FR2488894A1 - Nouveaux derives n-methanesulfonique des istamycines a et b, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES N-METHANESULFONIQUE DES ISTAMYCINES A ET B PRESENTANT UNE TOXICITE INFERIEURE A CELLE DES ANTIBIOTIQUES DONT ILS SONT ISSUS TOUT EN AYANT UNE ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE ELEVEE. CES COMPOSES SONT PREPARES PAR N-SULFOMETHYLATION DES ISTAMYCINES CORRESPONDANTES A L'AIDE D'UN ALDEHYDE ET D'ACIDE SULFUREUX OU D'UN SULFITE. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT DES COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES A BASE DE CES DERIVES.
Description
La présente invention concerne des dérivés des ista-
mycines A et B présentant l'intérêt d'être moins toxiques que les istamycines dont ils sont issus. Il s'agit des dérivés de ces deux formes de l'antibiotique istamycine
avec l'acide N-méthanesulfonique.
Ces composés sont intéressants pour le traitement thé-
rapeutique des infections bactériennes de différentes ori-
gines. L'invention concerne également un procédé pour la
préparation de ces dérivés N-mêthanesulfoniques des ista-
mycines, ainsi que des compositions thérapeutiques qui
utilisent ces dérivés à titre de principe actif.
On connaît déjà les istamycines A et B, qui sont de nouveaux antibiotiques aminoglycosidiques découverts par les inventeurs de la présente invention et qui répondent à la formule générale: R1 R2 3 ' (I)
4 \ OC]
CH3P
COCH2NH2
CH3NH - 1 - _ _. H3
- 2 -82488894
dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène lorsque R2 est un radical aminé (istamycine A), et R est un radical
aminé quand R est un atome d'hydrogène (istamycine B).
Ces istamycines ont fait l'objet de différentes demandes de brevet, dont notamment une demande japonaise N 145 697/80, une demande anglaise N 2048855A, et une demande américaine
N 141.492.
Les istamycines A et B sont connues pour présenter une activité antibactérienne élevée contre une grande
variété de bactéries gram-négatives et gram-positives.
Il est connu par ailleurs que certains antibiotiques aminoglycosidiques ont été convertis en leurs dérivés N-méthanesulfoniques par réaction de Nsulfomethylation portant sur quelques-uns, ou sur la totalité des groupements
amino existant dans la molécule; ces dérivés N-méthanesul-
foniques ont présenté une toxicité inférieure à celle de l'antibiotique à partir duquel ils ont été obtenus. C'est le cas en particulier des dérivés N-méthanesulfoniques de la kanamycine A (Journal of Antibiotics, A 14, page 170
(1961)).
En outre, la demanderesse a montré qu'on pouvait synthétiser les dérivés N-méthanesulfoniques de la 3',4' dideoxykanamycine B en traitant le 3',4'dideoxykanamycine B par un aldéhyde et l'acide sulfureux, ou un sel alcalin de cet acide; le dérivé N-méthanesulfonique obtenu présente
effectivement une toxicité inférieure à celle de la 3',4'-di-
deoxykanamycine B de départ et est, par suite, plus inté-
ressant pour le traitement thérapeutique des infections
bactériennes (voir à cet égard la demande de brevet japo-
naise 39653/77, ainsi que les brevets anglais 1507118 et américain 4.091. 202). Plus récemment, il a été également
rapporté que l'on pouvait obtenir un dérivé N-méthanesulfoni-
que de l'antibiotique fortimycine, également moins toxique que l'antibiotique non modifié; ce nouveau dérivé présente
donc également une activité antibactérienne très intéres-
sante (voir à cet égard la demande de brevet japonaise
N0 38301/80).
De la même façon, si l'on pouvait synthétiser des dérivés des antibiotiques istamycines A et B présentant
une toxicité inférieure à celle des substances non modi-
fiées, on augmenterait ainsi les possibilités d'emploi de ces istamycines du fait de cette amélioration; la présente invention se propose donc de fournir de nouveaux
dérivés antibiotiques des istamycines A et B qui conser-
vent toute l'activité antibactérienne utile des istamy-
cines A et B de départ, mais présentent parcontre une
toxicité inférieure.
L'invention se propose, en outre, de fournir un
procédé intéressant de préparation de ces nouveaux déri-
vés antibiotiques de l'istamycine, ainsi que des composi-
tions thérapeutiques pour le traitement chez l'homme et chez l'animal des infections bactériennes de différente
nature.
Après d'importants travaux, on a pu, selon l'invention proposer un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés sulfoniques des istamycines A et B, dans lequel on fait réagir l'istamycine choisie répondant à la formule I indiquée plus haut sur un aldéhyde de formule
RCHO (III)
dans laquelle R a la signification qui sera donnée plus loin, et sur l'acide sulfureux ou un sulfite de formule générale
MHSO3 (IV)
dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou le cation ammonium. Les expérimentations toxicologiques qui ont été conduites ont montré que ces dérivés N-méthanesulfonique
des istamycines A et B présentent une toxicité bien infé-
- 4 -
rieure à celles des istamycines de départ.
Les istamycines A et B contiennent trois groupements amino et un groupement méthyl amino, c'est-à-dire quatre groupes susceptibles d'être N-méthyl sulfonés, ainsi que l'on pourra aisément s'en rendre compte en se reportant à la formule (I). Les composés selon l'invention sont donc des dérivés N-méthanesulfoniques de ces istamycines dans
lesquelles un, deux, trois ou quatre des groupes substitua-
bles ont eu un atome d'hydrogène remplacé par un groupement méthanesulfonate répondant à la formule
CHRSO3M (II)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl comportant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoyl substitué, tandis que M représente un
atome d'hydrogène, un cation de métal alcalin ou alcalino-
terreux ou le cation ammonium.
Bien entendu, le nombre total de radicaux amino ou méthyl amino N-méthane sulfonés existant dans un dérivé déterminé de l'istamycine A ou B dépend des conditions de la réaction, et notamment des proportions moléculaires d'aldéhyde et d'acide sulfureux (ou de sulfite) employé pour une proportion moléculaire d'istamycine A ou B.
L'invention concerne donc les nouveaux dérivés N-métha-
nesulfoniques des istamycines A et B répondant à la formule: R3 i CH3N o R1 R 1' o OR OCH CH3Y
COCH2NHR3
- 5 -
-5-.2488894
dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène lorsque R est un groupement -NHR3; - R est un groupement -NHR3 quand R est un atome d'hydrogène; l'un, deux, trois ou quatre des groupements R représente(nt) chacun un radical -CHRSO3M, tandis que le (ou les) autres
3 3
groupements R est (ou sont) un atome d'hydrogène, R étant, à son.tour, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyl ou un alcoyl substitué, soit un radical phényl ou phényl substitué o M est, soit un atome d'hydrogène, soit un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou le
cation ammonium.
Lorsque le radical R du groupe -CHRSO3M indiqué ci-
dessus est un radical alcoyl, de préférence, il peut être un alcoyl inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyl, éthyl, nbutyl et n-propyl; lorsque R est un radical alcoyl substitué, il peut être, par exemple, un alcoyl inférieur comportant un ou plusieurs substituants comme méthoxy ou chloro; comme exemple de tels groupements alcoyl substitués, on peut citer des groupements tels que le méthoxyméthyl, monochlorométhyl et le dichlorométhyl.'
Lorsque le radical R du groupe CHRSO3M indiqué ci-
dessus est un radical phényl substitué, il peut représenter
par exemple un p-méthoxyphényl ou un o-hydroxyphényl.
L'invention concerne en particulier: - un dérivé N-méthanesulfonique de l'istamycine A qui est un di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine A, ce qui correspond, dans la formule (I') ci-dessus, a R1'
R2'3
représentant un atome d'hydrogène, R, un radical -NHR3, deux des radicaux R3 représentant, chacun, un groupement -CH2SO3Na, et chacun des deux derniers groupements R étant un atome d'hydrogène;
-6 - 2488894
- un dérivé N-méthanesulfonique de l'istamycine A qui est un tri-Nméthanesulfonate trisodique de l'istamycine A, ce qui correspond, dans la formule (I'), à R1 représentant un atome d'hydrogène et R 2, un radical NHR, trois des radicaux R représentant chacun un groupement -CH2SO3Na, et le dernier R étant un atome d'hydrogène; - un dérivé N-méthanesulfonique de l'istamycine A qui est un tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine A, ce qui correspond, dans la formule (I'), à R' représentant un atome d'hydrogène, R2 up radical -NHR3, les quatre radicaux R représentant, chacun, un groupement -CH2SO3Na; - un dérivé Nméthanesulfonique de l'istamycine B qui est un di-N-méthanesulfonate disodique de 1'istamycine B, ce 2'
qui correspond, dans la formule (I') ci-dessus, à R repré-
sentant un atome d'hydrogène, R, un radical -NHR, deux des radicaux R3 représentant, chacun, un groupement -CH2SO3Na, et chacun des deux derniers groupements R étant un atome d'hydrogène; - un dérivé N- méthanesulfonique de l'istamycine B qui est un tri-N-méthanesulfonate trisodique de l'istamycine B, ce qui correspond dans la formule (I') à R2 représentant un atome d'hydrogène et R, un radical -NHR3, trois des radicaux R représentant, chacun, un groupement -CH2SO3Na, et le dernier R étant un atome d'hydrogène; - un dérivé N-méthanesulfonique de l'istamycine B qui est un tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine B, ce qui correspond, dans la formule (I') à R2 représentant
un atome d'hydrogène, R1 un radical -NHR, les quatre radi-
caux R représentant, chacun, un groupement -CH2SO3Na.
Pour ces exemples particuliers de mise en oeuvre de l'invention, on a donné pour les six dérivés mentionnés
ci-dessus, les caractéristiques physico-chimiques principales.
Dérivé 1) di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine A Formule brute C17H33N505(CH2SO3Na)2; ce composé se présente
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sous la forme d'une poudre incolore pour laquelle on ne
peut pas repérer de point de fusion défini car il se dé-
compose progressivement vers 213 C avant de fondre; il +
présente un pouvoir rotatoire de (a) + 710 (c 1, eau).
L'analyse élémentaire donne un pourcentage de soufre de 11,10 % alors que la valeur théorique correspondant à la
formule C17 33N505(CH2SO3Na)2 est de 10,31 %.
Dérivé 2) tri-N-méthanesulfonate trisodique de l'istamycine A Formule brute C17H32N505(CH2SO3Na)3; ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore pour laquelle on ne peut pas repérer de point de fusion défini car il se décompose progressivement vers 240 C avant de fondre; il présente un pouvoir rotatoire de (a)D + 67 (c 1, eau). L'analyse élémentaire donne un pourcentage de soufre de 12,95 %, alors que la valeur théorique correspondant à la formule C17H32N505(CH2SO3Na)3 est de 13,02 %
Dérivé 3) tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'ista-
mycine A. Formule brute C17H31N505(CH2SO3Na)4; ce compos se présente sous la forme d'une poudre incolore pour laquelle on ne peut pas repérer de point de fusion défini car il se décompose progressivement vers 225 C avant de fondre; +62C(cea)
il présente un pouvoir rotatoire de (a) 2 + 62 C (c 1, eau).
L'analyse élémentaire donne un pourcentage de soufre de 13,23 % alors que la valeur théorique correspondant à la
formule C17H31N505(CH2SO3Na4 est de 14,99 %.
Dérivé 4) di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine B Formule brute C17H33N505(CH2SO3Na)2; ce compose se présente sous la forme d'une poudre incolore pour laquelle on ne peut pas repérer de point de fusion défini car il se décompose progressivement vers 2600 C, avant de fondre; il présente un pouvoir rotatoire de (a)D + 750 (co,5,eau). L'analyse élémentaire donne un pourcentage de soufre de 10,04 %, alors que la valeur théorique correspondant à la formule
C17H33N505(CH2SO3Na)2 est de 10,31%.
- 8 - Dérivé 5) tri-N-méthanesulfonate trisodique de l'istamycine B Formule brute C17H32N505(CH2SO3Na)3; ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore pour laquelle on ne peut pas repérer de point de fusion défini car il se décompose progressivement vers 240 C avant de fondre; il présente un pouvoir rotatoire de (a)4 + 63 (c 1, eau). L'analyse D élémentaire donne un pourcentage de soufre de 13,40 % alors que la valeur théorique correspondant à la formule
C17H32N505(CH2SO3Na)3 est de 13,02 %.
Dérivé 6) tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine B. Formule brute C17H31N505(CH2SO3Na)4;ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore pour laquelle on ne peut pas
repérer de point de fusion défini car il se décompose progres-
sivement vers 234 C avant de fondre; il présente un pouvoir rotatoire de (a)D + 57 (c 1, eau); l'analyse élémentaire donne un pourcentage de soufre de 14,92 % alors que la valeur théorique correspondant à la formule C17H31N505(CH2SO3Na)4
est de 14,99 %.
Comme on peut le constater, chacun des nouveaux corps ci-dessus se présente sous la forme d'une poudre incolore sans point de fusion défini; dans tous les cas, cette poudre présente une bonne solubilité dans l'eau, est peu soluble dans les alcanols inférieurs - tels que le méthanol, l'éthanol et le butanol - peu soluble, également dans le tétrahydrofurane, le dioxane, le N-dimethylformamide, mais insoluble dans le
benzène et dans l'éther éthylique.
TOXICITE
Les dérivés N-méthanesulfonique des istamycines A et B selon l'invention présentent une toxicité remarquablement
réduite par rapport aux istamycines A et B, bien qu'ils con-
servent sensiblement la même activité antibactérienne élevée
des produits de départ.
La toxicité aigae chez la souris a été déterminée sur les différents dérivés N-méthanesulfonique selon l'invention selon le processus suivant: chaque composé à tester a été dissous dans 0,25 ml d'une solution saline physiologique et la solution en question a - 9 - ensuite été administrée par voie intraveineuse à un groupe de six souris (souche ICR, femelles adultes, poids moyen g 0,5 g), la quantité de produit dissous dans les 0,25 ml étant choisie pour permettre l'administration à chaque souris d'une dose de 1000 mg/kg. La toxicité aigUe des istamycines A et B a été déterminée simultanément par la même technique afin de permettre la comparaison. On a alors observé que les
souris traitées par les dérivés N-méthanesulfonique de l'is-
tamycine A ou B à cette dose de 1000 mg/kg ont toutes survécu
après deux semaines, tandis que les souris traitées à l'ista-
mycine A ou B par une dose de 200 mg/kg mouraient sous 24 h. Si l'on compare ce résultat à l'activité bactériologique telle qu'elle ressort du tableau rassemblant les valeurs des concentrations minimales inhibitrices vis-à-vis de différentes bactéries, on vérifie bien que les dérivés selon l'invention, qui présentent, toujours, une activité antibactérienne élevée, deviennent particulièrement intéressants du fait de leur faible
toxicité par rapport aux istamycines A et B initiales.
BACTERIOLOGIE
Les dérivés N-méthanesulfonique des istamycines A et B selon l'invention présentent, ainsi qu'on l'a déjà exposé, une activité antibactérienne élevée contre une large variété de souches bactériennes, tout comme les istamycines A et B. Par exemple, dans le tableau qui suit, ont été reportées les
concentrations minimales inhibitrices en mcg/ml du tri-N-mé-
thanesulfonate trisodique de l'istamycine B (dérivé 5) et du tétra-Nméthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine B (dérivé 6) vis-à-vis de différentes bactéries et ce, par la méthode standard de dilutions successives, en utilisant comme nutriment et milieu d'incubation de l'agar-agar, l'incubation étant effectuée à 37 C pendant 17 h; afin de permettre la comparaison, ont été indiquées en parallèle les concentrations minimales inhibitrices des antibiotiques de base, l'istamycine A et l'istamycine B, les déterminations étant effectuées de la
même manière. Dans ce tableau, par mesure de brièveté d'expres-
sion, les dérivés 5 et 6 ont été simplement désignés, en haut
des colonnes correspondantes, par "5" et "6", alors que l'is-
tamycine A est désignée par "A", et l'istamycine B, par "B".
- 10 -
Spectre d'activité antibactérienne des dérivés N-methanesulfoniques de l'istamycine B Microorganismes Staphylococcus aureus 209 P aureus Smith aureus ApOl Staphylococcus épidermis 109 Micrococcus flavus FDA 16 Sarcina lutea Bacillus anthracis Bacillus subtilis
NRRLB-558
Bacillus cereus
ATCC 10702
Corynebacterium bovis 1810 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Escherichia coli NIHJ K-12
K-12 R5
K-12 R388
K-12 J5R11-2
K-12 ML1629
K-12 ML1630
K-12 ML1410
K-12 ML1410 R81
K-12 LA290 R55
K-12 LA290 R56
K-12 LA290 R64
W677
JR66/W677
K-12 C600 R135
JR225 Concentrations minimales inhibitrices en mcg/ml 0.78 <0.20 1.56 1. 56 0.20 0.39 0.39 0.39 6.25 12.5 0.78 3.13 6.25 6.25 3.13 6.25 6.25 6.25 3.13 3.13 6.25 3.13 3.13 3.13 6.25 3.13 0.78 0.39 1.56 1.56 0.39 0.39 0. 39 0.78 6.25 6.25 1.56 A B 0.78
< 0.20
0.78 0.78 3.13 0.20 <0.20 <0.20 0.39 3.13 1.56 1.56
3.13 3.13
6.25 1.56
12.5 3.13
6.25 0.78
6.25 3.13
6.25 3.13
6.25 3.13
6.25 - 3.13
6.25 1.56
6.25 3.13
6.25 1.56
6.25 1.56
3.13 1.56
6.25 3.13
>100
3.13 1.56
0.39 <0.20 o.78 0.78 6.25 0.20 <0.20 <0.20 <0.20 1.56 O.78 0.78 1.56 1.56 3.13 1.56 1.56 1.56 1.56 3.13 1.56 1.56 1.56 1.56 0.78 3.13 12.5 o.78
- il -
Klebsiella pneumoniae
PCI602 3.13 3.13 1.56 1.56
22y3038 Shigella dysenteriae JS11910 6.25 12.5 3.13 3.13 flexneri 4B JS11811 6.25 12.5 6.25 3.13 sonnei JS11756 6.25 12.5 6.25 3.13 Salmonella typhi T-63 6.25 3.13 0.78 0.78 enteritidis 1891 6.25 6.25 3.13 1.56 Proteus vulgaris OX19 1.56 1.56 0.78 0.39 rettgeri GN311 25 50 25 12.5 rettgeri GN466 12.5 12.5 6.25 3.13 Serratia marcescens 12.5 25 6.25 3.13
SOU > 100 >100 >100 >100
4 >100 O>100 50 6.25
Providencia Pv16 25 25 6.25 25
2991 25 25 25 12.5
Pseudomonas aeruginosa
A3 12.5 12.5 6.25 1.56
N 12 >100 >100 100 12.5
H9 100 100 25 12.5
Hll >100 >100 100 25
TI-13 100 100 25 6.25
GN315 50 100 25 6.25
99 >100 >100 >100 100
B-13 >100 >100 >-100 2100
21-75 >100 >100 >100 25
PSTI >100 >100 100 25
IROS134/PU21 >100 >100 100 50
K-PslO2 100 100 50 12.5 Pseudomonas Pseudomonas G 7>100 >100 >100 >100 maltophilis GN907
- 12 - 2488894
POSOLOGIE - PRESENTATION
Les dérivés des istamycines A et B selon l'invention
peuvent être administrés par toutes les voies usuelles.
Par voie orale, on peut les présenter sous forme de poudre, gélules, comprimés, sirop ou suspension, par exemple. Si on doit les administrer en injection, par voie intra-péritonéale, intraveineuse ou intramusculaire, les processus sont similaires à ceux retenus pour les kanamycines; par exemple, pour le traitement,chez l'homme, d'une infection bactérienne par injection intramusculaire, on administre, en général, 100 à
2000 mg/jour au total, répartis en trois ou quatre injections.
Ces nouveaux dérivés N-méthane-sulfonique des istamycines A et B peuvent être préparés en traitant l'istamycine A ou B sous la forme, soit de la base libre, soit d'un de ses sels
d'addition.
- par un aldéhyde de formule
RCHO (III}
dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl comprenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un
radical alcoyl substitué, un radical phényl ou phényl sub-
stitué, et - par l'acide sulfureux ou un sulfite de formule générale
MHSO3 (IV)
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, le cation
d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou le cation ammonium.
Les dérivés N-méthanesulfonique selon l'invention con-
tiennent un nombre de groupements N-méthanesulfonate compris
entre 1 à 4, en fonction des proportions moléculaires d'aldé-
hyde et d'acide sulfureux - ou de sulfite - utilisées pour
une proportion moléculaire de l'istamycine A ou B à traiter.
En partant de ces trois produits de départ, la réaction peut être conduite:
- 13 - 2488894
- soit en faisant réagir, simultanément, l'aldéhyde, l'acide sulfureux ou le sulfite - sur l'istamycine choisie; - soit au contraire, en faisant réagir l'istamycine A ou B
choisie d'abord sur l'aldéhyde, puis sur l'acide sulfureux -
ou le sulfite -; - soit, enfin, en faisant réagir ladite istamycine, d'abord
sur l'acide sulfureux - ou le sulfite - puis sur l'aldhyde.
Ces différentes voies conduisent aux produits recherchés
avec des rendements comparables et industriellement satisfai-
sants. En particulier selon l'invention, on peut préparer les dérivés Nméthanesulfonique des istamycines A ou B de formule: R3 I CH3N. O' R2 ' OH (I1') OCH3 CH3 N
C31 3
COCH2NHR
dans laquelle: - R' représente un atome d'hydrogène lorsque R2 est un groupement -NHR3; - R est un groupement -NHR3 quand R est un atome d'hydrogène; l'un, deux, trois ou quatre des groupements R représentent
chacun un radical -CHRSO3M, tandis que le ou les autres grou-
pements R3 est ou sont un atome d'hydrogène, R étant, a son tour,
- 14 -
soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyl ou un alcoyl substitué, soit un radical phényl ou phényl substitué o M est, soit un atome d'hydrogène, soit un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou le cation ammonium en traitant l'istamycine A ou B sous la forme, soit de la
base libre, soit d'un de ses sels d'addition.
- par un aldéhyde de formule
RCHO (III)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl comprenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un
radical alcoyl substitué, un radical phényl ou phényl substi-
tué, et - par l'acide sulfureux ou un sulfite de formule générale
MHSO3 (IV)
dans lequel M a la même signification qu'indiqué plus haut.
Lorsque l'agent de réaction de formule (IV) est l'acide
sulfureux, c'est-à-dire quand M représente un atome d'hydro-
gène, celui-ci peut être apporté de façon pratique sous forme d'anhlydride sulfureux gazeux; bien entendu, on peut également
utiliser une solution aqueuse d'acide sulfureux.
Lorsque l'agent de réaction de formule (IV) est le sulfite d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'ammonium, lés sels acides correspondants, c'est-à-dire NaHSO3, KHSO3, LiHSO3,
NH4HS03, conviennent parfaitement pour cet usage.
En ce qui concerne maintenant les aldéhydes de formule(III) convenant pour la préparation des composés selon l'invention, on
peut utiliser le paraformaldéhyde, l'acétaldéhyde, le méthoxya-
cétaldéhyde, le monochloroacétaldéhyde, le dichloroacétaldéhyde,
* le glyoxal, le propionaldéhyde, le n-butylaldéhyde, le benzal-
déhyde, le p-méthoxybenzaldéhyde ou le salicylaldéhyde.
Ainsi qu'on l'a indiqué plus haut lors de la préparation des nouveaux composés de formule -(I') ci-dessus, on peut faire réagir d'abord l'un des composés (III) ou (IV) choisi sur l'istamycine A ou B.
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Par exemple, on peut conduire le procédé de préparation de telle sorte que l'on fasse d'abord réagir l'aldéhyde (III)
sur l'istamycine A ou B, ce qui donne la base de Schiff cor-
respondante; cette base de Schiff est alors isolée puis traitée avec l'agent de réaction (IV) pour conduire au dérivé N-métha- nesulfonique recherché de l'istamycine A ou B. On peut procéder de façon différente en commençant à faire réagir l'agent de réaction (IV) sur l'istamycine A ou B choisie, afin d'en faire un sel d'addition avec l'acide sulfureux; ce sel d'addition est ensuite traité par l'aldéhyde
(III) pour conduire au dérivé N-méthanesulfonique recherché.
Enfin, on peut faire réagir simultanément les agents de réaction (III) et (IV) sur l'istamycine A ou B afin d'obtenir le dérivé N-méthanesulfonique recherché; ceci peut se faire simplement en mélangeant ces agents (III) et tIV) afin de les ajouter à l'istamycine, soit en les apportant sous des formes qui sont déjà des combinaisons de ces deux agents de réaction
comme par exemple le monosulfite de glyoxal et l'hydroxymétha-
nesulfonate de sodium.
Il résulte clairement de ce qui a été indiqué plus haut
que les proportions moléculaires des agents de réaction al-
déhyde (III) et sulfureux (IV), par lesquels on traite les
istamycines A ou B, peuvent varier dans des proportions molé-
culaires de 1 à 4 pour une proportion moléculaire d'istamycine A ou B. Les dérivés N-méthanesulfonique obtenus en fin de synthèse contiendront un nombre de groupes méthanesulfonate fixés, qui sera bien entendu, dépendant des quantités d'agents de réaction (III) et (IV) utilisés au départ, mais, en général, correspondra à un, deux, trois ou quatre groupes méthanesulfonate par molécule d'istamycine A ou B. Dans la plupart des cas, le procédé selon l'invention peut être conduit en utilisant l'eau comme milieu réactionnel; toutefois, dans le cas o l'aldéhyde initial (III) est peu soluble dans l'eau, il est nécessaire d'ajouter une petite
quantité d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol.
- 16 - 2488894
La réaction s'effectue directement aux températures com-
prises entre 0 et 70 C, avec des temps de réaction variant de 24 h à 1/2 h. Pour la récupération du produit synthétisé dans le milieu réactionnel, le plus simple est de le précipiter par addition d'un solvant organique dans lequel ce dérivé est peu soluble, c'est-à-dire un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane ou le N,Ndimethylformamide. Le précipité incolore ainsi obtenu est filtré, lavé à l'alcool,(méthanol ou éthanol) puis séché, ce qui donne le dérivé Nméthanesulfonique de l'istamycine A ou B, avec des rendements qui ne sont jamais inférieurs
à 55'%.
L'identité et la structure des dérivés ainsi préparés
ont été contrôlés à la fois par l'absorption spectrophoto-
métrique infra-rouge ainsi que par dosage du formaldehyde libéré lors de l'hydrolyse de ces dérivés à l'aide d'acide
chlorydrique dilué.
Comme on l'a indiqué précédemment, les composés selon l'invention sont efficaces dans le traitement des infections
bactériennes. L'invention concerne donc également des compo-
sitions pharmaceutiques antibactériennes pour le traitement des infections de cette nature chez l'homme et l'animal, comprenant comme principe actif essentiel, une quantité suffisante d'un dérivé N- méthanesulfonique de l'istamycine A ou B de formule (I') combiné, si nécessaire, avec tout
excipient pharmaceutique acceptable.
En ce qui concerne l'exposé plus détaillé de la mise en oeuvre de l'invention, les exemples suivants décrivent la préparation de différents dérivés:
Exemple 1
di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine A On dissous 38,9 mg (0,1 millimole) d'istamycine A, sous la forme de la base libre, dans 0,15 ml d'eau, et on ajoute à la solution aqueuse ainsi obtenue 20,8 mg de NaHSO3
(0,2 millimole), et 6 mg (0,2 millimole) de paraformaldéhyde.
On soumet ensuite le mélange réactionnel à une agitation, à la température ambiante, pendant une douzaine d'heures, puis on ajoute 5 ml d'éthanol au mélange réactionnel limpide,
ce qui amène l'apparition d'un précipité incolore. Le préci- pité est rassemblé et séparé par filtration puis séché sous pression
réduite, jusqu'à ce qu'il présente un poids constant;
on obtient ainsi 34,2 mg (rendement 55 %) de di-N-méthanesul-
fonate disodique de l'istamycine A, poudre incolore ne présen-
tant pas de point de fusion défini, mais se décomposant pro-
o gressivement vers 213 C; pouvoir rotatoire (a)D + 710 (c 1, eau). L'analyse expérimentale permet de déterminer,pour le soufre,une proportion de 11,10 % (théorie 10,31 % pour la
formule C17H33N505 (CH2SO3Na) 2).
Exemple 2
tri-N-méthanesulfonate trisodique de l'istamycine A En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1 avec la même quantité d'istamycine A sous la même forme, dissoute dans la même quantité d'eau, mais traitée par 31, 2 mg
(0,3 millimole) de NaHSO3 et 9 mg (0,3 millimole) de formal-
déhyde, on obtient avec un rendement de 89 %, 65,4 mg de tri-Nméthanesulfonate trisodique de l'istamycine A, poudre incolore ne présentant pas de point de fusion défini, mais
se décomposant progressivement vers 240 C; pouvoir rota-
toire (a)25 + 670 (c 1, eau). L'analyse expérimentale permet de déterminer, pour le soufre,une proportion de 12,95 %
(théorie 13,02 % pour la formule C17H32N505(CH2SO3Na) 3).
Exemple 3
tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine A En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1 avec la même quantité d'istamycine A sous la même forme, dissoute dans la même quantité d'eau, mais traitée par 41, 7 mg (0,4 millimole) de NaHSO3 et 12 mg (0,4 millimole) de formaldéhyde, on obtient avec un rendement de 91 %, 77,7 mg de tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine A, poudre incolore ne présentant
pas de point de fusion défini, mais se décomposant progressive-
ment vers 225 C; pouvoir rotatoire (a)2)D + 62 (c 1, eau).
- 17 -
-18-
- 18 - 2488894
L'analyse expérimentale permet de déterminer, pour le soufre,une proportion de 13,23 % (théorie 14,99 % pour
la formule C17H31N505(CH2SO3Na)4).
Exemple 4
di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine B On dissous 38,9 mg (0,1 millimole) d'istamycine B, sous la forme de la base libre, dans 0,11 ml d'eau, et on ajoute à la solution aqueuse ainsi obtenue 20,8 mg de NaHSO3
(0,2 millimole), et 6 mg (0,2 millimole) de paraformaldéhyde.
On soumet ensuite le mélange réactionnel à une agitation, à la température ambiante, pendant une douzaine d'heures, puis on ajoute 2,4 ml d'éthanol au mélange réactionnel
limpide, ce qui amène l'apparition d'un précipité incolore.
Le précipité est rassemblé et séparé par filtration puis séché sous pression réduite, jusqu'à ce qu'il présente un poids constant; on obtient ainsi 42,5 mg (rendement 68 %) de di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine B, poudre incolore-ne présentant pas de point de fusion défini, mais se décomposant progressivement vers 260 C; pouvoir rotatoire (a)24 + 750 (c 0,5, eau). L'analyse expérimentale permet de déterminer,pour le soufre,une proportion de 10,04 % (théorie
,31 % pour la formule C17H33N505(CH2SO3Na)2).
Exemple 5
tri-N-méthanesulfonate trisàdique de l'istamycine B En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 4 avec la même quantité d'istamycine B sous la même forme, dissoute dans la même quantité d'eau, mais traitée par 31, 2 mg (0,3 millimole) de NaHSO3 et 9 mg (0,3 millimole) de formaldehyde, on obtient avec un rendement de 97 %, 71,7 mg de tri-N-méthanesulfonate trisodique de l'istamycine B, poudre incolore ne présentant pas de point de fusion défini, mais se décomposant progressivement
vers 240 C; pouvoir rotatoire (a)24 + 63 (c 1, eau).
D
- 19 2488894
L'analyse expérimentale permet de déterminer, pour le soufre,une proportion de 13,40 % (théorie 13,02 % pour
la formule C17H32N505(CH2SO3Na)3).
Exemple 6
tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine B En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1 avec la même quantité d'istamycine B sous la même forme, dissoute dans 0,4 ml d'eau, mais traitée par 41,7 mg (0,4 millimole) de NaHSO3 et 12 mg (0,4 millimole) de formaldéhyde, on obtient avec un rendement de 96 %, 81,8 mg de tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine B, poudre incolore ne présentant
pas de point de fusion défini, mais se décomposant progressi-
vement vers 234 C; pouvoir rotatoire (a)D7 + 570 (c 1, eau).
L'analyse expérimentale permet de déterminer, pour le soufre, une proportion de 14,92 % (théorie 14,99 % pour la formule
C17H31N505(CH2S 3Na)4)-
- 2 0 - 2488894
R EVEND! CATIONS
1 ) Nouveaux dérivés N-méthanesulfonique des istamycines A et B répondant à là formule: CH3N- R1' (I') OH OCH3 CH3N
COCH2NHR3
dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène lorsque R2 est un groupement -NHR; -.R est un groupement -NHR3 quand R est un atome d'hydrogène; l'un, deux, trois ou quatre des groupements R représente(nt) chacun un radical -CHRSO3M, tandis que le (ou les) autres groupements R est (ou sont) un atome d'hydrogène, R étant, à son tour, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyl ou un alcoyl substitué, soit un radical phényl ou phényl substitué o M est, soit un atome d'hydrogène, soit un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou le
cation ammonium.
- 21 - 2488894
2 ) Dérivé selon la revendication 1 ), caractérisé en ce que lorsque R est un radical alcoyl, il comporte au maximum
4 atomes de carbone.
3 ) Nouveau dérivé selon la revendication 2 ), caractérisé en ce que le radical alcoyl est substitué par un ou deux
groupements tels que méthoxy ou chloro.
4 ) Nouveau dérivé selon la revendication 1 ), caractérisé en ce que, lorsque R est un radical phényl substitué, ses
substituants sont des groupements tels que méthoxy ou hy-
droxy, en position ortho ou para.
) Di-N-méthanesulfonate disodique de l'istamycine A. 6 ) Tri-Nméthanesulfonate trisodique de l'istamycine A. 7 ) Têtra-Nméthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine A. 8 ) Di-Nméthanesulfonate disodique de l'istamycine B. 9 ) Tri-N-méthanesulfonate trisodique de l'istamycine B. ) Tétra-N-méthanesulfonate tétrasodique de l'istamycine B. 11 ) Procédé de préparation des dérivés Nméthanesulfonique des istamycines A ou B de formule: R3 CH3N R1 ' R2' - OH (I') OCH3
CH 3NI
COCH NHR3
- 22 -
dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène lorsque R2 est un groupement -NHR3; 2
- R est un groupement -NHR3 quand R est un atome d'hy-
drogène; l'un, deux, trois ou quatre des groupements R3 représentent chacun un radical -CHRSO3M, tandis que le ou les autres groupements R est ou sont un atome d'hydrogène, R étant, à son tour, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyl ou un alcoyl substitué, soit un radical phényl ou phényl substitué o M est, soit un atome d'hydrogène, soit un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou le cation ammonium consistant à traiter l'istamycine A ou B sous la forme, soit de la base libre, soit d'un de ses sels d'additirl - par un aldéhyde de formule
RCHO (III)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyl comprenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un
radical alcoyl substitué, un radical phényl ou phényl subs-
titué, et - par l'acide sulfureux ou un sulfite de formule générale
MHSO3 (IV)
dans lequel M a la même signification qu'indiqué plus haut.
12 ) Procédé selon la revendication 1 ), caractérisé en ce que
le milieu réactionnel utilisé est l'eau. -
13 ) Procédé selon l'une des revendications 11 ) ou 12 ),
caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre 0 et 70 C.
14 ) Procédé selon l'une des revendications 11 à 13 ),
caractérisé en ce que la durée de réaction est comprise entre 1/2 h et 24 h. ) Procédé selon la revendication 11 ), caractérisé en ce
que l'on traite,dans l'eauune proportion moléculaire d'is-
tamycine A ou B par deux, trois ou quatre proportions molé-
- 23 -
culaires de sulfite NaHSO3 et des proportions moléculaires
de paraformaldéhyde identiques à celles de sulfite, à tem-
pérature ambiante, pendant 12 h. ) Une composition thérapeutique pour le traitement des infections bactériennes chez l'homme et l'animal, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité effective d'agent antibactérien, selon la revendication 10), associéeavec
un excipient approprié au mode d'administration.
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