ITMI20060690A1 - Coniugato di trealpsio con carnlsina ad attivita'antiossidante stabile all'idrolisi enzimatica procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche cosmetiche e nutraceutiche che lo contengono - Google Patents
Coniugato di trealpsio con carnlsina ad attivita'antiossidante stabile all'idrolisi enzimatica procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche cosmetiche e nutraceutiche che lo contengono Download PDFInfo
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“CONIUGATO DI TREALOSIO CON CARNOSINA AD ATTIVITÀ ANTIOSSIDANTE, STABILE ALL’IDROLISI ENZIMATICA, PROCEDIMENTO PER LA SUA PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE, COSMETICHE E NUTRACEUTICHE CHE LO CONTENGONO”
DESCRIZIONE
L’invenzione ha per oggetto un derivato di camosina (β-alanil-L-istidina) di formula I, ottenuto funzionalizzando con la camosina -trealosio.
L’invenzione riguarda inoltre un processo per la preparazione di 6-(βalanil-L-istidina)- trealosio e le formulazioni contenenti il composto I ad uso farmaceutico, cosmetico e nutracetico con attività antiossidante, antiglicante, chelante ed antiaggregante.
STATO DELLA TECNICA
Il processo di respirazione cellulare, genera un importante e potenzialmente pericoloso sottoprodotto: il radicale superossido, che può reagire con macromolecole biologiche come le proteine, il DNA e i lipidi danneggiandole, e può generare altre specie molto reattive (ROS) come OH, R02ROOH R0 , H202e ONOO , tutte potenzialmente aggressive per i sistemi cellulari. Tutti gli organismi aerobici possiedono dei meccanismi di difesa contro il radicale 02tra cui principalmente gli enzimi superossidodismutasi (SOD) che catalizzano la dismutazione del 02con formazione di 02e H2O2L’acqua ossigenata prodotta viene a sua volta trasformata in H20 dalla catalasi e dalla glutatione perossidasi, così evitando la formazione del radicale OH, secondo la reazione di Fenton (Fe(II) H202→ Fe(III) OH OH ). In alcune condizioni patologiche (processi infiammatori, ischemia da riperfusione, infarto, morbo di Alzheimer, ALS, ecc.) gli enzimi SOD possono essere insufficienti a dismutare l’eccesso di 02prodotto e, in tali casi, i tessuti biologici possono subire ulteriori danni. In alcuni tessuti dei vertebrati, quali ad esempio quelli dei muscoli e del cervello, in relazione al più alto livello di metabolismo ossidativo caratteristico di questi tessuti, è stato evidenziato un alto tasso di piccole molecole ad attività antiossidante, quali glutatione e altri dipeptidi (carnosina, omocamosina, anserina, ecc..) con la funzione di potenziare la protezione dai processi di stress ossidativo. Per questi peptidi si è dimostrata l’attività protettiva contro alcune specie ROS (Biochim.Biophys.Acta 1570, 89, 2002; Molecules and Cells 13, 498, 2002; Biochem. J. 967, 241, 1988). Per la carnosina in particolare, in relazione alla sua attività antiradicalica e antiperossidativa, studi preclinici dimostrano capacità di prevenire e curare parzialmente la cataratta (Biochem. Int. 15, 1105; 1987; Biochim.Biophys Acta 1004, 363, 1989). Ulteriormente è stata dimostrata l’attività antinfiammatoria della casina in una serie di tessuti: apparato digerente, occhi, pelle (US4508728, DE43 16293, WO 01/52808).
Si è inoltre accertato che la presenza di carnosina, anserina, omocamosina e altri peptidi simili migliora l’assorbimento intestinale dello zinco, aumentandone la biodisponibilità. Questo dato è particolarmente importante nel caso di sindrome da deficienze di zinco e nel caso di patologie infiammatorie intestinali (Biomedicai Res. Trace Elements 12, 159, 2001).
La natura peptidica della carnosina determina dei limiti al suo uso, connessi alla degradazione ad opera di dipeptidasi specifiche. A questo limite si è tentato di dare una risposta utilizzando la N-acetil-camosina (WO 95/10294), che viene degradata molto più lentamente della camosina stessa (Clinica Chim.Acta 254 (1996) 1-21). A questo scopo si è anche utilizzata la derivatizzazione della camosina con ciclodestrine (EP1 176154), sistemi ampiamente utilizzati come carrier di farmaci. In questo caso la presenza della ciclodestrina stabilizza il dipeptide proteggendolo dall’idrolisi ad opera della carnosinasi, come dimostrato anche per sistemi simili (J.Am.Chem.Soc. 120, 7030, 1998), e quindi permette l’esplicarsi della sua attività biologica, che risulta potenziata dalla presenza dell’ oligosaccaride, in grado di eliminare i radicali<’>OH (Helv. Chim.Acta 85, 1633, 2002).
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Il composto dell’invenzione è ottenuto per coniugazione di carnosina con l’o!,Q:-trealosio, a-D-glucopiranosil, α-D-Glucopiranoside, un disaccaride formato da due molecole di glucosio. Il trealosio, uno zucchero contenuto in molti sistemi viventi, è attualmente utilizzato in campo cosmetico con funzioni protettive e idratanti e si è dimostrata la sua capacità di proteggere le proteine da variazioni conformazionali conseguenti ad agenti denaturanti, con possibili importanti applicazioni nella patologia di Huntington (Tibtech 16, 460, 1998; Nat. Med. 10, 148, 2004; J.Mol.Med 83, 343, 2005).
Il composto dell’invenzione è utile per il trattamento di condizioni in cui siano coinvolti processi di aggregazione proteica, quali la cataratta oppure per il trattamento di problemi di secchezza oculare.
L’attività antiossidante del composto I è stata valutata in vitro nei confronti delle lipoproteine a bassa densità (LDL) soggette a perossidazione lipidica indotta da ioni rame (II). I risultati ottenuti mostrano un effetto antiossidante dose-dipendente, significativamente superiore rispetto a quello della casina . Si è inoltre evidenziata per il composto dell’invenzione una maggiore resistenza all’idrolisi enzimatica da parte della carinasi rispetto alla casina .
La presenza del trealosio nel coniugato potenzia quindi l’azione contro i processi ossidativi già posseduta dalla camosina e garantisce una notevole stabilizzazione del residuo della camosina nei confronti della camosinasi e quindi una maggiore attività rispetto alla camosina o a suoi semplici derivati quali N-acetil camosina.
Secondo l’invenzione, il composto di formula (I) è stato sintetizzato a partire da trealosio opportunamente modificato e camosina protetta al gmppo carbossilico. Come derivato di trealosio è preferito il mono-tosilato in 6, mentre la camosina è preferibilmente usata sotto forma di estere metilico.
Possono essere ovviamente utilizzati altri esteri di camosina e/o altri derivati attivati di trealosio, equivalenti al tosilato.
Il composto di formula I risulta possedere una maggiore resistenza alle camosinasi contenute ne omogenato cerebrale di ratto rispetto alla camosina.
L’invenzione riguarda pertanto anche composizioni farmaceutiche, cosmetiche o nutraceutiche contenenti il composto I come ingrediente attivo, in miscela con opportuni veicoli ed eccipienti.
Le composizioni dell’invenzione, alla luce delle proprietà antiossidanti, antiglicanti e chelanti di metalli di transizione possono essere utilizzate per il trattamento o la prevenzione di condizioni in cui la formazione di radicali liberi o l’alterata conformazione di proteine a seguito di fenomeni di glicazione svolgano un ruolo patogenetico. Esempi di tali condizioni comprendono cataratta, secchezza oculare, invecchiamento cutaneo.
Il dosaggio e la via di somministrazione dipenderanno da più fattori e saranno di norma determinate dal clinico esperto in base alle proprietà farmacocinetiche e tossicologiche del composto I. In linea di massima, i dosaggi saranno dello stesso ordine di grandezza di quelli descritti per la carnosina (ad esempio, da 100 a 5000 mg al giorno per via orale e concentrazioni da 0,1 al 10% per formulazioni topiche).
I dosaggi potranno anche essere vantaggiosamente inferiori a quelli della camosina, grazie alla maggiore attività del composto dell’invenzione.
Esempi di formulazione comprendono capsule, compresse, granulari, polveri, soluzioni, colliri e simili.
L’esempio seguente illustra ulteriormente l’invenzione.
Sono stati usati reagenti commerciali, a meno che diversamente specificato, che sono stati trattati, quando necessario, come segue: il trealosio (TH) (Sigma) e’ stata essiccato sotto vuoto (IO<'2>mmHg) per circa 12 h a 80°C, utilizzando una trappola di P2Os
La casina metilestere (AHOMe) è stata sintetizzata dalla camosina (Sigma) con HC1 in MeOH a 0°C. Si è utilizzato acetilcloruro come sorgente di HC1.
Il tosilato in 6 del trealosio (TosTH) è stato sintetizzato a partire dal trealosio come segue: il trealosio (50 g) è stato sciolto in piridina (160 mi) a T ambiente. Il sistema è stato raffreddato a -35°C e, sotto agitazione, si è aggiunto TosCl (50,2 g). Dopo 2h il sovente è stato evaporato e il solido è stato purificato mediante cromatografia su colonna di RP8, utilizzando come eluente una gradiente lineare di H20-MeOH. Da 0<→>70%. Resa 30%, TLC Rf=0.39 BuOH-EtOH-H20 5:3:2.
La cromatografia su strato sottile (TLC) è stata realizzata su silica gel (60F-254, 0,25 mm, Merck) ed i prodotti, non visibili alla luce UV, sono stati rivelati utilizzando una soluzione di anisaldeide al 5% in etanolo (contenente il 5% di H2S04) e il reattivo di Pauli per i derivati dei peptidi.
Gli spettri 1H NMR sono stati registrati su uno strumento Varian (Ino va 500) a 500 MHz, utilizzando come frequenza di riferimento quella della HDO.
Al fine di testare l’attività antiossidante della camosina e del derivato glucidico, si è utilizzato come target di perossidazione lipidica LDL liofilizzate umane (Sigma).
Lo standard di MDA è stato ottenuto dall’idrolisi in acido solforico 1% del derivato bis-dimetilacetale (Sigma).
Esempio
Sintesi della 6- -alanilistidina)-6-deossi- -trealosio
Ad una soluzione di THTos (0,1 g) in DMF anidra (1 mi), sotto flusso di N2, si è aggiunta camosina metile estere (in rapporto molare con il THTos di 1:5). La reazione è stata condotta a 70°C, sotto agitazione e sotto azoto, e dopo 14 h, la DMF è stata evaporata sotto vuoto a 40°C. Il solido ottenuto è stato purificato mediante una colonna a scambio cationico CM-Sephadex C-25 (in forma NH4<+>), utilizzando come eluente acqua e poi un gradiente lineare di NH4HC03(0-0,1 M). Le frazioni raccolte sono state analizzate per mezzo della cromatografia su strato sottile (TLC), e quelle contenenti il prodotto sono state concentrate sotto vuoto a 40°C. Il THAHOMe così ottenuto è stata idrolizzato con NaOH al 1% in metanolo/acqua per circa 1 h. Il solido ottenuto, dopo evaporazione del solvente, è stato ulteriormente purificato mediante una colonna di CM-Sephadex C-25 utilizzando acqua come eluente. Resa: 20%. 1H NMR (D20, 500 MHz) (ppm) 7.72 (s, 1 H, H-2 dell’anello imidazolico), 6.88 (s, 1 H, H-5 del imidazolo), 5.12 (d, IH, H-l del TH), 5.07 (d, 1H4, H-l TH), 3.94 (m, 1 H, CH della catena istidinica), 3.94 (m, 1 H, H-5 del TH), 3.88-3.70 (m, 3 H, H-3,-3’,-6’b), 3.66 (dd, IH, H-6’a), 3.58 (dd, IH, H-2), 3.52 (dd, IH, H-2’), 3.34 (t, IH, H-4), 3.30 (dd, IH, H-6b), 3.25 (m, 2H, H-6a, H-’4), 3.10 (m, 2 H, C3⁄4 della catena etilenica in a all’NH); 3.04 (m, 1 H, H del CH2della His), 2.87 (dd, 1 H, altro protone del CH2della His), 2.26 (m, 2H, CH2della catena etilenica in a carbonile).
Attività antiossidante nei confronti di lipoproteine a bassa densità (LDL)
Il processo di perossidazione delle LDL umane (Sigma), sospese in acetato d’ammonio 20 mM a pH 7.4 è stato innescato dall’aggiunta di Cu (40 μΜ) alla sospensione proteica, seguita da un periodo di incubazione di 4 h a 37°C (Free Radic. Res. 35, 953, 2001; J. Agr. Food Chem. 45, 3362, 1997).
L’effetto di inibizione sulla perossidazione lipidica da parte del coniugato trealosio- casina è stato valutato mediante l’aggiunta di questa molecola in concentrazioni crescenti (5, 10, 20, 50, 100 e 200 μΜ) al sistema LDL-Cu . La reazione di perossidazione è stata interrotta mediante l’aggiunta di un volume eguale di acetonitrile, seguita da una doppia estrazione con cloroformio.
Per la determinazione dell’MDA, prodotto finale della perossidazione lipidica, l’estratto acquoso è stato analizzato mediante HPLC, utilizzando un metodo analitico riportato in Anal. Biochem. 197, 191, 1991. (Dati riportati in figura 1).
Idrolisi enzimatica ad opera della casinasi cerebrale
La misura di degradazione del coniugato glucidico della camosina è stata condotta secondo il metodo seguente: un omogenato al 20% di cervello di ratto è stato preparato con un tampone Tris (Tris-(idrossimetil)-amminometano) 50 mM pH 8.1 contenente DTT (Di-tio-treitolo) 2 mM e il miscuglio è stato centrifugato per 20 min a 19000 rpm. Una parte della soluzione sumatante (192 μl) è stata incubata a 37°C per 2 h insieme con il coniugato carnosina-trealosio, in 300 μΐ di volume finale. La reazione è stata interrotta mediante l’aggiunta di acetonitrile (300 pL) e la soluzione è stata sottoposta ad una doppia estrazione con cloroformio. Nella soluzione finale la quantità di istidina è stata quantificata fluorimetricamente in seguito alla reazione con ortoftaldialdeide OPA (Fluka) secondo un metodo riportato in Clin. Chim. Acta, 1982, 123, 221. (Dati riportati in figura 2).
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula Idove X è il dipeptide carnosina.
- 2. Procedimento per la preparazione del composto di formula I, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un derivato del trealosio con carnosina protetta sul carbossile.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che come derivato del trealosio si impiega il derivato monotosilato sulla posizione 6.
- 4. Composizioni farmaceutiche, cosmetiche o nutraceutiche contenenti il composto di formula I come ingrediente attivo.
- 5. Uso del composto della rivendicazione 1 per la preparazione di una composizione ad attività antiossidante (spegnitore di radicali), anticataratta, chetante per i metalli di transizione, antiglicante ed antiaggregante contro patologie conformazionali proteiche.
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