DK150074B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-deoxytiazolo-(5,4-c)-rifamycin-sv-derivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-deoxytiazolo-(5,4-c)-rifamycin-sv-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK150074B DK150074B DK159078AA DK159078A DK150074B DK 150074 B DK150074 B DK 150074B DK 159078A A DK159078A A DK 159078AA DK 159078 A DK159078 A DK 159078A DK 150074 B DK150074 B DK 150074B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- rifamycin
- derivatives
- compound
- formula
- deoxytiazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
150074
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-deoxy-tiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV-derivater med den i indledningen til krav 1 viste almene formel I, hvor R og R1 har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Det er overraskende at denne fremgangsmåde fører til netop derivater med formel I. Det skyldes dels rifamycin-ud-gangsmaterialet II er en polyfunktionel forbindelse hvor de forskellige funktionelle grupper kan have særlige reaktiviteter. Det er derfor ikke umiddelbart indlysende at man kan gennemføre "sædvanlige" kemiske reaktioner på et sådant substrat, og heller ikke at reaktionen med forbindelsen III sker netop på det ønskede sted.
Ved kondensation af et derivat af formel II med en tio-aminosyre af formel III ville man endvidere vente at der dannedes en seksleddet ring indeholdende S og N, hvis reaktionen overhovedet kunne gennemføres, og ikke en femleddet ring.
Forbindelser med den almene formel I, hvor R er en lige eller grenet alkylgruppe med 1-10 kulstofatomer og R^ er et hydrogenatom eller en acetylgruppe er hidtil ukendte og har antimikro-biel virkning.
Forbindelsen med formlen I, hvor R er et hydrogenatom og R·^ er en acetylgruppe, kendes under betegnelsen rifamycin P. Forbindelsen er beskrevet i US-PS 4.042.683, der også beskriver fremstilling af denne forbindelse ved gæring af stammerne ATCC 31064, 31065 og 31066 af Nocardia mediterranea.
Repræsentative alkylkæder R i forbindelser med formlen I er metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ætylbutyl, 2-metyl-pentyl, 3-metylpentyl, 2,3-dimetylbutyl, heptyl, 2-ætylpentyl, 3-ætylpentyl, 2-metylhexyl, 2,3-dimetylpentyl, 2,4-dimetylpentyl, oktyl, 2-metylheptyl, 3-metylheptyl, 4-metylheptyl, 3-ætylhexyl, 2,3,4-trimetylpentyl, 3,4-dimetylhexyl, 2-metyl-3-ætylpentyl, nonyl, 2-metyloktyl, 3-metyl-4-ætylhexyl, 3,3,4-trimetylhexyl, 3,4,5-tri-metylhexyl, 4-metyloktyl, 4-ætylheptyl, decyl, 5-metylnonyl, 3- 150074 2 metyl-2-ætylheptyl, 1-metyInonyl, 2,3,5-trimetylheptyl, 3-metyl-4-ætylheptyl, 2,2,3,3-tetrametylhexyl, 4-propylheptyl, 3,3-dimetyl-oktyl, 4-ætyloktyl og 2,4-dimetyl-3-ætylhexyl.
En foretrukken gruppe forbindelser blandt de omhandlede er ifølge opfindelsen sådanne med den almene formel I, hvor R er en lige eller grenet alkylkæde med 1-6 kulstofatomer og R^" er et hydrogenatom eller en acetylgruppe, i særlig grad foretrækkes ifølge opfindelsen den gruppe forbindelser med den almene formel I, hvor R er en lige eller grenet alkylkæde med 1-6 kulstof atomer og R^ en acetylgruppe. Særlig fordelagtigt fremstilles ifølge opfindelsen de i krav 5 angivne forbindelser, der har høj aktivitet.
Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en ny og hensigtsmæssig vej til fremstilling af det kendte antibiotiske stof rifamycin P samt de nævnte hidtil ukendte derivater deraf.
I praksis udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen simpelthen ved at man opløser en molær andel af rifamycin S eller dets 25-desacetylderivat i et passende organisk opløsningsmiddel, ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt en alkanol med 1-4 kulstofatomer, og til denne opløsning tilsætter en mængde af den valgte tioaminosyre med den almene formel III svarende til fra ca. 1 til ca. 2 molækvivalenter i forhold til udgangs-rifa-- mycin-forbindelsen med formlen II. En mængde af en tertiær organisk nitrogenholdig base svarende til ca. 2 molækvivalenter i forhold til udgangs-rifamycinet med formlen II kan sættes til reaktionsblandingen for at begunstige dannelse af den ønskede slutforbindelse.
Egnede aminer som kan bruges er trimetylamin, triætylamin, pyridin, pikolin, kinolin, isokinolin og analoger dertil. Selv om disse aminer giver opløsningen alkalisk pH, har det vist sig at reaktionsforløbet ikke påvirkes af mediets pH-værdi, idet der opnås gode udbytter af forbindelser med formlen I også hvis man arbejder under neutrale eller sure betingelser. Reaktionsblandingen henstår døtefter i fra omkring 2 til omkring 10 timer ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 50°C indtil undersøgelse ved tyndtlags-kromatografering viser at rifamycin S er forsvundet og viser tilstedeværelse af en ny plet med Rf-værdi 0,8 og en plet der skyldes rifamycin SV med Rf = 0,05. De ønskede slutforbindelser med den al 3 150074 mene formel I udvindes til sidst og renses ved hjælp af sædvanlige kemiske fremgangsmåder.
Sådanne metoder omfatter inddampning til tørhed af reaktionsopløsningen, rensning af remanensen ved søjlekromatografi og til sidst omkrystallisation fra passende opløsningsmidler.
Som nævnt foran har forbindelserne med formel I, hvor R er en lige eller grenet alkylgruppe med 1-10 kulstofatomer og som er 4-deoxy-2'-alkyltiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV-derivater, antimikro-biel virkning. Nærmere betegnet udviser de bredspektret antibakte-riel aktivitet in vitro mod gram-postive og gram-negative mikroorganismer såvel som mod mykobakterier, hvilket fremgår af nedenstående tabel som viser den mindste inhiberende koncentration (MIC) for nogle repræsentative forbindelser med den almene formel I. MIC er udtrykt i yg/ml.
150074 4 CM 00 m
Ο Η Η Μ1 Η h (Ί Hl Kl VO
kk W ^ ^ ^ ^ ** CX) Ο Ο Ο Ο Ο O VD CM CM ο
Η 1 I
Μ Η
Η Μ CM CM CM
Ο Ο Η Η Η CM
i-i Ο Ο Ο Ο Ο Η m in CM
Q) κ k ***. ^ * κ * Q, tn ο Ο Ο Ο Ο to CM ΙΟ CM Η g Η CM Η Ο) ιη οο
,14 Γ- CM CM
<]) Ο Η Η CO MO
Ο Ο Ο Ο Ο CM ΙΟ <D ο ο οο ο η m ο m η Φ k k k k k k k k k k
H W Ο Ο ΟΟ O CO CM O CM O
Q. rl 1Π rl m
•H 00 VO
r- in
Q) Ο H CM CM CM
in ο ο η H ri in h h o o op o cm in o in to d) ·» *. * *» *
rrt Tf Ο Ο ΟΟ O 10 CM in CM O
i—I CM rH
Ή
£ 00 VO VO CO
M r~ m h m r·» ο Ο Η (Ο Η o
Λ+Ι OOOOOCM CM
ο ο οο ο h m o in vo '5-1 ^ *» kk k. k* < *. *· <u η ro ο ο οο o ro cm in cm o
£j H H CM H
ø
Eh rH oo
6 P* rH rH ι-H CM
\ o co co to vo
tji OOOOOVO CM
xx ο o oo oininoo vo H ^ k. ^ ^ ^ ^ k cm ο o oo ο H cm in in o
ο H CM CM
H
g oo
O' CM CM
O O CM vo vo
O O rH Ο O in pH
ο ο oo ο cm m o in co k V S >. S K S < *» % HO O OO O vo CM in CM o
H CM H
in Λ t in in hi in ø 0 0 I H 0 0 0
o <u o ns s 0 H
0 0 g O 3 H 0 øø A) CD 0 iJi Λ rile 0 ØS tn-HCDøø ,0 H ft HHØNEh cn cn ø ο h <u øø cn wen øoøøg o o 0 øø Cn 0 3 OO O 00 H 0 E to H > 00 0 OO ø H 3 0 0 05 OO 0 00 > ,0 Φ 0 <1> P-
00 O OO 0004JCO
HH ocnoo tn H ft g O K
0) |*>i +)0+)+) øø 00 ε λ λ ft o a ft φ φ · rø λ cn g ΟιΟιΜ0·ΗΦΦΦ+>.0Λ0ΟΗ ø øøø+i+)5Høøood)Oom +) +)+)0+)pH+)+)-r| 0 10H cn o
01 01 01 Eh 01H 01 010 a W W ft g<H
5 15007 i*
De omhandlede 4-deoxy-2'-alkyltiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV-derivater er også virksomme mod rifampicinresistente stammer af Staphylococcus aureus og har glimrende aktivitet in vivo mod eksperimentelt fremkaldte infektioner af Staphyloccus aureus når de indgives enten oralt eller subkutant. Denne aktivitet in vivo, udtrykt som ED50, kan variere fra ca. 0,3 til ca. 1 mg/kg oralt og fra ca. 0,1 til ca. 0,4 mg/kg subkutant.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
4-Deoxy-21-ætyltiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV
a) Til en opløsning af 7 g (0,01 mol) rifamycin S i 1000 ml ætanol sattes der 2,8 g triætylamin og 1,5 g (0,0126 mol) a-amino-tiosmørsyre, og den resulterende opløsning henstod ved ca. 36°C i 3 timer indtil rifamycin S var fuldstændigt forsvundet (konstateret ved tyndtlagskromatografi). Reaktionsblandingen inddampedes derefter til tørhed og remanensen kromatograferedes efter at være blevet opløst i 15 ml CHCl^ gennem silikagel under eluering med en blanding af kloroform og metanol 99:1 (rumfang). De fraktioner som indeholdt den i overskriften angivne forbindelse opsamledes og koncentreredes til tørhed og den opnåede remanens opløstes i ætylacetat og udhældtes under omrøring i 150 ml hexan. Der udkrystalliserede et bundfald som opsamledes og tørredes. Udbytte 2,0 g, smp. 160-165°C.
Beregnet for c4oH50N20llS: c 62,64 H 6,57 N 3,65 S 4,18 Fundet: C 61,76 H 6,68 N 3,44 S 3,96%.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd i puffer pH 7,38: 1%
Xmax (my) E1 cm 410 166 299 329 260 420 225 557
b) Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes også ved at man opløste de ovennævnte mængder rifamycin S og a-amino-tiosmørsyre i 1000 ml metanol og tilsatte 100 ml fosfatpuffer pH
4,6. Den resulterende opløsning henstod i 9 timer ved stuetempera- 150074 6 tur. Udbytte 28%.
Eksempel 2-8 Følgende 4-deoxy-2'-alkyrfciazolo-[5,4-c]-rifamycin SV-de-rivater fremstilledes i det væsentlige på den i eksempel 1 a) beskrevne måde ud fra en rifamycin-forbindelse med formlen IX og en tilsvarende tioaminosyre med formlen III.
Eksempel 2 4-Deoxy-2'-metyltiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV ud fra rifamycin S og α-aminotiopropionsyre. Udbytte 32%. Smp. 157-160°C (sønderdeling) .
Beregnet for C39H48N20llS: c 62'22 H 6'42 N 3'72 s 4»26
Fundet: C 61,03 H 6,36 N 3,61 S 4,08%.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd, puffer pH 7,38: 1%
Xmax (my) cm 408 172 297 316 257 419
Eksempel 3 4-Deoxy-21 -propyltiazolo- [ 5,4-c] -rrifamycin SV ud fra rifamycin S og a-aminotiovalerianesyre. Udbytte 26%, smp. 168-170°C. Beregnet for C4iH52N2°llS: c 63,09 H 6,66 N 3,59 S 4,11
Fundet: C 62,15 H 6,66 N 3,46 S 3,82%.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd, puffer pH 7,38: 1%
Xmax (my) E, „ i cm 404 176 298 353 258 455
Denne forbindelse vandtes også i et udbytte på 29% på den måde der er beskrevet i eksempel Ib), blot med den forskel at der brugtes fosfatpuffer pH 6,8 i stedet for fosfatpuffer pH 4,6.
7 150074
Eksemgel_4 4-Deoxy~21-isopropyltiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV ud fra ri-famycin S og a-amino-3-metyltiosmørsyre. Udbytte 28%. Smp. 168-172°C. Beregnet for C4iH52N2°llS: c 63,09 H 6,66 N 3,59 S 4,11
Fundet: C 62,22 H 6,72 N 3,49 S 4,02%.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd, puffer pH 7,38: 1%
Amax (my) Ej^ 410 162,5 299 322,4 260 421 225 544
Eksempel_5 4-Deoxy-21-isobutyltiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV ud fra rifa-mycin S og a-amino-4-metyltiovalerianesyre. Udbytte 31%, smp. 170-175°C.
Beregnet for ^42^54^2^11^5 C 63,46 H 6,85 N 3,52 S 4,03
Fundet: C 62,45 H 7,05 N 3,88 S 3,80%.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd i puffer pH 7,38: 1%
Amax (my) cm 410 155 299 260 260 398 225 515
Ejksempel_6 4-Deoxy-2'-hexyltiazolo-[5,4-c]~rifamycln SV ud fra rifa-mycin S og α-aminotiooktansyre. Udbytte 27%, smp. 148-150°C (sønderdeling) .
Beregnet for C44H58N2°11S: c 64,21 H 7,10 N 3,40 S 3,89
Fundet: C 63,12 H 7,31 N 3,58 S 3,42%.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd, puffer pH 7,38: 1%
Amax (my) E. __ 1 cm 410 143 298 278 257 356 225 427 150074 8
Eksempel 7 4-Deoxytiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV (rifamycin P) ud fra rifamycin S og α-aminotioeddikesyre. Udbytte 33%. Smp.:forbindelsen smelter over 190°C under sønderdeling.
Beregnet for C38H46N2Oi;lS: C 61,77 H 6,27 N 3,79 S 4,34 Fundet: C 60,27 H 6,35 N 3,68 S 4,19%.
Visse egenskaber af forbindelsen er vist på tegningen, nemlig på fig. 1 det ultraviolette og synlige absorptionsbånd og på fig. 2 det kernemagnetiske resonansspektrum.
Ultraviolette og synlige absorptionsbånd (se fig. 1):
Metanol 0,1N HC1 1% 1%
Xmax (my) cm Xmax (my) E^ cm 408 176 416 175 350 skulder 303 292 300 314 231 450 268 349 228 424
Infrarødt spektrum
De mest signifikante absorptionstoppe i nujol optræder ved følgende frekvenser (cm ^): 3700-3200 (m, br); 3120-3080 (w); 3000-2850 (vs); 1465 (s); 1380 . (br): Nujol; 1725 (m); 1640 (m, br); 1580 (m); 1520 (m); 1325 (m); 1250 (s,br); 1155 (m); 1130 (w); 1070 (m,’br) ; 1045 (w) ; 975 (m); 950 (m) ; 920 (w); 880 (m); 805 (w); 760 (w); 730 (w).
Identiteten af denne forbindelse med rifamycin P vundet ved gæring bekræftedes også af den kromatografiske opførsel i forskellige opløsningsmiddelsystemer og ved massespektrometri og kerne-magnetisk resonansspektrometri (se fig. 2 hvor TMS står for trime-tylsilan).
Eksempel 8 25-Desacetyl-4-deoxytiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV ud fra 25-desacetyl-rifamycin S og α-aminotioeddikesyre. Smp.: forbindelsen smelter over 155°C under sønderdeling.
Beregnet for C36H44N2O10S: C 62,05 H 6,36 N 4,02 S 4,60 Fundet: C 61,98 H 6,32 N 4,04 S 4,56%.
150074 9
Det ultraviolette spektrum er praktisk talt identisk med det for rifamycin P.
Claims (3)
150074 ίο
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-deoxytiazolo-[5,4-c]-rifamycin SV-derivater med den almene formel Me Me
1 Me I I I r oh MeY f f Y Ο__I Ν ===4-R Me O hvor R er et hydrogenatom eller en lige eller grenet alkylkæde i med 1-10 kulstofatomer og R er et hydrogenatom eller en acetylgruppe, kendetegnet ved at man omsætter en molær mængde rifamycinforbindelse med den almene formel Me Me , Me I T I R 0V 0H 0νλ*. Me ?H ? I 11 r'TY o--1 o Me O
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1633377 | 1977-04-20 | ||
| GB16333/77A GB1576886A (en) | 1977-04-20 | 1977-04-20 | Rifamycin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK159078A DK159078A (da) | 1978-10-21 |
| DK150074B true DK150074B (da) | 1986-12-01 |
| DK150074C DK150074C (da) | 1987-12-07 |
Family
ID=10075405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK159078A DK150074C (da) | 1977-04-20 | 1978-04-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-deoxytiazolo-(5,4-c)-rifamycin-sv-derivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4169834A (da) |
| JP (1) | JPS6038395B2 (da) |
| AT (1) | AT356271B (da) |
| AU (1) | AU512144B2 (da) |
| BE (1) | BE866193A (da) |
| CA (1) | CA1092604A (da) |
| CH (1) | CH640860A5 (da) |
| DE (1) | DE2812569A1 (da) |
| DK (1) | DK150074C (da) |
| FI (1) | FI63241C (da) |
| FR (1) | FR2387987A1 (da) |
| GB (1) | GB1576886A (da) |
| HK (1) | HK11381A (da) |
| IE (1) | IE46728B1 (da) |
| IL (1) | IL54245A0 (da) |
| IT (1) | IT1158686B (da) |
| LU (1) | LU79462A1 (da) |
| NL (1) | NL7804206A (da) |
| NO (1) | NO150840C (da) |
| PH (1) | PH12521A (da) |
| SE (1) | SE436035B (da) |
| ZA (1) | ZA781367B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117320703A (zh) * | 2020-12-04 | 2023-12-29 | 马西创投有限公司 | 用作药物并用于治疗肌萎缩侧索硬化症的(2s)-2-氨基硫代s戊酸 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3847901A (en) * | 1972-12-22 | 1974-11-12 | Lepetit Spa | 3-alkenyl substituted rifamycin sv compounds |
| AR207763A1 (es) * | 1973-07-25 | 1976-10-29 | Archifar Ind Chim Trentino | Metodo para la preparacion de 1,3-oxacino(5,6-c)rifamicinas |
| GB1470426A (en) * | 1974-08-30 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Rifamycins |
| IT1053787B (it) * | 1974-10-29 | 1981-10-10 | Pastori A | Macrolidi azotati e loro preparazione |
| GB1486118A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-21 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1048565B (it) * | 1975-05-15 | 1980-12-20 | Archifar Ind Chim Trentino | Amine aromatiche |
| IT1056271B (it) * | 1975-05-20 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| GB1523198A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Thiazolo-rifamycin derivatives |
| GB1523199A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
-
1977
- 1977-04-20 GB GB16333/77A patent/GB1576886A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-08 ZA ZA00781367A patent/ZA781367B/xx unknown
- 1978-03-09 IL IL54245A patent/IL54245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-09 AU AU34011/78A patent/AU512144B2/en not_active Expired
- 1978-03-17 PH PH20893A patent/PH12521A/en unknown
- 1978-03-22 US US05/888,890 patent/US4169834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-22 DE DE19782812569 patent/DE2812569A1/de active Granted
- 1978-03-29 FI FI780946A patent/FI63241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 FR FR7809268A patent/FR2387987A1/fr active Granted
- 1978-04-03 NO NO781158A patent/NO150840C/no unknown
- 1978-04-11 DK DK159078A patent/DK150074C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-18 IT IT22418/78A patent/IT1158686B/it active
- 1978-04-18 JP JP53044910A patent/JPS6038395B2/ja not_active Expired
- 1978-04-18 LU LU79462A patent/LU79462A1/xx unknown
- 1978-04-19 IE IE770/78A patent/IE46728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 CH CH421578A patent/CH640860A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 AT AT277178A patent/AT356271B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 SE SE7804473A patent/SE436035B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-20 NL NL7804206A patent/NL7804206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-20 CA CA301,512A patent/CA1092604A/en not_active Expired
- 1978-04-20 BE BE186961A patent/BE866193A/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-26 HK HK113/81A patent/HK11381A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI63241B (fi) | 1983-01-31 |
| FI780946A (fi) | 1978-10-21 |
| NO150840C (no) | 1985-01-09 |
| FR2387987A1 (fr) | 1978-11-17 |
| GB1576886A (en) | 1980-10-15 |
| CA1092604A (en) | 1980-12-30 |
| AU512144B2 (en) | 1980-09-25 |
| PH12521A (en) | 1979-04-26 |
| SE436035B (sv) | 1984-11-05 |
| HK11381A (en) | 1981-04-03 |
| DK150074C (da) | 1987-12-07 |
| AT356271B (de) | 1980-04-25 |
| IT1158686B (it) | 1987-02-25 |
| IT7822418A0 (it) | 1978-04-18 |
| DK159078A (da) | 1978-10-21 |
| US4169834A (en) | 1979-10-02 |
| IE46728B1 (en) | 1983-09-07 |
| BE866193A (fr) | 1978-10-20 |
| FI63241C (fi) | 1983-05-10 |
| LU79462A1 (fr) | 1978-11-28 |
| NO150840B (no) | 1984-09-17 |
| AU3401178A (en) | 1979-09-13 |
| FR2387987B1 (da) | 1980-09-19 |
| IE780770L (en) | 1978-10-20 |
| ZA781367B (en) | 1979-08-29 |
| ATA277178A (de) | 1979-09-15 |
| NL7804206A (nl) | 1978-10-24 |
| DE2812569C2 (da) | 1992-02-27 |
| NO781158L (no) | 1978-10-23 |
| JPS6038395B2 (ja) | 1985-08-31 |
| IL54245A0 (en) | 1978-06-15 |
| SE7804473L (sv) | 1978-10-21 |
| CH640860A5 (de) | 1984-01-31 |
| JPS53132600A (en) | 1978-11-18 |
| DE2812569A1 (de) | 1978-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2640730B1 (en) | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof | |
| SU1528316A3 (ru) | Способ получени производных дистамицина А или их гидрохлоридов | |
| JP6896628B2 (ja) | 細菌感染症の治療のための抗微生物性ポリミキシン | |
| NL8202626A (nl) | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. | |
| SU1165236A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| RU2024522C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью | |
| Sun et al. | Synthesis and evaluation of antibacterial activity of 7-alkyloxy-4, 5-dihydro-imidazo [1, 2-a] quinoline derivatives | |
| CA2118961A1 (en) | Novel 2-thiosubstituted carbapenems | |
| CA1283659C (en) | Carbapenem antibiotics | |
| SK132193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| JPS61275279A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| DK150074B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-deoxytiazolo-(5,4-c)-rifamycin-sv-derivater | |
| FI66862B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat | |
| FI83323B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbapenemderivat som substituerats i 2-staellningen med en heterotioalkyltiogrupp. | |
| AT394723B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen | |
| Chniti et al. | Highly diastereoselective synthesis of rigid 3-enamino-1, 5-benzodiazepines | |
| CA3167335A1 (en) | A compound for use in the treatment of tissue damage | |
| WO2021083438A1 (en) | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase - synthesis and use thereof for treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma | |
| DK150490B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater | |
| CA1082727A (en) | 4-(d-3-amino-3-carboxypropoxy) phenylglyoxylic acid oxime derivatives, nocardicin side chain | |
| SU1047391A3 (ru) | Способ получени производных рифамицина | |
| IE46389B1 (en) | Azetidinone derivatives | |
| JPS59205382A (ja) | アミノ２硫化物 | |
| KR850000048B1 (ko) | α-치환우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |