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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'- {2-[ (4-methyl-5-imid- azolyl) methylthio] äthyll-NII-alkinylguanidinen, die H2 Rezeptoren blockierende Mittel sind und die Magensäuresekretion hemmen und zur Behandlung von Geschwüren verwendbar sind.
Bei der Behandlung von Magengeschwüren besteht das klinische Ziel darin, die Magensäuresekretion herabzusetzen, basierend auf dem Prinzip :"keine Säure, kein Geschwür". Die herkömmliche Therapie von Magengeschwüren umfasst eine Kontrolle der Diät und die Verwendung von Antazida und Anticholinergica.
Es wird angenommen, dass Histamin üblicherweise der letzte Faktor zur Stimulierung von Magensekretionen ist. Diese Wirkung des Histamins wird mittels H2 Rezeptoren vermittelt und wird durch die herkömmlichen Antihistamin-Präparate, die H, Rezeptoren blockierende Mittel sind, nicht gehemmt. Es sind derzeit mehrere spezifische H2 Rezeptoren blockierende Mittel (H2 Rezeptor - Antagonisten) bekannt. Diese Verbindungen verhindern sowohl die natürliche Magensekretion sowie auch die durch bekannte Magensäurestimulantien bewirkte Sekretion und sind bei der Behandlung von Magengeschwüren verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Histamin H2 Rezeptor-Antagonisten, die wirksame Inhibitoren von Magensäuresekretion bei Menschen und Tieren sind und zur Behandlung von Magengeschwüren dienen können, haben die allgemeine Formel
EMI1.1
in der R 1 eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I).
Es seien nachstehend einige bevorzugt verwendete Verbindungen der Formel (I) genannt, die auch in Form ihrer Säureadditionssalze verwendbar sind :
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R4 für Wasserstoff oder Methyl steht ; Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R4 für Wasserstoff oder Methyl steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet ;
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Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der RI für Wasserstoff oder Methyl steht ; N-Cyano-N'- {2- [ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio] äthyl}-N''- (2-butin-l-yDguanidin ;
N-Cyano-N'- {2- [ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio] äthyl} -N''- (3-butin-1-yl) guanidin ;
EMI2.2
letztere Verbindung sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die meist bevorzugt verwendeten Verbindungen, die erfindungsgemäss erhältlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass in einem inerten organischen Lösungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
oder ein Säureadditionssalz derselben, wobei X für Hydroxy oder eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.4
EMI2.5
tisch annehmbaren Säureadditionssalz oder einer freien Base umwandelt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsweise werden äquimolare Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) eingesetzt und wird die Reaktion in Gegenwart einer Base ausgeführt.
Geeignete abspaltbare Gruppen X sind Fachleuten bekannt. Zu ihnen zählen z. B. Fluor,
EMI2.6
Wirtschaftlichkeit wird vorzugsweise als Verbindung (II) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der X für Chlor steht.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt. Die Verbindung (II) ist in Form ihrer freien Base verhältnismässig wenig stabil und wird daher vorzugsweise als Säureadditionssalz hergestellt und als solches aufbewahrt. Obgleich die freie Base vor der Umsetzung wieder rückgebildet werden kann, ist dies nicht von Vorteil. Jede beliebige anorganische oder organische Säure kann zur Bildung des Säureadditionssalzes der Verbindung (II) verwendet werden, so z. B. Salz-, Sulfamin-, Schwefel-, Oxal-,
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Benzoe-, Bernstein-, Essig-, Salpeter- oder Zitronensäure. Aus Gründen der Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit wird die Verbindung vorzugsweise in Form ihres Hydrochlorids eingesetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen (II) mit Verbindungen (III) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, z. B. einem Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Aceton. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Alkohol, z. B. Äthanol oder 2-Propanol vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch ; die Umsetzung kann bei zwischen 0 und ungefähr 2 C liegenden Temperaturen ausgeführt werden. Bei niederen Temperaturen geht die Umsetzung langsam vor sich ; die Anwendung höherer Temperaturen führt normalerweise auf Grund von Zersetzungserscheinungen und Bildung von Nebenprodukten zu weniger reinen Endprodukten. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur vorgenommen.
Die zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (I) erfolgenden Umsetzung von Verbindungen (II) und Verbindungen (III) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, die durch ihre Wirkung als Säureakzeptor die Umsetzung erleichtert. Zu diesem Zweck können sowohl anorganische als auch organische Basen eingesetzt werden, z. B. NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Natriumäthoxyd.
Diese Verfahrensweise wird unter Bezugnahme auf eine bevorzugte Verbindung in dem nachfolgenden Reaktionsschema veranschaulicht.
Schema
EMI3.1
Unter pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen soll das Mono- oder Disalz einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer nichtgiftigen pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure verstanden werden. Solche Säuren sind z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Benzolsulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Zitronensäure- und Kamphorsulfonsäure. Die Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Unter (nieder) Alkyl sollen gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäss erhältlichen, pharmakologisch aktiven Verbindungen als ein pharmazeutisches Präparat verabreicht, das als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen in Form der Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes in Verein mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Sie können in verschiedenen pharmazeutischen Formen verwendet werden. So kann bei Verwendung eines festen Trägers das Präparat eine Tablette, eine Hartgelatinkapsel oder Pastille sein. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinkapsel, einer sterilen Lösung für die Injektion oder einer wässerigen oder nichtwässerigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate werden in herkömmlicher Weise hergestellt.
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Vorzugsweise wird jede Einheit den Wirkstoff in einem Anteil von ungefähr 50 bis 250 mg, insbesondere 100 bis ungefähr 200 mg enthalten. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in gleichen Dosierungen zwei- bis viermal täglich verabreicht. Die tägliche Dosierung wird vorzugsweise 250 bis ungefähr 1000 mg und insbesondere ungefähr 500 bis 750 mg betragen.
Histamin-H2-Rezeptorantagonisten sind wirksame Inhibitorien von Magensekretionen bei Menschen und Tieren, vgl. Brimblecombe u. a., J. Int. Med. Res., , 86 (1975). Bei klinischer Beurteilung des Histamin-H2-Rezeptorantagonisten Cimetidine wurde festgestellt, dass diese Verbindung ein wirksames therapeutisches Agens bei der Behandlung von Magengeschwüren ist, Gray u. a., Lancet, J, (8001), 4 (1977).
Die gemäss dem nachstehenden Beispiel 1 hergestellte Verbindung, die im folgenden mit BL-5641 bezeichnet wird, wurde mit Cimetidine in verschiedenen Versuchen verglichen, wobei ersichtlich wurde, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung sowohl als ein Histamin-H-Rezeptorantagonist in isolierten Vorhöfen von Meerschweinchenherzen als auch als Inhibitor von Magensekretionen bei Ratten und Hunden wirksamer als Cimetidine ist. Ausserdem zeigten Untersuchungen der Magensekretion in Hunden, dass die Verbindungen BL-5641 bei gleichen Dosierungen eine länger anhaltende Wirkung hat als Cimetidine.
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonismus in Vorhöfen von Meerschweinchenherzen
Histamin bewirkt von der Konzentration abhängige Erhöhungen der kontraktilen Anzahl isolier-
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Zusammenhang mit ihrem Bericht über die Eigenschaften von Burimamid als kompetitiver Antagonist dieser Rezeptoren. Weitere Untersuchungen von Hughes und Corect, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148,127 (1975) und Verma und McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200,352 (1977) unterstützen die Schlussfolgerung von Black und Mitarbeitern, dass die positive chronotrope Wirkung des Histamins in den isolierten rechten Meerschweinchenvorhöfen von Histamin-H2-Rezeptoren vermittelt wird. Black u. a., Agents and Actions, , 133 (1973) und Brimblecombe u. a., Fed.
Proc., 35, 1931 (1976) verwendeten isolierte rechte Meerschweinchenvorhöfe zum Vergleich der Wirkungen von Histamin-H2-Rezeptorantagonisten. Die vorliegenden Vergleichsstudien wurden unter Verwendung eines gegenüber dem Verfahren von Reinhardt u. a., Agents and Actions, jl, 217 (1974) abgeänderten Verfahrens ausgeführt.
Männliche Meerschweinchen der Hartley-Gattung (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgeschnitten und in eine Petrischale einer oxydierten (95% O2, 5% CO2), modifizierten Krebslösung (g/l : NaC1 6, 6, KC1 0, 35, M9S04. 7 H20 0, 295, KH2P04 0, 162, CaCl2 0, 238, NaHCOa 2, 1 und Dextrose 2, 09) eingebracht. Der spontan schlagende rechte Vorhof wurde von andern Geweben befreit, wonach ein Seidenfaden (4-0) an jedes Vorhofende gebunden wurde. Der Vorhof wurde in einer 20 ml fassenden, für Muskulaturen vorgesehenen Kammer, welche ein Bad aus modifizierter Krebslösung enthielt und bei 32 C gehalten wurde, aufgehängt.
Die Vorhofkontraktionen wurden isometrisch mittels eines Grass FT 0, 03 Kraftverlagerungsumformers aufgezeichnet, wobei die Aufzeichnungen der Kontraktionsstärke und der Kontraktionsgeschwindigkeit mit einem Beckman RP Dynograph vorgenommen wurden.
Der Vorhof wurde durch eine 1 g Belastung gespannt und ausbalancieren gelassen. Am Ende der nach 1 h erfolgten Äquilibrierung wurde dem Bad eine submaximale Menge von Histamindihydrochlorid (3 x 10 -6 M) zugesetzt, wonach das Histamin zur Vorbereitung des Gewebes zur Weiterbehandlung ausgewaschen wurde. Sodann wurde dem Bad Histamin in steigenden Anteilen in 1/2 log 10 Intervallen zugesetzt, um molare Badkonzentrationen von 1 x 10-7 bis 3 x 10"''zu erhalten. Es wurde abgewartet, bis eine durch das Histamin bewirkte Erhöhung der Anzahl der Vorhofschläge nicht mehr auftrat, bevor ein weiterer Zusatz erfolgte. Die maximale Wirkung trat immer bei einer
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setzt, wonach nach einer Inkubation von 30 min die Histaminwirkung unter Zusatz grösserer Anteile fortgesetzt wurde.
Die Histamin ED50-Werte (die Histaminkonzentration, bei der die Kontraktionsgeschwindigkeit um 50% des Maximums erhöht wurde) und 95% Konfidenzgrenzen wurden vor und nach Zusatz der Testverbindung durch Regressionsanalyse, beschrieben von Finney Probit Analysis, 3. Auflage,
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Cambridge (1971), erhalten. Die Verlagerungsfaktoren der Konzentrationswirkungskurve wurden wie folgt berechnet :
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Der für BL-5641 erhaltene Faktor wurde dann auf den für Cimetidine erhaltenen Faktor bezogen.
Wirkungsverhältnis = BL-5641 Verlagerungsfaktor-l
Cimetidine Verlagerungsfaktor-l
Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefasst. Cimetidine und BL-5641 verlagerten die Kurve der Histaminkonzentrationswirkung um einen Faktor von 6, 6
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herzen ungefähr 5, 7mal wirksamer als Cimetidine.
Tabelle I
Realtive Wirksamkeit von Cimetidine und BL-5641 in isolierten rechten Vorhöfen von Meerschweinchenherzen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> N <SEP> Konzentration <SEP> Histamin <SEP> ED50 <SEP> mit <SEP> Konzentration <SEP> Wirkungsver-
<tb> 95% <SEP> Konfidenzgrenz- <SEP> Wirkungskur- <SEP> hältnis <SEP>
<tb> zen <SEP> (11m/mI) <SEP> ve, <SEP> Verlagerungsfaktor
<tb> Histamin <SEP> 0, <SEP> 21
<tb> Kontrolle <SEP> 3 <SEP> (0, <SEP> 18-0, <SEP> 25)
<tb> 1,39
<tb> Cimetidine <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> -5 <SEP> M <SEP> (1, <SEP> 08 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 85) <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Histamin <SEP> 0,38
<tb> Kontrolle <SEP> 2 <SEP> (0, <SEP> 27-0, <SEP> 53) <SEP>
<tb> 12, <SEP> 44 <SEP>
<tb> BL-5641 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> -5 <SEP> M <SEP> (7, <SEP> 81 <SEP> - <SEP> 20, <SEP> 28) <SEP> 32, <SEP> 7 <SEP> 5,
<SEP> 7 <SEP>
<tb>
N = Anzahl der Versuche
Bestimmung der sekretionshemmenden Wirkung bei der 2stündigen Pylorusligatur bei Ratten nach Shay
Das Verfahren der Pylorusligatur bei Ratten wurde von Shay u. a., Gastroenterology, 5, 53 (1945) zwecks Studium von perforierten Magengeschwüren beschrieben ; jedoch wurde dieses Verfahren späterhin auch zum Studium der Magensäuresekretion bei Ratten, Shay u. a., Gastroenterology, 26,906 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11,231 (1966) verwendet. Ein mit Bezug auf dieses Verfahren etwas abgeändertes Verfahren wird zur Beurteilung der sekretionshemmenden Wirkung bestimmter Verbindungen verwendet.
Es werden männliche Ratten (Long Evans, 280 bis 300 g) eingesetzt. Die Tiere werden in Einzelkäfigen gehalten und 24 h bei freiem Zutritt zu Wasser fasten gelassen. Unter Ätheranästhe-
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sie wird der Magen durch einen Einschnitt in der Mittellinie erreicht, wonach eine Baumwollefadenligatur um den Pylorus herum aufgebracht wird. Nach Schliessen der Wunde wird die Ätherzufuhr abgestellt und werden entweder BL-5641, Cimetidine oder ein Trägerstoff intraperitoneal in einem Volumen von 1 mg/kg verabreicht. BL-5641 Cimetidine werden mit einem Äquivalent HC1 solubilisiert und mit Wasser auf das gewünschte Volumen gebracht. Die Tiere werden dann in ihre Käfige zurückgebracht, aus denen die Wasserflaschen entfernt worden waren, und 2 h später mit Äther getötet.
Der Magen wird entfernt und der in 2 h abgesonderte Mageninhalt in ein graduiertes Testrohr zur Volumbestimmung abgezogen. Die titrierbare Azidität wird durch Titrieren einer 1 ml Probe bis zu einem PH-Wert von 7, 0 mit 0, 02 n NaOH unter Verwendung einer Bürette (Autoburet) und eines elektrometrischen PH-Meters (Radiometer) bestimmt. Die titrierbare Säureproduktion wird in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in ml mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter berechnet. Die perzentuelle Hemmung der Säureproduktion wird wie folgt berechnet : % Hemmung der Säureproduktion =
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EMI6.2
Diese Resultate zeigen, dass bei 2stündiger Pylorusligatur bei Ratten BL-5641 zumindest ebenso wirksam ist wie Cimetidine hinsichtlich der Hemmung der Magensäureproduktion.
Tabelle II
Wirkung von BL-5641 und Cimetidine auf die Magensäureproduktion bei 2stündiger Pylorusligatur bei Ratten
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> (ip) <SEP> a <SEP> Inhibition <SEP> der <SEP> ED50
<tb> oMo1 <SEP> ! <SEP> kg <SEP> mg/kg <SEP> Säureproduktion <SEP> oMo1 <SEP> ! <SEP> kg <SEP>
<tb> BL-5641 <SEP> 40 <SEP> 11, <SEP> 1 <SEP> 80
<tb> 20 <SEP> 5, <SEP> 53 <SEP> 61 <SEP> -11 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 2, <SEP> 76 <SEP> 37
<tb> Cimetidine <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> 66
<tb> 20 <SEP> 5 <SEP> 60 <SEP> -14 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 34 <SEP>
<tb>
Zumindest 5 Tiere wurden bei jeder Dosierung geprüft.
Bestimmung der magensäuresekretionshemmenden Wirkung bei Hunden mit Magenfistel
Kanülen aus rostfreiem Stahl der Thomas-Art (Thomas, J. E. Proc. Soc. exp. Biol. Med., 46,260, 1971) werden in die Mägen von Jagdhunden (beagle dogs, 10 bis 12 kg) nahe der grossen Curvatur eingeführt, um eine chronische Magenfistel zu erzeugen. Die Tiere werden sich zumindest 2 Monate lang erholen gelassen, bevor mit Versuchen begonnen wird. Vor jedem Versuch werden die Hunde über Nacht (etwa 18 h) bei freiem Zutritt zu Wasser fasten gelassen. Die Hunde werden in einer Schlinge festgehalten, wonach ein Nadelkatheder (203, 2 mm, C. R. Baird, Inc. ) mit einer 25, 8 mm Nadel (17 gauge) in eine Beinvene zum Zwecke der Arzneimittelverabreichung eingeführt wird.
Alle 15 min werden Magensäuresekretionen durch Schwerkraftdränage aus der offenen Kanüle gesammelt. In zwei aufeinanderfolgenden 15 min Perioden werden die normalen Sekretionen gesammelt ; wenn diese zu hoch erscheinen ( > 4 ml/15 minj PH < 5, 0), wird das betreffende Tier nicht
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verwendet. Es wurde nach einer Abänderung des Verfahrens beschrieben von Grossman und Konturek, Gastroenterology, 66,517 (1974) gearbeitet. Unmittelbar nach der zweiten normalen Sammlung wird Histamin (100 I1g/kg/h) 90 min lang mit einer Harvardinfusion-Pumpe in einem Volumen von 6 ml/h infundieren gelassen.
Hierauf wird entweder BL-5641, Cimetidine (solubilisiert mit einem Äquivalent Hel und mit physiologischer Salzlösung auf ein geeignetes Volumen gebracht) oder physiologische Salzlösung schnell (innerhalb von 30 s) in einem Volumen von 0, 1 ml/kg injiziert und dann die Histamininfusion weitere 150 min (Gesamtdauer der Infusion 4 h) fortgesetzt. Alle 15 min wird eine Probe des Magensaftes von möglichst genau 0, 5 ml genommen und die titrierbare Azidität gegenüber 0, 02 n NaOH (Endpunkt PH 7, 0) mit einer Autoburet-Bürette und einem PH-Meter (Radiometer) gemessen. Die perzentuelle Hemmung der Säureproduktion wird, wie bei dem Verfahren der Rattenpylorusligatur beschrieben, berechnet.
Äquimolare Dosen von BL-5641 und Cimetidine werden fünf verschiedenen Hunden verabreicht ; die erhaltenen Resultate sind in Tabelle III aufgezeigt.
Sowohl BL-5641 als auch Cimetidine hatten eine sofortige Hemmwirkung auf die Magensäureproduktion. Jedoch war die Stärke der Hemmung bei äquimolaren Dosen stets grösser und längerwährend bei Verabreichung von BL-5641.
Diese Resultate zeigen demnach, dass BL-5641 als Inhibitor von durch Histamin verursachter Magensäureproduktion bei Hunden wirksamer ist als Cimetidine und/oder die diesbezügliche Wirkung von BL-5641 länger anhält als jene von Cimetidine.
Die Erfindung soll an Hand von Beispieln ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert werden.
Tabelle III
Wirkung von BL-5641 und Cimetidine auf die Magensäureproduktion bei im vollen Bewusstsein befindlichen Hunden mit Magenfisteln
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<tb>
<tb> Mittel <SEP> und <SEP> Dosis <SEP> Hund <SEP> % <SEP> Inhibition <SEP> der <SEP> Säureproduktion
<tb> (pM/kg <SEP> iv) <SEP> Nr.
<tb>
15 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 75 <SEP> 90 <SEP> IM <SEP> 120min <SEP>
<tb> BL-5641 <SEP> (12) <SEP> 24136 <SEP> 66 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 93 <SEP> 91 <SEP> 73
<tb> Cimetidine <SEP> (12) <SEP> 24136 <SEP> 63 <SEP> 99 <SEP> B9 <SEP> 76 <SEP> 54 <SEP> 48 <SEP> 41 <SEP> 14
<tb> BL-5641 <SEP> (6) <SEP> 22619 <SEP> 82 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 95 <SEP> 78 <SEP> 76 <SEP> 52 <SEP> 53
<tb> Cimetidine <SEP> (6) <SEP> 22619 <SEP> 84 <SEP> 96 <SEP> 73 <SEP> 67 <SEP> 65 <SEP> 54 <SEP> 40 <SEP> 32
<tb> BL-5641 <SEP> (3) <SEP> 23606 <SEP> 60 <SEP> 59 <SEP> 36 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 42 <SEP> 24 <SEP> 0
<tb> Cimetidine <SEP> (3) <SEP> 23606 <SEP> 43 <SEP> 27 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 38 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> BL-5641 <SEP> (1, <SEP> 5) <SEP> 24895 <SEP> 82 <SEP> 72 <SEP> 53 <SEP> 49 <SEP> 33 <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Cimetidine <SEP> (1, <SEP> 5)
<SEP> 24895 <SEP> 73 <SEP> 57 <SEP> 60 <SEP> 29 <SEP> 0 <SEP> 18 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> BL-5641 <SEP> (0, <SEP> 75) <SEP> 23553 <SEP> 51 <SEP> 38 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 31 <SEP> 43 <SEP> 42 <SEP> 46
<tb> Cimetidine <SEP> (0, <SEP> 75) <SEP> 23553 <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> 24 <SEP> 17 <SEP> 35 <SEP> 27 <SEP> 25 <SEP> 19
<tb>
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Eine Lösung von Dimethylcyanodithioiminocarbonat (16, 00 g, 0, 109 Mol) und Propargylamin (6, 03 g, 0, 109 Mol) in Acetonitril (320 ml) wurde 4 h unter Rückfluss gerührt und dann 12 h bei 25 C. Die Mischung wurde abgekühlt und sodann filtriert. Man erhielt 13, 58 g (81%) der gewünschten Verbindung, Fp. = 160 bis 164 C.
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B) N-Cyano-N'-propargyl-N''- (2-mercaptoäthyl) guanidin
Eine Mischung von 1, 136 g (10 mMol) Cysteaminhydrochlorid, 1, 53 g (10 mMol) der Verbindung A) und 0, 055 g Hydrochinon in 10 ml Dimethylformamid wurde etwas erwärmt. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 10 ml 1 n wässeriger Natriumlauge zugesetzt, wonach Stickstoff durch die Lösung geleitet wurde. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, wobei eine Mischung des erwünschten Produktes und Natriumchlorid erhalten wurde. Aus der Mischung wurde dieses Produkt mit 10 ml Äthanol extrahiert ; die äthanolische Lösung wurde in nachstehender Verfahrensstufe C) eingesetzt.
C) N-Cyano-N'-12- [ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthioläthyll-NII-propargylguanidin
Die in der Verfahrensstufe B) erhaltene äthanolische Lösung (ungefähr 10 mMol) wurde zu einer Lösung von 0, 46 g (0, 02 g-Atom) in 10 ml Äthanol unter Stickstoff bei 4 C hinzugefügt.
Nach 5 min wurde eine Lösung von 1, 67 g (10 mMol) 4-Methyl-5-chlormethylimidazol. in 14 ml Äthanol zugesetzt, wonach die Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoff 70 min gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite-Filterbett zwecks Entfernung anorganischer Salze, filtriert, wonach mit Äthanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Produkt durch Chromatographie auf einer Kieselsäuregel-Säule (20 g Kieselsäure, Bett 3, 2 x 4, 5 cm) unter Verwendung von Äthanol-Chloroform-Mischungen als Lösungsmittel gereinigt.
Der Alkoholgehalt wurde allmählich von 2 auf 15% erhöht. Das Eluierungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei 1, 906 g eines kristallinen Produktes erhalten wurden. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol erhielt man 1, 49 g (54%) der erwünschten Verbindung, Fp. = 144 bis 145 C.
Beispiel 2 : N-Cyano-N'- {2- [ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio] äthyl}-N"- (2-butin-l-yl- guanidin
A) N-Cyano-N'-(2-butin-1-yl)-S-methylisothioharnstoff
Eine Lösung von Dimethylcyanodithioiminocarbonat (10, 00 g, 0, 0684 Mol) und 2-Butin-l-amin (4, 73 g, 0, 0684 Mol) in Acetonitril (200 ml) wurde eine halbe Stunde bei 25 C und 2 1/2 h unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert. Die erwünschte Verbindung schmolz bei 180 bis 183 C.
B) N-Cyano-N'-(2-butin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)guanidin
Es wird wie in Beispiel 1 B) verfahren, wobei jedoch an Stelle von N-Cyano-N'-propargyl-S- - methylisothioharnstoff eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'- (2-butin-l-yl)-S-methylisothioharn- stoff eingesetzt wird.
C) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)guanidin
Es wird wie in Beispiel 1 C) verfahren, wobei jedoch an Stelle von N-Cyano-N'-propargyl-
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guanidin
A)N-Cyano-N'- (3-butin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)guanidin
Es wird gemäss den Verfahrensstufen A) und B) des Beispiels 1 verfahren, wobei jedoch an Stelle des bei der Stufe A) verwendeten Propargylamins eine äquimolare Menge von 3-Butin- -l-amin eingesetzt wird.
B)N-Cyano-N'- {2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-(3-butin-1-yl)guanidin
Es wird wie in Beispiel l C) verfahren, wobei jedoch an Stelle von N-Cyano-N'-propargyl-
EMI8.2
Es wird gemäss den Verfahrensstufen A) und B) des Beispiels 1 verfahren, wobei jedoch in Stufe A) an Stelle von Propargylamin eine äquimolare Menge von 4-Pentin-l-amin eingesetzt wird.
B) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-(4-pentin-1-yl)guanidin
Es wird wie in Beispiel 1 C) verfahren, wobei jedoch an Stelle von N-Cyano-N'-propargyl-
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- N''- (2-mercaptoäthyl) guanidin eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'- (4-pentin-1-yl)-N''- (2-mer- captoäthyl) guanidin eingesetzt wird.
EMI9.1
: N-Cyano-N'- {2- [ (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio] äthyl} -N 1'- (2-methyl-3-butin-- 2-yl) guanidin
A) N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl) guanidin
Es wird gemäss den Verfahrensstufen A) und B) des Beispiels 14 verfahren, wobei jedoch an Stelle des in der Stufe A) verwendeten Propargylamins eine äquimolare Menge von 1, 1-Dimethylpropargylamin eingesetzt wird.
B)N-Cyano-N'- {2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-(2-methyl-3-butin-2-yl) guanidin
Es wird wie in Beispiel 1 C) verfahren, wobei jedoch an Stelle von N-Cyano-N'-propargyl- - N''- (2-mercaptoäthyl) guanidin eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'- (2-methyl-3-butin-2-yl)-N''- - (2-mercaptoäthyl) guanidin eingesetzt wird.
EMI9.2
guanidin
A) N-Cyano-N'- (3-butin-2-yl)-N''- (2-mercaptoäthyl) guanidin
Es wird gemäss den Verfahrensstufen A) und B) des Beispiels 1 verfahren, wobei jedoch in Stufe A) an Stelle von Propargylamin eine äquimolare Menge von 1-Methylpropargylamin eingesetzt wird.
B) N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-(3-butin-2-yl)guanidin
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch an Stelle von N-Cyano-N'-propargyl-N''- - (2-mercaptoäthyl) guanidin eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'- (3-butin-2-yl)-N''- (2-mercapto- äthyl) guanidin eingesetzt wird.
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