DE60111691T2 - Carnosinderivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Carnosinderivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Diese vorliegende Erfindung betrifft Carnosin (β-Alanylhistidin)-Derivate der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin X und Y, die voneinander verschieden sind, eine Kette, die sich von Carnosin ableitet, oder eine OH-Gruppe sind.
  • Verbindungen der Formel (I) werden durch Funktionalisierung der 3- oder 6-Positionen von β-Cyclodextrin mit Carnosin erhalten. Die Erfindung betrifft insbesondere 3A(R)-Desoxy-3A(R)-(β-alanylhistidin)-2A(S)-β-cyclodextrin, 6-Desoxy-6-(β-alanylhistidin)-β-cyclodextrin und das 6-Desoxy-6-(β-alanylhistidylamino)-β-cyclodextrin der Formeln (Ia), (Ib) bzw. (Ic):
  • Figure 00010002
  • Figure 00020001
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Schließlich bezieht sich die Erfindung auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit Antioxidans-(Radikalfänger)Aktivität und insbesondere mit Antikataraktaktivität.
  • Das Leben in sauerstoffhaltiger Umgebung erfordert ein Schutzsystem, das auf Molekülen mit Antioxidansaktivität basiert, um zum Leben wichtige Moleküle wie z.B. Proteine, Lipide, Nukleinsäuren und dergleichen, zu schützen. Der höhere Level des oxidativen Metabolismus in Verfebraten ist für Muskeln und Gehirn charakteristisch. Als Folge wurde in diesen Geweben eine hohe Konzentration an kleinen Molekülen mit Antioxidansaktivität, z.B. Glutathion und andere lineare oder cyclische Dipeptide, gefunden, hauptsächlich Carnosin, das ein ausgezeichneter OH-Fänger und einausgezeichneter Singulettsauerstoffradikalfänger ist (M. A. Babizhayev, Biochem. J. 967 (1988) 241). Im Hinblick auf diese Aktivität wurde die Möglichkeit, Carnosin zur Verhinderung und partiellen Behandlung von Katarakt zu verwenden, vorgeschlagen (A. A. Boldyrev et al., Biochem. Int. 15 (1987) 1105; M. A. Babizhayev, Biochim. Biophys. Acta 1004 (1989) 363). Das Hauptproblem bei der Verwendung von Carnosin steht mit seinem Abbau durch Carnosinase oder seiner Eliminierung in Verbindung; daher wurde ein natürliches Derivat, N-Acetylcarnosin, als potentielles Medikament gegen Katarakt verwendet (PCT/EP 94/03340). N-Acetylcarnosin ist eher gegen Carnosinase resistent und ist somit fähig, vergleichsweise hohe Konzentrationen an aktivem Ingrediens aufrechtzuerhalten. N-Acetylcarnosin hat allerdings unter dem praktischen Gesichtspunkt einige Nachteile.
  • Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, Carnosinderivate zu erhalten, die hohe Radikalfänger-Charakteristika wie auch eine andere Fähigkeit besitzen, durch die biologischen Systeme metabolisiert zu werden, haben, indem Carnosin mit Cyclodextrin, insbesondere mit β-Cyclodextrin, konjugiert wird. Diese cyclischen Oligosaccharide wurden auch als Träger im Fall anderer Peptide eingesetzt (siehe z.B. H. Parrot-Lopez et al., Tetrahedron Lett. 31 (1990), 1999; F. Djedaini-Pilard et al., ibid., 34 (1993), 2457; N. Schaschke et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 7030).
  • Im Hinblick auf die unterschiedliche Natur der involvierten Substrate und enzymatischen Systeme sollte überraschenderweise in Betracht gezogen werden, dass die Carnosinderivate der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu N-Acetylcarnosin die Vorzüge haben, die im folgenden erläutert werden.
  • Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, indem geeigneter Weise funktionalisiertes β-Cyclodextrin mit Alanylhistidin, das gegebenenfalls an den Amino- oder Carboxylgruppen geschützt ist, umgesetzt wird. Das funktionalisierte β-Cyclodextrin kann z.B. 6-Desoxy-6-iod-β-cyclodextrin, Epoxy-3A,2B-androcyclodextrin oder 6-Amino-6-desoxy-β-cyclodextrin sein, wohingegen in Abhängigkeit vom jeweiligen Fall Alanylhistidin als solches oder in Esterform (z.B. Methylester) oder als N-Benzyloxycarbonylderivat verwendet werden kann.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
  • Es wurden kommerzielle Reagenzien verwendet, wenn nichts Anderes spezifiziert ist, die, wenn notwendig, wie folgt behandelt wurden: β-Cyclodextrin (CD) (Sigma) wurde für etwa 24 h bei 80°C unter Vakuum (10–2 mm Hg) getrocknet, wobei eine P2O5-Falle verwendet wurde. Trockenes Dimethylformamid wurde von Aldrich bezogen; β-Carnosinmethylester (AlaHisOCH3) wurde von β-Carnosin (AlaHis) (Sigma) mit HCl in MeOH bei 0°C hergestellt, wobei Acetylchlorid als HCl-Quelle verwendet wurde. Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde an Silicagel (60F-254, 0,25 mm, Merck) durchgeführt und die Produkte, die unter UV-Licht nicht sichtbar waren, wurden unter Verwendung einer 5%igen Anysaldehyd-Lösung in Ethanol (enthaltend 5% H2SO4) und Pauli's Reagens für Carnosinderivate sichtbar gemacht.
  • 1H-NMR-Spektren wurden an einem Bruker AC-400 MHz-Spektralphotometer bei 400 MHz aufgezeichnet. 13C-NMR-Spektren wurden mit einem Broker-Spektralphotometer bei 100 MHz aufgezeichnet. Alle Lösungen wurden in D2O hergestellt und die HDO-Frequenz wurde als Referenz genommen, um Interferenzen der herkömmlichen Referenzstandards mit der Cyclodextrinhülle zu vermeiden.
  • BEISPIEL 1
  • 3A(R)-Desoxy-3A(R)-(β-alanylhistidin)-2A(S)-β-cyclodextrin (CDAlaHis (3)). (Formel (Ia))
  • Die Synthese wurde ausgehend von 3-O-(p-Tosyl)-β-cyclodextrin über das Cyclodextrinepoxid 3A,2B-Anhydrocyclodextrin durchgeführt (R. Breslow et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 1069 (1986)).
  • Die Lösung, die das Epoxid (0,1 g) enthält, wurde mit AlaHis (5-fache stöchiometrische Menge) versetzt. Die Reaktion wurde bei 60°C unter einem N2-Strom über 12 h durchgeführt. Wasser wurde verdampft und der resultierende Feststoff wurde unter Verwendung einer Chromatographiesäule mit Rp 8 gereinigt; diese wurde zunächst mit Wasser und dann mit einem linearen Wasser/MeOH-Gradienten (O→20%) eluliert. Das resultierende Produkt wurde außerdem an CM-Sephadex C-25 unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde durch Auflösen in der Mindestmenge an Wasser und Präzipitation mit Aceton gesammelt. Ausbeute: 30%, Rf = 0,56, Elutionsmittel PrOH/H2O/NH3 5:3:1. FAB-MS 1343 (M + 1);
    Analyse: errechnet C51H82N4Ο37·4H2O C 43,3, H 6,4, N 3,9;
    gefunden: C 41,2, H 6,2, N 3,7.
    1H-NMR (D2Ο) δ (ppm) 8,0 (s, 1H, H-2, Imidazolring), 7,08 (s, 1H, H-5, Imidazol), 5,2–4,9 (m, 7H, H-1 von CD), 4,54 (m, 1H, CH, Histidinkette), 4,29 (m, 1H, H-5A), 4,25 (t, 1H, H-4A), 4,1–3,75 (m, 27H, H-3, -5, -6, -2A), 3,75–3,5 (m, 13H, H-2, -4), 3,3 (dd, 1H, H-3A), 3,29 (m, 1H, Proton von His-CH2), 3,2 (m, 2H, CH2 der Ala-Kette), 3,05 (dd, 1H, anderes Proton von His-CH2), 2,67 (m, 2H, CH2, Ala, benachbart zu NH-Gruppe). 13C-NMR (D2Ο), δ (ppm), 179,9 (COO-), 175,2 (C(O)NH), 137,3 (C-2, Imidazolring), 134,4 (C-5, Imidazol), 120,3 (C-4, Imidazol), 105,8 (C-1A), 105–103 (anderes C-1), 83–81 (C-4), 76,7 (C-4A), 76–73,6 (C-2, C-3, C-5), 62,9 (C-6) 62,4 (C-6A), 61,0 (C-3A), 57,4 (CH, His-Rest), 45,1 (CH2, Ala-Rest), 43,6 (CH2, Ala-Rest), 31,0 (CH2, His-Rest).
  • BEISPIEL 2
  • 6-Desoxy-6-(β-alanylhistidin)-β-cyclodextrin (CDAlaHis (6)) (Formel (Ib))
  • Das in der 6-Position mit Carnosin funktionalisierte Cyclodextrin wurde ausgehend von 6-O-(p-Tosyl)-β-cyclodextrin hergestellt, wobei 6-Desoxy-6-iod-β-cyclodextrin als Zwischenprodukt (CDI) verwendet wurde, wie es oben beschrieben wurde (R. P. Bonomo et al., Inorg. chem., 30, 2708 (1991)).
  • Vorher getrocknetes CDI (0,1 g) wurde in trockenem DMF (1 ml) aufgelöst, mit Stickstoff gespült, dann wurde β-Carnosin (AlaHisOCH3) zugesetzt (im Molverhältnis zu CDI von 1:5). Die Reaktion wurde bei 70°C unter Rühren und Stickstoffatmosphäre durchgeführt, dann wurde nach 12 h DMF unter Vakuum bei 40°C verdampft. Der resultierende Feststoff wurde auf eine Kationenaustauschsäule CM-Sephadex C-25 (in der NH4 +-Form) geladen, wobei zunächst Wasser als Elutionsmittel, dann ein linearer NH4CO3 (0–0,1 M)-Gradient verwendet wurde. Die gesammelten Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (DSC) untersucht und die, die das Produkt enthalten, wurden unter Vakuum bei 40°C konzentriert. Der resultierende CDAlaHis-Methylester wurde 1% NaOH in Methanol/Wasser für etwa 1 h hydrolysiert. Da das Ausgangsprodukt in diesem Lösungsmittel wenig löslich ist, wurde die Reaktion in heterogener Phase durchgeführt. Andererseits ist das Endprodukt in hohem Maße löslich, und nach Beendigung der Reaktion ist die Lösung ziemlich klar. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der resultierende Feststoff wurde erneut durch eine CM-Sephadex C-25-Säule unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Ausbeute: 20%, Rf = 0,56, Elutionsmittel PrOH/H2O/NH3 5:3:1. FAB-MS 1343 (M + 1);
    Analyse: errechnet C51H82N4O37·8H2O C 41,2, H 6,6, N 3,8;
    gefunden C 40,9, H 6,4, N 3,7.
    1H-NMR (D2O) δ (ppm) 7,84 (s, 1H, H-2, Imidazolring), 6,95 (s, 1H, H-5, Imidazol), 5,1–5,0 (m, 7H, H-1, CD), 4,40 (m, 1H, CH, Histidinkette), 4,02 (m, 1H, H-5A), 4,1–3,7 (m, 26H, H-3, -5, -6), 3,7–3,4 (m, 14H, H-2, -4), 3,47 (m, 1H, H-6'A), 3,22–3,05 (m, 4H, H-6A, H von His-CH2, Ala CH2), 2,95 (dd, 1H, anderes Proton His-CH2), 2,60 (m, 2H anderes Ala-CH2).
    13C-NMR (D2O), δ (ppm) 179,9 (COO-), 174,5 (C(O)NH), 137,7 (C-2, Imidazolring), 135,1 (C-5, Imidazol), 119,9 (C-4, Imidazol), 104,5–103,8 (C-1), 85,8 (C4-A), 83,4–83 (anderes C-4) 75,7–74,5 (C-2, C-3, C-5), 70,6 (C-5A), 63,2–62,8 (C-6), 57,5 (CH, His-Rest), 50,8 (C-6A), 46,9 (CH2, Ala-Rest), 34,3 (CH2, Ala-Rest), 31,2 (CH2, His-Rest).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 6-Desoxy-6-(β-alanylhistidylamino)-β-cyclodextrin (CDNHAlaHis) (Formel (Ic))
  • Das Cyclodextrin, das in der 6-Position mit Carnosin funktionalisiert ist, welches durch die Carboxylgruppe gebunden ist, wurde durch eine Kondensationsreaktion, ausgehend von 6-Amino-6-desoxy-β-cyclodextrin (CDNH2), hergestellt, welches wiederum, ausgehend von CDN3 hergestellt worden war (H. Parrot-Lopezet et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1999). Eine Lösung von CDN3 (0,5 g) in trockenem DMF (5 ml) mit 45°C wurde mit Triphenylphosphin (0,34 g) versetzt. Nach 1 h wurde Ammoniak (1 ml, 25%ige Lösung) zugesetzt und das System wurde für 12 h bei Raumtemperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Feststoff wurde mit Aceton gewaschen. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Sephadex C-25-Säule (35 × 900 mm) (NH4 +-Form) unter Verwendung einer NH4HCO3-Lösung als Elutionsmittel mit einem linearen Gradienten von 0–0,1 M (2 Liter) gewonnen. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der restliche Feststoff wurde wiederholt mit Wasser aufgenommen, das von Zeit zu Zeit zur Entfernung von NH4CO3 verdampft wurde.
    Ausbeute 25%. Rf = 0,63, Elutionsmittel PrOH/H2O/AcOEt/NH3 5:3:2:1.
    1H-NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 4,96 (m, 7H, H-1), 3,87–3,74 (m, 26H, H-3,5,6), 3,55–3,45 (m, 13H, H-2,4), 3,36 (t, 1H, H-4A), 3,00 (dd, 1H, H-6'A), 2,78 (dd, 1H, H-6A).
  • Das mit der Boc-Gruppe Amino-geschützte β-Carnosin (AlaHisBoc) (0,035 g) wurde in DMF (1 ml) gelöst und mit einer äquimolaren Menge an 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) als Aktivierungsmittel und [(O-Benzotriazol-1-yl)N,N,N',N'-bis(tetramethylen)uroniumhexafluorphosphat] (BBC) als Kondensationsmittel versetzt. Diese Lösung wurde für 10 Minuten unter Rühren gehalten, dann mit CDNH2 (0,1 g) versetzt. Die Reaktion wurde unter Rühren und unter Stickstoff bei Raumtemperatur durchgeführt; nach 2 h wurde DMS im Vakuum bei 40°C verdampft. Der resultierende Feststoff wurde auf eine Kationenaustausch säule CM-Sephadex C-25 (in NH4 +-Form) aufgeladen, wobei als Elutionsmittel zunächst Wasser, dann ein linearer NH4CO3-Gradient (0–0,1 M) verwendet wurde. Die gesammelten Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (DSC) kontrolliert und die, die das Produkt enthielten, wurden im Vakuum bei 40°C konzentriert. Das Produkt wurde in CF3COOH zur Entfernung der Boc-Gruppe bei Raumtemperatur für 2 Stunden gelöst. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der resultierende Feststoff wurde erneut durch eine CM-Sephadex C-25-Säule gereinigt, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wurde. Ausbeute: 25%, Rf = 0,32, Elutionsmittel PrOH/H2O/NH3 5:3:1. FAB MS 1342 (M + 1);
    Analyse, errechnet C51H83O36·6H2O: C 42,2, H 5,7, N 4,8;
    gefunden C 41,5, H 5,5, N 4,6.
    1H-NMR (D2O) δ (ppm) 7,73 (s, 1H, H-2, Imidazolring), 6,97 (s, 1H, H-5, Imidazol), 5,15–4,96 (m, 7H, H-1 von CD), 4,64 (m, 1H, CH, His-Kette), 4,00–3,76 (m, 26H, H-3,-5-6), 3,76–3,57 (m, 14H, H-2,-4), 3,48 (m, 1H, H-6A), 3,22 (m, 1H, 4H), 3,10–2,97 (m, 4H, His-CH2 und Ala-CH2), 2,60 (m, 2H, anderes Ala-CH2).

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080001
    worin X und Y, die voneinander verschieden sind, eine Kette, die sich von Carnosin (β-Alanylhistidin) ableitet, oder eine OH-Gruppe sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3A(R)-Desoxy-3A(R)-(β-alanylhistidin)-2A(S)-β-cyclodextrin der Formel (Ia)
    Figure 00080002
  3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Desoxy-6-(β-alanylhistidin)-β-cyclodextrin der Formel (Ib)
    Figure 00090001
  4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Desoxy-6-(β-alanylhistidylamino)-β-cyclodextrin der Formel (Ic)
    Figure 00090002
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein funktionalisiertes β-Cyclodextrin mit Alanylhistidin, das gegebenenfalls an den Amino- oder Carboxylgruppen geschützt ist, umgesetzt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-Desoxy-6-Iod-β-cyclodextrin, Epoxid-3A,2B-anhydrocyclodextrin und 6-Amino-6-desoxy-β-cyclodextrin, als funktionalisiertes β-Cyclodextrin verwendet wird.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehr Verbindungen der Formel (I) enthalten.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7 mit Antioxidans-(Radikalfänger)Aktivität.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 7 mit Antikataraktaktivität.
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