JP2003514925A - ベータ−シクロデキストリン及び関連化合物の部分メチルエーテルの結晶性混合物 - Google Patents

ベータ−シクロデキストリン及び関連化合物の部分メチルエーテルの結晶性混合物

Info

Publication number
JP2003514925A
JP2003514925A JP2001538979A JP2001538979A JP2003514925A JP 2003514925 A JP2003514925 A JP 2003514925A JP 2001538979 A JP2001538979 A JP 2001538979A JP 2001538979 A JP2001538979 A JP 2001538979A JP 2003514925 A JP2003514925 A JP 2003514925A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
ether
composition
crystalline
beta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001538979A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョゼフ・ピサ
Original Assignee
ピサ・アンド・ピサ・エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ピサ・アンド・ピサ・エルエルシー filed Critical ピサ・アンド・ピサ・エルエルシー
Publication of JP2003514925A publication Critical patent/JP2003514925A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

(57)【要約】 穏やかな塩基性条件下で合成されるシクロデキストリンの所定の混合物は、容易に結晶化する混合物と、同様の組成の混合物であって、非晶質性を維持するものに分離可能である。したがって、結晶及び／または非晶質状態の成分の特有の利点を、一つの反応生成物から得ることが可能である。該生成物の結晶性及び非晶質性の両方の成分が、包接錯体を形成する優れた性能を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９９９年１１月１２日に出願された仮出願６０／１６４，９４９
より優先権を主張するものである。
【０００２】 本発明は、結晶化の性能を有するシクロデキストリンの部分エーテルの混合物
及び、これ等の混合物の、別の化合物を可溶化及び安定化するための使用に関す
る。
【０００３】
【従来の技術】
シクロデキストリンは、いわゆる親シクロデキストリンである、アルファ-、
ベータ-、及びガンマ-シクロデキストリンからなる、またはこれらから誘導され
る化合物群である。アルファ-、ベータ-、及びガンマ-シクロデキストリンは、
それぞれ６、７、または８のグルコース残基からなる結晶性オリゴ糖であり、残
基が１乃至４のアルファグリコシド結合によって結合してマクロ環を形成してい
るものである。シクロデキストリンはそのマクロ環中に他の化合物を包接する性
能を有する。この過程には化学結合は形成されず、包接錯体の形成と呼称される
。シクロデキストリン官能をホストとし、一方では包接される化合物はゲストと
呼称される。シクロデキストリンによって形成される包接錯体は、薬剤、化粧品
成分、及びパーソナルケア製品、染料、農薬、及び無機ナノ粒子等のゲストの可
溶化及び安定化のために有用である。
【０００４】 包接錯体を形成する性能を改善するためには、親シクロデキストリンは誘導体
に変換されねばならない。シクロデキストリンの各グルコース残基は、置換（例
えばエーテルに変換）可能な、一つの第一級ヒドロキシル（ＯＨ−６）及び二つ
の第二級ヒドロキシル（ＯＨ−２及びＯＨ−３）を有する。こうした反応によっ
て得られる最終生成物は、化学的に別個のシクロデキストリン誘導体、または置
換基の数及び位置において相違する部分的にエーテル化されたシクロデキストリ
ンを成分とする混合物のいずれかになりうる。
【０００５】 シクロデキストリン誘導体の既知の混合物は、安定且つ非結晶性（すなわち非
晶質性）の形態で存在する。強塩基性条件下で合成されたシクロデキストリンの
部分メチルエーテルは、広範に使用される非晶質性混合物を供する（米国特許５
，７１０，２６８；世界知的所有権機関９４／０２５１６；米国特許４，７４６
，７３４；独国特許２９４，２６７）。シクロデキストリンの部分的にメチル化
された誘導体を含む、かかる構成物は 、非常に塩基性の低い条件下で合
成可能である（最小有効塩基性度）。（米国特許５，６８１，８２８、米国特許
５，９３５，９４１；米国特許６，００１，８２１；世界知的所有権機関９２／
２２６３０参照）後者の混合物の成分は、比較的に数として少なく、第二級ヒド
ロキシルの置換が優勢である。それにもかかわらず、調製された混合物は非晶質
性状態で存在することが判明した。シクロデキストリンの部分２-ヒドロキシプ
ロピルエーテルの非晶質性混合物（米国特許５，０９６，８９３；米国特許４，
８７０，０６０）は、このクラスに属し、強塩基性度乃至中程度の強塩基性度を
使用して製造される。
【０００６】 多数の化学的に別個（且つ結晶性）のシクロデキストリン誘導体が既知である
（A. R. Khan, et al., Chemical Reviews, 98, 1977-1996, 1998; A. R. Hedge
s, Chemical Reviews, 98, 2035-2044, 1998）。著しく有用なものには、酵素反
応によって工業的に製造されるマルトシル-ベータ-シクロデキストリン（米国特
許４，９３１，３８９）及び、強塩基性媒質中におけるバリウム塩の存在下での
反応によって製造されるヘプタキス（２，６-ジ-Ｏ-メチル）-ベータ-シクロデ
キストリンが含まれる。スケールアップに適さない方法によって製造される、研
究により生じた多くの化合物から、幾つかの化学的に別個であって結晶性の、ベ
ータ-シクロデキストリンのメチルエーテル及び２-ヒドロキシプロピルエーテル
が既知である（K. Takeo et al., Die Starke 28, 226-227, 1976; K. Takeo et
al., Carbohydrate Research, 187, 203-221, 1989; C. T. Rao et al., Journ
al of Organic Chemistry, 56, 1327-1329, 1991; J. Jindrich et al., Carboh
ydrate Research, 266, 75-80, 1995）。これ等の特定の化合物の結晶性は、こ
れらが混合物としてではなく、別々に別個の存在として存在することによると考
えられてきた。ここに記載される種類のシクロデキストリン誘導体の多くに適応
することのできる、結晶格子の存在の可能性は、考慮されなかった。
【０００７】 水溶性シクロデキストリン誘導体は、その調製後、水溶性副生成物、すなわち
無機塩及び低分子量有機化合物とは分離せねばならない。これは、拡散に基づく
方法によって、イオン交換樹脂を用いた脱塩化によって、または有機溶媒を用い
た沈降によって成されてきた（A. R. Hedges, Chemical Reviews, 98, 2035-204
4, 1998）。拡散に基づく方法においては、生成物及び副生成物の水溶液を半透
膜と接触させるが、これはその製法によって、拡散させようとする生成物よりも
小さい分子のみを透過させうる。膜の反対側は、水と接触しているか、少なくと
も水で覆われている。副生成物のより小さな分子は、その濃度のより低い水の側
へと膜を透過する。水の分子は、同様の物理法則に従うため、逆方向に流れる。
この水流は、所望の生成物の望ましからぬ希釈につながるが、生成物／副生成物
側の圧力の増大により回避することができ、逆行させることさえできる。透析法
においては、実験室での使用のように、膜の生成物／副生成物側の圧力は、膜を
透過する所望の生成物への水の流れを完全に防ぐほど充分に大きくない。この流
れを防ぐか、または逆行させるほど充分に大きな圧力をかけられる頑丈な装置は
、逆浸透装置として既知である。特定の副生成物（ただしカルシウム塩ではない
）のシクロデキストリン誘導体からの除去のための逆浸透装置の使用は、米国特
許５，８３１，０８１に開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、結晶性成分と非結晶性（非晶質性）成分とに分離可能な、シクロデ
キストリン誘導体の所定の混合物を製造するための手段を提供する。結晶化では
、別個の化合物を分離することにはならない。むしろ、結晶性成分と非結晶性成
分との両方が一以上の化合物の混合物として残る。結晶性状態及び非晶質性状態
は、相違する別個の利点に関連する。本発明は、両方の状態の利点を有する構成
物を、一つの反応生成物から利用可能にするものである。ここに記載のデータは
、結晶性状態及び非晶質性状態の両方の成分がシクロデキストリン残基毎に有す
る置換基の数は類似していてよく、特定のシクロデキストリン生成物の結晶体特
性の決定のために重要なのは置換基の位置であることを示す。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、結晶性成分及び非晶質性成分を含有する親シクロデキストリンの部
分エーテルの混合物を含む物質の構成物であって、結晶性成分が、全エーテル置
換基がグルコース残基の数の二倍よりも少ないシクロデキストリンからなる構成
物を提供する。これにより、シクロデキストリンの部分エーテルの混合物を含む
結晶性成分を得ることができる。これらの結晶性シクロデキストリンは、薬剤、
農薬、反応媒介剤、化粧品、染料、及び触媒等の活性剤との、新規且つ有用な包
接錯体を形成することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
水酸化カルシウム（すなわち最小有効塩基性度の塩基）及び低温を使用するベ
ータ-シクロデキストリンのメチル化の際、生成物の濃縮溶液から結晶が分離す
るのが観察された。こうして得られた結晶性相は、単結晶内に、化学的に別個の
多数の化合物を含有しているが、これらは、他の局面の中でも、分子毎のメチル
の数によって相違している。このことは本発明のかかる構成物を従来の構成物と
区別しており、ここでは単結晶相の存在が化学的特性と関連していた。これらの
結晶を種として使用して、最小有効塩基性度の条件下で行われる、ベータ-シク
ロデキストリンの部分メチルエーテルの他の混合物の結晶化が可能であった。ア
ルファ-及びガンマ-シクロデキストリンの対応する誘導体から、及びベータ-シ
クロデキストリンの部分ヒドロキシプロピルエーテル、ベータ-シクロデキスト
リンの部分カルボキシメチルエーテル、及びベータ-シクロデキストリンの部分
エチルエーテルの類似の混合物からは、結晶性相がやがて得られたが、ずっと低
収率であった。ベータ-シクロデキストリンの部分メチルエーテルを含むこれら
全ての場合において、反応生成物は結晶性相と非晶質性相との両方を含んでいた
。
【００１１】 本発明のシクロデキストリンの部分メチルエーテルの結晶性混合物は、全般の
置換の程度において、結晶化の容易性において、水への溶解度において、及び包
接錯体の形成におけるホストとしての役割を果たす性能において、様々に異なる
形態で製造可能である。本発明のかかる構成物の非結晶性成分もまた、置換度及
びホストとして作用する性能において様々に異なっていてよい。
【００１２】 現在使用されているシクロデキストリン誘導体の多くは、非晶質性混合物であ
る。使用者の観点からは、非晶質特性を有する混合物の主な利点は、その包接錯
体を高溶解性にすることである。非晶質状態の混合物の主要な欠点は、所与の時
間においてシクロデキストリン成分の不都合な特性が完全に明らかになることで
ある。シクロデキストリンの部分メチル並びにヒドロキシプロピルエーテルの非
晶質性混合物の成分は、置換度が高く、吸湿性である。これは例外なく全混合物
をべたつかせ、貯蔵及び機械処理を困難にする。別の欠点は、「結晶性」なる語
がほぼ普遍的に純粋な感じを伝え、「非晶質性」なる語はまったく反対である点
である。
【００１３】 製造者の観点からは、非晶質状態は、粗製の反応生成物が最終生成物において
要求される全ての純度基準を満たしていることを要する。非晶質性構成物に使用
するための精製方法には、大スケールの製造のためにコスト的に十分に有効なも
のはない。その一方で、結晶性物質は、所望の純度が達成されるまで安価に再結
晶可能である。再結晶の有効性は、調節機関（regulatory agencies）によって
十分認識されている（例えば、製薬等級のグルコース及びスクロースの製造）。
【００１４】 実施例1には、水酸化カルシウムを使用するシクロデキストリンの結晶性部分
メチルエーテルの製造が記載されている。結果は、混合物の結晶性成分のメチル
化のレベルとして、分子毎のメチル基の数が母液中に残る非晶質性成分のそれと
は大きく相違しないことを示している。ベータ-シクロデキストリンの部分メチ
ルエーテルの精製された多成分混合物の結晶化が起こる容易性及び速さは、その
成分が同形であることを示唆している。実施例1は、また、逆浸透装置が生成物
の単離に有効に使用可能であることを示している。
【００１５】 実施例2には、結晶性相がシクロデキストリンの多数の反応生成物からb分離可
能であることが示されている。水酸化カルシウムに加えて穏やかな塩基を使用し
て製造される、ベータ-シクロデキストリンのメチル化の生成物もまた、構成物
中に使用可能であって、低収率ではあるが結晶性生成物を供する。実施例2の結
果もまた、多数の付加的因子が該混合物の結晶性成分の収率に影響を与えること
を示している。結晶性成分の収率は、使用した反応温度が低く、アルキル化剤が
より少ない場合に向上する。これらの因子は、反応生成物中に存在する別個の化
合物の数及び多様性を減少させるため、結晶化効率に影響を与えることが予期さ
れる。驚くべきことに、アルカリ化剤の間には差異があり、硫酸ジメチルはヨウ
化メチルよりも高い収率を挙げた。結晶性成分の収率は、バリウムイオンが反応
混合物に加えられた際に増大した。ベータ-シクロデキストリンの部分メチルエ
ーテルは、アルファ-及びガンマ-シクロデキストリンのものよりも格段によく結
晶化することが判明した。置換基のサイズの変化（例えば、小さなメチルからよ
り大きなエチル、カルボキシメチル、2-ヒドロキシプロピル置換基への移行）も
また、誘導体の結晶を形成する性能を低減した。2-ヒドロキシプロピル基を試験
した際、シクロデキストリン残基毎に二つ以下のヒドロキシプロピル基を有する
成分のみが、得られた結晶中で検出可能であった。
【００１６】 実施例3の結果は、結晶性相の成分の構造を示し、そのいくつかの特性を説明
している。ベータ-シクロデキストリンのメチル化生成物の単結晶が、必要な全
ての分析のために十分なほど大きく成長した。この結晶は、結晶体の１７％の水
を含んでいた。この結晶の置換パターンの分析（J. Reuben, Carbohydrate Rese
arch, 1986, 157, 201-213、及びここに記載の参考文献）により、唯一起こった
メチル化はＯＨ−２ヒドロキシルにおけるもののみであり、これらも全てがメチ
ル化されたわけではないことが明らかになった。同様の結晶のマススペクトルは
、分子毎にメチル基が１乃至７である種の存在を立証した。これらの結果は、結
晶が同形の２-Ｏ-オリゴメチルベータ-シクロデキストリンによって形成される
ことを証明した。ＯＨ-６ヒドロキシルにおけるメチル化がないこともまた、ter
t-ブチルエーテルの形成の容易性に示されるように、化学的に立証された。結晶
性生成物の分子毎のメチルの平均数は、調製中に使用されるメチル化剤の量の変
化によって操作可能である。この数の増加は、水への溶解度の増大を伴う。メチ
ル化剤の量が実質的に増大された際、分子毎に７より多くメチルを有する種はマ
ススペクトルによって結晶性相中で検出可能であった。実施例3の結果もまた、
本発明のかかる構成物が、従来技術によるシクロデキストリンのいかなる部分メ
チルエーテルとも相違することを示している。
【００１７】 実施例4では、シクロデキストリン調製物の部分メチルエーテルの結晶性成分
及び非晶質性成分の両方が優れた可溶化剤であることが示される。ヒドロコルチ
ゾンは、この分野において比較標準として従来使用されてきた薬剤であるが、こ
れは、現在入手可能なシクロデキストリン構成物によるよりも、本発明の構成物
を使用していっそう効率よく可溶化された。ヒドロコルチゾンは、ベータ-シク
ロデキストリンの結晶性部分メチルエーテルの水への溶解度を増大させることが
示された。実施例4もまた液体または固体の製薬処方の製造のために使用可能な
方法を記載している。同様の方法は、パーソナルケア製品及び農業において使用
される製剤の調製のために応用を有することが予期される。
【００１８】 実施例5の結果は、シクロデキストリンの部分メチルエーテルを含む結晶性混
合物が低毒性であること及び、ゲストの生物学的活性が、こうしたシクロデキス
トリン誘導体をホストとして使用しても影響を受けないことを示している。
【００１９】
【実施例】
（実施例1：部分的に結晶性のメチルベータ-シクロデキストリンの調製） 水酸化カルシウム（23.9g）から新たに調製した酸化カルシウムを冷却しつつ
水（400ml）に加えた。その後攪拌しつつベータ-シクロデキストリン水和物（80
g）を加え、次いで硫酸ナトリウム（27.8ml）を滴々と加えたが、これには約2時
間かかった。室温にて攪拌を四日間継続した。依然アルカリ性の反応混合物を、
ｐＨが5-6に低減されるまで二酸化炭素で飽和させた。その後、懸濁液を数分間
煮沸して二酸化炭素及びメタノールを排出させた。冷却後、浮かんだ炭酸カルシ
ウムを濾過して除き、透明な濾液を蒸留水に対して透析した。この特定の透析に
おいて、半透膜の生成物/副生成物側への機械的圧力は、水の流入を防ぐほど十
分に大きくはなかった。それにもかかわらず、逆圧力の穏やかな増加によって、
一方ではカルシウム塩の除去を妨げることなく、流入を低減することが可能であ
った。また、3000Ｄの基準分子量カットオフの限外濾過膜を取り付けた遠心分離
フィルターユニットを使用して分離を行うことが可能であった。このカットオフ
が生成物の分子量よりも大であり、洗浄が必要ではあったが、生成物は得られた
。したがって、市販の装置の使用は、反応生成物中に存在する副生成物の大半を
占めるカルシウム塩（例えば、メチル硫酸塩、硫酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩）
の除去には適当であろう。
【００２０】 生成物の透析溶液は、炭酸カルシウムが全く分離してこなくなるまで、炭酸ナ
トリウムの溶液で処理することにより更に精製可能である。懸濁液を濾過し、濾
液を脱塩イオン交換樹脂で処理し、再度濾過して真空中で蒸発させ、59.7gの白
色物質を得た。この白色物質を沸騰水（60ml）に溶解させ、静置して結晶化させ
た。こうして得た結晶を、再度1：1w/w（結晶に対して水）で再結晶させ、25.06
gの無色針状結晶を得た。母液を蒸発乾燥させたところ、30.19gの白色物質を生
じた。薄層クロマトグラフィーの結果は、結晶及び母液が、分子毎のメチル基の
数において大幅な差異のないシクロデキストリンの部分エーテルを含むことを示
した。興味深いことに、結晶の含むベータシクロデキストリン及びそのモノメチ
ル誘導体は、母液が含むそれらよりも少なかった。結晶性成分も、母液の蒸発に
より得られた成分も、200℃未満では溶解しなかった。
【００２１】 （実施例2：最小有効塩基性度の条件下で調製された様々なシクロデキストリン
誘導体からの、結晶性部分の単離） 表1に特定した条件下で調製されたベータ-シクロデキストリンの部分メチルエ
ーテル（1g）を、沸騰水浴の温度で水（1ml）に溶解させた。冷却に際して結晶
が現れなければ、実施例1で得られた結晶で溶液に接種した。室温にて1週間静置
した後、結晶を回収して計量した。表1の結果は、結晶の収率が、メチル化が低
い反応温度で起こり、またメチル化剤の使用が少ないと向上することを示してい
る。部分的に蒸発させると、母液は更なる結晶を生じた。Wacker Biochem Corp.
,製造の、市販の非結晶性誘導体、ベータＷ７Ｍ１．８をコントロールとして用
いた（ベータＷ７Ｍ１．８は最小有効塩基性度の条件下で調製されていない）。
水酸化カルシウムを使用して室温にて調製されたヒドロキシプロピルベータ-シ
クロデキストリン混合物は、出発ベータ-シクロデキストリン及びモノ（２-ヒド
ロキシプロピル）ベータ-シクロデキストリンに加えてジ（２-ヒドロキシプロピ
ル）-ベータ-シクロデキストリンを含む結晶性成分を生じた。これは、薄層クロ
マトグラフィーにより確認した。カルボキシメチル置換基もまた、結晶性成分中
のシクロデキストリン上に存在していても良い。これは、グルコース残基１モル
毎に２モルのクロロ酢酸を使用し、水酸化カルシウムを塩基として使用するベー
タ-シクロデキストリンのアルキル化によって確認した。該生成物から、大型結
晶が低収率で得られた。結晶性の部分エチルエーテルが、表１のP264の調製にお
いて使用したものと類似の条件下、ヨウ化エチルを用いたベータ-シクロデキス
トリンのアルキル化によって得られた。アルファ-及びガンマ-シクロデキストリ
ンのメチル化の生成物を、水酸化カルシウムを使用して調製した。上述のように
処理すると、該生成物は、これ等の条件下で細かい粒子、あるいはミクロ粒子を
少量のみ生じた。より大きな結晶を供することに失敗したのは、おそらく非常に
高い水溶性による。メタノール-プロパノール混合物を使用した際、結晶が得ら
れた。結晶化は、ゆっくりと起こった。全ての場合において、ベータ-シクロデ
キストリンの部分メチルエーテルを用いた場合を除き、結晶の収率は低かった。
それにもかかわらず、幾つかの結晶は得られた。最小有効塩基性度の条件を使用
しなかった場合には、結晶は生じなかった。
【００２２】
【表１】
【００２３】 （実施例３：ベータ-シクロデキストリンの結晶性部分メチルエーテルの特徴付
け） 真空中１００℃にて乾燥させて全ての結晶水（crystallization in water）を
除いた後、P264（表１）の結晶性成分は室温にて水に濃度１５％まで可溶であり
、沸騰水浴中の温度では、溶解度は５０％を越えた。P264の結晶性成分の室温に
おける水への穏やかな可溶性は、実施例４に示される通り、適当な薬剤の存在下
における当該構成物の、より高い総濃度を達成するための障害にはならない。結
晶は２００℃までの温度では溶解しなかった。
【００２４】 P264の単結晶を加水分解したところ、13Ｃ-Ｎ．Ｍ．Ｒ．（J. Reuben, Carboh
ydrate Research, 1986, 157, 201-213）により、グルコース及びＯ-メチルグル
コースのみが水解物中に検出された。同様の結晶のマススペクトル（陽イオン化
モードにおけるFAB）は、下記の組成を証明した。べータシクロデキストリンは
検出不能；１％未満の分子がメチル一つを有し、３％がメチル二つを有し、１５
％がメチル三つを有し、４１％がメチル四つを有し、２５％がメチル五つを有し
、１１％がメチル六つを有し、３％がメチル七つを有し、１％未満がメチル八つ
を有していた。
【００２５】 P264中の第一級ヒドロキシル（ＯＨ−６）における置換のないこともまた、化
学的に証明された。その試料をトリフルオロ酢酸に溶解させ、イソブチレンで飽
和させた。この反応は、tert-ブチル基を第一級ヒドロキシルに導入するために
知られている。この反応混合物から単離された生成物は、確かにtert-ブチル基
を含んでいた。
【００２６】 P258（表１）の結晶性成分は、真空中１００℃にて乾燥させた後、室温にて水
に濃度２９％まで可溶であり、沸騰水浴中の温度では、溶解度は５０％を越えた
。結晶は２００℃までの温度では溶解しなかった。マススペクトル（陽イオン化
モードにおけるFAB）は、ジ-乃至デカ-メチル種が最大量のヘプタメチルベータ-
シクロデキストリンと共に存在していることを示した。13Ｃ-Ｎ．Ｍ．Ｒ．デー
タはＯＨ−２の約７６％がメチルエーテル基に変換されたことを示した（Ｃ−１
シグナルの強度から算出）。
【００２７】 これ等の結果は、非晶質性でもあり結晶性でもある、本発明の構成物とこれま
でに既知のシクロデキストリンの部分メチルエーテルの構成物との間の際を明確
に示す。本発明のかかる構成物は、結晶性状態の存在により、またここから結晶
性状態を含む相が得られることにより、これまでに開示された全ての非晶質性物
質とは相違している。これは、分子毎に１４のメチルを含む、既知の結晶性ヘプ
タキス（２，６-ジ-Ｏ-メチル）-ベータ-シクロデキストリンとは、分子毎のメ
チルの数と水への溶解度に対する温度の効果との両方において相違している（Y. Kubota et al., Carbohydrate Research, 192, 159-166, 1989参照）。
【００２８】 （実施例４：ベータ-シクロデキストリンの部分メチルエーテルの可溶化効力及
びその製薬処方における使用） シクロデキストリン誘導体の可溶化効力を、ヒドロコルチゾンの前記誘導体の
５％（w/w）水溶液中での溶解度の測定により比較したが、これはP264及びP258
（表１）の結晶性成分の場合には熱乾燥なしに使用した。結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】 P264の結晶性成分の可溶化力が利用可能な濃度限界を、溶解し得るよりも多量
にP264の結晶性成分を含む水系に、過剰なヒドロコルチゾンを加える実験におい
て調査した。表３の結果は、これ等の条件において、ヒドロコルチゾンが、更な
る量のP264の結晶性成分を溶解させたことを示す。換言すれば、包接錯体の安定
性及び溶解度は、利用可能なホスト全てを溶解するほどに充分高い。表３の結果
はまた、P264の非晶質性成分は、P264の母液であるが、強力な可溶化剤でもある
ことを示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】 局所用途または非経口用途に適した薬剤の溶液を、表２にあるように製造した
ヒドロコルチゾン溶液に塩化ナトリウムを加えて等張性に調整することによって
、調製した。こうして得られた溶液は、室温にて数ヶ月に亘る貯蔵の間にも、劣
化しなかった。
【００３３】 ヒドロコルチゾンとP264及びP258の結晶性成分との溶液は、ゆっくりと蒸発さ
せたところガラス状物質を生じたが、これは、数例において、微量の結晶性相生
成物で縁取られているようであった。ベータ-シクロデキストリンの結晶性部分
メチルエーテルの包接錯体は非常に水溶性である。しかしながら、忍耐力をもっ
てすれば結晶性状態を導入し得た。経口用途または口腔用途に適した錠剤を、ヒ
ドロコルチゾン包接錯体の上記の溶液の蒸発後に、残渣の直接圧縮によって製造
した。これ等の錠剤は、２−３分以内に速やか且つ完全に水中に溶解した。
【００３４】 （実施例５：生体有効性及び毒性の問題） 上述のベータ-シクロデキストリンの結晶性部分メチルエーテルの溶液は、二
日間に亘って唯一の液体源として２％濃度でマウスに与えたところ無毒性であっ
た。これ等の溶液は、後味を残さず、穏やかな甘味を有する。腹腔内注射によっ
て与えた際には、マウスには体重１kg当たり６ｇの用量では毒性作用は見られず
、最初に毒性作用が見られたのは体重１kg当たり７gの用量においてであった。
【００３５】 ベータ-シクロデキストリンの結晶性部分メチルエーテル中に包接された薬剤
が効力を維持することを示すために、ブランチング（blanching）試験を用いた
（McKenzie, Archives of Dermatology, 86, 91-94, 1962）。ヒドロコルチゾン
（８mg/ml）及びベータ-シクロデキストリンの結晶性部分メチルエーテル（５％
）を含有する水溶液（２５ミクロリットル）を、人の前腕の皮膚に適用した。暖
かな空気による液滴の乾燥後、試験領域を閉塞包帯で一晩覆った。溶液を適用し
た皮膚領域を、未処置の皮膚（ネガティブコントロール）及びヒドロコルチゾン
のエタノール溶液（１％）を同様の方法で適用した皮膚（ポジティブコントロー
ル、ブランチングを生じることが既知）の処置領域と比較してブランチングの兆
候について評価した。試験溶液は、ポジティブコントロールを上回るブランチン
グを起こした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結晶性成分及び非晶質性成分を含む親シクロデキストリンの
    部分エーテルの混合物を含む構成物であって、結晶性成分が親シクロデキストリ
    ンの部分エーテルの混合物からなり、親シクロデキストリンのヒドロキシル基を
    置換する全エーテル置換基がグルコース残基の数の二倍よりも少ない構成物。
  2. 【請求項２】 親シクロデキストリンの部分エーテルの混合物の結晶性成分
    を含む構成物であって、全エーテル置換基がグルコース残基の数の二倍よりも少
    ない構成物。
  3. 【請求項３】 シクロデキストリンのエーテルが、包接錯体を形成してなる
    請求項２の構成物。
  4. 【請求項４】 シクロデキストリンのエーテルが、薬剤との包接錯体を形成
    してなる請求項３の構成物。
  5. 【請求項５】 シクロデキストリンのエーテルが、農薬との包接錯体を形成
    してなる請求項３の構成物。
  6. 【請求項６】 シクロデキストリンのエーテルが、触媒との包接錯体を形成
    してなる請求項３の構成物。
  7. 【請求項７】 シクロデキストリンのエーテルが、染料との包接錯体を形成
    してなる請求項３の構成物。
  8. 【請求項８】 親シクロデキストリンが、ベータ-シクロデキストリンであ
    って、シクロデキストリン分子上においてヒドロキシル基を置換するエーテル置
    換基が１３以下である、請求項１の構成物。
  9. 【請求項９】 エーテル部分が、メチルエーテルである、請求項８の構成物
    。
  10. 【請求項１０】 親シクロデキストリンにおいてヒドロキシ置換基を置換す
    るエーテル部分が、メチルエーテルである、請求項１の構成物。
  11. 【請求項１１】 親シクロデキストリンが、ベータ-シクロデキストリンで
    ある、請求項１０の構成物。
  12. 【請求項１２】 シクロデキストリンのエーテルが、包接錯体を形成してな
    る、請求項１の構成物。
  13. 【請求項１３】 シクロデキストリンのエーテルが、薬剤との包接錯体を形
    成してなる請求項１２の構成物。
  14. 【請求項１４】 シクロデキストリンのエーテルが、農薬との包接錯体を形
    成してなる請求項１２の構成物。
  15. 【請求項１５】 シクロデキストリンのエーテルが、触媒との包接錯体を形
    成してなる請求項１２の構成物。
  16. 【請求項１６】 シクロデキストリンのエーテルが、染料との包接錯体を形
    成してなる請求項１２の構成物。
  17. 【請求項１７】 親シクロデキストリンの部分エーテルを含む反応生成物か
    らの、水溶性カルシウム塩の除去のための方法であって、水酸化カルシウムが塩
    基として使用され、シクロデキストリンのエーテルを含む混合物を３０００Ｄ未
    満の基準分子量カットオフを有する膜を通す逆浸透／限外濾過にかけることを含
    む方法。
JP2001538979A 1999-11-12 2000-11-09 ベータ−シクロデキストリン及び関連化合物の部分メチルエーテルの結晶性混合物 Pending JP2003514925A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16494999P 1999-11-12 1999-11-12
US60/164,949 1999-11-12
PCT/US2000/042064 WO2001036490A2 (en) 1999-11-12 2000-11-09 Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003514925A true JP2003514925A (ja) 2003-04-22

Family

ID=22596786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001538979A Pending JP2003514925A (ja) 1999-11-12 2000-11-09 ベータ−シクロデキストリン及び関連化合物の部分メチルエーテルの結晶性混合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6602860B1 (ja)
EP (1) EP1272531B8 (ja)
JP (1) JP2003514925A (ja)
CN (1) CN1303107C (ja)
AT (1) ATE348116T1 (ja)
AU (1) AU3643301A (ja)
CA (1) CA2391008C (ja)
DE (1) DE60032388T2 (ja)
MX (1) MXPA02004743A (ja)
WO (1) WO2001036490A2 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1462512B1 (en) * 2003-03-24 2007-08-01 The Procter & Gamble Company Compositions comprising complexes of cyclodextrin and at least one laundry treatment active
PL2434886T3 (pl) 2009-05-29 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje do wstrzykiwania melfalanu zawierające pochodną cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania i stosowania
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
FR2953139B1 (fr) * 2009-11-27 2012-04-13 Servier Lab Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
FR3014694B1 (fr) 2013-12-13 2016-11-11 Roquette Freres Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl
FR3042501B1 (fr) 2015-10-16 2017-11-03 Roquette Freres Nouvelles cyclodextrines methylees et leurs procedes de preparation
WO2021180742A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Virtexx Methyl-cyclodextrin for use in treating enveloped virus infections such as cov-2
FR3115682B1 (fr) 2020-11-05 2023-02-24 Roquette Freres Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique
CN113529418B (zh) * 2021-06-29 2023-06-09 安徽三宝棉纺针织投资有限公司 利用有机棉制备抗菌防螨襁褓用品的工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0651725B2 (ja) * 1985-02-28 1994-07-06 メルシャン株式会社 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法
US4933948A (en) * 1989-05-30 1990-06-12 Eastman Kodak Company Dye laser solutions
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
HU218280B (en) * 1994-04-26 2000-07-28 Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes
DE19505263A1 (de) * 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
AU3643301A (en) 2001-05-30
EP1272531B1 (en) 2006-12-13
WO2001036490A3 (en) 2001-11-08
DE60032388D1 (de) 2007-01-25
EP1272531A2 (en) 2003-01-08
MXPA02004743A (es) 2003-10-14
US6602860B1 (en) 2003-08-05
EP1272531B8 (en) 2007-02-14
EP1272531A4 (en) 2003-03-19
ATE348116T1 (de) 2007-01-15
WO2001036490A2 (en) 2001-05-25
CN1303107C (zh) 2007-03-07
CA2391008A1 (en) 2001-05-25
DE60032388T2 (de) 2008-01-10
CA2391008C (en) 2009-12-22
CN1620469A (zh) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6153746A (en) Process for making a cyclodextrin
RU2099354C1 (ru) Очищенное производное циклодекстрина, клатратный комплекс очищенного производного циклодекстрина с лекарственным средством, фармацевтическая композиция
US9085525B2 (en) Processes employing cyclodextrin derivative quaternary salts
JPH07149801A (ja) アルキル化シクロデキストリン誘導体の製造方法、該誘導体、および難水溶性物質の可溶化方法
EP1348432A1 (en) Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation
JP2003514925A (ja) ベータ−シクロデキストリン及び関連化合物の部分メチルエーテルの結晶性混合物
HU210922B (en) Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN108239185A (zh) 一种奎尼丁与胺类环糊精的包合物
EP1608687A1 (fr) Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leur utilisation notamment pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives
JPH11504647A (ja) 抗生物質
JP2003503506A (ja) ４”−置換−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン誘導体の二リン酸塩及びその医薬組成物
US11274164B2 (en) Method for the preparation of sulfobutylether beta cyclodextrin sodium
HUT64979A (en) Method for producing (carboxy)-alkoxy-alkyl derivatives of cyclodextrines
US6001821A (en) Dioxane-substituted cyclodextrin macromolecules and inclusion complexes
DE60111691T2 (de) Carnosinderivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPH0687760B2 (ja) ギムネマ・シルベスタ抽出物の苦味低減方法
KR100407790B1 (ko) 키토산 유도체의 제조방법
FI59412C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallint pivaloyloximetyl-d-(-)-alfa-aminobensylpenicillinat
JP3156135B2 (ja) 免疫賦活用活性物質及びその製造法
US6570009B1 (en) Region-selective method for preparing cyclodextrin C-6 monosulphonyl derivatives
KR20020012466A (ko) 알긴산을 이용한 천연 다당류인 알긴산 올리고당 및 그의제조방법
CN112661874A (zh) 6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂及其制备方法
DD297833A5 (de) Einschluss-komplexe und verfahren zum herstellen der derivate
JP2000191704A (ja) ポリリン酸化サイクロデキストリン、その製造法及び用途
JP2001081104A (ja) アミノ糖を分岐側鎖に有するシクロデキストリン、その製造法並びにその利用