgruppe mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen "bedeutet und R1 Wasserstoff oder Acetyl "bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man einen molaren Anteil einer Rifamycinverbindung der Formel
    Me Me
    II
    mit etwa 1 Ms etwa 2 molaren Äquivalenten einer Thioamino säure der Formel
    'original inspected
    809843/0625
    O
    R-CH-CSH III
    worin R und R1 die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels während einer Zeit von etwa 2 bis etwa 10 Stunden bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis etwa 500C kondensiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein niedriges Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet.
  3. 3. Verbindung der Formel
    Me ms
    . HO
    R1O
    Meo
    Me ο
    in der
    R eine geradkettige ο er verzv/eigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, da3 Tl eine geradkettige oder verzv/eigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 Y/asserstoff oder Acetyl bedeuten.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^ Acetyl bedeuten.
    809843/0625
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4-Deoxy-2'-äthylthiazolo[5.4-c!rifamycin SV.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4-Deoxy-2'-methylthiazolo[5.4-cJrifamycin SV.
  8. 8. . Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4-Deoxy-2'-propylthiazolo[5.4-c]rifamycin SV.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3» nämlich 4-Deoxy-2!-isopropyl-thiazolo[5.4-cjrifamycin SV.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 3> nämlich 4-Deoxy-2·-isobutyl-thiazolo[5.4-cJrifamycin SV.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4-Deoxy-2!-hexylthiazolor5,4-c]rifaraycin SV.
    809843/0625
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