DE2358466A1

DE2358466A1 - Chlorierte mandelsaeureamidin-derivate

Info

Publication number: DE2358466A1
Application number: DE2358466A
Authority: DE
Inventors: Maddy Souchard
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-11-24
Filing date: 1973-11-23
Publication date: 1974-05-30
Also published as: US3899533A; FR2207706B1; FR2207706A1; GB1415709A; BE807227A; JPS4981341A; ES420697A1

Description

9235-73/Dr.U/dr

03,SECPA.
H.12549-CAS 2

PP No. 72.41.908 ν. 24. Nov. 1972

Maddy Souchard 15 rue de la Victoire 945OO C h a m ρ i g η y - s u r- M a r η e / Prankreich

"Chlorierte Mandelsäureamidin-Derivate"

Die vorliegende Erfindung betrifft Mandelsäureamidine mit einem oder mehreren Chloratomen als Substituenten am Benzolkern und deren Säureadditionssalze. Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser chlorierten Mandelsäureamidine und deren therapeutische; Verwendung.

Unter "Mandelsäureamidinen" versteht man nicht allein nur die Verbindungen, welche eine Amidinogruppe Ci=NH)NEL, die gegebenenfalls am Stickstoff substituiert ist, besitzen, sondern auch solche Verbindungen, die eine Amidinogruppe im Innern eines heterocyclischen Ringes, wie insbesondere den 2-A²-Imidazolinyl- und 2-(1₉ 4 _s 5,6-Tetrahydropyrimidiny1)-Re-

400822/1205 -\₂ -

— ρ _

sten, aufweisen.

Es ist bekannt, daß gewisse Mandelsäureamidine beschrieben und am Tier geprüft wurden, um mögliche pharmakologisehe Eigenschaften nachzuweisen, und daß die durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen nach den Veröffentlichungen derselben Autoren negativ verlaufen sind.

So zeigen nach N.W. Bristow, J. Chem. Soc, (1957)._s Seite 513 bis 515, das 4-Chlormandelsäureamidin, das 3-Chlormandelsäureamidin und das 2-(a-Hydroxy-4-chlorbenzyl)-A -imidazolin keine" bronchodilatatorische Aktivität und nach M. Claesen et CoI., Ind. Chim. Beige, Suppl., (1959), 2, Seite 425 bis 427 (vergl. CA jj4, IOI33 h), hat das 2-Chlormandelsäureamidoxim in vitro keine Wirkung auf Mycobacterium tuberculosis.

In jüngster Zeit (vergl. die französische Patentschrift 2 036 973_S veröffentlicht am 31. Dez. 1970) hat man für die Derivate des Mandelsäureamidins brauchbare therapeutische Eigenschaften für die Behandlung der Hypertension hervorgehoben, insbesondere für das 3,4-Dichiormandelsäureamidin und das 3,4-Dxchlormandelsäureamidoxim.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue chlorierte Mandelsäureamidine vorgeschlagen, die wenigstens auch in der therapeutischen Anwendung interessant sind, wie das

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"³ ~ 2358486

3,4-MethylendiQxymandelsäureamidin von BSM 7744 M.

Die hier aufgezeigten chlorierten Mandelsäureamidine haben die allgemeine Formel I

in welcher ·

jeder Rest X₉ Y und Z ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet, wobei mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Chloratom ist,

R ein Wasserstoff atom ist und eine Acylgruppe bedeuten kann, wenn Rp keine OH-Gruppedarstellt,

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Rp ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine NHp-Gruppe ist, wobei Rp ebenfalls eine Gruppe OH in allen Fällen sein kann, wo nicht gleichzeitig Y = Cl und X=Z= R₁ = H ist,

R, ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei R- und R, zusammen eine Älkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden können,

4Q 9 82 2/

23S846'

wobei R. in diesem Fall ein Wasserstoffatom ist, und ihre Säureadditionssalze.

Die bevorzugten Amidinocyclogruppen sind die 2-Δ -Imidazolinyl- und die 2-(l,4,5j6-Tetrahydropyrimidinyl)-Gruppe und die bevorzugte Acylgruppe ist eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Ni cotinoyl- oder Isonicotinoylgruppe, wobei die Benzylgruppe am Benzolkern Substituenten tragen kann.

Die neuen Chlorderivate des Mandelsäureamidins gemäß Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß man sie aus den folgenden Verbindungen auswählt: 2-(a-Hydroxy-2-chlorbenzyl)-

2 2

Δ -imidazolin, 2-(a-Acetyloxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin, 3,4-Dichlormandelsäureamidrazon, 2,6-Dichlormandelsäureamidin, 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-A -imidazolin, 2,6-Dichlormandelsäüreamidoxim und ihre Säureadditionssalze.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man mehrere, an sich bekannte Verfahren verwenden. Das bevorzugte Syntheseverfahren gemäß Erfindung verwendet als Ausgangsverbindung einen Mandelsäureiminoalkylather der allgemeinen Formel II

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(ID 0-A

worin A eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist und X₅ Y und Z H oder Cl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X, Y und Z ein Chloratom darstellt, oder eines der Säureadditionssalze des MandelsäureiminoalkylatherS₅ vorzugsweise das Chlorhydrat.

Das Verfahren umfaßt die Reaktion eines Mandelsäureiminoalky läthers der allgemeinen Formel II, oder eines seiner Säureadditionssalze, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

HNR₁ R¹ ₂ . (III)

in welcher R. die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R'ρ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,eine NHp-Gruppe, eine OH-Gruppe bedeutet, wobei R^f ₂ eine Gruppe (CH₂) NHp sein kann, worin η eine ganze Zahl mit dem Wert 2 oder 3 ist, wenn R. = H ist, und, falls erforderlich,wenn Rp keine OH-Grupppe darstellt, eine Veresterung des so erhaltenen Produktes zur Einführung der Gruppe R = Acyl.

Die Reaktion des Mandelsäureiminoalkyläthers der allgemeinen Formel II, oder eines seiner Säureadditionssalze, vorzugswei-

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235845'

se des Chlorhydrates, mit dem Amin der allgemeinen Formel III, wird im allgemeinen in einem wasserfreien, alkoholischen Milieu durchgeführt, in stöchiometrischen Verhältnissen, oder in Anwesenheit eines Überschusses an dem Amin der allgemeinen Formel III. Die angewandten Lösungsmittel sind im allgemeinen Methanol und Äthanol. Die Reaktion wird in einem Zeitraum von mindestens 1 Std. bei einer Temperatur im Bereich zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Veresterung der a-Hydroxylfunktion wird nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Man kann insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R ein Wasserstoffatom und R„ keine OH-Gruppe ist, mit einem Reaktionsteilnehmer, ausgewählt unter den SäureChloriden R-Cl (IV) und den Säureanhydriden (R) _?0 (V), worin R eine Acylgruppe ist j umsetzen.

Um den Iminoalkylather der allgemeinen Formel II herzustellen, behandelt man nach einem an sich bekannten Verfahren ein geeignet an seinem Benzolkern chloriertes Mandelsäureaminonitril mit einem niederen Alkohol in Anwesenheit von eingeleitetem, gasförmigen und trockenen Chlorwasserstoff, wobei man das Mandelsäureaminonitril erhalten kann, indem man

- 7 409822/1205 .

"⁷ ■" 235846S

von einem Chlorbenzaldehyd ausgeht, wie dies weiter unten angegeben ist»

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach klassischen Verfahren zur Herstellung von Salzen hergestellt werden, insbesondere durch Inkontaktbringen der freien Base mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säuret Als für diesen Zweck brauchbare Mineralsäuren und organische Säuren .seien insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure_s Schwefelsäure, Phosphorsäure, kohlensäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Traubensäure, Milchsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, N-Acety!asparaginsäure, Glutaminsäure , N-Acety!glutaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, angeführt.

Für die Behandlung der Hypertension bevorzugt man therapeutische Zubereitungen, welche, zusammen mit einem.physiologisch annehmbaren Träger, eine pharmazeutisch wirksame Menge an zumindest einer Verbindung enthalten, die aus den nachfolgend angeführten Verbindungen ausgewählt ist oder sind: 2-(a-Hydroxy-2-ehlorbenzyl)-A -imidazolin, 2-(ot-Acetyloxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin, 3,^-Dichlormandelsäure-

- — 8 -

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amidrazon, 2,6-Dichlormandelsäureamidin, 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-A -imidazolin, 2,6-Dichlormandelsäureamidoxim, 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin und ihre nicht-toxischen Säureaddditionssalze.

Andere Vorteile und Eigenschaften der vorliegenden Erfindung gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor, die jedoch die Erfindung in keiner Weise beschränken sollen.

Beispiel 1

Chlorhydrat des 2-(a-Hydroxy-2-chlorbenzyl)-Ä -imidazolins (Formel VI)
a) Herstellung des Chlorhydrates des 2-Chlormandelsäureimino äthyläthers

Man rührt eine Mischung von 28,2 g (0,2 Mol) o-Chlorbenzaldehyd in 50 ml Wasser und 8 ml Natriumbisulfit und tropft gleichzeitig langsam einerseits 16,2 g (0,25 Mol) KCN in 50 ml Wasser, und andererseits 38 ml (0,225 Mol) 6n-HCl hinzu. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Man fügt 25 ml absolutes Äthanol hinzu und sättigt mit trokkenem gasförmigen Chlorwasserstoff. Man läßt über Nacht im Kühlschrank, schleudert ab und wäscht mit Äther. Man erhält 32 g des Chlorhydrates des Iminoäthyläthers. Pp. 158° bis 160⁰C.

- 9 409822/1205

~⁹~ 235846

b) Herstellung des Chlorhydrates von 2-(a-Hydroxy-2-chlor-

■ 2 ■
- benzyl)-Δ -imidazolin

Man erhitzt eine Lösung von 25 g (0,1 Mol) des vorstehenden Chlorhydrates und 6 ml Äthylendiamin in 80 ml absolutem Äthanol 2 Std. lang am Rückfluß. Man schleudert ab und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält das Chlorhydrat von 2-(a-Hydroxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin. Ausbeute: 48 % Fp.: 262° - 265°C (Zers.) Das Produkt, das weiße Kristalle bildet, ist in Wasser und in Methanol löslich, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Aceton, Äthylacetat und Äther.

B e i s ρ i e 1 - 2 ^:

Chlorhydrat des 2-(a-Acetyloxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolins

(Formel VII)

Zu einer Suspension von 9 g (0,036 Mol) des Chlorhydrates von '2-(a-Hydroxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin in 40 ml Essigsäure fügt man 4 ml (0,04 Mol) Essigsäureanhydrid hinzu und erhitzt 4 Std. lang am Rückfluß (man erhält ungefähr nach einer halben Stunde eine Lösung). Man dampft bis zur Trockene unter Vakuum, nimmt den Destillationsrückstand mit Aceton auf, schleudert und kristallisiert in Äthanol um. Ausbeute: 95 % Fp.: ungefähr 280°C (Zers.) Das Produkt, das die Form kleiner verfilzter Nadeln aufweist, ist in Wasser, in Methanol und in Äthanol löslich und in Äther

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2358468

und in Aceton unlöslich.

Beispiel 3

Chlorhydrat des 3,4-Dichlormandelsäureamidrazons (Formel VIII)

In einen Glaskolben mit einem Volumen iron 250 ml, versehen mit einem Calciumchloridrohr und einem magnetischen Rührer, führt man 20 g (0,074 Mol) des Chlorhydrates von 3,4-Dichlormandelsäureiminoäthylather und 120 ml Äthanol ein. Man kühlt die Lösung auf eine Temperatur zwischen 0° und 5 C ab, und fügt dann auf einmal,wobei man die Temperatur zwischen 0° und 5⁰C hält, 3,5 g (0,070 Mol) Hydrazinmonohydrat, gelöst in 40 ml Äthanol, hinzu.

Nach einer Reaktionszeit von.l Std. in der Kälte fügt man einige Tropfen Alkohol.Chlorwasserstoff hinzu, um das Reaktionsmilieu anzusäuern und verdampft dann die Lösung unter vermindertem Vakuum bis zur Trockene. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser aufgenommen. Die erhaltene wässerige Lösung wäscht man 5 mal mit 100 ml Äther, dann dampft man zur Trockene ab. Der Rückstand wird in Isopropy!alkohol aufgenommen, wobei etwas Unlösliches zurückbleibt, das man abfiltriert, und die klare alkoholische Lösung wird wiederum abgedampft. Man nimmt den zuletzt erhaltenen Verdampfungsrückstand mit Äthylacetat auf und erhält nach Stehenlassen 6,5 g des Chlorhydrates von

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~^Λ1~ · ,2358468

3,4-Dichlormandelsäureamidrazon.

Ausbeute: 69 % Pp.: 179° bis 180⁰C (Chlorhydrat)

Fp. :_122⁰C (Freie Base)

B e i s ρ i e 1 4

Chlorhydrat des 2,6-Dichlormandelsäureamidins (Formel IX) '

a) Herstellung des 2₃6-DichlormandeIsäurenitrils Man fügt in kleinen Anteilen 35 g (0,2 Mol) 2,6-Dichlorpenzaldehyd zu einer bei 75 C gerührten Lösung von 45 ml Natriumbisulf it in 16.0 ml Wasser hinzu, kühlt dann auf 8° bis 10⁰C ab₃ gibt 50 ml Äther hinzu und tropft langsam eine Lösung von 17s1 g (0,26 Mol) Kaliumcyanid in 40 ml Wasser hinzu. Man rührt eine Stunde lang bei 20 C und extrahiert 2 mal mit Äther. Man wäscht die^;ätherischen Lösungen mit verdünntem Natriumbisulfit und dann mit Wasser. Man trocknet und dampft unter Vakuum bis zur Trockene ein. Man erhält 4O,5 g 2,6-Dichlormandelsäurenitril.

Ausbeute: 100 % Pp.: 80° bis 82°C ' ' .- ~ " b) Herstellung des Chlorhydrates des 2,6-Dichlormandelsäure-

äthyläthers '

Man sättigt eine Lösung von 40,5 g (0,2 Mol) des 2,6-Dichlor mandelsäurenitrils in 200 ml Äther und 40 ml Äthanol· mit gas förmigem Chlorwasserstoff. Dann läßt man über Nacht stehen und schleudert ab. Man erhält 46 g des Produktes. '

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Ausbeute: 81 %

c) Herstellung des Chlorhydrates des 2,6-Dichlormandelsäure amidins

Man setzt 10,5 g (0,035 Mol) des oben unter b) hergestellten Chlorhydrates zu 200 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol und erhitzt 2 Std. unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum bis zur Trockene ein, fügt 100 ml Äther hinzu und schleudert ab. Dann wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 2,6-Dichlormandelsäureamidin.

Ausbeute: 75 % (berechnet vom als Ausgangsverbindung eingesetzten 2,6-Dichlorbenzaldehyd)

Fp.: 264⁰C (Zers.). . '

Das Produkt, das die Form kleiner weißer Kristalle hat, ist löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, und unlöslich in Äther und Aceton.

' Beispiel 5

Chlorhydrat des 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-A -imidazolin (Formel X)

Man erwärmt eine Lösung von 22 g (0,078 Mol) des Chlorhydrates des 2,6-Dichlormandeliminoäthylathers, erhalten nach Beispiel 4b) und 5 ml (0,08 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Äthanol 2 Std., lang auf Rückflußtemperatur und dampft dann in Vakuum bis zur Trockene ein. Man nimmt dann den Verdampfungsrück-

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stand mit Wasser auf, fügt einige Tropfen Salzsäure hinzu, filtriert über Kohle> fällt durch konzentriertes Natriumcarbonat aus, schleudert ab und wäscht mit Wasser. Man kristallisiert die Base in einer Mischung von Äthanol-Isopropylather um. Man säuert eine Lösung der so erhaltenen Base in Aceton mit Äthanol.Chlorwasserstoff an, schleudert ab und kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol-Aceton um. Ausbeute an Chlorhydrat: 58 % (berechnet auf die Ausgangsverbindung 2,6-Dichlorbenzaidehyd)

Pp.(Chlorhydrat): 236° bis 238⁰C (plötzlich). Pp.(Base) : 204° bis 2O6°C Das Chlorhydrat, das man in Form eines weißen Pulvers erhält, . ist löslich in Wasser und in Alkohol und unlöslich in Aceton und Äther.

Beispiel 6

Chlorhydrat des 2,6-Dichlormandelsäureamidoxims (Formel XI)

Man gibt 20,2 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlormandelsäurenitril zu einer Lösung von 21 g (0,15 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat, 8,1 g (0,15 Mol) Natriummethylat und 250 ml Methanol. Man läßt eine Nacht bei 25°C stehen und verdampft dann bis zur Trockene im Vakuum. Man nimmt dann mit Wasser derart auf _s daß der p_H-Wert unterhalb von k bleibt, filtriert und fällt die Base mit Natriumcarbonat, schleudert ab, wäscht mit Wasser

4 0 9822/ 12QS - " ^ii{

und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man säuert die so erhaltene Base in Acetonlösung mit Äthanol.Chlorwasserstoff an, schleudert ab und kristallisiert aus Äthanol um. Das Chlorhydrat des 2,6-Dichlormandelsäureamidoxims fällt in Form eines weißen Pulvers an, das in Wasser und den Alkoholen löslich und in Aceton und Äther unlöslich ist. Ausbeute: 76 % Fp.: 228° bis 23O°C (Zers.)

Pp. der Base: 134°C.

Beispiel 6 A

Man läßt das Hydroxylaminchlorhydrat in Anwesenheit von HpCONa mit dem Chlorhydrat des 2,6-Bichlormandeliminoäthyläthers reagieren und man erhält das in Beispiel 6 beschriebene Produkt.

Beispiel 7

Chlorhydrat des 2-(ot-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydropyrimidins
(Formel XII)

Man erwärmt eine Lösung von 14,25 g (0,05 Mol) des Chlorhyrates des 2,6-Dichlormandeliminoäthylathers (hergestellt gemäß Beispiel 4b) und 4,5 g (0,06 Mol) Propylendiamin in 70 ml Äthanol 2 Std. lang bis zum Siedepunkt. Man verdampft im Vakuum bis zur Trockene, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, fügt einige Tropfen 3n-Chlorwasserstoffsäure hinzu,

4Ö0822/12ÖS ■"" ¹⁵ ~

filtriert über Kohle und macht das Filtrat mit konzentriertem Natriumcarbonat alkalisch. Man schleudert ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Es werden 12 g 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-!,4,5,6-tetrahydropyrimidin erhalten. Ausbeute: 92 % Fp.: 188° bis 190°C (Zers.) Diese Base wird in 200 ml Aceton gelöst. Man filtriert in warmem Zustand und säuert das Piltrat mit Äthanol.Chlorwasserstoff an, schleudert ab und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält das Chlorhydrat, das in Form von kleinen weißen Kristallen anfällt, die in Methanol und Äthanol löslich, jedoch in Wasser (3 %) weniger löslich und in Äther und Aceton unlöslich sind.
Ausbeute: 72 %

Das Chlorhydrat beginnt bei 155 bis 16O°C zu schmelzen, nach Umkristallisation bei 258° bis 26O°C schmilzt es unter Zersetzung.

Nachstehend werden zusammenfassend die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen wiedergegeben, die mit den erfindungsgemäßen Produkten durchgeführt wurden. Die Toxizitätswerte (DL _n) sind in der nachfolgenden Tabelle niedergelegt.

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Tabelle

DLp-Q i.v. an der Maus

Beispiel mg/kg

1 115

2 87,5

3 · 115

5 58,3

6 380

Untersuchung der hypotonischen Eigenschaften des Produktes aus Beispiel 1

a) an Ratten im Wachzustand von normalem Blutdruck (eveille normotendu)

Auf intramuskulärem Verabreichungswege

Die an 6 Tiere-verabreichte Dosis beträgt 12 mg/kg intramuskulär (1/10 der intravenösen DL,.,-. an der Maus). In 30 Min. ist der arterielle Druck auf maximal 22 bis 57 % herabgesetzt. Die Rückkehr auf den Normalzustand erfolgt in 3 bis

5 Std. -

Von der Verabreichung des Produktes an entwickelt sich eine Tachykardie, die nach einer anfänglichen Herzfrequenz von

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durchschnittlich 34θ bis 380 Schlägen/Min, auf 36Ο abfällt und dann langsam auf 390 Schläge/Min. wieder ansteigt, wobei sie sich auf diesem Niveau hält, während die Hypotension . aufgehört hat.

Auf dem Verabreichungsweg über die Mundhöhle Die Tiere erhielten 12 mg/kg auf intramuskulärem Verabreichungswege und dann (nachdem der arterielle Druck auf seinen Anfangswert zurückgekehrt war) eine Dosis von 57 mg/kg auf dem Wege über die Mundhöhle. Der arterielle Druck sinkt während einer Höchstdauer von 2 Std. auf ein Maximum von 16 bis 44 %c Die während des ersten Teiles des Versuches erhöhte Herzfrequenz (intramuskuläre Injektion)_s die auf einem erhöh-, ten Niveau stehengeblieben war«, wird nach der Verabreichung über die Mundhöhle gesenkt.

Eine andere Reihe von 6 Ratten erhält das Produkt von Beispiel 1 in einer Dosis von 57 mg/kg über die Mundhöhle sofort, Der Druckabfall erreicht sein Maximum bei 25 bis 75 % und ist durchschnittlich 42 %„ Die Hypotension ist β Std= nach der Verabreichung noch 20 %. Es wird eine leichte taehykardisie= rende Wirkung beobachtet; im Durchschnitt geht die Herzfrequenz auf 38O bis 400 Schläge/Min. , b) an den Hund " .

An dera₉ mit Nembutal anästhetisierten Hund ruft eine intravenöse Injektion von 10 mg/kg des Produktes von Beispiel 1

409&2271205 \". ' - 18 -

während der Injektion einen Abfall des arteriellen Druckes von 40 % hervor. Die Herzfrequenz ist während 3 Min. um 10 % verringert, die Aortaleistung und die vertebrale Leistung um 15 %. 15 Min. nachher sind diese Parameter wieder auf ihren ursprünglichen Wert zurückgekehrt, e) Herz- Hämodynamik

Das Produkt des Beispiels 1 wird einem mit Nembutal anästhetisiertem Hund in einer Dosis von 3 mg/kg auf intravenösem Wege verabreicht. Am Schluß der Perfusion erhöht sich der arterielle Differenzialdruck um 17 % (äer durchschnittliche arterielle Druck wird nicht verändert), und die Herzfrequenz erhöht sich um 8 %. Das Verhältnis dp/dt ist konstant₅ die vertebrale Leistung ist um 13 % verringert und die femorale Leistung um 129 % erhöht. Nach 15 Min. ist der Differenzialdruck auf seinen ursprünglichen Wert zurückgekehrt, jedoch ist das Verhältnis dp/dt um 33 % erhöht, die Herzfrequenz um 17 %. Die Erhöhung der femoralen Leistung beträgt nicht mehr als 50 %.

Eine zweite Injektion von 6 mg/kg auf intravenösem Wege erzeugt eine gemäßigte Hypotension (12 %). Die Herzfrequenz ist um Ik % erhöht. Die Erhöhung der femoralen Leistung beträgt nur 25 %·■ Die vertebrale Leistung ist um 13 % verringert.

Untersuchung der hypotonischen Eigenschaften des Produktes aus Beispiel 2

19 409 8 2 2/1205

Das Produkt von Beispiel 2 wurde an 6 Ratten im Wachzustand, von normalem Blutdruck (eveilles et normotendus ), in einer Dosis von 45 mg/kg auf intramuskulärem Wege verabreicht. Man beobachtet eine sofortige Hypotension bei 4 Tieren maximal in 30 bis 60 Min. (11 bis 32 %, durchschnittlich 26 %). Die Rückkehr auf den Normalzustand erfolgt bei 2 Tieren in 4 Std., gegenüber der Normalen ab 4 Std. für die anderen 2 Tiere. Wirkung am im Wachzustand befindlichen Hund (chien eveille) Man verabreicht an einem im Wachzustand befindlichen Hund (eveille et normotendu) das Produkt von Beispiel 2 in einer Dosis von 50 mg/kg auf dem Weg über die Mundhöhle. Während

_t - ι

einer 5stündigen Beobachtung macht der Druck keine signifikante Veränderung durch. Ab Beginn der zweiten Stunde sinkt die Frequenz ab bis zu einem Wert von ■*■ 20 % bei der fünften Stunde, jedoch erscheint es, daß diese Wirkung nicht auf das Produkt zurückzuführen ist. Es sei bemerkt, daß diese Dosis schwach ist.

Einem mit Nembutal anasthetisierten Hund wird eine Dosis von 9 mg/kg (1/10 der DL₁-Q i.v. an der Maus) verabreicht. Das Produkt des Beispiels 2 senkt am Ende der Injektion den arteriellen Druck auf 14 %, Die Herzfrequenz verringert sieh um 13 % (diminue de 13 %) die Aortaleistung um 23 % und die vertebrale Leistung um 50 %. -

. ;■■■·- 20 -

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Eigenschaften des Produktes von Beispiel 3

Die hypotonischen Eigenschaften des Produktes von Beispiel -3-wurden an der Ratte im Wachzustand untersucht. Das Produkt des Beispiels 3, das auf dem Wege über die Mundhöhle in einer Dosis von 60 mg/kg an 2 Ratten mit normalem Blutdruck und an 3 Ratten mit erhöhtem Blutdruck verabreicht wurde, läßt den arteriellen Druck um 13 % absinken. Dieser Effekt ist besonders deutlich an 3 Tieren von 5 Tieren (zwei Tiere mit erhöhtem Blutdruck und ein Tier mit normalem Blutdruck), und er erstreckt sich über mehr als 4. Std. Die Herzfrequenz sinkt im Verlaufe von 1 Std. von 320 auf 300 Schläge/Min., dann steigt sie auf 350 Schläge/Min, und bleibt fast auf dieser Höhe während wenigstens 3 Std.

Im Verläufe einer zweiten Versuchsreihe wurden an 6 Ratten (5 mit normalem und 1 mit erhöhtem Blutdruck) 120 mg/kg des Produktes auf dem Wege über die Mundhöhle verabreicht. Es wurde beobachtet,.daß der arterielle Druck im Durchschnitt während eines Zeitraums von wenigstens 3 Std. um 25 % absank.

Eigenschaften des Produktes von Beispiel 5 Die hypotonischen Eigenschaften des Produktes von Beispiel 5 wurden ebenfalls an der Ratte im Wachzustand untersucht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg, die an 5 Tiere mit normalem Blutdruck auf intraperitonealem Wege verabreicht wurden, ernied-

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rigt das Produkt den arteriellen Druck sehr stark. Beim Maximum der Wirkung, 30 Min. nach der Injektion, ist der arterielle Druck um 53 % verringert. Er steigt sodann langsam an, jedoch ist er noch 6 Std. nach der Injektion um 25 % verringert. Parallel wurde eine Verringerung der Herzfrequenz beobachtet, die durchschnittlich 375 Schläge/Min, bis 350 Schläge/Min.-beträgt.

Das auf dem Wege über die Mundhöhle in einer glexchgroßen Dosis, d.h. in einer Dosis von 30 mg/kg verabreichte Produkt des Beispiels 5 verringert den arteriellen Druck von 13 % auf 30 % bei k Ratten mit normalem Blutdruck und bei einer Ratte mit erhöhtem Blutdruck. Im Durchschnitt wird der arterielle Druck im Maximum der Wirkung_s 1 Std. nach der Einnahme, um 20 % gesenkt, und die Rückkehr zum Normalzustand in 3 Stdο bewirkt. Die Hersfrequenz ist ein wenig verringert. Sie beträgt bis 280 Schläge/Min. Diese Wirkung verschwindet in 1 Std.

Eigenschaften des Produktes von Beispiel 6 A - Beim im Wachzustand befindlichen Tier 1) Ratte ·

a.) Intraperitoneale Verabreichung

Zwei Ratten mit normalem Blutdruck erhalten 225 mg/kg des Produktes auf intraperitonealem Wege (i,p_o) verabreicht. Ihr Blutdruck sinkt auf 60 bzw. Sj % in 30 Min.₉ und 4 Std. später

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- 22 -

- 99 -

wird bei der einen wieder der Ausgangsdruck gemessen, während die andere noch eine Hypotension von 35 % zeigt. Während.dieser Zeit ist die Herzfrequenz verringert; sie beträgt durchschnittlich 350 bis 25O Schläge/Min.

Vier Ratten mit erhöhtem Blutdruck (durch tägliche subkutane Injektion von 3 mg/kg DOPA während eines Zeitraums von 4 Wo" chen) erhalten 225 mg/kg des Produktes i.p. Eine von ihnen stirbt infolge Hypotension in 1 Std. Die drei anderen Ratten zeigen ein durchschnittliches Absinken der arteriellen Depression um 70 %₃ 30 Min. nach der Injektion; diese Hypotension beträgt nach 4 Std. noch 40 %» Gleichzeitig erniedrigt sich die Herzfrequenz durchschnittlich von 36O auf 250 Schläge/Min. b) Oraler Verabreichungsweg

4 Ratten mit normalem Blutdruck erhalten 225 mg/kg des Produktes auf oralem Wege verabreicht. Eine Ratte stirbt 1 Std. nach der Einnahme. Bei den drei anderen Tieren wird eine Abnahme des arteriellen Drucks um durchschnittlich 40 % beobachtet, wobei die Wirkung 30 Min. überdauert und ihre Intensität zwar je nach Versuchstier variiert (28 bis 50 %)_s aber bei allen erkennbar ist. Die Dauer dieser Hypotension beträgt mehr als 6 Std. 4 andere Ratten erhalten 112 mg/kg des Produktes auf oralem Wege verabreicht. Eine Ratte davon zeigt keine Hypotension; bei den 3 anderen Versuchstieren beobachtet man ein Absinken des arteriellen Druckes von maximal 40 % in 30 Min. bis zu einer Stunde, und die Anfangswerte sind 4 Std. nach der

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Verabreichung des Produktes noch nicht erreicht» Die Herzfrequenz ist nicht deutlich modifiziert.

5 Ratten mit erhöhtem Blutdruck (Cellophan) erhalten 112 mg/ kg des Produktes auf oralem Wege verabreicht. Alle Versuchstiere zeigen eine Hypotension, deren Maximum von 20 bis 57 % (durchschnittlich 29 %) variiert; sie erreicht ihr Maximum in 30 Min. bis zu 1 Std. Bei 2 Ratten bleibt der arterielle Druck auf diesem Niveau während eines Zeitraums von mehr als 4 Std. stehen. Bei den drei anderen»Versuchstieren kehrt der arterielle Druck in 4 Std. auf sein Ausgangsniveau zurück; bei 2 dieser Ratten verabreicht man auf oralem Wege 2 aufeinanderfolgende Dosen von 110 mg/kg des Produktes, wodurch der arterielle Druck in 15 Min. stark abfällt und er erreicht sein Minimum bei einem Wert, der für die beiden Ratten 48 % entspricht; eine neue, auf oralem Wege verabreichte Dosis von 110 mg/kg läßt über längere Zeit hinweg sein Niveau nicht Mt ei-'. ter sinken. Die Herzfrequenz der Ratten erniedrigt sich bei. der ersten Einnahme des Produktes von 370 auf 320 Schläge/Min, in 60 Min., und bleibt auf diesem Niveau während eines Zeitraums von wenigstens 4 Std. Die aufeinanderfolgend verabreichten Dosen führen in der Folge zu verschiedenen Wirkungen auf den Herzrythmus.
2) Hund ■

ä) Intravenöser Verabreichungsweg;
Drei Hunde erhalten 10 mg/kg des Produktes intravenös verab-

409822/1205 - * ^2M "

reicht. Einer dieser Hunde reagierte sehr stark, wobei sein arterieller Druck in 40 Min. auf 63 % absank; er kehrte sehr . bald nach 1 Std. 15 Min. nach der Injektion auf seinen Ausgangswert zurück. Die Herzfrequenz während dieser Zeit betrug 84 bis 116, danach 72, anschließend 120. Eine zweite Dosis von 10 mg/kg hatte den gleichen Effekt auf den arteriellen Druck wie die erste Dosis, aber mit einer langsameren Rückkehr (4 Std.), wobei, die Herzfrequenz bis zu 145 Schläge/Min, zeigte; eine neue Injektion von 20 mg/kg ließ den arteriellen Druck immer auf das gleiche Niveau (angenommen: 50 mm Hg) abfallen. Bei diesem Versuch wird der differentiale arterielle Druck verringert, wobei der systolische die Tendenz zeigt, sich stärker als der diastolische zu erniedrigen. Bei den zwei anderen Hunden verringert die Dosis von 10 mg/kg den arteriellen Druck um 25 %₃ wobei die Herzfrequenz erhöht wird (88 bis II6 und II6 bis 128 in 30 bzw. 40 Min.). Der Differentialdruck. wird nicht modifiziert. Bei einem dieser Hunde kehrten.der arterielle Druck und die Herzfrequenz auf ihr ursprüngliches Niveau in 3 Std. zurück. Bei dem anderen Hund wurden 1 Std. 30 Min. nach der ersten Verabreichung eine zweite Dosis von 10 mg/kg intravenös injiziert, was eine Hypotension von 33 % und einen Betrag der Herzfrequenz von 116 bis 140 Schläge/Min, zur Folge hatte. Eine dritte identische Dosis modifizierte die Parameter nicht mehr.

- 25 409822/12 05

b) Oraler Verabreichungsweg

Zwei Hunde erhielten auf oralem Wege eine Dosis von 50 mg/kg des Produktes, wonaöh weder der arterielle Druck, noch" die Herzfrequenz modifiziert wurden. Eine erneute Dosis von 50 mg/kg erniedrigte den arteriellen Druck des einen Tieres auf 25 % maximal (in 60 Min.), und diese Hypotension hielt mehr als 2 Std. an. Der arterielle Differentialdruck ist durch stärkeres Absinken des systolischen Druckes gegenüber dem diastolisehen Druck leicht erniedrigt. Die Herzfrequenz erhöht sich, sie erreicht 130 Schläge/Min. (85 Schläge vor der Verabreichung). Zur Verringerung des arteriellen Druckes beim zweiten Hund war eine dritte Dosis von 50 mg/kg erforderlich, und die Hypotension betrug 33' ■%. in 15 Min-, und sie dauerte länger als 1 Std. Der arterielle Differentialdruck steigt durch erhebliches Absinken des arteriellen diastolischen Druckes an. Während dieser Zeit nimmt die Hersfrequenz stark zu_s bis sie einen Wert von I80 Schläge/Min« erreicht. 3) Kaninchen '

3 Kaninchen erhielten intravenös vier aufeinanderfolgende Dosen zu 10 mg/kg des Produktes alle 10 Min. verabreicht_s und anschließend Dosen zu 20 mg/kg.

Ein Kaninchen zeigte keine Hypotension, selbst bei einer Gesamtdosis von TOO mg/kg. Die Hersfrequenz betrug 250 bis 200 Schläge/Min, für die Dosis von .190 mg/kg. Bei den zwei anderen Kaninchen wurde ab der zweiten Injektion zu 10 mg/kg

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eine Hypotension in der Größenordnung von 10 % beobachtet, und es wurde die bei einem einzigen dieser Tiere gemessene Herzfrequenz bei dieser Dosis nicht modifiziert. Bei den nachfolgenden Dosen fiel der arterielle Druck weiter ab bis zu einem Maximum von k2 % für das eine Tier bei einer Dosis von 60 mg/kg und bis 31 % für das andere Tier bei einer Dosis von l60 mg/kg, wobei die Frequenz des letzteren 300 bis 230 Schläge/Min, betrug.

Es sei bemerkt, daß ab der Dosis 380 mg/kg eine Dyspnoe beobachtet wird, sowie Zittern des Kopfes mit Nystagmus.

B - Beim anästhesierten Tier

1) Ratte (Urethan)

3 Ratten erhalten das Produkt intravenös in Dosen von 10 mg/ kg alle 10 Min. Ihr arterieller Druck beginnt bei der ersten Dosis abzusinken, und dann verringert er sich bei jeder Injektion um bis zu 45 bis 50 % für Gesamtdosen von 30 bis 50 mg/kg. Die Herzfrequenz nimmt ab, wenn die Dosis erhöht wird, bis zu einem Maximum der Abnahme bei HO mg/kg (durchschnittlich 3^0 bis 210).

2) Katze (Nembutal)

2 Katzen erhalten das Produkt, auf intravenösem Wege in 2 Injektionen zu 10 mg/kg und dann 20 mg/kg. Die erste Dosis läßt den arteriellen Druck bei einer biva-

- 27 409822/1205

gotomisierten Katze um 42 % in den auf die Injektion folgenden 5 Min. absinken. Die beiden anderen Dosen von 10 und 20 mg/kg lassen das Niveau nicht weiter absinken. Die Herzfrequenz, die am Anfang des Versuches.165 Schläge/Min. beträgt, nimmt fortschreitend auf 100 Schläge/Min. nach den drei verabreichten Produkt-Dosen ab. .

Bei der anderen bxvagotomisierten, etatropinierten Katze verringern die zwei. Dosen zu 10 mg/kg alle beide den arteriellen Druck auf die-gleiche Weise um, angenommen, 14 % in 5 Min.; die Dosis zu 20 mg/kg ruft eine Hypotension von 36 % hervor, die länger als 1 Std. anhält. Die Herzfrequenz nimmt fortschreitend ab, wenn die Dosis erhöht wird; sie beträgt global 220 am Anfang des Versuches bis l60 Schläge/Min. 3) Hund (Nembutal) - .

Das Produkt wird intravenös an vier Hunde verabreicht. Ein Hund erhielt auf intravenösem Wege aufeinanderfolgende Dosen zu; 10 mg/4cg. Zur Erzielung einer Hypotension von 15 % in 15 Min. war eine zweite Dosis von 10 mg/kg notwendig, und es lassen 4 weitere Dosen zu 10 mg/kg, die alle 10 Min. injiziert wurden, den arteriellen Druck stärker bis zu 36 % absinken. Es sind weder der arterielle Differentialdruck, noch die Herzfrequenz modifiziert. .

2 Hunde erhielten eine einzige Dosis von 40 mg/kg des Produktes auf intravenösem Wege, verabreicht; der mittlere arterielle Druck verringert sich bei einem Hund auf 14 % und beim an.--

40 9 8 2271205 - 28 -

deren auf 28 %, wobei, der arterielle Differentialdruck nicht modifiziert wird, und die Herzfrequenz durchschnittlich l60 · bis 14O Schläge/Min. beträgt, und dies in 5 Min, Die Beobachtungen wurden nicht weiter fortgesetzt (Ende des Versuches). Ein Hund erhielt steigende Dosen des Produktes auf intravenösem Wege 10 mg/kg verabreicht; weder der arterielle Druck, noch die Herzfrequenz wurden modifiziert.

+20 mg/kg: Hypotension von 24 % in 5 Min. mit einer Dauer von länger als 1 Std.; die Herzfrequenz wird nicht verändert.

+40 mg/kg: Hypotension von 28 % in 5-Min., von 33 % in 15 Min. und 50 % in 1 Std.; der arterielle Differentialdruck verringert sich durch erheblicheres Absinken des systolischen Drukkes als auch des diastolischen Druckes; die Herzfrequenz von 195 Schlägen/Min, nimmt fortschreitend bis auf 160 Schläge/ Min. 1 Std. nach der Injektion ab.

Beim Menschen haben sich im Verlauf von klinischen Untersuchungen die Produkte der Beispiele 3 und 5 in einer Dosis von 20 mg, zweimal am Tag in Form von Gelkapseln für das Produkt des Beispiels 3 und in einer Dosis von 5 bis 10 mg, dreimal pro Tag verabreicht, für das Produkt des Beispiels 5» als aktiv erwiesen.

Das Produkt des Beispiels 6 hat in klinischen Versuchen beim Menschen gute Ergebnisse in einer zwei-bis viermal pro Tag verabreichten Dosis von 50 mg, in Form von Gelkapseln, gezeigt. ,

409822/1205 -29-.

Cl

CHOH -

-N-

Cl

IH - C

Cl

—(' \—CHOH - C*=*^

-NH-NH_n

- 29 -

, HCl

(VI) (VII) (VIII)

HOH-(T

CHOH -

N-

1 .

ci

:hoh -

NH

,HCl

, HCl

(IX) (X)

4X1)

Cl

(/ \S— CHOH-C

, HCl

A 0 9 8 2 2/12 0 5

(XII)

- 30 -

Claims

Patentansprüche

Chlorierte Mandelsäureamidin-Derivate, nämlich

ο
2-(cc-Hydroxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin, 2-(a-Acetyloxy-

2
2-chlorbenzyl)-A -imidazolin, 3,4-Dichlormandelsäureamidrazon, 2,6-Dichlormandelsäureamidinj 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlor-

2
benzyl)-Δ -imidazolin, 2,6-Dichlormandelsäureamidoxim, und ihre Säureadditionssalze.
2. 2,6-Dichlormandelsäureamidoxim.
3. Therapeutische, insbesondere zur Behandlung der Hypertension brauchbare Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie, zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger, eine pharmazeutisch wirksame Menge von zumindest einer der nachfolgend angeführten

2 Verbindungen enthält: 2-(a-Hydroxy-2-chlorbenzyl)-A -imid-

2 azolin, 2-(a-Aeetyloxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin, 3j4-

Dichlormandelsäureamidrazon, 2,6-Dichlormandelsäureamidin, 2- (a-Hydroxy-2,6-dicb,lorbenzyl)-A²-imidazolin, 2,6-Dichlormandelsäureamidoxim,.2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-l,4,5_s 6-Tetrahydropyrimidin, und ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung eines chlorierten Mandelsäu-

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- 31 -

reamidin-Derivates, nämlich von 2-(a-Hydroxy-2r-chlorbenzyl)-

2 2

Δ -imidazolin, 2-(a-Acetyloxy-2-chlorbenzyl)-A -imidazolin, 3,^-Dichlormandelsäureamidrazon, 2,6-Dichlormandelsäureami-

din, 2-(a-Hydroxy^jfD-dichlorbenzyl)-Δ -imidazolin, 2,6-Dichlormandelsäureamidoxim und 2-(a-Hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-I,4,5j6-Tetrahydröpyrimidin, und deren Säureadditionssalze, d a d u r c.h g e k e η η ζ e i c h η e t ,daß man einen Mandelsäureiminoalkylather der allgemeinen Formel

. X

:NH

CHOH-

0-k

worin A eine niedere Alky!gruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist und X₃ Y und Z ein .Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X₉'Y und Z ein Chloratom darstellt-_s. oder eines der Säu readditionssalze des Mandelsäurexminoalkylätherss vorgugswei se das Chlorhydrat, mit einem Amin der- allgemeinen Formel

in welcher R. die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R'g ein Wasserstoffatom_s eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine NH₂-Gruppe_s eine OH-Gruppe bedeutet, wobei R'₂ eine Gruppe (CH₂)_nNH₂ sein kann, worin η eine ganze Zahl mit dem Wert 2 oder 3 ist wenn R^ = H ist, umsetzt, und,

40982271205.. '.'■■■ - -32.-

falls erforderlichj wenn R„ keine OH-Gruppe darstellt, man das so erhaltene Produkt zur Einführung der Gruppe R = Acyl verestert.

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