ITMI20001696A1 - Derivati di carnosina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"DERIVATI DI CARNOSINA, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO”
L’invenzione ha per oggetto derivati di camosina (β-alanilistidina) di formula I
ottenuti funzionai izzando con la camosina la β-ciclodestrina nelle posizioni 3 o 6. In particolare, l’invenzione ha per oggetto la 3A(R)-deossi-3A(R)-(β-alanilistidina)-2A(S)β-ciclodestrina, la 6-deossi-6-(β-alanilistidina)-β-ciclodestrina e la 6-deossi-6-β-alanilstidilammino)β-ciclodestrina, rispettivamente di formula la, Ib, lc:
L’invenzione riguarda inoltre procedimenti per la preparazione dei composti di formula I. Infine, costituiscono oggetto dell’invenzione composizioni farmaceutiche ad attività antiossidante (radicai scavenger) e, in particolare, anticataratta.
Le condizioni di vita in ambiente contenente ossigeno richiedono la dotazione di un sistema di difesa basato su molecole con capacità antiossidante, per proteggere molecole importanti per la vita quali proteine, lipidi, acidi nucleici, etc.. Il più alto livello di metabolismo ossidativo nei vertebrati è caratteristico dei muscoli e del cervello. In relazione a ciò, in questi tessuti è stato evidenziato un alto tasso di piccole molecole ad attività antiossidante, quali glutatione e altri dipeptidi lineari e ciclici, tra cui principalmente la camosina che è un eccellente scavenger di radicali OH e ossigeno singoletto (Babizhayev M.A., e altri, Biochem. J. 967 (1988)241). In relazione a questa attività si è valutata la possibilità di utilizzare la camosina per prevenire e curare parzialmente la cataratta (Boldyrev A. A., e altri, Biochem. Int. 15 (1987) 1105; Babizhayev M.A., Biochim. Biophys Acta 1004 (1989)363). Il problema principale nell’uso di camosina è correlato alla sua degradazione ad opera delle camosinasi o alla sua eliminazione e pertanto è stato utilizzato un derivato naturale, la N-acetil-camosina come potenziale farmaco contro la cataratta (Italian Patent A61K gruppo 37/00 20122 MI, Priority 15.10.1993; Patent PCT/EP 94/03340 SC3 238 PCT, Deposited 10.10.1994). Essendo abbastanza resistente alle camosinasi, la N-acetil camosina è quindi in grado di mantenere concentrazioni di principio attivo relativamente alta. Tuttavia, la N-acetilcamosina presenta dal lato pratico alcuni inconvenienti.
Si è ora trovato che è possibile ottenere derivati di camosina con elevate proprietà di scavenger radicalici e con una diversa capacità di essere metabolizzati dai sistemi biologici coniugando la camosina con ciclodestrina, in particolare con la β-ciclodestrina. Questi oligosaccaridi ciclici sono stati impiegati come carrier anche nel caso di altri peptidi (si veda per es. H. Parrot-Lopez e altri, Tetraredron Leti. 3J. (1990), 1999; F. Djedaini-Pilard e altri, ibid., 34 (1993), 2457; N. Schaschke e altri, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998), 7030).
Data tuttavia la diversa natura dei substrati e dei sistemi enzimatici coinvolti, è da considerarsi sorprendente che i derivati di camosina secondo la presente invenzione presentino, rispetto alla N-acetilcamosina, i vantaggi che verranno illustrati nel seguito.
Secondo l’invenzione, i composti di formula I si ottengono facendo reagire β-ciclodestrina opportunamente funzionalizzata con alanilistidina eventualmente protetta sul gruppo amminico o carbossilico. Come βciclodestrina funzionalizzata si possono per esempio impiegare 6-deossi-6-iodo^-ciclodestrina, epossido 3A,2B-anidrociclodestrina o 6-ammino-6-deossi^-ciclodestrina, mentre alanilistidina può essere usata, a seconda dei casi, come tale oppure come estere (p. es. metilico) o come N-benzilossicarbonil derivato.
Gli esempi che seguono valgono a illustrare l’invenzione.
Sono stati usati reagenti commerciali, a meno che diversamente specificato, che sono stati trattati, quando necessario, come segue: la βciclodestrina (CD) (Sigma) è stata essiccata sotto vuoto (IO'2 mm Hg) per circa 24h a 80°C, utilizzando una trappola di P205. La dimetilformammide anidra è stata acquistata dalla Aldrich; la β-camosina metilestere (AlaHisOCH3) è stata sintetizzata dalla β-camosina (AlaHis) (Sigma) con HC1 in MeOH a 0°C, utilizzando acetilcloruro come sorgente di HC1. La cromatografia su strato sottile (TLC) è stata realizzata su silica gel (60F-254, 0,25 mm, MeTck) ed i prodotti, non visibili alla luce UV, sono stati rivelati utilizzando una soluzione di anisaldeide al 5% in etanolo (contenente il 5% di H2S04) e il reattivo di Pauli per i derivati della camosina.
Gli spettri ’H NMR sono stati registrati su uno spettrometro Bruker AC-400 MHz a 400 MHz. Gli spettri 13 C NMR sono stati registrati su spettrometro Bruker a 100 MHz. Tutte le soluzioni sono state preparate in D20, ed è stata utilizzata come frequenza di riferimento quella della HDO, allo scopo di eliminare possibili interferenze dei classici standard di riferimento con la cavità ciclodestrinica.
Esempio 1
La sintesi è stata realizzata a partire da 3-0-(p-tosil)-p-ciclodestrina attraverso la ciclodestrina epossido 3A, 2B-anidrociclodestrina (Breslow R., e altri J. Am.Chem. Soc., 108, 1069).
Alla soluzione contenente l’epossido (0,1 g) è stato aggiunto AlaHis (5 volte rispetto alla quantità stechiometrica). La reazione è stata condotta a 60°C, in corrente di N2, per 12 h. L’acqua è stata evaporata ed il solido ottenuto è stato purificato utilizzando una colonna cromatografica di Rp 8, che è stata eluita prima con acqua e poi con un gradiente lineare di acqua/MeOH (O->20%). Il prodotto così isolato è stato ulteriormente purificato su CM-Sephadex C-25, utilizzando come eluente acqua. Il solido ottenuto è stato raccolto sciogliendolo nella minima quantità di acqua e precipitandolo con
Esempio 2
La sintesi della ciclodestrina funzionalizzata in posizione 6 con camosina è stata realizzata a partire dal 6-0-(p-tosil)-p-ciclodestrina, utilizzando il 6-deossi-6riodo-P-ciclodestrina come intermedio (CDI), come descritto in precedenza (Bonomo R.P. e altri, Inorg. Chem., 30, 2708 (1991)).
Alla DMF anidra (1 ml) in cui si è sciolto CDI (0,1 g) precedentemente essiccato, degasata con N2, si è aggiunta β-camosina (AlaHisOCH3) (in rapporto molare con il CDI di 1:5). La reazione è stata condotta a 70°C, sotto agitazione e sotto azoto, e dopo 12 h, la DMF è stata evaporata sotto vuoto a 40°C. Il solido ottenuto è stato caricato su una colonna a scambio cationico CM-Sephadex C-25 (in forma NH4+), utilizzando come eluente acqua e poi un gradiente lineare di NH4C03 (0-0,1 M). Le frazioni raccolte sono state controllate per mezzo della cromatografia su strato sottile (TLC), e quelle contenenti il prodotto sono state concentrate sotto vuoto 40°C. La CDAIaHis metil estere così ottenuta è stata idrolizzata con NaOH al 1% in metanolo/acqua per circa Ih. Il prodotto iniziale in questo solvente non è
molto solubile e pertanto la reazione è stata condotta in fase eterogenea. Il prodotto finale è comunque molto solubile e alla fine della reazione la soluzione è perfettamente limpida. Il solido ottenuto dopo evaporazione del solvente fu nuovamente purificato mediante una colonna di CM-Sephadex C-25 utilizzando acqua come eluente. Resa: 20%, Rf = 0,56, eluente
residuo His).
Esempio 3
La sintesi della ciclodestrina fiinzionalizzata in posizione 6 con camosina legata attraverso il carbossile mediante reazione di condensazione è stata realizzata a partire dalla 6-ammino-6-deossi-β-ciclodestrina (CDNH2), a sua volta sintetizzata a partire da CDN3 (H.Parrot-Lopez e altri, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1999) . Ad una soluzione di CDN3 (0.5 g) in DMF anidra (5ml) a 45°C è stata aggiunta trifenilfosfina (0.34 g). Dopo Ih è stata aggiunta ammoniaca (1 mi, soluzione al 25%) ed il sistema è stato mantenuto a temperatura ambiente per 12h. Alla fine della reazione il solvente è stato evaporato ed il solido ottenuto è stato lavato con acetone. Successivamente il prodotto è stato isolato mediante cromatografia su colonna (35 x 900 mm) di Sephadex C-25 (forma NH4+), utilizzando come eluente una soluzione di NH4HC03 in gradiente lineare da 0 - 0.1M (2 L). Le frazioni contenenti il prodotto sono state raccolte, il solvente è. stato evaporato, ed il solido rimasto è stato ripreso più volte con acqua che è stata di volta in volta evaporata allo scopo di eliminare NH4C03
Alla DMF anidra (1 mi) in cui si è sciolta (CDNH2) (0,1 g) precedentemente essiccata, degasata con N2, si è aggiunta β-camosina protetta con il gruppo boc al gruppo amminico (AlaHisBoc) (in rapporto molare con CDNH2 di 1:1). La reazione è stata condotta a temperatura ambiente, sotto agitazione e sotto azoto, e dopo 2 h, la DMF è stata evaporata sotto vuoto a 40 °C. Il solido ottenuto è stato caricato su una colonna a scambio catonico CM-Sephadex C-25 (in forma NH4+), utilizzando come eluente acqua e poi un gradiente lienare di NH4C03 (0-0, 1M). Le frazioni raccolte sono state controllate per mezzo della cromatografia su strato sottile (TLC), e quelle contenenti il prodotto sono state concentrate sotto vuoto 40°C. Il prodotto è stato sciolto in CF3COOH per rimuovere il gruppo Boc a temperatura ambiente per 2h. Il solido ottenuto dopo evaporazione del solvente fu nuovamente purificato mediante una colonna di CM-Sephadex C-25 utilizzando acqua come eluente. Resa:25%, Rf= 0,32, eluente Pr0H/H20/NH3 5:3:1. FAB MS
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. 1. Composti di formula I:
- nella quale X e Y, diversi fra loro, rapprésentano una catena derivante dalla carnosina (β-alanilistidina), o un gruppo OH. 2. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 3A(R)-deossi-3A(R)-(βalanilistidina)-2A(S)- β-ciclodestrina, di formula la
- 3. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 6-deossi-6-βalanilistidina)- β-ciclodestrina, di formula Ib
- 4. Come composto secondo la rivendicazione 1, la 6-deossi-6-(βalanilistidilammino)- β-ciclodestrina, di formula le
- 5. Procedimento per la preparazione di composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire una β-ciclodestrina funzionalizzata con alanilistidina eventualmente protetta sul gruppo amminico o carbossilico.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che come β-ciclodestrina funzionalizzata si impiega un composto scelto nel gruppo costituito da 6-deossi-6-iodo-β-ciclodestrina, epossido 3A,2B-anidrociclodestrina e 6-ammino-6-deossi-β-ciclodestrina.
- 7. Composizioni farmaceutiche contenenti uno o più composti di formula I
- 8. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 7 ad attività antiossidante (radicai scavenger).
- 9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 7 ad attività anticataratta.
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