FI59412B - Foerfarande foer framstaellning av kristallint pivaloyloximetyl-d-(-)-alfa-aminobensylpenicillinat - Google Patents

Description

I5fir*l M (11)KUULUTUSjULK*l*U CQ419 ffiT· lJ ' ' utlXcgninosskrift 1 ‘ "Λ ··; 1 (51) Kv.ik.Wa.3 C 07 D 499/68 SUOMI—FIN LAND (*) Pttunttltakumui — PaMntamBknlnf 3079/T 3 (22) H*k«ml*pUvf _ AmSknlnitd*! 03-10.73 ’ (23) AlkupUvt—GHtlghutadtg 03-10.73 (41) Tullut lulkifuksl — Bllvlt offuntllg 07.Ol. 71 _ ,__ ^ , (44) Nlhtlvlktlpunon · kuuLulktlnin pvm.— . n

Patent· och reglaterstyreiaen ' ' Ansökan utiugd och uti.*kriftun pubiicund 30.01.8l (32)(33)(31) Utuolkuu»—Bugird prlorltut 06.10.72

Englanti-England (GB) 16317/72 (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produk- tionsaktieselskab), DK-2750 Ballerup, Tanska-Danmark(DK) (72) Ernst Torndal Binder up, T&strup, Hans Jurgen Petersen, Herlev,

Sven Liisberg, Vedbaek, Tanska-Danmark(EK) (7l) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä kiteisen pivaloyylioksimetyyli-D-(-)-ος-aminobent syyli peni-sillinaatin valmistamiseksi - Förfarande for framställning av kris-tallint pivaloyloximetyl-D-(-)-Ofc-aminobensylpenicillinat Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää kiteisen pivaloyylioksi-metyyli-D-(-)-CX-aminobentsyylipenisillinaatin valmistamiseksi, jonka kaava on / \ CH— C0-WH S 3 \ // I V_^ 3 (I) N-' NH2 lii--CH3

0=C-N-CH

x.

V "C00CH20C0C(CH3)3 ja jolla on seuraavat tunnusarvot: IR-spektrissä (KBr, 0,5 %) voimakkaat ab-sorptiojuovat kohdissa 3360, 3310, 1765_17l5 ja l680 cm 1, ja sulamispiste 115°-117°C.

Pivaloyylioksimetyyli-D-(-)-W-aminobentsyylipenisillinaatti on vapaassa muodossaan emäs ja sen yleinen rINN-nimi on pivampisilliini. Kirjallisuudessa joskus nähtävän väärinkäsityksen vuoksi nimeä pivampisilliini on usein 5941 2 2 käytetty tarkoittamaan pivaloyylioksimetyyli-D-(-)-0( -aminobentsyylipenisillinaatin hydrokloridia. On erityisesti tähdennettävä, että käsiteltävänä olevassa patenttihakemuksessa sanalla pivampisilliini tarkoitetaan yllä käytettyä oikeata rINN-määritelmää.

Pivampisilliini, sen valmistus ja käyttö on kuvattu suomalaisessa patentissa n:o 51 812. Kiteisenä pivampisilliinia ei kuitenkaan koskaan ole kuvattu ja tähän saakka kaikki yritykset sen kiteyttämiseksi ovat epäonnistuneet joskin eräät sen happoadditiosuolat kiteytyvät helposti.

Nyt on havaittu, että on mahdollista saada pivampisilliini kiteisenä.

Kiteinen pivampisilliini on tunnistettavissa IR-spektrinsä (kuvio l) ja röntgendiffraktiospektrinsä (kuvio 2) avulla.

Erityisiä tunnusarvoja ovat IR-spektrin absorptiokaistat 3360, 3310, 1765 - 17I+5 ja l680 cm ^ ja sulamispiste 115° - 117°C.

Tunnistamisessa voidaan myös käyttää yhdisteen liukoisuutta taulukon I liuottimiin.

Taulukko I

Liukoisuus huoneenlämpötilassa (n. 25°C)

Liuotin Mg pivampisilliinia/ml liuosta vesi 0,1 metanoli enemmän kuin 500 (hajoaa) etanoli 1+0 isopropanoli 12

Isopropyylieetteri 1 asetonitriili U50 sykloheksaani 0,15 petrolieetteri , kp. 60°-80°C 0,02 eetteri 10

Kuten yllä olevasta ilmenee, on kiteisen pivampisilliinin liukoisuus veteen erittäin pieni ja siten se sopii esim. lastentautien hoidossa käytettäviin suspensioihin. Lisäksi kiteisen pivampisilliinin tiheys on suurempi kuin sen suoloilla ja siten se myös on sopiva valmistettaessa pieniä annosteluyksikköjä, esim. tabletteja ja kapseleita.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan kiteinen pivampisilliini valmistetaan liuenneesta pivaloyylioksimetyyli-D-(-)-«(-aminobentsyylipeni silli naatista kiteyttämällä tämä orgaanisten nesteiden tai veden tai näiden seosten läsnäollessa lämpötilassa alle 50°C.

Lähtöaineena käytettyä pivampisilliiniliuosta saadaan neutraloimalla pi-vampisilliinisuola orgaanisella tai epäorgaanisella emäksellä.

3 59412 Käytettäessä yllä kuvatussa neutraloinnissa orgaanista emästä voi se muodostaa osan yllä kuvatusta kiteyttämisväliaineesta.

Pivampisilliinihydrokloridi voidaan esim. yksinkertaisesti liuottaa tai suspendoida orgaanisiin nesteisiin tai veteen tai niiden seoksiin ja neutraloida lisäämällä epäorgaanista tai orgaanista emästä, jolloin muodostuu haluttu kiteinen muoto.

Sopivia nesteitä ovat alemmat alifaattiset alkoholit, esim. metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja butanoli, petrolieetteri ja korkeammalla kiehuvat jakeet, sykloheksanoni, dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri , etyyliasetaatti, asetoni, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dioksaani ja asetonit-riili.

Neutraloinnissa voidaan käyttää useimpia epäorgaanisia ja orgaanisia emäksiä, esim. alkalimetallihydroksideja, maa-alkalimetallihydroksideja, -karbonaatteja tai -bikarbonaatteja, -fosfaatteja, -asetaatteja tai heikkojen orgaanisten happojen vastaavia suoloja. Voidaan myös käyttää ammoniumhydroksidia, ammo-niumkarbonaattia tai -karbamaatteja.

Sopivia orgaanisia emäksiä ovat trietanoliamiini, trietyyliamiini , dime-tyylibentsyyliamiini , di-isopropyylietyyliamiini, dietyyliamiini, n-propyyliamiini ja myös ioninvaihtohartsit.

On huomattava, että kiteinen pivampisilliini ja menetelmässä käytetyn emäksen ja pivampisilliinisuolaan sisältyvän hapon suola voivat kiteytyä samanaikaisesti. Tällaisessa tapauksessa haluttu kiteinen pivampisilliini saadaan talteen suodattamalla ja ei-haluttu suola poistetaan pesemällä. Käytettäessä ionin-vaihtohartsia annetaan pivampisilliinisuolaliuoksen virrata ioninvaihtohartsin läpi hapon poistamiseksi ja kiteinen pivampisilliini kiteytetään liuoksesta.

Eräässä toisessa toteuttamismuodossa valmistetaan lähtöaineena käytettyä pivampisilliiniliuosta hydraamalla katalyyttisesti sopivassa liuottimessa oleva pivaioyylioksimetyyli-D-(-)-O-atsidobentsyylipenisillinaattiliuosta pivampisil-liiniliuoksen muodostamiseksi. Kiteinen pivampisilliini voidaan katalyytin poistamisen jälkeen eristää liuoksesta esim. haihduttamalla tai saostamalla lisäämällä sopivaa toista liuotinta. Pivaloyylioksimetyyli-D-(- )-(*--atsidobentsyylipeni-sillinaatti on tunnettu yhdiste ja sen valmistusta on kuvattu suomalaisessa patentissa n:o 51 812, mutta voidaan käyttää muitakin välituotteita, joissa sivu-ketjun aminoryhmä on joko suojattu tai korvattu aminoryhmäksi helposti muutettavalla ryhmällä. Niinpä kiteistä pivampisilliinia voidaan myös valmistaa esim. hydraamalla yhdiste, jonka aminoryhmä on suojattu esim. bentsyylioksikarbonyy-lillä, tämän lähijohdannaisella tai trifenyylimetyyIillä. Tätä menetelmää kuvataan yksityiskohtaisemmin suomalaisessa patentissa n:o 51 812.

> 5941 2

Eräässä li sätoteuttamismuodoss a saadaan lähtöaineena käytettyä pivampisilliiniliuosta reaktion avulla, jossa pivampisiliiinisuolan happo poistetaan tunnettujen haponpoistoreaktioiden avulla, esim. lisäämällä vetyhaiogenideja epoksideihin , jolloin muodostuu halohyd-ri i nej ä.

Kuten hyvin tiedetään lääkkeitä käytetään mieluiten kiteisinä, joka on pysyvämpi kuin amorfinen muoto. Lisäksi lääkkeen kiteinen muoto on välttämätön, jotta se täyttäisi lääkkeiden viralliset puhtausvaatimukset.

Siksi pivampisiliiinia käytetään nykyisin kliinisesti kiteisen hydroklori di ns a muodossa, joka liukenee helposti veteen. Lääkekäyttöön on ehdotettu muitakin suoloja, esim. p-tolueenisulfonaattia, joka on niukkaliukoinen veteen. Tällaisilla lääkkeillä on kuitenkin epämiellyttävän kitkerä maku ja siksi niitä sopivimmin annetaan kapseleina tai tabletteina, so. päällystettyinä, mutta ei suspensioina esim. lastentautien hoidossa, koska farmakologisten valmisteiden kitkerää makua on erittäin vaikea peittää.

On havaittu, että kiteistä pivampisiliiinia voidaan edullisella tavalla käyttää lääkkeissä ilman kitkerää makua ja yllättäen kylläkin tämä on pysyvä yhdiste, joka absorboituu erinomaisesti.

Niinpä valmisteen, jonka koostumus on seuraava:

Pi vampi s i lii i ni a 1.62 mg

Karboksimetyyliselluloosaa 15 mg Sorbitolia (hienokiteistä) 2000 mg Makuaineita ym. 50 mg

Apuaineita 50 mg pysyvyys on kemiallisten analyysien mukaan sellainen, että aktiivisuus alenee n. 5 % varastoitaessa kaksi vuotta lämpötilassa 20°C ja suhteellisessa kosteudessa 1+0 %. Oli myös yllättävää, että veteen sekoitettuna valmistetta voitiin säilyttää kaksi viikkoa jääkaapissa pysyvyyden säilyessä tyydyttävänä.

Yllä mainittu farmakologinen valmiste, jota käytetään tartuntatautien hoidossa ja jonka ampisiliiinipitoi s uus suun kautta annon jälkeen veressä ja erinäisissä elimissä on suhteellisen suuri, sisältää pelkästään kiteistä pivampisiliiinia tai sen ohella muita aktiivisia aineosia sekoitettuina kiinteään kantajaan ja/tai lisäaineisiin.

Yllä mainittua valmistetta annettiin viidelle terveelle vapaaehtoiselle (aikuisia) ja kuten alla olevasta taulukosta II käy 5 59412 ilmi, se aiheutti suuria seerumikonsentraatioita ja suuren virtsaan erittymisen, jotka on alla ilmaistu veriheran konsentraatio- ja virtsaan erittyrni sarvoina.

Taulukko II

Ampisiliiinin seerumikonsentraatiot (mg/ml) ja virtsaan erittyminen (prosentteina antomääris sä) viidessä terveessä vapaaehtoisessa (aikuisia), kun on annettu suun kautta 10 ml "Pivampisi11ii-nin suspensiota suun kautta", jonka pivampisi11iiniemäs vastaa 250 mg ampisilliinia.

Tuntia annon jälkeen

Henkilö Veriheran konsentraatiot Virtsaan erittyminen 1/1+ 1/2 123 U 6 0-6 6-2U 0-2h HM 1,3 2 ,8 5 ,9 U,1 2,5 0 ,96 0,30 80 3 ,U 83 KA 1,7 U »1 7,7 3,9 1 ,6 1,10 0 ,27 68 2,1+ 70 BN 3,6 5 ,3 6 ,li 2,5 1,1 0,1+5 0,lU 82 1 ,7 81+ LA 2 ,8 6,1+ 9,6 2,8 1 ,2 0,69 0 ,21 75 1,9 77 LPe 5,L 5 ,8 7,7 3,3 2 ,1 0,8l 0 ,23 91 2 ,7 91*

Keskiarvo 3,0 1+ ,9 7,5 3,3 1,7 0,80 0,23 79 2,1+ 82

Yllä kuvattua koostumusta käytettiin myös kliinisessä kokeessa, ja sitä annettiin 1-3 vuoden ikäisille lapsille (6 potilasta), joita seuraavassa kutsutaan ryhmäksi A, sekä 0-1 vuoden ikäisille pikkulapsille (10 potilasta), joita seuraavassa kutsutaan ryhmäksi B.

Alla olevasta taulukosta III ilmenee ampisiliinin veriheran keskimääräinen konsentraatio, kun suun kautta on annettu 162 mg pivampisiliiinia (n. 125 mg ampisilliinia) yllä kuvatun suspension muodossa kullekin ryhmän A jäsenille sekä 8l mg pivampisi11iinia (n. 62,5 mg ampisilliinia) kullekin ryhmän B jäsenelle.

6 59412

Taulukko III

Ryhmä A Ryhmä B

1-3 vuotiaat 0-1 vuotiaat

Tuntia annon Veriheran kon- Tuntia annon Veriheran kon- jälkeen sentraatio jälkeen sentraatio /ug/ml /ug /ml 0,25 2,1+8 0 ,25 1,50 0,50 5,13 0,50 2,66 0,75 5 ,53 0,75 3,1*1 1.0 5,9*+ 1,0 3,56 2.0 1+,67 2 ,0 1 ,97 3.0 2,87 3,0 1 ,17 ** ,0 1,19 l+,0 0,55 6 ,0 0 ,25 6,0 0 ,10

Annettaessa yllä kuvatulla tavalla 162 mg ja vastaavasti 8l mg ryhmän A keskiarvo on ll+,l+ mg/kg pi vampi s i lii ini a ja ryhän B 12,7 mg/kg pivampisiliiinia.

Kuten yllä olevista arvoista ilmenee on absorptio nopea ja erinomainen.

Kemiallinen aine pivampisi11iini saattaa määrätyissä olosuhteissa pyrkiä polymeroitumaan tai muulla tavoin muuttumaan, ja on erittäin yllättävää, että uusi kiteinen pivampisi11iini on farmakologisten valmisteiden erinomainen ja parannettu aineosa.

Seuraavassa keksintöä kuvataan esimerkein.

Esimerkki 1

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 50 ml vettä, 10 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja 3,5 ml dietyyli ee11eriä lisättiin vähitellen huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 5,0 g piva-loyylioksimetyyli-D-(-)-Cx-aminobentsyylipenisillinaattihydroklori-dia seoksessa, jossa oli 75 ml vettä ja 5,2 ml eetteriä. Kiteinen sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja dietyylieet-terillä, jolloin saatiin pivampisi11iinia. Sen IR-spektri on oheisessa kuvas s a 1.

Esimerkki 2

Pivampisiliiini valmistettiin kiteisenä lisäämällä yhtä paljon pivampisi11iinihydrokloridivesi liuosta (liuos A) ja natriumbikarbonaatti vesiliuosta (liuos B) 500 ml:aan sekoitettua, 1~% die-tyylieetterin vesiliuosta 25°C:ssa. pH pidettiin alueella 6,0-6,5.

5941 2 τ

Liuos A

100 g pivampisiliiinihydrokloridi a 200 ml:ssa vettä, joka sisälsi lU ml di etyyli eetteriä.

Liuos B

20 g natriumbikarbonaattia 200 ulissa vettä, joka sisälsi 1*+ ml di e tyyli e et t eri ä .

Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin vielä puoli tuntia. Kiteinen tuote kerättiin suodattimelle ja pestiin 600 ml :11a vettä ja 200 ml :11a dietyyli eetteriä. Ilmassa kuivaamisen jälkeen sulamispiste oli 115°-ll6,5°C.

Esimerkki 3

Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10 g pivampi-si1liinihydroklori di a 50 ml:ssa vettä ja 3,5 ml:ssa di etyyli eetteriä lisättiin 2 g natriumbikarbonaattia 20 ml:ssa vettä. Lisäys päättyi 20 - 30 minuutin kuluttua ja seosta sekoitettiin vielä puoli tuntia. Kiteinen tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 60 ml:lla vettä ja 20 ml :11a dietyylieetteriä ja kuivattiin ilmassa. Pivampisiliiinin sulamispiste oli llU-ll6°C.

Esimerkki 1*

Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 200 g natriumbikarbonaattia 8 litrassa vettä ja 1,U litrassa asetonitrii1iä lisättiin ymppäysaineena 20 g aikaisemmin valmistettua pivampisil-liinia. Lisättiin n. tunnin aikana huoneenlämpötilassa 1 kg 1 litraan vettä liuotettua pivampisiliiinihydrokloridi a. Lisäysnopeu11a vähennettiin ensimmäisten 15 minuutin aikana.

Seos suodatettiin ja jäännöstä pestiin 5 litralla isopropano-livesiliuosta (1:U ) , sitten 2,5 litralla isopropanolia ja lopuksi 2,5 litralla heksaania (tekninen laatu, kiehuma-alue 50° - 70°C). Näin saatua kiteistä pivampisiliiinia ilmakuivattiin yli yön = 216,7°.

Puhtaus 102, U % (jodometrinen määritys, standardina pivampi-s i Hi ini hydroklori di ) .

Tässä ja seuraavissa esimerkeissä ominaiskiertokyky määritettiin liuottamalla 100,0 mg pivampisiliiinia 5,0 ml:aan 99~% etanolia 10 ml:n mittapullossa. Liukenemisen jälkeen mittapullo täytettiin merkkiin 0,1-n kloorivetyhapolla.

Seuraamalla yllä kuvattua menetelmää saadaan samanlaisia tuloksia korvattaessa as etonitrii1i asetonilla, etyyliasetaatilla, 8 5941 2 dimetyyli formamidilla tai dimetyylisulfoksidi 11a.

Esimerkki 5

Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 200 g natriumbikarbonaattia 8 litrassa vettä ja 2 litrassa isopropanolia lisättiin ymppäys aineena 20 g kiteistä pivampisiliiinia. Lisättiiin n. tunnin aikana huoneenlämpötilassa 1 kg b litraan vettä ja 1 litraan isopropanolia liuotettua pivampisi1liinihydrokloridi a. Lisäys-nopeutta vähennettiin ensimmäisten 15 minuutin aikana.

Seos suodatettiin, pestiin viidellä litralla isopropanolive-siliuosta ( 1: 1+) , sitten 2,5 litralla isopropanolia ja lopuksi 2,5 litralla heksaania (kiehuma-alue 50°-T0°C). Näin saatua kiteistä pivampisilliinia kuivattiin ilmassa yli yön, /C<7p° = 215,7°.

Puhtaus 100,¾ % (jodometrinen määritys, standardina pivampi-silliinihydrokloridi).

Pivampisiliiinin saannot olivat myös suuria korvaamalla yllä käytetty isopropanoli n-butanolilla, n-propanoli11 a , etanolilla tai metanolilla.

Esimerkki 6

Voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 50 ml di-iso-propyyli e etteriä , 2 g natriumbikarbonaattia ja 10 g ureaa lisättiin 10 g pivampisiliiinihydrokloridi a LO ml:ssa vettä, lisäys päättyi 20 - 30 minuutin kuluttua ja seosta sekoitettiin vielä puoli tuntia. Kiteinen pi vampisi11iini eristettiin suodattamalla ja pestiin 60 ml:lla vettä ja 20 ml:lla di-isopropyylieetteriä.

Esimerkki 7

Suspendoitiin 25 g pivampisiliiinihydrokloridi a 250 ml:aan sykloheksaania. Lisättiin L,0 g ammoniumkarbamaattia ja 0,25 g kiteistä ymppäys ai ne11a. Kun oli voimakkaasti sekoitettu puolitoista tuntia lisättiin 125 ml vettä, seos suodatettiin ja jäännöstä pestiin 150 ml:lla vettä ja 150 ml:lla sykloheksanonia. Näin saatua pivampisilliinia kuivattiin ilmassa, /C*7p0 = +212°.

Samanlaisia tuloksia saatiin korvaamalla yllä käytetyt syklo-heksaani ja ammoniumkarbamaatti di-isoporpyylieetteri-ammoniumkar-bonaatilla, heksaani-ammoniakilla ja di-isopropyyli eetteri-ammonia-killa.

Esimerkki 8

Suspendoitiin 750 g pivampisilliinihydrokloridi a 6750 ml:aan heksaania (tekninen laatu, kp 60°-80°C), jossa oli 750 ml isopropanolia. Hyvin sekoitettuun suspensioon lisättiin n. tunnin aikana 9 59412 2UT g trietanoliamiinia ja 375 ml isopropanolia. Lisäksi lisättiin 75 ml isopropanolia seinämien huuhtelemiseksi.

Sekoitusta jatkettiin puoli tuntia ja lisättiin 3750 ml vettä (vesifaasin pH n. 7)· Puolen tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodoskakkua pestiin 7500 ml:lla vettä, 1500 ml:lla isopropanolia (-10°C ) ja H000ml:lla heksaania (kp. 60°-8o°C). Näin saatu kiteinen pi vampi s i lii i ni kuivattiin huoneenlämpötilassa. /£>/ = 215°, puhtaus 99,0 % (jodometrinen määritys, standardina pivampisi11ii-nihydrokloridi).

Yllä kuvatussa menetelmässä saatiin hyviä tuloksia myös korvaamalla heksaani di-isopropyy1ieetteri 1lä ja korvaamalla trietano-liamiini dietanoliamiinilla, trietyyliamiini11 a tai n-propyyliamii-ni11a.

Esimerkki 9

Dispergoitiin 10 g pivampisiliiinihydrokloridi a 50 mitään isopropanolia. Lisättiin tiputtaen ja huoneenlämpötilassa sekoittaen 3,1+ ml di-i s opr opyyli etyy li ami ini a , jolloin muodostui kirkas liuos. Kahden tunnin kuluttua 0°C:ssa kiteinen pivampisiliiini kerättiin suodattimelle ja pestiin pienellä määrällä isopropanolia ja di-i s opropyyli e ett eriä , /ö<7^ = +217*2°, puhtaus 99,1 % (jodo-metrinen määritys, standardina pivampisiliiinihydrokloridi).

Esimerkki 10

Voiraakkasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 1 litra 1*0 g natriumbikarbonaattia sisältävää vettä ja 1 litra di-isopropyyli-eetteriä, lisättiin ymppäys aineena L g kiteistä pivampisiliiinia. Lisättiin puolen tunnin aikana huoneenlämpötilassa 200 g pivampi-silliinihydrokloridia 800 ml:ssa vettä. Kun oli vielä sekoitettu 15 minuuttia suspensio suodatettiin ja jäännöstä pestiin 1250 ml:lla vettä ja 800 ml:lla di-isopropyyli eetteriä. Vuorokauden tehokkaan kuivaamisen jälkeen ilmassa saatiin kiteinen pivampisil-liini, = +215,8°, puhtaus 99,3 % (j odometrinen määritys, standardina pi vampi s ilii inihydrokloridi).

Seuraamalla yllä kuvattua menetelmää ja korvaamalla natriumbikarbonaatti dinatriumvetyfosfaatilla saatiin samanlaisia tu loksia.

Esimerkki 11

Voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 200 g pivampi-silliinihydrokloridia 2 litrassa vettä ja 1 litrassa di-isopropyy-lieetteriä lisättiin ymppäysaineena U g kiteistä pivampisi11iinia.

10 5941 2

Lisättiin puolen tunnin aikana huoneenlämpötilassa 59,7 g tri etanoli ami ini a 300 ml:ssa vettä (lopullinen pH 6,7-6,9). Sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia ja seos suodatettiin. Pestiin perusteellisesti 1,25 litralla vettä ja sitten 600 ml:lla di-isopropyy-lieetteriä, jolloin saatiin kiteinen pivampisilliini , sp. 113°-115°C. Ζ'θί7ρ° = +216°.

Esimerkki 12

Tehokkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 250 ml vettä, 10 g natriumbikarbonaattia, 250 ml heksaania (kiehuma-alue 60°-8o°C) ja 15 ml n-butanolia lisättiin 1 g ymppäysai nett a. Lisättiin tunnin aikana huoneenlämpötilassa 50 g 200 ml:aan vettä liuotettua pivampisiliiinihydrokloridi a. Seos suodatettiin ja jäännöstä pestiin 250 ml :11a isopropanoli-vettä (1:¾) , 150 ml:lla isopropanolia ja 300 ml:lla heksaania (kp. 60°-80°C). Kun oli kuivattu yli yön 25°C:ssa saatiin kiteinen pivampisilliini, sp. llU°C , fc<ll° = +219,1°.

Esimerkki 13

Liuotettiin 0°C:ssa 12,7 g pivampisilliinihydrokloridi a 25Ο ml:aan vettä. Lisättiin voimakkaasti sekoittaen 500 ml dietyy-lieetteriä ja 10 g natriumbikarbonaattia. Kerrokset erotettiin ja eetteri faasia uutettiin 250 ml:11a jäävettä. Kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin osa eetteri liuosta vakuumissa, jolloin muodostui kiteinen, väritön sakka. Tämä haluttu yhdiste kerättiin suodattimelle , pestiin kylmällä dietyylieetterillä ja kuivattiin, sp. 113°-115°C, /b<7^ = +223,8° (c = 1 0,1-n kloorivety hapossa), IR (KBr , 0,5 $):3360 , 3310 , 17 6 5 - 17^5 ja l680 cm"1.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C22H29N3°6S: C 57,00 H 6,30 N 9,07 S 6,92 %

Saatu: C 56,97 H 6,3¾ N 8,90 S 7,05 %

Esimerkki 1¾

Sekoitettiin 0°C:ssa 13,1 g pivampisiliiinitosy1aattihydraat-tia ja 50 ml isopropanolia ja lisättiin tiputtaen 3^5 ml di-iso-propyyli etyyli ami ini a. Puolen tunnin kuluttua kiteinen sakka kerättiin suodattimelle, pestiin 25 ml:lla isopropanolia ja 50 ml:lla heksaania (kp. 60°-80°C) ja ilmakuivattiin , jolloin saatiin kiteistä pi vampi s i lii ini a , sp. ll^-ll6°C.

11 5941 2

Esimerkki 15

Suspendoitiin 13,1 g pivampisiliiinitosy1aattihydraattia 50 ml:aan tert.-butanolai. Lisättiin sekoittaen 25°C:ssa 2,75 ml trietyy1iamiinia. Muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin tunti, jolloin syntyi sakka. Kiteinen pivampisiliiini eristettiin suodattamalla, pestiin 25 ml:lla tert.-butanolia ja 50 ml:lla heksaania (kp. 60°-80°C) ja ilmakuivattiin.

Esimerkki l6

Lisättiin 0°C:ssa 10 g pivampisiliiinihydrokloridia h 0 ml:aan propyleenioksidi a ja liuosta seisotettiin 20 tuntia 0°C:ssa.

Propyleenioksidi poistettiin vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin 1+0 ml:ssa isopropanolia. Kiteinen tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 25 ml :11a isopropanolia ja 50 ml:11a heksaania (kp. 50°-70°C) ja kuivattiin lopuksi ilmassa.

Esimerkki 17

Huuhdeltiin typellä liuosta, jossa oli 9,8 g pivaloyylioksi-metyyli-D-(-)- Oc-atsidobentsyylipenisiliinaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 200 ml:ssa isopropanolia.

Lisättiin 5 g 10-$ palladium-hiiltä ja kuplitettiin vetyä seoksen läpi sekoittaen tunti 0°C:ssa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja etyyliasetaatti poistettiin osittain haihduttamalla vakuumissa. Lisättiin 100 ml isopropanolia ja lopuksi tilavuus supistettiin 50 ml:ksi, jolloin pivampisiliiini kiteytyi vähitellen. Yhdiste eristettiin suodattamalla, pestiin isopropano-lilla ja kuivattiin ilmassa,, sp. 113°-ll6°C, = +213,3°.