DD278800A1 - Verfahren zur herstellung von alkylphosphonocholinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphonocholinen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen werden erhalten, indem man Alkylphosphonsaeuren mit Cholin oder dessen Salzen umsetzt. Die erfindungsgemaess erhaltenen Substanzen stellen potentielle Cytostatika und Virostatika dar.
Description
10 und 800C, zweckmäßigerweise bei 5O0C, unter starkem Rühren durchgeführt und die Umsetzung dürinschichlchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das nicht umgesetzte Cholintosylat abgesaugt und der Rückstand mit Pyridin/Trichloracetonitril (10:7, v/v) ausgewaschen. Die gesamten Filtrate werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Umkristallisation gereinigt. Anschließend wird eine Deionisierung des in Chloroform/Methanol/Wasser gelösten Rohproduktes durch Behandlung mit einem Mischbettionenaustauscher vorgenommen. Nach Entfernung des Austauschers wird die Lösung eingeengt und der erhaltene Rückstand bei Bedarf nochmals umkristallisiert.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv. Zum Beispiel weist das n-Hexadecylphosphonocholin eine cytostatische Wirksamkeit gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen auf (Tab. 1).
Cytostatische Wirkung des n-Hexadecylphosphonocholins bei Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in Abhängigkeit von der Konzentration
Konzentration (pMolar) 3 10 30 100
Wachstumshemmung (%) 7 15 27 100
Die Erfindung wird an Ausführungsbeispielen erläutert.
ri-Hexadecylphosphonocholin (I, R = C16H33)
Eine Mischung, bestehend aus 92mg (0,3mmol) n-Hexadecylphosphonsäure(ll, R = Ci6H33), 826mg (3mmol) Cholintosylat (Salz), 10ml getrocknetem Pyridin/Trichloracetonitril (10:7, v/vi, wird ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus 2,5ml Acetonitril bei -2O0C umkristallisiert. Das so gereinigte Produkt wird in 10ml Chloroform/Methanol/Wasser (5:4:1, v/v/v) gelöst, mit einem Gemisch aus 2,1 ml Kationenaustauscher (Dowex 50WX8, 50-100mesh, H*) und 2,9ml Anionenaustauscher (Dowax 1 X8, 50-100mesh, OH ) 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt. Danach wird abgesaugt und der Rückstand zehnmal mit 8ml des genannten Lösungsmittels ausgewaschen. Das nach Einengen der vereinigten Filtrate anfallende n-Hexadecylphosphonocholin wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 94,1 mg (76,7%).
DünnschichtchromatographiefChloroform/Methanol/Aceton/Eisessig/Wasser, 10:2:4:2:1, v/v/v/v/v) R, 0,08. Elementatanalyse berechnet für C21H46NPO3 + 3H2O:(445,61)C 54,40, H 11,74, N 3,02; gefundene 54,31, H 11,34, N 2,88 (%). FAB-Spektrometrie (Kationenspektrum): m/z 392, (MH)'; m/z 333 (MH-N(CH3)3)V; m/z 104 (HO-CH2CH2N(CH3I3)*, m/z 86, (CHj=CH-N(CHj)3)-; m/z 59, (N(CH3I3)*.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphonocholinen der allgemeinen Formel I1Il *R-P-O-CHa-CH2-N(CH3)3 |O~in der der Rest R ein aliphatischer Kohlenwasserstoff rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder verzweigt sowie auch durch Halogen, OR1, SR1, R1R2 substituiert sein kann, wobei R1 und R2 ein Wasserstoffatorn oder einen kurzkettigen Alkyl- oder Acylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylphosphonsäuren der allgemeinen Formel II,O OHin der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, mit Cholin oder dessen Salzen umsetzt.Anwendungsgebiet der ErfindungDiß Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel I, in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mil 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder verzweigt sowie auch durch Halogen, OR1, SR1, NR1R2 substituiert sein kann, wobei R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl- oder Acylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.Charakteristik des bekannten Standes dor TechnikEs ist bekannt, daß sich die Phosphono-Analoga des Phosphatidylcholins durch Umsetzung der 2,3-Diacylov.ypropylphosphonsäuren mitCholin-Salzen synthetisieren lassen (P.W. Demo et al., Chem. Phys. Lipids 16|1976| 60-70). Die erfindungsgemäßen Alkylphosphonocholine vom Typ I stellen neue Verbindungen dar, für die bisher keine Herstellungsmethoden beschrieben wurden.Ziel der ErfindungEs ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Alkylphosphonocholine der allgemeiner: Formel I zu entwickeln.Darlegung des Wesens der ErfindungDie bisher nicht bekannten Alkylphosphonocholine der allgemeinen Formel I, in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, werden erfindungsgemäß hergestellt, in dem man Alkylphosphonsäuren der allgemeinen Formel II, in der R disR-P-O-CHa-CH2-N(CHa)3 Io-O OH
Λ/
R-P MOHbereits genannte Bedeutung besitz·, mit Cholin oder dessen Salzen zur Reaktion bringt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß man die Alkylphosphonsäuren in das Salz einer inerten Base, z.B. Pyridin, überführt und dieses, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. Trichloracetonitril, mit Cholin-Salzen reagieren läßt. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Feuchtigkeit vorzunehmen sowie gut getrocknete Reaktionskomponenten und Lösungsmittel zu verwenden. Als Cholinsalze kommen bevorzugt solche in Betracht, die eine ausreichend gute Löslichkeit in dem benutzten Lösungsmittelsystem besitzen. Beim Arbeiten in überschüssigem Pyridin und Trichloracetonitril hat sich das Cholin-p-tolensulfonsäure-Salz (Cholintosylat) als besonders zweckmäßig erwiesen. Zw Erhöhung der Ausbeute wird das Choüntosylat in einem 1 - bis 10fach molaren Überschuß eingesetzt. Die Reaktion wird zwischen
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD31835888A DD278800A1 (de) | 1988-07-27 | 1988-07-27 | Verfahren zur herstellung von alkylphosphonocholinen |
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DD278800A1 true DD278800A1 (de) | 1990-05-16 |
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DD31835888A DD278800A1 (de) | 1988-07-27 | 1988-07-27 | Verfahren zur herstellung von alkylphosphonocholinen |
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1988
- 1988-07-27 DD DD31835888A patent/DD278800A1/de not_active IP Right Cessation
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