WO1988001622A1 - Mitomycin derivatives - Google Patents

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WO1988001622A1
WO1988001622A1 PCT/JP1987/000640 JP8700640W WO8801622A1 WO 1988001622 A1 WO1988001622 A1 WO 1988001622A1 JP 8700640 W JP8700640 W JP 8700640W WO 8801622 A1 WO8801622 A1 WO 8801622A1
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WO
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group
compound
acid
amino
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Prior art date
Application number
PCT/JP1987/000640
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Motomichi Kono
Yutaka Saito
Yutaka Kanda
Masaji Kasai
Akira Sato
Makoto Morimoto
Tadashi Ashizawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kabusiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP87905655A priority patent/EP0280741B1/en
Priority to DE3750846T priority patent/DE3750846T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Definitions

  • the present invention relates to a drug containing a martmine derivative having an antitumor activity and the mitmycin derivative.
  • mitomycin Although mitomycin has excellent antitumor activity, it also has undesirable side effects such as reduction of leukocytes.Therefore, various derivatives have been tried to enhance the activity or reduce toxicity. Teru.
  • mycin derivatives there are a mycin c derivative and a porphy ⁇ -mycin derivative in which the 7-amino group is modified.
  • These documents describe that a mitomicin derivative modified with an amino group at position 7 exhibits antitumor activity even in vivo.
  • a mitomycin derivative in which the 7-position amino group has been modified wherein the 7-position lysine group contains thiol
  • the 7-position substituent is a 2-thiazoleamino group, —Chenylmethylamino group, (4-sulfonamidophenyl) methylamino group (for details, see JP-A-56-92288), 2-mercaptoethylamino group, 2-ethylethylamino group, thiomorpholine Amino group, thiazolidinyl group, 4-mercaptolininyl group, 2 — (4-methylthiazolyl) amino group, 2- (5-methyl i, 3, 4-thiaziazolinole)
  • R is an alkyl or substituted alkyl group.
  • R is residue of Amino group containing Chioru groups or those tables pictmap in Bae butyral de _ containing a residue of the Amino group, examples ⁇ , 7-N— [2-[(L-Systin-S-yl) Cho)] Ethyl] Martmycin D. 7-N- [2-
  • R is a derivative of Mai Bok Mai Shin C having, CH 3
  • CH 3 There are many examples of this, but specifically,
  • An object of the present invention is to provide a mitomycin derivative or a bovine derivative having an amino group at the 7-position, which has more excellent antitumor activity, reduced side effects and / or pharmaceutical solubility.
  • the present invention provides an antitumor composition containing the composition.
  • X, X and X represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • ⁇ and ⁇ represent a hydrogen atom or a methyl group, but when ⁇ is a hydrogen atom, ⁇ is Limited to methyl groups I and R 2 are carbamoyl-substituted x-methyl groups and the other is a hydrogen atom, n is a number from 1 to 4.
  • X is It is selected from the definitions of (1) to (4) (1)
  • X is R 3 NH, R 30 or R 3 S.
  • R 3 represents a residue excluding ⁇ H of a carboxyl group of an organic acid, a lower alkanoyl group, or a halogen-substituted lower alkanoyl group.
  • the organic acids listed above are ⁇ -amino sulphate, rosin acid, isosuccinic acid, nicotine sulphate, isonicotine sulphate phencarboxylic acid, furan carboxylic acid, vitamin sulphate, aliphatic saturated mono- or dicarboxylic acids, Selected from aliphatically unsaturated mono- or dicarboxylic acids.
  • the carboxyl group may be protected by a lower alkyl group, or the alkali metal or ammonium salt may be an organic amine. And form a salt with it.
  • amino group of the ⁇ -amino acid may be protected by a lower alkanol group, and may form a salt with an inorganic or organic acid.
  • the second carboxyl group may be protected by a lower alkyl group.
  • the phenolic hydroxyl group of phenol or phenol may be ester-bonded to form a salt with alkali metal, ammonium or aluminum. I'm sorry].
  • R is a carbamoyl-substituted xymethyl group and R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 of RNH is not a lower alkanol group.
  • X represents R, C-.
  • R 4 represents a residue excluding a hydrogen atom of alcohol or an organic amine.
  • the aforementioned alcohol is selected from
  • the organic amine described above is selected from ammonia, primary amine, secondary amine, ⁇ -amino acid, isoproterenol, ebineferin or norwebinefrin.
  • the amino group may be protected by a lower alkanoyl group, and may be an inorganic acid or an organic acid. Form salts with acids.
  • the carboxyl group of the former ⁇ -amino acid may be protected by a lower alkyl group, or the alkali metal may form a salt with an organic amine. Hey.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lipofuranosyl group, or a 2-deoxyribofuranosyl group, and (CX′X ”) n represents CH 2.
  • Formula (I) The following formula is hereinafter referred to as Compound I. The same applies to compounds having other formula numbers.
  • the lower alkyl group is preferably an alkyl group having 14 to 14 carbon atoms, such as, for example, tyl, ethyl, n-butyl, t-butyl, etc.
  • the sigma-amino amino acids include alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cystine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoloisin, lysine, lysine, methionine, fe-lualanine, brolin, serine, and serine. , Tripfa, nose, chin, balin etc. are suitable.
  • the configuration of the residue of these ⁇ -amino acids may be any of L.D.D L.
  • Suitable aliphatic saturated monocarponic acids include tetradecane, hexadecanoic acid, octadecanoic acid and the like.
  • aliphatic saturated dicarboxylic acid malonic acid, co-octaic acid, glutaric acid and the like are suitable.
  • aliphatic unsaturated monocarboxylic acid examples include linoleic acid and linoleic acid.
  • aliphatic unsaturated dicarboxylic acid maleic acid, fumaric acid and the like are suitable.
  • a alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms for example, formyl, acetyl, butyl ⁇ -noyl, ⁇ -butanoyl, t-butanol, etc. are suitable. .
  • halogen-substituted lower alkanoyl group examples include, for example, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloro ⁇ -acetyl, full-grade acetyl, difluoro- ⁇ -acetyl, tri-fluoro-acetyl, 2-chloropropynyl, 3-— Kuropropionyl, 2, 3-dicloproionil, etc. are suitable.
  • Appropriate primary amines include ethylamine and monoethanolamine, and secondary secondary amines include pyrrolidine, viridin, morpholine, and thiamine morpholine. .
  • alkaline metal sodium, calcium and the like are suitable.
  • organic amine used for forming the salt monoethano-lamine, ⁇ -methylglucamine, tritanolamine, and the like are suitable.
  • the inorganic acids used in forming the salt include organic acids such as carbonic acid, sodium hydrogen sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, and the like.
  • suitable are ascorbin, succinic acid, succinic acid, acetic acid, tartarishi, lactic acid and the like.
  • the compound 1 of Example 1 When the compound 1 of Example 1 was allowed to stand in an aqueous solution (5 mgZml) at 25 ° (for 24 hours) and was equilibrated, the molar ratio of the alvomatomycin-type substance was 8.5%. It was observed that the alpomycin-type substance in the compound according to the present invention gradually became a mitomycin-type substance.
  • the aqueous solution at 26 ° C was used.
  • 5 mg / mI had a half-life of 50 minutes and was found to reach equilibrium in 5 hours, so that the arbomate mycin-type substance in the compound of the present invention was already a mytomie.
  • Compound I has the formula ( ⁇ )
  • R,, R 2 , Y and Z ′ are the same as described above (see EP 0116208AU, Japanese Patent Publication No. 59-175493) and a compound represented by the formula
  • Solvents used for the reaction include octogenated lower alkanes such as octanol form, dichole methane, etc., lower alkanols such as methanol, ethanol, isoppropanol, etc. Lahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water and the like are suitable. These can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the compound (III), but it is usually from 0 to 30 ° C, and is from SC to SC.
  • Compound I can be purified by column chromatography using various carriers, high-performance liquid chromatography, TC, or the like. .- The above is called process A.
  • Compound 1 II in which X is R 3 NH and R 3 is a residue excluding the H of the carboxyl group of ⁇ -amino acid, is a novel compound, for example, the following process (A- It can be obtained by 1) or (A-2).
  • R 3 ' is a residue other than OH of the carboxyl group of ⁇ -amino acid, and the amino group is completely protected by a protecting group commonly used in peptide synthesis, and When the amino acid has two carboxyl groups, one of the carboxyl groups is a residue protected by a protecting group commonly used in peptide synthesis. Further, the functional groups of the side chains are protected as necessary.
  • R 3 is a residue of the carboxyl group of the amino acid except OH (all protecting groups have been eliminated).
  • R 3 ′ ′′ is a residue other than OH of the carboxyl group of ctamino acid, and when the a-amino acid has an amino group and a carboxyl group, the amino group is protected with a lower alkanoinole group. Or the carboxyl group is protected with a lower alkyl group.
  • protecting groups for the amino group commonly used in the synthesis of peptides include benzyl carbonyl and t-butyl oxyca. Rubonil is suitable. Benzyl, t-butyl and the like are suitable as protecting groups for carboxyl S which are usually used in peptide synthesis. ⁇ The process from (A-1) to (A-1-5) will be explained in more detail. ,
  • Compound II-1 and compound IU-2 are condensed according to a method commonly used in the synthesis of peptides, for example, an active ester method, a sulfur chloride method, or the like.
  • an active ester method for example, an active ester method, a sulfur chloride method, or the like.
  • DCC N.N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • a solution of compound III-1 in an inert solvent (dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.) is added with about 1 equivalent of a condensing agent such as DCC, and 1 equivalent of N —Hydroxysuccinimide, 1-Hydrochloride, etc., and the mixture is allowed to react at 0 to room temperature for about 12 to 12 hours to form an active ester form.
  • Compound ⁇ —2 is added and reacted at room temperature from O′C to obtain compound ⁇ -3. This reaction takes a short time to complete. After isolation and purification of the active ester, it may be subjected to a reaction with Compound II-2.
  • the obtained compound III-3 is purified by a recrystallization method, a chromatography method using silica gel, alumina or the like.
  • the protecting group of R 3 ′ is removed by treating with trifluoroacetic acid, trifluoromethyl methanesulfonate, hydrofluoric acid or the like in a conventional manner.
  • compound III-3 when the amino group is protected with a benzyl group and the carboxyl group is protected with a benzyl group, 1 to 10 equivalents of triflic acid is protected.
  • the protective group can be treated in dichloro-sigma-methane or trifluoroacetic acid at 0 to room temperature at a temperature ranging from 0 to room temperature. except for .
  • the lower alkanoylation of an amino group can be carried out by adding one equivalent of alkanol octyl sulfide or the corresponding acid anhydride in an aqueous solution of compound III-4 with a small excess of potassium hydroxide, sodium hydroxide, or carbonate. This can be achieved by allowing the reaction to proceed at a temperature of 0 ° C to room temperature for a few minutes to a few hours in the presence of hydrogen sodium or the like.
  • the lower alkylester form of the carboxyl group can be obtained by a thionyl chloride method, an azeotropic method, an ester exchange method, or the like.
  • thionyl chloride method a small excess of thionyl chloride is added to the lower alkanol to be an ester, and the reaction is carried out at 0 to room temperature for several hours to 1 day. can get.
  • the obtained compound III-5 was prepared by various chromatographic methods such as high-speed reversed-phase liquid chromatography using chemically bonded silica as a carrier, including recrystallization and ion lysis. Refined.
  • Compound II I—4 and compound ⁇ —5 are dissolved in water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, etc. It is converted to compound ⁇ ⁇ ⁇ by reacting at room temperature for a few days at room temperature with ethanol, 2-mercaptoethanol, dithiositol, etc.
  • Compound ⁇ is purified by a recrystallization method, an ion exchange method, a high-speed reverse-layer liquid chromatography method using ⁇ -type porous silica as a carrier, and the like. Next, the process (A-2) will be described.
  • Compound III-11 and compound III-6 are converted to compound III-7 by the same condensation reaction as in step (A-1-1).
  • R 3 Amino group protection group, carboxyl group protection when trapping ⁇ and methoxybenzil group bonded to thiophene Rifanoleomethansulfone [3 ⁇ 4 // ⁇ -anisole, treated with hydrogen fluoride, etc. to obtain compound ⁇ 1-8.
  • Compound ⁇ -8 is obtained, for example, by the following method. Use 1 to 10 equivalents of trimetholone sulfonic acid with respect to compound ⁇ -7, and mix trisylanisole or trianisole with the same molar amount of anisol or trianisole.
  • the protecting group is removed by reacting at 0 to room temperature in dichloromethane acetate at full temperature for 10 minutes. Alternatively, the protecting group can be removed in 30 to 60 minutes at 0 ° C. by coexisting with anisol of 1/10 of the amount of hydrogen fluoride in liquid fluoride and hydrogen fluoride.
  • Compound III-8 can be obtained by various methods such as recrystallization, high-performance liquid chromatography using conjugated porous silica as carrier, and recrystallization method. Purified according to.
  • R is a residue of the amino group of ⁇ -amino acid except H, and the carboxyl group is all protected by a protecting group commonly used in peptide synthesis.
  • the amino acid has two amino groups, the amino group is a residue protected with a protecting group commonly used in the synthesis of peptides. Further, the functional groups of the side groups are protected as necessary.
  • R is a residue of the ⁇ -amino acid except for the amino group of the amino group (all the protecting groups are de-ionized).
  • R ⁇ ' is the remaining S of the ⁇ -amino group except for the amino group, and when the ⁇ -amino acid has a carboxyl group and an amino S, the carboxyl group is protected as a ⁇ alkenylester group ⁇ . Or an amino group protected by a lower alkanoyl group.
  • R as a protecting group for an amino group commonly used in peptide synthesis, for example, benzyloxycarbonyl-t-butyloxycarbonyl and the like are mentioned.
  • carboxyl-protecting groups commonly used in the art include benzyl and t-butyl.
  • the steps (A-3-1) to (A-3-5) are the same as the steps (A1) to (A-5), but the steps (A-3-1) The difference is only in the process (A-1-1), and this point will be described below.
  • III- 10 is activated and condensed with amino group of amino acid derivative
  • R "" represents a lower alkanoyl group or a halogen-substituted lower alkanoyl group, and X'.X “and n are the same as those described above.] You can easily get it.
  • the solvent used for the reaction is the same as that used in Method A described above.
  • the reaction temperature and time depend on the species and concentration of compound V, but usually range from 0 to 80 ° C.
  • the compound I can be purified by column chromatography using each carrier, high-performance liquid chromatography, and C.
  • Compound V is obtained by f2 (B-I) or ⁇ 3 ⁇ 4 (B-2).
  • R 3 ' is a residue excluding OH of the carboxyl group of the organic acid, and X'. X ⁇ n is the same as above.] 'Use your own organic acid' be able to.
  • the procedure (B-1) can be performed according to procedure (A-1-1), and the procedure (B-2) can be performed according to procedure A.
  • An example of the compound V-2 is 2-bilyldylthioethylamine-2-salt (see JP-A-55-136261).
  • Step (B-2-1) can be performed according to step (A-l), and step (B-2-2) can be performed according to step A.
  • An example of the carboxylic acid succinimidester of the carboxylic acid V-7 is N-succinimidyl 3— [2-bilizyldichio] propionate (Sigma P9398).
  • Examples of the solvent used in this reaction include ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran, and aqueous solvents of benzene, methylene chloride, and hexamethylphosphoramide.
  • Azodicarbon Examples of dialkyl acid include getyl azodicarboxylate, disoprovir azo'dicarboxylate and the like.
  • the amount of compound VII, triphenylphosphine and dialkyl azodicarboxylate to compound VI may be, for example, 1 equivalent each, but it is necessary to increase the yield from compound V by 3%. It may be used excessively to the equivalent level.
  • the reaction temperature and time differ depending on the compounds VI and VII, but are usually within a range of -20 to 30 ° C for several minutes to one hour.
  • the treatment after the reaction differs depending on the compound VI used.
  • the reaction solution may be concentrated under reduced pressure as it is, or may be a non-aqueous solution such as porcine form, methylene chloride, ethyl acetate or the like. Extract with a water-soluble solvent, wash with water, aqueous sodium bicarbonate, etc., concentrate the extract, and purify. Purification can be performed by column chromatography, TLC or recrystallization.
  • Compound I has excellent antibacterial and antitumor activities, and is useful as an antibacterial and antitumor agent. Compared to mitomacin C, which is widely used clinically as an antitumor agent, compound I generally has high antitumor activity and low myelotoxicity. Puru. Sunawachi, Compound I is of shaped therapy engagement ⁇ C. I. (And D 50 / ED 50) in the superior Ri Mai Bok Mai Shin C Yo Ori, safe effective dosage range is Mai Bok Mai Shin C is also wide and WBC 4 . . . (Minimum dose of the drug that reduces the peripheral leukocyte count to 4000 Zm m 3 ) is greater than that of mitomycin C, and myelosuppression is also reduced that of mytomycin C.
  • Lipid-soluble antitumor agents have recently attracted attention, and lipophilic mitomicin derivatives have also been proposed.
  • studies on fat-soluble ansuracycline derivatives have been conducted [eg, Journal of Medicinal Chemistry, 28.451 (1985)].
  • Research has also been conducted on mycin derivatives [eg, Chemical and Pharmaceutical Bulletin], 31. 083 (1983), Journal of Pharmacobio-, Dynamics. 7.120 (1984)].
  • This fat-soluble derivative can be used, for example, in the chemotherapy using lividodol dissolved in lipid (eg, journal * office).
  • ' ⁇ Water-soluble derivatives are much more suitable for the treatment described in the Journal of Surgical Oncology 25. Z18. (1984).
  • Table 3 shows the antimicrobial activity of Compound I according to the invention at the lowest inhibitory concentration ( ⁇ g / ml) (agar dilution method, pH 7.0).
  • bacterial names are indicated by the following abbreviations. ' SF: Strict Cocker's
  • Streptococcus f aeca 1 is ATCC 1054 S A: Staff Rococcus
  • the compounds selected from the compounds I of the present invention showed the fourth tumor activity (ED 5 ) and acute toxicity (LD 50 ) on sarcoma ⁇ 80 solid tumors and the effect on the exfoliated leukocytes (WBC 4 ). It is shown in the table.
  • 5 ⁇ 10 5 sarcoma 180 solid tumor cells were implanted intraperitoneally into male ddy mice, the cells were collected from ascites on day 7, washed once with sterile saline, and then sterilized with saline. in to create a 5 X 1 0 7 or Zm 1 cells floating ⁇ .
  • This 0.1 ml was transplanted subcutaneously into the right axilla of a male ddy mouse weighing 20 ⁇ 2 g .
  • Drugs were dissolved in saline or saline containing Queen 80, and 24 hours after transplantation, 0.1-0-2 ml was intraperitoneally administered to mice of 5 mice per group.
  • Sarcoma 180 solid tumor volume non-administration group the dose is reduced to 50% of the tumor ⁇ product of (control group) was ED 50.
  • the TZC for each dose is plotted in a graph in which the vertical axis represents the normal scale and the horizontal axis represents the dose against the critical scale, and the relationship between the dose and the TZC is plotted as a straight line using the least squares method. I asked.
  • the regression equation of the obtained straight line, ⁇ / c is
  • LD 5. Acute toxicity
  • the mean survival after transplantation is the ratio of the survival rate of the control group (untreated group) to the average survival time (life extension, I% S%. Increased
  • Table 5 shows the IL% of each drug and the ratio (ILS ') to the ILS% of mitomycin C. compared under the same conditions.
  • an antitumor agent comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the compound is used as an injection by dissolving, for example, a physiological saline solution, a budou sugar injection solution, a lactose injection solution, a mannitol injection solution, or the like. Also, it may be a lyophilized injection or a powder injection containing sodium chloride based on the Pharmacopoeia.
  • Salt-filled, well-known pharmacologically acceptable diluents (Ringer's solution), salt-filling agents [polyethylene glycol, HC-600 (Interface) Activator, manufactured by Hikari Chemicals Co., Ltd.)], ethanol, Z or a carrier (liposome, cyclodextrin).
  • the dose can be appropriately increased according to the age and symptoms.
  • the dosing schedule can also vary depending on the symptoms and doses, for example, once a week, three weeks, L times, in the range of 0.06 to 6 mg / kg.
  • transdermal administration and rectal administration are also possible.
  • tablets, powders, granules, syrups, suppositories and the like can be administered together with appropriate auxiliary agents.
  • the compound of the present invention can also provide an excellent antitumor agent, because the compound of the present invention generally has high solubility in water and oils and fats and low toxicity. .
  • This powder can be applied to high-performance liquid chromatography [column carrier: YMCAM-312: eluent, water / methanol (1: 1 v / v) [flow rate 1 m 1 min] Retention time 6.0 min to 254 nm A single beak was applied to the sample, and the area intensity ratio was> 99%.
  • the colorless fraction eluted 7.8 to 8.4 minutes after the start of elution was immediately frozen in a dry basis.
  • a slightly bluish powder (1-5 mg ) was obtained by freeze-drying.
  • this powder was measured in the same manner as in the case of a Mysin type substance, a main beak was given at a retention time of 4.2 minutes, and the area intensity ratio was> 95%.
  • Example 1 7—N— [2- (2-Biligil) diethyl] instead of C-Martmycin C 7—N— [2- (2—Biligil) di Compound 2 (275 mg: yield) was prepared in the same manner except that thioethyl] mytocin D (503 rag) (EP 0116208A1; see JP-B-59-175493 ') was used. 46%).
  • Table 6 below shows the SIMS.SH-WMR data of compound 3-13 obtained in the same manner as in Example I. These compounds were all soluble in water, and among them, compounds 3, 4, 5, 6, 7, and 9 had a solubility in water of> 20 mg Zm1.
  • Table 6-2 shows the molar ratio between the mitomycin-type poor (A) and the arbotomycin-type substance (B), which were further isolated from compound 3-9. ',
  • the molar ratio of the mash-type substance of this compound was> 99%, and the physicochemical data were as follows.
  • Example 1 4 Compound 1 5 obtained in the same manner as in - the 1 HN R per cent Yobi IR data of 1 6 shown in the following Table 7. The molar ratio of the mitosine type of the obtained compound was> 99%.
  • Table 10 below shows the 1 H-NMR and IR data of the compound 27-32.
  • Compound 27-30 was obtained in the same manner as in Example 26, and Compound 31-32 was obtained in the same manner as in Example 21.
  • the blue fraction eluted at (98: 2 v / v) was concentrated and a small amount of acetone
  • the precipitate formed by dissolution and dropwise addition in cyclohexane was dried under reduced pressure to obtain a gray-blue compound 33 (49 mg).
  • the yield was 22%.
  • the isolated compound was obtained in the form of a Mystisin type substance> 99%.
  • Example 3 Compound obtained in the same manner as 3 4 - Data 3 5 1 H-NMR ⁇ beauty IR shown in the following first table 1.
  • the isolated compound 35 was found to be a multimercin-type substance> 99%.
  • Example i Compound 1: 20 g
  • purified mantle 40 g
  • distilled water for injection to make a total amount of 201.
  • 5 ml of each was dispensed into a brown vial and freeze-dried according to a conventional method to obtain a freeze-dried injection (5 mZ vial).
  • Tablet-milk 40 g. Calcium carbonate (1200 g). Carboxymethyl cellulose cellulose (300 g :) is mixed, and hydroxybile virmethyl cellulose (16% aqueous solution: 500 g) is used as a binder. ), Mixed, dried, and dried, and the compound of Example 1.7 (Compound 17: 10 g) was added to the condyles and mixed, and the mixture was further mixed with magnesium stearate. (10 g) were added and mixed, and compression-molded with a tablet (Kikusui RI-15 type) having a punch of 8 mm in size to obtain a tablet. One tablet (weight 200 mg) contained compound 17 (1 mg).
  • N.N'-bis [N-carbobenzoyloxy- ( ⁇ -benzyl) -L-glutamyl] cystamin (859 mg; described in JP-B-4121-121) was added to dichloromethane (25 ml). ). To this, anisol (2.5 ml) was added under ice-cooling, and then trifluramine-l-methanesulfonic acid (1.5 ml) was added. The mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes, and then stirred at room temperature for another 1 hour. did.
  • N'-carbobenzoxy ⁇ -benzyl.l-aspartic acid (L 617 g; Domestic 'Chemical 2509181) was dissolved in dic ⁇ -mouth methane (20 ml). N-Hydroxysuccinimide (522 mg) and dicyclohexylcarbodiimide (933 mg) were added to the mixture, and the mixture was stirred at O'C for 2 hours and then at room temperature for another 18 hours. Stirred. 2 — in the reaction solution
  • the desired mercaptan III was obtained from the compound “ ⁇ ” and “e”.
  • the desired mercaptan III was obtained from the compound “f” in the same manner as in Reference Example 2.
  • the target mercaptan ⁇ - was obtained in the same manner as in Reference Example 2. 'T.
  • the mitomycin derivative according to the present invention has a higher antitumor activity, lower toxicity and higher solubility in water or oils and fats than mitomycin C. It is very useful.

Description

明 細 書 マィ 卜 マィ シン誘導体
技術分野
本発明は、 抗腫瘍活性を有するマィ 卜マィ ン誘導体ぉょび本マ ィ トマィ シン誘導体を含有する薬剤に関する。
背景技術
マィ 卜マィシンは優れた抗腫瘍活性を有するが、 白血球の減少等 望まれなぃ副作用も有してぃるから、 活性の増強または毒性減少を 目的と して、 各種の誘導体の提供が試みられてぃる。
公知のマィ 卜マィ シン誘導体の中に、 7位のァミノ基が修飾され たマィ トマ.ィ シン c誘導体とポルフィ αマィ シン誘導体とがぁり、 例ぇば、 米国特許第 4268676 号、 特開昭 56-92288号公報、 同、 57— 188590号公報、 ジャーナル - ォブ ' メディ シナル ' ケミス 卜 リー (Journal of Medicinal Chemistry) 24. 975-981 (1981)、 [s] 26 , 16-20 (1983)、 同、 1453- 1457 ( 1983) 等にその例が報告され てぃる。 これらの文献には、 7位のァミ ノ基が修飾されたマィ 卜マ ィ シン誘導体は生体内にぉぃても抗腫瘍活性を示すことが記載され てぃる。
7位のァミノ基が修飾されたマィ 卜マィ シン誘導体の中で、 7位 の置渙基がィォゥを含む例をぁげると、 7位の置換基が、 2 —チァ ゾールァミ ノ基、 2—チェニルメチルァミノ基、 （ 4ースルホンァ ミ ドフェニル） メチルァミノ基でぁるもの （以上は特開昭 56-92288 号公報参照） 、 2 —メルカブ卜ェチルァミ ノ基、 2 —ェチルチォェ チルァミノ基、 チォモルホ リ ノ基、 チァゾリ ジニル基、 4ーメルカ プ卜 ァ リニノ基、 2 — （ 4一メチルチァゾリル） ァミ ノ基、 2 - ( 5 —メ チル一 i 、 3、 4 —チァジァゾリ ノレ） ァ ミ ノ 基、 4 一
( 2、 1、 3 -べンゾチァジァゾリル） ァ ミノ基でぁるもの （以上 は特開昭 57- 188590号公報参照） がぁる。 、
7位の置換基が R S S ( C H 2 ) 2 N H— でぁるマィ 卜 マィ シン誘導体と して、 例ぇば、 Rがァルキルまたは置渙ァルキル 基でぁる 7 — N—プロビルジチォェチルマィ 卜マィ シン C、 7 - —メ 卜 キシカルボニルメチルジチ才ェチルマィ 卜マィ シン C、 7 - N - [ 2 - ( 2 —ヒ ドロキシェチルジチォ） ェチル] マィ 卜マ ィシン C等がぁり （ E P 0116208A1. 特開昭 59- 5493 号公報参 - 照） 、 Rが置換基を有する芳香環からなるもの、 例ぇば、 7 - N -
[ 2 — . ( 4—ァセ 卜ァミ ドフェニルジチォ） ェチル] マィ 卜マィシ ン C (EP (U 16208Aし特開昭 59-Π5493 号公報参照） . 7 - N— . [ 2 - ( 4一ァ'ルォロフェニルジチォ） ェチルュ マィ 卜マィ シン C
( E P 0163550Α2·. 特開昭 60-255789 号公報参照） '、 Rがチォール 基を含むァミノ基の残基， または該ァミノ基の残基を含むぺブチ ド_ で表ゎされるもの、 例ぇば、 7 - N— [ 2 - [ ( Lーシスティ ンー S -ィル） チォ） ] ェチル] マィ 卜マィ シン D . 7 - N - [ 2 -
[ (グリ シノー Lーシスティン一 S—ィル） チォ] ェチル] マィ 卜 マィシン C等 （ E P 0163550A2.特閧昭 60-255789 号公報参照） が ぁる。
7位に ー N H C H 2 C H 2 S S C H 2 C H 2 N H - で表ゎされる基を有するマィ 卜マィ シン誘導体として、 例ぇば、 7 - N 7 * ー N ' —ジチォジェチレンジマィ 卜マィシン C、 7 — N、 7 " - N ' ージチォジェチレンジマィ 卜マィシン D . 7 - N - [ 2 - ( 2 —ァミ ノェチル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C . 7 - N - [ 2 - ( 2—ァミノェチル） ジチォェチル] マィ トマィシ ン D ( E P 0116208 A K 特開昭 59-104385 号公報号、 同 59- 175493号公 ¾参-照） 等がぁる。
さ らに 7位に R B - S S - a 1 k z - N H
基を有するマィ 卜マィ シン Cの誘導体と して报告された化合物 （特 開昭 59-205382 号公報參照） の例と して、 7位に
0
II
R C N H C H z C H 2 S S C H 2 C H 2 N H
を有するマィ 卜マィ シン Cの誘導体がぁり、 R と して、 C H 3
Figure imgf000005_0001
の例がぁげらられてぃるが、 具体的には、 7位に
0
II
C H 3 C N H C H 2 C H 2 S S C H 2 C Η 2 Ν Η ' を有するマィ 卜マィ シ.ン Cの誘導体及び 1 a—ァセチルマィ トマィ シン Cの誘導体の実施例がぁげられてぃるのみで、 その他の化合物 にっぃては実施例がなく 、 物性データゃ抗腫瘍性データの記載もな レヽ。
本発明の目的は、 ょ り優れた抗腫瘍活性、 軽減された副作用及び または製剤上有利な溶解性を有する、 7位のァミノ基が修飾された マィ 卜マィ シン誘導体、 ぉょび本誘導体を含有する抗腫瘍性組成物 を提供することにぁる。
発明の閧示
本発明にょ り 、 次の式 （ I ) で表ゎされるマィ 卜マィ シン誘導体 が提供される。
Figure imgf000006_0001
{式中、 X · ぉょび X " は、 水素原子または低級ァルキル基を表ゎ す。 Υ及び Ζは、 水素原子またはメチル基を表ゎすが Ζが水素原 子の時は、 Υはメチル基に限る。 I ぉょび R 2 は、 ー方はカルバ モィル才キシメチル基で、 他方は水素原子を表ゎす。 nは、 1 — 4 の蝥数でぁる。 Xは、 以下の （ 1 ) 〜 （ 4 ) の定義から選ばれる。 ( 1 ) Xは R 3 N H、 R 3 0または R 3 S でぁる。
[式中、 R 3 は、 有機酸のカルボキシル基の Ό Hを除く残基、 低級 ァルカノィル基またはハ ゲン置換低級ァルカノィル基を表ゎす。 莳記の有機酸は、 α—·ァミノ駿、 才ロチン酸、 ィソォ口チン酸、 ニコチン駿、 ィソニコチン駿 チ才フェンカルボン酸、 フランカル ボン酸、 ビタミ ン Α酸、 脂肪族飽和モノまたはジカルボン酸、 脂肪 族不飽和モノ またはジカルボン酸から選ばれる。
前記の α—ァミノ駿に第 2のカルボキシル基がぁる場合には、 該 カルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃてもょく、 またはァルカ リ金属、 ァンモニゥムぁるぃは有機ァミンと塩を形成 してぃてもょぃ。
また α ァミ ノ酸のァミノ基が低級ァルカ ノ ィル基にょって保護 されてぃてもょく、 無機酸または有機酸と塩を形成してぃてもょ レ、。
前記のジカルポン酸が第 2のカルボキシル基を有する場合には、 第 2のカルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃても ょく 、 または 卜 コ フ ェロ一ルのフヱ ノ ール性水酸基.でェステル結合 してぃてもょく 、 ぁるぃはァルカ リ金属、 ァンモニゥムまたは有璣 ァ ミ ンと塩を形成してぃてもょぃ] 。
ただし、 R , がカルバモィル才キシメチル基で、 R 2 が水素原子 のと きは、 R N Hの R 3 は低級ァルカノ ィル基ではなぃ。
( 2 ) 0
II
Xは、 R , C - を表ゎす。
[式中 R 4 は ァルコ -ルまたは有機ァミ ンの水素原子を除く残基 を表ゎす。
前記のァルコールは、 |3 —ェス 卜 ラジォール、 |3 —ェス 卜 ラジ ォール 3 —べンゾェー 卜、 レチノ ール、 コルチゾンまたはコルチコ ステロンから選ばれる。
記の有機ァ ミ ンは、 ァンモニァ、 1 級ァ ミ ン、 2級ァ ミ ン、 σ—ァミ.ノ酸、 ィ ソプロテレノ 一ル、 ェビネフェ リ ンまたはノルェ ビネフヱ リ ンから選ばれる。
前記の α—ァ ミ ノ酸に第 2 のァ ミ ノ基がぁる場合には、 該ァ ミ ノ 基は低級ァルカノィル基にょって保護されてぃてもょく 、 無機酸ま たは有機酸と塩を形成してぃてもょぃ。
前 Ϊ己の σ—ァミノ酸のカルボキシル基は、 低級ァルキル基にょっ て保護されてぃてもょく 、 またはァルカ リ金属、 ァンモニゥムぁる ぃは有機ァミ ン と塩を形成してぃてもょぃ〕 。
( 3 ) Xは 0
!1
N a—◦一 S— - を表ゎす。
II
〇 ( 4 ) Xは
, 0
ス
Η Ν
ο人
R
を表ゎす。
[式中、 R 5 は水素原子、 リ ポフラノ シル基または 2 —デォキシリ ボフラノ シル基を表ゎし、 （ C X ' X " ) n は C H 2 でぁる ] } 。 式 （ I ) で表ゎされるマィ 卜マィ シン誘導体を、 以下化合物 I と する。 他の式番号の化合物にっぃても同様でぁる。
化合物 I の定義中、 低級ァルキル基としては、 炭素数 1 一 4のァ ルキル基、 例ぇぱ、 チル、 ェチル、 n—プ口ビル、 tーブチル等 が適当でぁる
σ—ァミノ駿としては、 ァラニン、 ァルギニン、 ァスパラギン、 ァスパラギン酸、 システィン、 グルタミン、 グルタミン酸、 グリ シ ン、 ヒスチジン、 ィソロィシン、 ロィシン、 リ ジン、 メチォニン、 フェ- -ルァラニン、 ブロ リ ン、 セリ ン、 スレォニン、 ト リプ卜フ ァ 、ノ 、 チ口シン、 バリ ン等が適当でぁる。 これらの α—ァミノ酸の残 基の立体配置は、 L . D . D Lの何れでもょぃ。
脂肪族飽和モノカルポン酸としては、 テ 卜ラデカン駿、 へキサデ カン酸、 ォクタデカン酸等が適当でぁる。
脂肪族飽和ジカルボン酸としては、 マロン酸、 コ八ク酸、 グルタ ル酸等が適当でぁる。
脂肪族不 和モノカルボン酸としては、 才レィ ン睃、 リ ノ ール酸 等が適当でぁる。 ' 脂肪族不飽和ジカルボン酸と しては、 マレィ ン酸、 フマル酸等が 適当でぁる。
低級ァルカノ ィル基と しては、 炭素致 1 — 4のァルカノィル基ゝ 例ぇば、. ホルミル、 ァセチル、 ブ αノ ノ ィル、 η —ブタノ ィノレ、 t ーブタノ ィル等が適当でぁる。
ハロゲン置換低級ァルカノィル基と しては、 例ぇば、 クロロァセ チル、 ジクロロァセチル、 卜 リ ク ロ αァセチル、 フル才ロァセチ ル、 ジフルォ αァセチル、 卜 リ フルォロァセチル、 2 —クロロプロ ピ才ニル、 3 —ク口ロプロビ才ニル、 2 、 3 —ジクロ プロビォニ ル等が適当でぁる。
1 級ァミンと しては、 ェチルァミ ン、 モノェタノ ールァミ ン等、 2級ァミ ンと しては、 ピロ リ ジン、 ビぺリ ジン、 モルホ リ ン、 チ才 モルホ リ ン等が適当でぁる。
ァルカ リ金属と しては、 ナ ト リ ゥム、 カ リ ゥム等が適当でぁる。 ' 塩を形成する際に用ぃられる有機ァミンと しては、 モノェタノ - ルァミ ン、 Ν —メチルグルカ ミ ン、 卜 リェタノ ールァミ ン等が適当 でぁる。
塩を形成する際に用ぃられる無機酸と しては、 炭酸、 硫酸水素ナ 卜 リ ゥム、 リ ン駿ニ水素カ リ ゥム、 リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム等、 有 機酸と しては、 ァスコルビン駿、 クェン酸、 コハク酸、 酢酸、 酒石 駿、 乳酸等が適当でぁる。
化合物 （ I ) にぉぃて、 Ζが水素原子の場合には、 化合物 （ I ) の転位反応 （平衡反応） にょ り、 後記の式 （ I ' ) で表ゎされる新 規のァルボマィ 卜マィ シン型化合物 （ I ' ) を得ることができるこ とが分かった。 、、
X- (CX ' X " ) n-SS (Cfl2) zHli. \ 、- OY ( [ )
CH Z
Y
Figure imgf000010_0001
Yo
[式中、 X . X ' . X " . R , , R 2. Yぉょび riは、 前記と同様で ぁる ] 。
マィ 卜マィシン Aぉょびマィ トマィ シン に、 マィ トマィシン型 とァルボマィ 卜マィ シン型とのニっが在ることことは公知でぁる (第 2 7回天然有璣化合物討論会、 講演要旨集、 P 672-679、 1985、 広島） 。 本発明の化合物にも上記のニっの型が在ることがゎかっ た。
実施例 1 の化合物 1 を水溶液 （ 5 m gZm l ) 中で 2 5° ( 、 2 4 時間放置することにょ り 平衡にした時のァルボマィ 卜マィ シン型物 質のモル比は 8. 5 %でぁった。 本発明にょる化合物にぉけるァル ポマィ トマィ シン型物質は徐徐にマィ 卜マィ シン型物質に成ること が認められ. 例ぇば、 化合物 1 の場合、 2 6 °Cの水溶液 （ 5 m g/ m I ) の半減期は 5 0分で、 5時間で平衡に ϋすることが認められ た。 従って、 本発明の化合物にぉけるァルボマィ 卜マィ シン型物質 は、 既にマィ 卜マィ シン Cにぉぃて認められた様に、 対応するマィ 卜マィ シン型物質の坑腫瘍活性に不利な影響を与ぇなぃものと信じ られる。 なぉ反応条件を選ぶことにょ り 、 本発明の種々の化合物に ぉけるニっの物質の比率をー定に保っことができる。 従って、 本発 明の化合物がニっの型の物質からなることにょって、 臨床的に有意 な不利な影響がぁるとは思ぇなぃ。 次に化合物 I の名称と構造とを 第 1 表ぉょび第 2表に示す。
第 1 表
化合物 — — 名 称
1 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - ( N 5 一 L一グルタミ ノ）
ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
2 7 - N - [ 2 - [ [ 2— ( N 5 一 L一グルタミ ノ）
ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
3 7 - N - [ 2 [ [ 2 - ( N 5 - D -グルタミノ） '
ェチル] ジチォ] ェチル] マィ トマ'ィ シ'ン C
4 7 - N - [ 2 — [ [ 3— ( N 5 一 L一グルタミ ノ）
ブロビル] ジチォ〕 ェチル] マィ 卜マィシン C
5 7 - - [ 2 - [ [ 4一 ( 5 一 L一グルタ ミノ）
ブチル] ェチル] マィ 卜マィ シン C
6 7 - N - [ 2 - [ [ 2 — ( 4 ー Lーァスパラギノ）
ェチル] ジチ才 ] ェチル] マィ 卜マィシン C
7 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - ( N 2 - Lーァスパラギノ）
ヱチル】 ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
8 7 - - [ 2 — [ [ 2— （ Lービログルタミルァミ ノ） ェチル] ジチォ】 ェチル] マィ 卜マィシン C
9 7 - N - [ 2— [ [ 2 - ( N 2 一 L -グルタミノ）
ェチル〗 ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン C 7 - N - [ 2 - [ [ 2— ( N " 一 Lーァスパラギノ ） ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
7 - M - [ 2 — [ [ 2 — ( N 5 — D —グルタ ミ ノ） ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D .
7 - - [ 2 — [ [ 2 - ( Lービ グルタ ミルァミノ） ェチル〗 ジチ才 ] ェチル] マィ 卜マィシン D
7 - N - [ 2 - [ [ 2 — ( L—ブロ リルァミノ） ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン C
7 - N - [ 2 - [ ( 2 -ォロタミ ドェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
7 - N - [ 2 - [ ( 2—レチナミ ドェチル） ジチォ] ェチル〗 マィ トマィシン C
7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ ( 2 R . 4 R . 8 R ) -
2 、 5、 7、 8—テ卜ラメチル一 2 — （ 4、 8、 L 2— 卜 リメチル卜 リデシル） ー 2 H— 1 ーべンゾビラン一 6—ィ ル] ォキシカルボニル】 ェチル] カルボキサミ ド】 ェチ ノレ〗 ジチォ〗 ェチル] マィ 卜マィ シン C
7 - N - [ 2 - [ ( 2 -ァセタミ ドェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン D
7 - N - [ 2 - [ ( 2 ーホルマミ ドェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン D
7 - N - [ 2 - [ ( 2 - ト リ フルォロァセタミ ドェチル） ジチォ〗 ェチル] マィ 卜マィシン C
7 - N - [ 2 — [ ( 2 - 卜 リ フルォロァセタミ ドェチル） ジチォ〗 ェチル] マィ トマィシン D
7 — [ 2 — [ ( 2 -カルバモィルェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜 ィシン C 7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( I S ) - 4 -ァミ ノ -
1 —カルボキシブチル] カルバモィル] ェチル] ジチ才 ] ェチル] マィ 卜マィ シン C
7 - - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( I S ) - 5 -ァ ミ ノ ー 1 ー カルボキシぺンチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ ] ェチル〗 マィ 卜マィ シン C
7 - - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( 1 S ) -.4ーァミ ノ ー 1 一 カルボキシブチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ [ ( I S ) — 5 -ァミノ— 1 一 カルボキシぺンチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シン D
7 - N - [ 2 - [ '[ [ [ 1 7 |3 - ( 3—べンゾィルォ-キ シー Γ、 3、· 5 ( 1 0 ) ーェス 卜ラ 卜 リェニ）レ] ォキシ] カルボニル] メチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C 7 - N - [ 2 — [ [ 2 - [ [ 1 7 (3 — （ 3—べンゾィルォ キシー 1 、 3、 5 ( 1 0 ) ー ェス ト ラ 卜 リ ェニル） ォキ シ〗 カルボニル] ェチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィ シ ン C
7 - N - [ 2 - [ [ [ [ 1 7 13 - ( 3—べンゾィルォキ シー 1 、 3、 5 ( 1 0 ) -ェス 卜ラ 卜 リェニル） ォキシ] カルボニル〕 メチル] ジチ才] ェチル] マィ 卜マィ シン D 7 - N - [ 2 - [ [ 2— [ [ (ェ 卜キシカルポニル） メチル]'カルバモィル] ェチル] ジチ才] ェチル] マィ 卜マィ シン C 7— N— [ 2 - [ [ 1 - [ [ (ェ卜キシカルボニル）
メチル〗 カルバモィル] ェチル] ジチォ] ェチル]
マィ トマィシン C
7 - N - [ 2 - [ [ 2— [ [ 2 - ( 3、 4一ジヒ ドロ.キシ フェニル） ェチル] カルバモィル] ェチル] ジチォ ]
'ェチル] マィ 卜マィ シン C
7 - N - [ 2 - [ [ 2 - [ ( 2 S ) - 2 - ( 3. 4 - ジヒ ドロキシフェニル） ー 2 -ヒ ドロキシ] ェチル]
ジチォ] ェチル】 マィ 卜マィシン C
7 - N - [ 2 - [ [ 2 - (ァセチルチォ） ェチル]
ジチォ〗 ェチル】 マィ 卜マィ シン C
7 -N - [ 2 - [ [ 2 - (ァセチルチォ） ェチル]
ジチォ] ェチル】 マィ 卜マィシン D
7 - N - [ 2— [ [ 2 - (レチノィルォキシ） ェチル]
ジチォ] ェチル] マィ トマィシン C
7 - N - [ 2 - [ (2—スルホェチル） ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C (ナト リ ゥム塩}
7 - N - [ 2— [ ( 2、 4ージォキソビリ ミジンー 5—
ィル） メチル] ジチォ] ェチル] マィ 卜マィシン C
7— N— [ 2— [ ( 2、 4—ジォキソビリ ミジンー 5—
ィル） メチル] ジチォ] ェチル】 マィ 卜マィシン D
7 - - [ 2 - [ [ ( 2 " -デ才キシゥ リ ジンー 5—
も ィル） メチル〗 ジチォ】 ェチル] マィ 卜マィシン C
7— N— [ 2— [ [ ( 2 ' —デォキシゥ リ ジン一 5—
ィル） メチル] ジチォ 1_ェチル 1マィ トマィシン D 2
R,
X- (CX ' X " ) n— SS(CHZ)
Figure imgf000015_0001
化合物 X- (CX ' X " ) n R,
1 CllzOCONI H
Figure imgf000015_0002
(以下、 Qと称する こ とがぁる）
2 H CHzOC
3 CH zOCONII 2
Figure imgf000015_0003
*
Figure imgf000016_0001
o
Figure imgf000017_0001
3：
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
IT
910/88 OMW00/ム 8df/!3d 12 H CH2OCONH H Me
13 Cll CHzOCONH H Me H
Figure imgf000018_0001
14
c Cll
Figure imgf000018_0002
15
Figure imgf000019_0001
ZZ9I0/88 OMW00/L8df/I3d
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
W00/厶 Ζ9Ι0/88 O/A 8df/lDd 0
II
36 NaOSx 、CII2- CHzOCONI H Me H
II
ο
0
37 Η
o リ
0
/ CH 2 - ·
38 11 N H CH20C0NHz H Me
o
II
oio/
Figure imgf000025_0001
次に化合物 〖 の¾造法を Λ、 Bぉょび C法の 3 mに分 ¾して説明 する。
Α法 '
化合物 I は L式 （ Π) —
〇
SS (CH2)
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R , 、 R 2 、 Yぉょび Z'は前記と同様でぁる】 で表ゎされ る化合物 （ E P 0116208AU 特閧昭 59- 175493 号公報參照） と式
(III ) - '
' X-(CX"X") n SH (III)
.[ 式中、 X、 Χ· X" ぉょび η は前記と同様でぁる ]
で表ゎされる化合物とを不活性溶媒中反応させることにょって得ら れる。
反応に用ぃられる溶媒と しては、 ク口口ホルム、 ジク口口メタン 等の八ロゲン化低級ァルカンゃ、 メタノ ール、 ェタノ 一ル、 ィソプ ロパノ 一ル等の低級ァルカノールのほか、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ェ チレングリ コ ールジメチルェーテル、 ジォキサン、 ァセ 卜ニ 卜 リ ル、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 水等が適当で ぁる。 これらは単独または組合ゎせて用ぃることかできる。 反応温 度ぉょび反応時間は、 化合物（III) にょって異なるが、 通常 0〜 3 0 °Cで致分から SC時間でょぃ。 化合物 I の精製は、 各種の担体を 用ぃるカラムクロマ卜グラフ ィ ー、 高速液体ク マ 卜グラフ ィ ー、 Tし C等にょって行なぅことができる。. - 以上をェ程 Aと称する。
Xが R 3 N Hで、 R 3 が σ —ァ ミ ノ酸のカルボキシル基の〇 Hを 除く 残基でぁる化合物 1 I I は新規でぁって、 例ぇば、 次のェ程 ( A - 1 ) または （ A— 2 ) で得るこ とができる。
ェ程 A - 1 R3 ' ー OH (Ι Π-1) (A-1-1) [H2N- (CX'X" ■S] (Ι Π-2)
[R3 '-NH- (CX'X") π-S] (ΙΠ-3)
(A-1-2)
■NH- (CX'X") n-S] 2 (I II-4) 卜 3)
Figure imgf000027_0001
(A-l-4) [R3 ' "-NH- (CX'X" ■S] (ΠΙ-5)
(A-l-5)
' , R3-NH- (CX*X") n-SH (III)
['式中、 R3 ' は α—ァミノ酸のカルボキシル基の 0 Hを除く残基 でぁって、 ァミノ基はぺブチ'ド合成で常用される保護基で全て保護 され、 a—ァミ ノ酸がニっのカルボキシル基を有する場合は、 カル ボキシル基の一っはぺプチ ド合成で常用される保護基で保護された 残基てぁる。 さらに側鎖の官能基も必要に応じて保護されてぃる。
R3" はァミ ノ酸のカルボキシル基の 0 Hを除く残基でぁる （す べての保護基は脱離されてぃる） 。
R3'" は ctーァミノ酸のカルボキシル基の O Hを除く残基でぁっ て、 該 a —ァミノ酸がァミノ基とカルボキシル基とを有する場合ゝ ァミノ基が低級ァルカノィノレ基で保護されてぃるか、 またはカルボ キシル基が低級ァルキル基で保護されてぃる。
X . X " 及び nは前記と同様でぁる ] 。
前記の R3 ' の定義に関し、 ぺブチ ド合成で常用されるァミノ基の 保護基と してはゝ べンジル才キシカルボニル、 tーブチルォキシカ ルボニル 等が適当でぁる。 ぺプチ ド合成で常 されるカルボキシ ル Sの保護基と しては、 べンジル、 t—ブチル基等が適当でぁる。 莳記ェ程 （ A—卜 1)から ( A -1-5) までをさらに詳しく 説明す る。 ，
ェ裎 (A -1 -1)
化合物 ΙΠ - 1 と化合物 IU - 2 とをぺブチ ド合成で常用される 方法、 例ぇば、 活性ェステル法、 駿塩化物法等にょって縮合する。 以下、 活性ェステル法に相当する N . N ' -ジシクロへキシルカ ルボジィ ミ ド （以下 D C Cと称する） -ァジチブ法にっぃて詳しく 説明する。
化合物 III ー 1の不活性溶媒 （ジクロロメタン、 クロ ホルム、 テ トラヒ ド口フラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムァミ ド等） への 溶液に約 1 当量の D C C等の縮合剤ぉょび 1 当攀の N—ヒ ドロキシ サクシンィ ミ ド、 1 ーヒ ド .口キシべンゾ卜 リ ァゾール等を加.ぇて、 0でから室温で致時間から 1 2時間程度反応させ、 活性ェステル体 - と し、 引き続き化合物 ΙΠ — 2を加ぇて、 O 'Cから室温で反応さ せ、 化合物 ΙΠ — 3を得る。 この反応には致十分から致時間を要す る。 活性ェステル体を単離精製後、 化合物 ΠΙ — 2との反応に供し てもょぃ。 得られた化合物 III ー 3は再結晶法、 シリカゲル、 ァル ミナ等を用ぃるクロマ トグラフ ィ 一法にょって精製する。
尚、 化合物 ΙΠ — 3のー例と して、 Ν · N ' ービスー [ N—べン ジルォキシカルボニル一 y— （'α—べンジル） ー し ーグルタ ミル] シスタ ミ ンか'、 ラ ースロー · フ ォィ ァ一 （し aszlo Feuer) 等にょっ て、 特開昭 51-4121 号公報、 D E 2518160 に記載されてぃる。
ェ程 （A-卜 2)
R3' の保護基を常法にょ り、 卜 リ フルォロ酢酸 ト リ フル才ロメ タンスルホン ί¾、 フッ化水桊酸等で処理して除去する。 化合物 I I I — 3にぉぃて、 ァ ミ ノ基がべンジル才キシカルボニル 基で保護され、 カルポキシル基がべンジル基で保護されてぃる場合 は、 1 から 1 0 当量の 卜 リ フル才ロメ タンスルホン钹を用ぃ、 同モ ル量のァニソールまたはチォァニソールを共存させて、 ジクロ σメ タン中または 卜 リ フルォロ酢酸中、 0 から室温で致十分から致時 間処理することにょって保護基を除く 。
化合物 Ι Π — 3にぉいて、 ァ ミ ノ基が t ーブチルォキシカルボニ 基で、 カルボキシル基が tーブチル基で保護されてぃる場合は、 卜 リ フルォロ酢酸または 卜 リ フルォロ酢酸ージク口 αメ タンで同様に 処理することにょって保護基が除去される。 得られた化合物 I I I - 4は再結晶法、 ィォン交換法を含む各種クロマ 卜グラフ ィ ー法等に ょって精製される。
ェ程 （Α -卜 3) . "
化合物 I I I ー 4のァミノ基を低級ァルカノィル基で保護し、 ぉょ び /または存在する場合のカルボキシル基を低級ァルキルェステル 基と して保護じて、 化合物 I I I ー 5を得る。
ァミノ基の低級ァルカノィル化は、 化合物 I I I ー 4の水溶液中で ァルカノィル八ラィ ドまたは相当する酸無水物の 1 当量を、 小過剰 の水酸化カ リ ゥム、 水酸化ナ 卜 リ ゥム、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥム等の存 在下、 0 °Cから室温で致十分から数時間反応させることにょ り達成 される。 カルボキシル基の低級ァルキルェステル体は、 塩化チォニ ル法、 共沸法、 ェステル交渙法等にょって得られる。 例ぇば、 塩化 チォニル法では、 ェステルとする低級ァルカノ —ル中、 小過剰の塩 化チォニルを加ぇ、 0でから室温で数時間から 1 日反応させること にょ り 、 カルボキシル基の保護体が得られる。 得られた化合物 I I I ー 5は再結晶法、 ィォン交渙法を含む化学結合型性シリ カを担 体とする高速逆相液体ク αマ 卜グラフ ィ ー等の各種クロマ 卜グラ フィ -にょって精製される。
ェ程 （ A -卜 4) ぉょび （ A -卜 5)
化合物 II I — 4ぉょび化合物 Ι Π — 5は、 水、 メタノ ール、 ェタ ノ ール、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ァセ卜ニ卜 リル、 ジメ チルホルムァミ ド等を溶媒とし、 過剰のェタンチォ—ル、 2—メル カブ卜ェタノ—ル、 ジチォスラィ 卜 -ル等にょって室温で致時間か ら数日反応せることにょって化合物 ΠΙ に変渙される。 化合物 ΙΠ は、 再結晶法、 ィォン交換法、 化字結合型多孔性シリカを担体とす る ^種の高速逆層液体ク口マ卜グラフィ ー法等にょり精製される。 次にェ程 （A— 2 ) にっぃて説明する。
ェ程 （A-2) '
R3'-0H (III-I)
(A-2-1) H 2N- (CX'X") n-S-CHi ■0ΌΗ: (ΙΙΙ-6)
Figure imgf000030_0001
R3 '-ΝΗ (CX'X")„-S-CHs •0CH: (III-7)
(A-2-2)
R3"- NH(CX'X") nSH (III-8) [ 式中 R 3'. R 3". X ', X " ぉょび nは前記と同様でぁる ] 工程 （A-2-1)
化合物 III 一 1 と化合物 III ー 6とをェ程（A-1-1) と同様の縮合 反応にょり化合物 III ー 7とする。
尚、 化合物 [ II ー 6の具体例でぁる 2 — [( p—メ トキシべン ジ ル） チォ] ェチォルァミンぉょびその製法は、 ァルミャンスキー · ヒミーチェスキー · ジュノレナゾレ (Armyanskii himicheskii Zhurna 1) 1968. 21 ( 10). -858-863に記載されてぃる。 上 : (Λ-2-2)
R 3 ·のァ ミ ノ基の保護基ぉょび、 俘 ffiする場合のカルボキシル基 の保護 δならびにィォゥに結合したメ 卜 キシべンジル基を 卜 リ フル ォロメ タンスルホン酸 Ζァニソ -ル、 卜 リ フノレォロメ タンスルホン [¾/ /チ才ァニソ ール、 フ ッ化水素等で処理して除去するこ とにょ り 、 化合物 Π1 — 8を得る。
化合物 ΠΙ - 8は、 例ぇば、 次の方法で得られる。 化合物 ΠΙ - 7 に対して 1 から 1 0 当量の 卜 リ フル才ロメ タンスルホン酸を用 ぃ、 同モル致のァニソールまたはチ才ァニソールを共存させて、 卜 リ フル才ロ酢駿または 卜 リ.フル才口酢酸ージクロロメ タン中 0 か ら室温で致十分から致時間反応させることにょって、 保護基を除去 する。 または、 液体フ 、ソ化水素中フ ッ化水素の 1 0分の 1 量のァニ ソール 共存させ、 0 °Cで 3 0分から 6 0分で保護基を除去するこ と もできる。 化合物 III ー 8は、 再'結晶法、 ィ牙ン交渙法、 化字結 合型多孔性シリ カを担体とする高速液体クロマ 卜グラフ ィ —法等各 種のクロマ 卜グラフ ィ ー法等にょって精製される。
0
. II
Xが R« C-で、 R4は α —ァミ ノ駿のァミ ノ基の Hを除く残基でぁ る ] でぁる化合物 III は新規化合物でぁって、 次のェ程 （ Α— 3 ) にょって得るこ とができる。
じ ( Λ -3)
ίし ·Η. (ΙΠ-9)
(Λ-3-1) (C "X") nS] (ΙΠ- 10)
Figure imgf000032_0001
= 0
I!
[R4 '-C- (CX'X") nS] 2 (ΙΠ-Η)
(A-3-2)
0
II
[R- •C-(CX'X"n)S] (IIL-12)
Figure imgf000032_0002
R.-C- (CX"X")„-SH (III)
[ 式中、 R は α —ァ ミ ノ酸のァミ ノ基の Hを除く残基でぁっ て、 カルボキ.シル基はぺブチ ド合成で常用される保護基ですべて保 護され、 σ—ァミノ酸がニっのァミノ基を有 る場合、 ァミノ基の ーっがぺブチ ド合成で常用される保護基で保護された残基でぁる。 さらに側鎮の官能基も必要に応じて保護されてぃる。
R は α—ァミ ノ酸のァ ミ ノ基の Ηを除く残基でぁる （保護 基はすべて脱雜されてぃる） 。
R ·' は α—ァ ミ ノ钹のァミノ基の Ηを除く残 Sぁって、 該 α — ァ ミノ酸がカルボキシル基とァ ミノ Sを有する場合、 カルボキシル ¾が{ 級ァルキルェステル基として保護されてぃるか、 またはァミ ノ基-が低級ァルカノィル基で保護されてぃるかでぁる。 X ■ . " ぉょび nは前記と同様でぁる ] 。
前記の R の定義に関し、 ぺプチ ド合成で常用されるァミ ノ基の 保護基と して、 例ぇば、 べンジル才キシカルボニルゝ t ーブチルォ キシカルボニル等がぁげられ、 ぺプチ ド合成で常用されるカルボキ シル基の保護基と して、 例ぇば、 べンジル、 t ーブチル基等がぁげ られる。
ェ程 （ A-3-1) 〜 （ A-3-5) は、 ェ程 （A-卜 1) 〜 （ A-卜 5) と 同様でぁるが、 ェ程 （ A-3-1) とェ程 ( A -1-1) にっぃてのみ異な る点がぁるので、 この点を次に説明する。
ェ程 （A-卜 1) では、 α—ァミ ノ酸の誘導体 R 30fi のカルボキシ ル基が活性化されるのに対して、 ェ程 （ A -3-1) では、 化合物
III 一 10が活性化され、 ァミノ酸の誘導体 のァミ ノ基と縮合
'する。 その他の点は同様でぁる。
R3 が、 ホルミル基、 低級ァルカノィル基、 ハロゲン置渙低級ァ ルカノィル基でぁる化合物 III は、
H 2 N ( Χ ' X" ) n-S H (111-14)
[式中、 X ' 、 X" ぉょび nは前記と同様でぁる ]
をホルミル化、 低級ァルカノィル化、 ハ口ゲン置換低級ァルカノィ ル化して容易に得られる。 また
- H N 2 ( C X ' X " ) „ - S R 3 " " (II 1-15)
[ 式中、 R " " は低級ァルカノィル基またはハロゲン置渙低級ァル カノィル基を表ゎし、 X '. X " ぉょび nは前記と同様でぁる ] を溶 液中ァシル転位に付することにょ り、 容易に得られる。 例ぇば
0
II
H 2 N ( C H 2) 2 S C C H 3 · H C 1
(2-ァセチルチォェチルァミ ン塩酸塩） は、 ジャ -ナル ' ォブ - ケ ミ カノレ ' ソサィ ァテ ィ ー (Journal of Chemical Society) 3425 ( 1 (J 51 )に記戟されてぃる .
また化合物 I 1 ίのーっでぁる 5 —メルカブ卜メチルゥラシルは、 ジャ —ナル . 才 ブ . メ ディ シナル ' ケ ミ ス 卜 リ 一 （Journal of
Medicinal Chemistry) 9. 97 (1951 } に記載されてぃる。 また 1 ー ( 2 —デォキシ一 一 D—リポフラノ シル） 一 5—メルカブ卜 メチ ルゥラシルは同誌、 1 . 973 ( 1975)に記載されてぃる。
次に B法にっぃて説明する。
B法
R
Figure imgf000034_0001
.[ 式中、 Rし R z. Yぉょび Zは前記と同様でぁる-] で表ゎされる化 合物、 例ぇば、 マィ 卜マィ シン A、 マィ トマィ シン B (メルク ' ィ ンデックス 1 0版 （Merck' index. 10th Edit..6079. 19Π).マィ 卜 マィ シン F . マィ 卜マィ シン J (特関昭 55-45322号公報参照） と式
X -(C X ' X " )„- S S ( C H 2 ) 2 N H 2 (V) [式中、 X. X ' X " ぉょび nは前記と同様でぁる ] で表ゎされる 化合物とを不活性溶媒中反応させることにょり化合物 I を製造す る。 本ェ程をェ裎 Bと称する。
反応に用ぃる溶媒は、 前記の A法に甩ぃたものと同様でょぃ。 反 応温度ぉょび時問は、 化合物 Vの種頹と濃度とにょるが、 通常 0で から 80°Cの範囲で.致十分から致時問で終了する。 化合物 I の精製 は各欞の担体を用ぃるカラムク口マ 卜グラフ ィ ー、 高速液体ク αマ 卜グラフ ィ ー法、 Τし C にょって行なゎれる。 化合物 Vはっぎのェ f2 ( B -I) または丄¾ ( B -2) にょって ら れる。
ェ f¾ ( B -1) ί ·0Η (V-l)
(D-l-i)
Figure imgf000035_0001
c ο
(B-l-2) HS (CH2) 2NH2 (V-4)
R3 - (CX'X") n -SS- (CHz) 2NHZ (V-5)
[ 式中、 R 3 'は有璣酸のカルボキシル基の O H を除く 残基で、 X ' . X ·· ぉょび nは前記と同様でぁる〕 ' 己の有機酸'を用ぃる こ と ができる。 ェ程 （ B -1) はェ程 ( A -1-1) に準じて、 また （ B -卜 2) はェ程 Aに準じて行なぅこ と ができる。 化合物 V — 2 の例は、 2 - ビ リ ジルジチォェチルァ ミ ン - 2塩驳塩 （特開昭 55- 136261 号公報参照） でぁる。
B -2) R4 "H (V-6)
0
II
(B-2-1) HOC- (CX'X") π-SS 〇 (V-7)
(CX'X") n-SS ゝ 〇.. (V-8)
(B-2-2) HS (Cl(2) NK2 (V-4)
0
II
ί · -C- (CX'X")„-SS- (CH2) 2 H2 (V-9)
1 1 R は有 Itァ ミ ンの水桊原子 〖 っを除く ½«で X . X ぉょび nは前 ¾と同様でぁる ]
記の有 钹ァミンを用ぃることができる。 ェ程 （ B -2- 1) はェ 裎 （ A -l) に準じて、 また （ B -2-2) はェ程 Aに準じて行なぅこ とができる。 ィヒ合物 V— 7のカルボン酸のサクシンィ ミ ドェステル の例は、 N—サクシニミジル 3 — [ 2 -ビリ ジルジチォ] プロピォ ネー 卜 （Sigma P9398)でぁる
次に C法を説明する。 - C法
式
HZ (VI)
Figure imgf000036_0001
[ 式中、 X · X ~ R R 2. Y . Ζぉょび riは前記と同様でぁる ] で表ゎされる現ゎされる化合物と式
R 3 0 H または R 3 S H (VII)
[ 式中、 R 3 は莳記と同様でぁる ]
で表ゎされる化合物とを不活性溶媒中、 卜 リフヱニルホスフ ィ ンぉ ょびァゾジカルボン睃ジァルキルの共存 Tに反応させることにょ り 、 化合物 I が得られる。
[ X · と X " とが水素原子で、 ηが 2でぁる、 化合物 （ V I ) の 例が特開昭 59- 175493 号公報に記載されてぃる ]
本反応に用ぃられる溶媒の例は ジェチルェ—テル、 テ 卜ラ ヒ ド ロフラン等のェーテル系溶媒、 べンゼン、 塩化メチレン、 へキサメ チルホスフ ォラス 卜 リ ァミ ド の臊水溶媒でぁる。 ァゾジカルボン 酸ジァルキルの例は、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾ 'ジカルボン 酸ジィ ソプロビル等でぁる。
化合物 V I に対する化合物 V I I 、 卜 リ フェニルホスフ ィ ンぉょ びァゾジカルボン酸ジァルキルの使用量は、 例ぇば、 それぞれ 1 当 量でょぃが、 化合物 V 〖 からの収率をぁげるために 3当量位まで過 剰に用ぃてもょぃ。
反応温度、 時間は、 化合物 V I 、 V I I にょ り異なるが、 通常 は - 2 0〜3 0 °Cの範囲で数分から 1時間程度でょぃ。 反応後の処 理は、 用ぃられた化合物 V I 〖 にょって異なるが、 例ぇば、 反応液 をそのまま減圧下に濃縮するか、 またはク σ口ホルム、 塩化メチレ ン、 酢酸ェチル等の非水溶性溶媒で抽出して、 水、 重曹水等で洗浄 した後抽出液を濃縮してから精製する。 精製は、 カラムクロマ 卜グ ラフ ィ ー、 T L C . 再結晶法等にょることができる。
化合物 I は、 優れた抗菌活性、 抗腫瘍活性を有し、 抗菌剤、 抗腫 瘍剤として有用でぁる。 抗腫瘍剤と して臨床的に広く用ぃられてぃ るマィ 卜マィ シン Cと比铰すると、 化合物 I は、 ー般に、 高ぃ抗腫 瘍活性と低ぃ骨髄毒性とを有してぃる。 すなゎち、 化合物 I は、 化 字療法係致 C . I . (し D 50/ E D 50) がマィ 卜マィ シン Cょ り も 優れてぉり、 安全な有効投与域がマィ 卜マィ シン Cょ り も広く 、 ま た W B C4。。。 （末梢白血球数を 4 0 0 0 Zm m 3 に減少させる薬物 の最小投与量） がマィ トマィ シン Cょ り も大きく 、 骨髄抑制がマィ 卜マィ シン Cょ り も軽減されてぃる。
水溶性を持っ化合物 I で、 R 3 が、 ァミ ノ酸のカルボキシル基の O Hを除く残基でぁる場合には、 グルタミ ン酸残基ゃァスパラギン 酸残基を持っものは、 好ま しぃ抗腫瘍活性を示す。 そのぅち、 n = 2〜4のものは、 ー般に、 高ぃ水溶性を有し、 注射剤に適して ぃる。 特に優れてぃるのは化合物 1 [ Xはグルタミン酸の " 位の残 基、 n. = 2 . R, = CHZOCONH . R2 = H . Y = CH3 = H ] でぁっ て、 極めて高ぃ C- I- 値 （LD5。/ED so) と （W B C 。。。/ E D 5。） 価とを有し、 また高ぃ水溶'性とを示し、 これらの観点にぉぃて、 マ ィ 卜マィ シン Cを遥かに上回ってぃる。
脂溶性の抗腫瘍剤も最近注目され、 脂溶性マィ 卜マィ シン誘導体 も提案されてぃる。 例ぇば、 脂溶性のァンスラサィク リ ン誘導体の 研究がぁり [例ぇばジャーナル · 才ブ ' メデシナル - ケミス ト リ ― (Journal of Medicinal Chemistry) , 28. 451 (1985) ]、脂溶性のマ ィ マィシン誘導体の研究も行なゎれてぃる [例ぇば、 ケミカル - ァン ド · フ ァ ーマシュ一ティ カノレ ·' フ *レタン （Chemical and Pharma ceutical Bulletin) , 31. 083 (1983) , ジャ ーナル ' 才ァ ' フ ァ ーマコ ノヾィ 才ー ダィ ナ ミ■ヅ ク ス ( Journal of Pharmacobio- , Dynamics) .7. 120 (1984)] 。 こぅした脂溶性誘導体は、 例ぇば、 リ ビォドールを用ぃた化字療法 [ァンスラサィクリ ン'をリ ピォドー ルに溶解して用ぃる化学療法にっぃて、 例ぇば、 ジャーナル * ォ フ ' · サー ジカゾレ · ォンコ ロ ジー （Journal of Surgical Oncology) 25. Z18. (1984)に記載されてぃる 】にとって、 水溶性誘導体ょり はるかに適してぃる。
化合物 I のなかには、 高ぃ脂溶性、 高ぃ I.値ぉょび高ぃ W B C
Figure imgf000038_0001
50値を持っものがぁる。 これらの点にぉぃて、 化合 物番号 2 6. 2 7. 2 8等はマィ 卜マィシン Cょりも優れてぃる。 次の実験例は、 本発明にょる化合物 （化合物 I ) の薬理的性質を示 してぃる。
実験例 1
第 3表は、 本発明にょるぃくっかの化合物 Iの抗菌活性を、 最小 阻止濃度 （ μ g/m 1 ) (寒天希 法、 p H 7. 0 ) にょり示す。 表中、 細菌名を次の略称で表示した。 ' S F ： ス 卜 レプ卜 コ ッカス ' フ ェカ リ ス
Streptococcus f aeca 1 i s ATCC 1054 S A ： スタフ ィ ロコ ッカス · ァゥレゥス
Staphylococcus aureus ATCし 6538P E C ： ェシェ リ キァ · コ リ
Escherichia co 1 i ATCC 26
P V ： ブロテゥス · ブルガリ ス
Proteus vulgaris ATCC 6897
Κ Ρ ： クレブシェラ · 二ューモニァェ
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 第 3表
化合物 SF SA EC PV KP
1.6 0.8 >50 0.8 0.4
2 100 50 25 >100 3 3. 1 1.6 50 0.8 0.8 4 3. 1 1.6 250 3. 1 0.8 5 1.6 1.6 1.6 0.8 6 3. 1 0.8 >50 0.8 0.8
0.8 0.4 2.5 0.8 0.4
15 0.63 0.078 1.3 2.5 17 25 >50 >50
21 1.3 0.63 5.0 1.3 33 0.039 0.078 >40 0.63 0.63 35 JLO 5.0
M-C 0.08 0.04 10 0.02 0.02 注 MM - C マィ 卜マィ シン C MI 2
本発明の化合物 I から選ばれた化合物のサルコーマ 〖 80固型腫 瘍に対する沆腫瘍活性 （ E D 5。） と急性毒性 （ L D 50) ならびに末 消白血球に対する影響 （W B C 4。。。） を第 4表に示す。
第 4表 ( 1 )
化合物 LD5。 ip ED50 ip (C. L 1 (WBC4。。。/ED5。 1'
(mg/kg) _(mg/kg) _ _ _ .
1 22.5 2,7 2.58 4. 12
2 90.0 18 L 55 2. 14
3 22.5 5.7 1.46 3. 02
4 22: 5 5.1 1.52补 1. 27
5 30- 0 8.4 1.66 3. 21
6 . 26.3 ' 5- 0 -1.81 2. 38
• 7 45.0 9.8 2.13 2. 40
9 37.5 7· 7 2.09 0. 48
10 '- 75.0 13.0 2.19 2. 5
11 75.0 16.9 1.59 1. 64
12 75.0 18.4 1.80 5. 57
13 30.0 12.2* 1.17* 2. 30* 外揷値）
14 45.0 . 11.5 1.68 し 20
15 16.9 7.4* 3. 0 *
16 〉100 95.9* 1. 2 *
17 60.0 7.3 2- 73 2. 60
18 52.5 10.6 1.94 3. 89
19 9.4 8.7 0.51 >0. 96
20 30. 1L6 0.93 4. 40
21 18.8 11.8 0.68 1. 01 第 4表 （ 2 )
化合物 I Π n ί D EDso ip (C. I - ) " (WB 0I o / C D n )
(me/ k H") (mg/kg)
11 37.5 5.0 2.68 6. 00
23 37. 5 6.1 2. 14 5. 40
24 > 100 31. 2 〉1. 53 2. 02
25 〉100 46. 6 > 1. 02 1. 59 '
u 18. 8 5.0 1. 27 2.57
?7 22 5 4. 6 1. 63 2. 43
28 75. o 9.9 2.53 I · 43
29 33. 8 9. 4 1. 77 2. 90
30 37. 5 10. 3 1. 78 2. 64
31 26. 3 7. 1 1. 15 2. 28
32 30. 0 . 7. 1 1. 56 2. 39 .
33 4 7 5. 6* 0. 36* 1. 27
36 37.5 7. 0 1. 66 2. 63
37 37. 5 16. 4 1. 35 1. 15
24. 5 >2. 26 >8. 7 J
39 75. 0 34. 7 1. 37 1. 50
40 ≥ 200 104 * 1. 22* 0. 95*
MM-C 1 8. 4 2. 6-3. 9 1 1
MM-C 2 く 12. 0 5. 4 1. 16 0. 95
注 MM-Cl マィ 卜マィシン型マィ 卜マィ シン C
-C2 ァルボマィ 卜マィシン型マィ 卜マィ シン C
(C. I. ) " = (LDBO/EDBO) /MM-Cl の （LD5。/ED5。）. '
(WBC4000/ED50) = ( BC4000/ED50) /MM-Clの（WBC4。。。/ED50: 尚マィ 卜マィ シン Aぉょびマィ 卜マィ シン Cにぉぃて、 マィ 卜マ ィシン型とァルボマィ 卜マィシン型の 2種類の物質が存在すること が既に知られてぃる （第 27回、 天然有機化合物討論会、 講演要旨 集 、 672— 679 1 985. 広島） 。 後記実施例 1に べ る様に、 本発明の各種マィ 卜マィ シン誘導体にも、 この種の 2物質 が存在することが分かった。
第 4表の結果は次の実験にょって得られた。
1 ) サルコーマ 1 80固型腫瘍に対する効果
5 X 1 05 個のサルコーマ 180固型腫瘍細胞を雄性 d d yマゥ スの腹腔内に移植し、 7日目の腹水から細胞を採取し、 滅菌生理食 塩水で 1回洗浄後、 滅菌生理食塩水で 5 X 1 07 個 Zm 1の細胞浮 遊液を作成した。 この 0. 1 m 1を体重 20 ± 2 gの雄性 d d yマ ゥスの右腋窩部皮下に移植した。 薬剤は生理食塩水またはッィーン 80含有生理食塩水に^解し、 移植 ¾24時間後に 1群 5匹のマゥ スの腹腔内に 0. 1—0 - 2 m 1を投与した。 薬剤の抗腫瘍活性の 測定は、 移植後 7日目に腫瘍の長怪 （ a) と短怪 （b) とを測定 し、 腫瘍の体積に相当する" a X b2 /2 " の値を求めた。 対照群 (C) に対する薬物投与群 （T) の体積比 （TZC) にょり抗腫瘍 効果を表ゎした。 '
2 ) E D 5。の求め方
サルコーマ 180固型腫瘍体積を非投与群 （対照群） の腫瘙体積 の 50 %に低下させる投与量を E D 50とした。 縦軸に通常目盛りで 横軸に対致目盛りで投与量を表ゎしたグラフに、 各投与量 にぉける TZCをブ πッ 卜し、 投与量と TZCの関係を最小ニ乗法 にょり直線として求めた。 得られた直線の回帰式ょり、 τ/cが
0. 5を示す投与量を計算した。
3 ) 急性毒性 （ L D 5。） ' 1 群 5匹の d d yマゥスに薬剤を i 回腹腔内に投与し、 その後 1 4日間の生死を観察し、 各投与群の死亡率ょ り、 べー レンス * ケ ルバ一法にょり、 L D 5。を求めた。
4 ) 末梢白血球效に対する影響 （W B C 4。。。） -
5 X 1 06 個のサルコ—マ 1 80固型腫瘍細胞を雄 d d yマゥス
( 1 群 5匹、 体重 2 0 ± 2 g ) の右腋窩部皮下に移植し、 2 4時間 後に薬剤を腹腔内に投与した。 移植 4曰後に、 坦癌マゥスの眼窩静 脈叢ょり血液 0. 0 2 ηα 1 を採取しゝ 9. 98 m i のセルキッ ト ' セブン液に分散させた。 サポニン液を 1滴加ぇ赤血球を溶解させた 後、 ミク口セルカゥンターで末梢白血球数を測定した。 縦軸に通常 目盛りで末梢白血球数を、 横軸に対数目盛りで投与量を表ゎしたグ ラフに、 各投与量にぉける末梢白血球数ををブ ッ 卜 し、 投与量と 末'梢白血球数と の関係を求め、 末梢白血球致 4 0 0 0 Zm m 3
(正常マゥスの末梢白血球致の約 1 Z2の致） を与ぇる投与量を
W B C 4000とした。
5 ) 白血病 P 388に対する効果
移植後 7曰目の P 388腹水腫瘍坦癌マゥス （ D B A/ 2 ) の腹 腔から腹水を採取した。 腹水中の P 388細胞致を調べ、 滅菌生理 食塩水で 5 X 1 0 6 個 Zm l の腫瘍細胞浮遊液を作成し、 その 0. 2 m l ( 1 X I 06 個の腫瘍細胞を含む） を C D F , マゥス
(体重 2 0〜2 5 g ) の腹腔内に移 '植した。 腫瘍移植 2 4時時間後 に 1群 6匹の C D F , マゥスの腹腔内に被検薬剤を 1回投与し、 生 存曰数を 3 3曰間調べた。 移植後の平均生存曰致の、 対照群 （無処 理群） の平均生存日致に対する比 （延命率、 I し S %. Increased
Life Span) で、 薬剤の効果を判定した。 各薬剤の I L ％と、 同 ー条件で対照 し たマィ 卜 マィ シン C.の I L S %に対する比 ( I L S ' ) -を第 5表に示す。 第 5表
化合物 I し S * 投与 fi ( m g k g )
1 > 2 3 0 2 5
2 > 1 3 4 5 〇
1 4 > 2 6 0 2 0 3
1 7 > 1 7 8 2 5
Figure imgf000044_0001
2 8 > 1 6 7 2 5
3 0 2 4 2 5
3 2 > 1 4 4 3 1 3
3 7 1 6 9 2 0
3. 9 1 8 3 5 0
-本発明にょり、 本発明の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍 剤が提供される。 化合物は、 例ぇば、 生理食塩水、 ブドゥ糖注射 液、 ラク 卜ース注射液、 マンニッ 卜注射液等溶解して注射剤として 用ぃられる。 また曰本薬局方に基ぃて凍結乾燥注射剤または塩化ナ ト リ ゥムを加ぇた粉末注射剤としてもょぃ。 さらに医薬品的用途を 満たした塩頡のょぅな、 ょく知られた薬字的に許容されてぃる希釈 剤 （ リ ンゲル液） 、 補肋剤 [ポリェチレングリ コール、 H C〇ー 6 0 (界面活性剤、 曰光ケミカルズ社製） ] 、 ェタノ—ルぉょび Z または担体 （リポゾーム、 サィクロデキス口リ ン） を含んでぃても ょぃ。 投与量は、 年令ゃ症状にょり適宜増减できる。 投与スケジ ュールも症状ゃ投与量にょっ変ぇることができるが、 例ぇば、 週 1 回ぁるぃは 3週んぃ L回の間隔で、 0 . 0 6〜6 m g / k gの範囲 で、 通常静脈内に注射される。 同様の Sを動脈、 腹腔、 胸腔内に投 与することもできる。 また経ロ投与、 直腸投与も可能で、 それらの 際には、 適当な補助剤と共に錠剤、 粉剤、 粒剤、 シロッブ剤、 座剤 等と して投与できる。 本発明の化合物は、 マィ 卜マィ シ ン C り ょ も、 ー般的に、 水ぉょび油脂への溶解性が高く 、 しかも毒性が低ぃ ので、 優れた抗腫瘍剤を得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
下記の実施例にょ り本発明をょ り詳しく説明する。 下記の実施例 ぉょび参考例に示された物理化学的データは次の璣器類にょって測 定された。
I R ： JASCO IR-810 (日本分光）
N M R ： Bruker AM400
Varian EM 390
JEOL FX100 ,
S ： 曰立 M-8QB (曰立製作所） .
比旋光度 ： Perkin-Elmer 141 Polarimeter 実施例 1
7 - N - [ 2— （ 2—ビリ ジル） ジチ才ェチル] マィ 卜マィ シン C [EP 0116208A1； 特開昭 59-175493 号公報記載] ( 50 3 m g ) をメタノ ール 1 5 m l に溶解した。 この液を室温で撹拌しながら、 後記参考例 2で記載の γ — Lーグルタ ミルシステァミ ン （ 2 0 0 m g ) の水溶液 （ i 5 m l ) を滴下した。 次に水 （ 1 2 0 m l ) を 加ぇ、 得られた反応液をダィ ァィ才ン H P— 2 0 (三菱化成ェ業 製 ： 1 0 0 m l ) に通塔した。 水 Zメタノ ール （ 7 ： 3 V / V ； 3 00 m i ) を通塔した後、 水Zメタノ ール （ 4 : 6 V / V ： 300 m l ) を通塔することにょ り青色の画分を得。 これを減圧下 に濃縮し、 さらに凍結乾燥し、 化合物 1 ( 2 6 3 m g ) を得た。 収 率 44 % . 化合物 i は下記 Aのマィ トマィ シン型物質と下記 Bのァ ルボマィ 卜マィ シン型物質との混合物でぁって、 そのモル比は 9 5 ： 5でぁった。
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
化合物 Lの物理化学的データは次の通りでぁった。
SIMS: m/z 599 (M + l) *. 600 (M+2) ♦· 601 (M+3) *
(分子式 C24ff34N60aS2 ： 分子置 598.7)
S I M S法では、 グリセリ ンに混合した試料に X e， を衝突させ てィォン化させるが、 この時グリセリ ンから生じる水素ラジカルに ょってマィ 卜マィシンのキノン部が還元される。 そのため、 本化合 物の場合、 質量致が 2増加する可能性がぁる。 さらに、 通常の E 【マススぺク 卜ルでもょく見られる様な水素ィォンゃ水素ラジカ ルの付加も起こり得る。 従って、 （ M + 2 ) (M + 3 ) が覲測さ れたことは、 本化合物の分子式を強く支持するものでぁる （特関昭 6D-33880号公報にも同様の例が説明されてぃる） 。 元素分折 ： C2 : N60eS2'H20 と して
C (%) H (%) N (%)
計算値 46.74 5.88 3.63
実測値 46.5! 5.97 3.60
H- MR (400 MHz) (D20) δ 1.94' (s) 2. 00 (3H. s) .
2. 15 (2H. m) . 2.44 (2H. m) , 2.86 (2H. t. J = 6.3Hz) ,
3.00 (2H. t. J = 6.3Hz) , 3.02 (1H. br. ) , 3.05 (1H, br. ) , 3.30 (3H. s) . 3.45，（s) . 3.53 (2H. t. J =
. 6.3Hz) . 3.65 (1H, br. d) . 3.65 (1H. dd. J=10.7.
4.5 Hz) , 3.78 (2H, t. J = 6.2Hz) , 4.00 (2H , t, J=
5
6.3Hz) . 4. 19 (1H, br. d. J=13.7Hz) . 4.26 (1H, t, J=10.7Hz) . 4.60 (1H. dd. J=10.7. 4.5Hz) [本明細書記載の 1 H-NMRにぉぃて、 '* 印は、 ァルボマィ 卜 マィ'シン型物質に '由来するものでぁる。 ] .
IR ： (KBr) cm" ' 3450. 3300. 3080, 2950. 1707.
1631. 1560, 1510. 1460. 1328. 1062
水溶性 ： 〉20 mg/ml '
次に高純度のマィ 卜マィシン型物質を単離するために、 っぎの操 作を行なった。
化合物 1 の粉末 4 5 m gを蒸留水 （ 1 . 8 m l ) に溶解し、 分取 高速液体クロマ卜ググラフィ ーを行なった 〔坦体 ： Y M C (山村化 字） D — 0 D S — 7 ： 溶出液、 水 /ァセ卜ニ卜 リル （ 3 ： 1 v/v) . 流速 9 . 6 m 1 Z分] 。 溶出開始後 1 し 7 — 1 3 . 5分後に溶 出した青色画分を集め、 凍結乾燥し灰青色粉末 （ 3 3 m g ) を得 た。 この粉末は、 高速液体ク口マ 卜グラフ ィ ー [カラム坦体 ： Y M C A M— 3 1 2 ： 溶出液、 水 /メタノ ール （ 1 ： 1 v / v ) [流速 1 m 1 分] にぉける 2 5 4 n mにぉぃて保持時間 6 . 0分 に単ーのビークを与ぇ、 面積強度比〉 9 9 %でぁった。
本物質の物理化学的デ-タは次の通りでぁった。 SIMS: m/z 599 ( +l) 600 ( + 2) 601 (M + 3广
(分子式 C24H3 dN60eS2 ： 分子量 598.7)
Ή-NMR (400 MHz)： (D20) δ 1.00 (3Η. s) . 2. 15 (2H, m) ,
2.44 (2H. m) , 2.86 (2H. t. J = 6.3Hz) , 3.00 (2H. t, J=6.3Hz) . 3. 02 (1H. br. ) . 3.05 (1H. br. ) . 3.30 (3H. s) . 3.53 (2H, t. J=6.3Hz) . 3.65 (1H. br. d) . 3.65 (IH. dd. J=10- 7. 4. 5Hz) . 3.78 (2R. t. J=6.2 Hz) . 4.00 (2 t, J=6.3Hz) . 4. 19 (IH, br. d. J= 13.7Hz) . 4.26 (IH, t, J=10.7Hz) . 4.60 (IH, dd. J=10.7. 4.5Hz) .
IR ： ( Br) cm"' 3450. 3300, 3080. 2950； 1707,
1631. 〖560· 1510. 1 -60. 1328. 1062
高純度のァルボマィ トマィシン型物質を単離するため、 次の操作 を亍なった。
前記分取高速液体クロマ 卜グラフ ィ ーにぉぃて、 溶出開始後 7. 8〜8. 4分後に溶出される無色の分画を直ちに ドラィァィ ス Ζァセ卜ンで凍結した。 っぃで凍結乾燥にょりかすかに青色がか った粉末 （ 1 - 5 m g) を得た。 この粉末をマィ 卜マィシン型物質 と同様に測定すると、 保持時間 4. 2分に主なビークを与ぇ、 面積 強度比は〉 95 %でぁった。
本物質の物理化学的データは次の通りでぁった。
SIMS: m/z 599 (M+l) +.
' Η-瞧 (400 Μζ)： (D20) δ 1.92 (3Η. s) . 2. l4 (2H, ra) .
2.43 (2H. m) . 2.70 (IH. d) 2.84 (IH. d) .
2.85 (2H. m) . 2.95 (IH. d) , 3.00 (2H. m) . 3.02 (1H. d) , 3.44 (3H. s) . 3.51 (2H. m) . 3.53 (2H. t) . 3.76 (1H. t) , 3.82 (1H. m) . 3.94 (1H. m) . 4.31 (1H. dd) , 4.41 (1H. dd)
IR ： (KBr) cm -' 3400. 3350. 3080. 2950, 1705. 1630.
1570, 1510. 1450. 1400. 1335, 1240
実施例 2
実施例 1 にぉぃて、 7 — N — [ 2 - ( 2 -ビリ ジル） ジチ才ェチ ル] マィ 卜マィ シン Cに代ぇて 7 — N - [ 2 - ( 2 — ビリ ジル） ジ チォェチル] マィ 卜マィ シン D ( 5 0 3 ra g ) (EP 0116208A1. 特 関昭 59-175493'号公報参照） を用ぃたほかは、 同様にして、 化合物 2 ( 2 7 5 m g : 収率 4 6 % ) を得た。
化 物 2の物理化学的データは次の通りでぁった。
SIMS: m/z 599 (M+l . 6.00 ( +2) +. 601 (Μ+3) + . ' .
(分子式 C24H34N60aS2 ： 分子量 598.7) - 実施例 1 にぉぃて説明したょぅに、 このデータは、 本化合物の分 子式を強く支持するものでぁる。
元素分折 ： C24N34 N50eS2-H20 として
C (¾) H(¾) Ν(¾)
計算値 46.74 5.88 13.63
実測値 46.59 5.82 13.39
«Η-NMR (400 MHz)： (D20) δ 1.98 (3Η. s) , 2. 11 (2Η. m) .
2.30 (3Η, s) , 2.42 (2H, m) , 2.60 (1H. d. J=4.9Hz) 2.70 (1H. dd. J=4.9. 2.0Hz) . 2.84 (2H, t. J=
6.2Hz) . 3.00 (2H. t. J=6.3Hz) . 3.51 (2H. t. J= 6.3Hz) . 3.65 (1H. dd, J= 13.7. 2. 1Hz) . 3.73 (1H. dd. J=9.3. 3.6Hz) . 3.75 (1H. t. J=6.2Hz) .
4.02 (2H. t. J=6.3Hz) . 4.08 (1H. d. J=13.6Hz) . 4.40 ( I H. dd, J=10.9. 9.3Hz) . 4.68 (1H. dd. J =
10.9. 3.6Hz)
[R ： (KBr) cnT' 3410. 3300. 3100. 2950.
1705, 1629. 1545, 1509. 1467. 1412. 1333 水溶性 ： 〉5 mg/ml
実施例 3 — 1 3
実施例 I と同様にして得られた化合物 3 — 1 3の SIMS. 〖 お ょび 'H- WMR のデータを後記第 6表に示す。 これらの化合物はぃ ずれも水に可溶で、 なかでも化合物 3、 4、 5 , 6、 7ぉょび 9の 水への溶解性は〉 2 0 m g Z m 1でぁった。
第 6 - 2表は化合物 3 — 9からさらに単離されたマィ 卜マィシン型 物貧 （ A ) とァルボマィ 卜マィ シン型物質 （ B ) とのモル比を示 す。' 、
第 6 - 2表 ' 化合物 ― A B_ — _
3 94 6
4 87 13
5 96
6 96 4
7 92 8
8 95 5
9 97 3
13 〉99 <1 実施例 1 4
後記参考例 6で得られた化合物" 1 " (ェル） （ 3 2 8 m g ) を ジメチルホルムァ ミ ド （ 8 m l ) に溶解した。 これにシステァ ミ ン 塩酸塩 （ 1 1 6 m g ) と 卜 リ ェチルァ ミ ン （ 1 4 0 l ) と を加 ぇ、 室温で 5分間撹拌し、 次にマィ 卜マィ シン A ( 3 4 5 m g ) を 加ぇ、 室温で 2 4時間攬拌後、 水 （ 3 0 m l ) を加ぇ、 クロロホル ム （ 1 5 0 m 〖 ） にて反応液ょ り生成物を抽出した。 クロロホルム 溶液を硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シ リ カゲル （ヮ コ一C 2 0.0 ： 3 0 m l ) にょるカラムクロマ 卜グラフ ィ ーを行な った。 クロロホルム メ タノ ール （ 9 ： 1 V / V ； 1 0 0 m l ) を 通塔後、 ク口ロホルム /メ タノ ール （ 8 ： 2 v / v ： 2 0 0 m l ) . ぉょびク口口ホルム メ タノ ール （ 7 ： 3 V / V ： 2 0 0 m l ) に て溶出 し -た。 '青色の画^を減圧下に濃縮し、 さ.ら ^シ リ カゲノレ (Fuji-Davision. BW-300； 1' 5 0 m 1 ) にょ'るカラムク口マ 'トグラ . フ ィ ー を行な っ た。 ク 口 口ホルム /メ タ ノ ール （ 8 5 : 1 5 v / v ) にて溶出される.青色の画分を減圧下に濃縮し、 暗青色粉末 と して化合物 1 4 ( 2 4 8 m g : 収率 4 1 % ) を得た。
本化合物のマィ トマィ シ型物質のモル比は〉 9 9 %で、 物理化学 的データは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 610 (M + 3) +
(分子式 C24H29N708S2. 分子量 607.7)
'H-NMR (400MHz) ： (Py-d5) δ 2. 11 (3Η. s) , 2.75 (1H. dd.
J = 4.4, 1.8Hz) . 2.97 (2H. t. J = B.8Hz) . 3. 14 (1H. d. J = 4.4Hz) 3. 14 (2H. t. J = 6.7Hz) . 3.23
(3H. s) . 3.61 (1H. dd, J=12.7. 1.8Hz) , 3.92 (2H. q. J = 6.8Hz) . 3.94 (2H, q. J = 6.7Hz) . 4.00
(1H. dd. J=l 1. 1. 4.2Hz) . 4.52 (1H. d. J=12.7Hz) . 5.04 (IH. dd. J=l L 1. 10.4Hz) . 5.38 (1H. dd. J = 10.4, 4.2Hz) , 6.61 (1H. s) , 7.25 (1H. じ. J=6.6 Hz) . 7.63 (2H. br. ) . 10.07 (IK. t. J=5.5 z) .
L3.29 (2H. br.)
IR ： ( Br) cm'1 3450. 3405. 3270. 1715. 1635. 1560.
1540. 1510. 1445. 1420. 1325. 1060
実施例 1 5 — 1 6
実施例 1 4と同様にして得られた化合物 1 5 - 1 6の 1 H-N R ぉ ょび IRのデータを後記第 7表に示す。 得 れた化合物のマィ 卜マィ シン型のモル比は > 9 9 %でぁった。
実施例 1 7
7 - N - [ 2 - ( 2 —ビルジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン D (EP 0116208A1. 特開昭 59-175493 号公報記載） （ 5 0 3 m g ) をァ'セ卜ニ卜 リル （ 1 0 m 1 ) に溶解した。 氷冷下撹拌しながら、 2 —ァセチルチォェチルァミン ·塩酸塩 （ 1 4 8 m g ) ぉょび卜 リ ェチルァミン （ 1 5 0 μ 1 ) を含むァセ卜ニ卜 リル溶液 （ 1 0 ml) を滴下した。 その後、 反応液をシリカゲル （Fuji- Davison. BW- 300: 2 0 0 m l ) を充填したカラムに通塔した。 クロロホルム Zメ タノール（9: 1 v/v ) を展閧溶媒として青色の分画を得た。 この分 画はシ リ カゲル T L C [Merck 60F2S4 Art 5719; クロロホルム Z メタノ一ル （9: 1 v/v) ] にぉぃて、 R f = 0.22 を示した。 この分 画の溶媒を減圧下に留去し、 残渣をクロロホルムに溶解し、 n—へ キサンに滴下して、 生じた沈殿を減圧下に乾燥し、 灰青色の粉末と して化合物 1 7を得た .（ 3 6 0 m g ： 収率 7 0 % ) 。
本化合物の物理化学的データは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 513 ( +2) 514(M+3) +
分子式 C2 1fi29N506S2. 分子量 511- 6) 'K-N R (400MHz) ： (Py-d5) δ 2.07 (611. s) · 2. 13 (3H. s) .
2.24 (1H. dd. J = 4. 1. 1. ^Hz) . 2. 47 (1H. d. J = 4.7 Hz) . 2.90 (2H, t. J = 6.8Hz) . 3.02 (2H. t. J = 6.6 Hz) . 3.68 (1H. dd. J=12.9. 1.9Hz) . 3.77 (2H.
q. J = 6.3Hz) . 3.85 (2H. q. J = 6.7Hz) . 4.22 (1H, dd. J=10.0. 3.4Hz) . 4.43 (1H. d. J=12.9Hz) .
5.21 (1H. t, J=I0.3Hz) . 5.47 (IH. dd. J=iO.6.
3.4Hz) . 7.23 (1H, t, J = 6.5Hz) .〜7.5 (2H. br. s) . 8.34 (1H. br. s) . 8.77 (IH. br. t)
IR ： (KBr) cm-' 3350. 1716. 1649. 1557. 1548. 1511.
1320.
実施例 1 8 — 2 0
実施例 1 7 と同様に して得ら.れた化合物 1.8 — 2 0の SIMS,
' H-NMR ぉょび IRのデータを後記第 8表に示す。 単離された化合物
1 9はマィ 卜マィ シン型物質〉 9 9 %でぁった。
実施例 2 1
N—サクシニミジル 3 — [ 2 —ビリ ジルジチ才〕 プロビォネー 卜 （ 1 8 0 m g ) をメ タノ ール （ 4 . 5 m l ) に溶解した。 この液 にァンモニァのメ タノ ール溶液 （ 5 % v Z v : 1 m l ) を加ぇ、 0 で 3 0分撹拌した後、 減圧下に 1 m l まで濃縮した。 この時、 反応液中に生成した 3 - ( 2 —ビリ ジルジチォ） ブロパンァミ ド [ 特開昭 61 -57595号公報、 CA 105 ( 19) 173000q 参照 j. 前記反応 液に 卜 リ ェチルァミ ン （ 8 0 m l ) と システァミ ン塩酸塩 （ 6 5 m g ) とを加ぇ、 室温で 1 0分間撹拌した。 次にマィ 卜マィ シン A ( 5 0 m g ) を加ぇ、 室温で 2時間撹拌した後、 水 （ 1 0 m l ) を 加ぇ、 クロ ホルム （ 5 0 m l ) で反応液から生成物を抽出した。 ク CI口ホルム溶液を硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 シリ カゲル （ヮコ一 C 2 0 0 : 1 0 m し） を用ぃてクロマ 卜グ ラフ ィ ーを行なった。 クロロホル厶 /メタノ 一ル（9:1 ν/ν Πこて溶 出された青色画分を濃縮後、 ァセ 卜 ンに溶解しシク口へキサン中に 滴下することにょり生じた沈殴を減圧下に乾燥し、 黄緑色粉末と し て化合物 2 1 ( 1 5 m g ： 収率 2 1 %) を得た。 単離された化合物 のマィ トマィ シン型物質のモル比は〉 9 9 %でぁった。
本化合物 2 1 の物理化字的データはっぎの通りでぁった。
SIMS ： m/z 499 (Μ+2) +
lH-NMR (400MHz) ： (Py-d5) δ 2.10 (1Η. br) . 2- 12 (3H. s)
2.74 (1H. br. s) . 2.90 ,(2H. t. J=7.4 Hz) . 2.95 (2H. t, J = 6.9Hz) , 3.13 (1H. br. s) . 3.22 (3H. s) .
3.26 (2H, t. J=7.1Hz) . 3.59 -(1H, br. d, J=12.6 Hz).
3.91 (2H, a. J=6.6Hz)； 3.99 (IH, Hd. J=ll.3.
4.4Hz) . 4.52 (IH, d, J=12.6Hz) , 5.05 (1H. br.
dd. J=l l.3, 10.3Hz), 5.38 (IH. dd. J=10.3
4.4Hz) . 7.20 (IH. br. ) , 7.78 (2H. br. ) , 8.33 (2H. br. )
IR ： (KBr) cnT' 3400, 3280, 2930. 1720, 1700. 1670.
1630. 1560, 1505. 1445. 1315, 1200. 1050, 850,
760 '
実施例 2 2 - 2 5
実施例 1 と 同様にして得られた化合物 2 2 - 2 5 の SIMS. ' H-N R ぉょび IR のデータを後記第 9表に示す。 化合物 2 2ぉょ び 2 3はマィ トマィシン型物質とァルボマィ 卜マィシン型物質との 混合物として単離され、 そのモル比は次の通りでぁった。 化合物 マィ 卜マィ シン型 ァルボマィ 卜マィ シン型
2 2 8 5 1 5
2 3 87 1 3
実施例 2 6
/ —ェス 卜 ラジ才ール 3—べンゾェィ 卜 （ 3 7 6 m g ) とチォ グリ コ一ル酸 （ 6 9. 4 1 ) とを乾燥卜ルェン （ 5 m l ) 中でァ ルゴン気流下に I . 5時間加熱遠流したものを溶液 A (化合物 IU を含有） と した.。 メ タ ノ ール /ク σ口ホルム （ 1 ： Ι ν Ζ ν ： 4 m l ) 中に 7— N— [ 2 - ( 2—ビリ ジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C ( 2 5 2 m g ) を溶解し.、 卜 リェチルァミ ン （ 0 · 2 m 1 ) を加ぇた後、 室温で溶液 Aを滴下し、 さらに 5分間撹拌し た。 水 （ 1 0 m l ) を加ぇ、 ク口口ホ レム （ 1 0 Q m i ) を用ぃて '反応液ょ り生成'物を抽出した。 'ク口 Πホルム溶液を硫酸ナ 卜 リ ゥム で乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 シリカゲル （ヮコー C 2 00 ； 5 0 m l ) を用ぃたカラム 卜グラフ ィ -を行なった。 クロロホルム ァセ ト ン Zメ タノ -ル （ 7 0 ： 2 5 ： 5 v/v)にて溶出した画分 を濃縮し、 少量のクロ口ホルムに溶解し、 η—へキサン中に滴下す ることにょって生じた沈殿を減圧下に乾燥し、 青紫色の粉末と して 化合物 2 6を得た （ 2 6 0 m g ) 。 収率は 6 2 %でぁった。 単離さ れた化合物はマィ 卜マィ シン型物質〉 9 9 %でぁった。
本化合物の物理化字的データは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 844 (M + 2) '
•H-NMR (400MHz) ： (CDC ) δ
0.87 (3Η. s) . 2.03 (3H. s) 2.81 (!H. bs. ) . 2.96 (2H. t. J = 6.6Hz) . 3.20 (3H. s) · 3.51 (1H. br. d. J=12.9Hz) . 3.51 (2H. AB. J=14.7Hz) . 3. BO (1H.
dd. J=10.5. 4.3Hz) . 3.90 (2H. br. q, J = 6.5Hz) .
4. Z7 (1H. d, J=12.9Hz) . 4.49 (IH. bに じ. J=iO.7
Hz) . 4.70 (1H, dd. J=10.7. 4.3Hz) , 4.76 (IH.
dd. J = 8.9. 7.9Hz》， 4- 82 (2H. br. s) . 6.49
(IH. t， J = 6.3Hz) . 6.92 (IH. br. d. J=2.5Hz) .
6, 97 (IH. dd. J=8.4. 2.5Hz) . 7.33 (IH. br. d,
J = 8.4Hz) . 7.50 (2H. t, J = 7.7 Hz) . 7.63 (IH, tt.
J-7.4. 1.3Hz). 8.19 (2H. d. J=8.3Hz)
IR ： ( Br) cm" 1 3420. 3290.· 2925. 1720, 1710. 1555.
1505. 1450. 1325. 1265. 1215. 1060
実施例 2 7— 3 2
後記第 1 0表は化合物 2 7 - 3 2の1 H-NMRぉよび IRデータを示し てぃる。 合物 2 7 - 3 0は実施例 2 6と、 ま 化合物 3 1 - 3 2 は実施例 2 1 と、 それぞれ、 同様にして得られたものでぁる。
実施例 3 3
7 - N - [ 2 - ( 2 —ヒ 卜 'ロキシェチル） ジチォ] ェチルマィ 卜 マィシン C (特閧昭 59-175493 号公報記載） （ 2 0 0 m g ) を乾燥 テ 卜ラ七 ドロフラン （ 6 m L ) に溶解し、 窒素気流下卜 リ フヱニル フォスフィ ン （ 2 5 7 m g: ) を加ぇた。 0 °Cにてジィソプロピルァ ゾジカルボキシレー 卜 （ 1 9 3 ^ 1 ) を加ぇ、 さらにチォール詐酸
( 7 0 1 ) を加ぇ 1 0分間撹拌した。 水 （ 2 0 m l ) を加ぇ、 ク α Όホルム （ 1 0 0 m l ) を用ぃて反応液ょり生成物を抽出した。 クロロホルム溶液を硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲル （ヮコー C 2 0 0 ： 5 0 m l ) を用ぃたカラ ムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付した。 ク ロ ロホルム Zメ タ ノ ール
( 9 8 ： 2 v/v ) で溶出した青色画分を濃縮し、 少量のァセ卜ン 溶解し、 シクロへキサン中に滴下することにょっ.て生じた沈殿を、 減圧下に乾燥し、 灰青色の化合物 3 3を得た （ 4 9 m g ) 。 収率は 2 2 %でぁった。 単離された化合物はマィ 卜マィシン型物質〉 9 9 %でぁった。
本化合物の物理化学的デ-タは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 530 (M + 2) +
Ή-NMR (400MHz) ： (Py-d5) δ 2. 0 (1Η, br. ) . 2.14 (3H. s) .
2.27 (3H. s) , 2.75 (lH. br. ) . 2.95 (1H, t. J = 7.4 Hz) . 2.99 (2H. t. J = 6.6Hz) . 3.15. (1H. br. ) .
3.22 (3H. s), 3.31 (2H, t. J=7.4Hz) . 3.59 (1H.
br. d. J=12.3Hz) . 3.93 (2H, q. J = 6.6Hz) . 4.00
(1H. dd. J=l 1.1, 4.2Hz). 4.52 (1H. d. J=12.8Hz) . . . 5.08 (1H， br. dd, J=l 1.1. 10.8Hz) . 5.38 (1H. dd.
J=10.4. 4.2Hz) , ' 7.26' (1H, t. J = 6. BHz) . 7.60 ' (2H. br, )
IR ： (KBr) cm" 1 3450. 3280. 2930. 1715, 1700, 1 B30.
1560. 1510. 1440. 1320, 1060, 935, 855
実施例 3 4— 3 5
実施例 3 3と同様にして得られた化合物 3 4 - 3 5の 1 H-NMR 及 び IR のデータを後記第 1 1表に示す。 単離された化合物 3 5はマ ィ トマィ シン型物質 > 9 9 %でぁった。
実施例 3 6
実施例 1 と同様にして、 下記の物性を有する化合物 3 6を得た。 単離された化合物のマィ 卜マィシン型物質は、 8 9 ： 1 1 %でぁっ た。 ，
SIMS ： m/z 579 (M+2) +. Ή-N R (400MHz) ： (D20)' δ
1.93* (s) . 2.01 (3H. s) . 3.02 (2H. t, - J = 6.2Hz) .
3.04 (2H. m) . 3.06 (1H. dd, J=4.6, 2.1Hz) , 3.09 (1H. d. J=4.6Hz) . 3.27 (3H. s) , 3.44* (s) , 3.62 (1H. dd. J=13.3. 2.1Hz) . 3.65 (1H. dd. J=I0.7.
4.6Hz) . 4.03 (2H. t.. J = 6.4Hz) . 4.18 (1H. d. J = 13.3Hz) . 4.26 (1H, t, J=10.7Hz) . 4.59 (1H. dd.
J- 10.7. 4.6 Hz)
IR ： (KBr) cm" 1 ' 3450. 1705. 1630, 1550, 1510. 1460.
1330, 1210, 1180. 1045
実施例 3 7
7 - N - [ 2 - ( 2—ビリジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C (EP 0116-208, 特関昭 59- 5493 号公報記載) （ 2 00 m 'g ) を メ タノ ール （ 5 0 m l ) 溶解し、 5—メルカブ卜メチルゥラシル. ( 62 m g ) を加ぇて室温で 3 0分藺撹拌した。 溶媒を減圧で留去 した後、 シリカゲル （ヮコ一 C 200 ： 1 00 m l ) を用ぃたカラ 厶ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一に付した。 ク ロロホルム /メ タ ノ ール 9 ： 1〜4 ： 1 v/v) で溶出した青色画分から溶媒を減圧下に 留去し、 化合物 3 7を得た （ 1 5 5 m g ) 。 収率は 70 %でぁっ た。 単離された化合物 37にぉけるマィ 卜マィシン型物質は〉 9 9 %でぁった。
本化合物の物理化字的データは次の通りでぁった。
SIMS: m/z 551 (M+2) *
Ή-NMR (100MHz) ： (Py-d5) δ
2.05 (1H. br) . 2.76 (lFi.br-). 3.01 (2H. t. J = 6.6 Hz). 3.11 (1H. br.) . 3, 22 (3H. s) . 3.70 (IK. br. d. J=I2.7Hz) . 3.92 (3H. m) . 3.96 (2H. q. J =
B.6Hz) . 4.53 (iH. d. J=12.7Hz) , 5.02 (1H. br. ) .
5.38 (1H. dd. J=10.5. 4.4Hz) . 7.25 (1H. br. t.
J = 7.3Hz) . 7.64 (2H. br. ) . 7.82 (1H. s) ) IR ： (KBr) cm — ' 3440, 3280. 2950. 1710. 1700. 1680.
1555. 1505, 1455, 1330. 1210. 1060
実施例例 3 8 - 4 0
実施例 3 7と同様にして得られた化合物 3 8— 4 0の SIMS. Ή- NMR 及び 〖R のデータを後記第 1 2表に示す。 単離された化合物 3 9はマィ 卜マィシン型物質 > 9 9 7 %でぁった。
実施例 4 1
化合物 6の製法 （別法）
後記参考例 3で得られた化合物 "C " ( 6 0 O m g )' をジクロロ メタン （ 2 8 m l ) に溶解した。 これ'にァニソ -ル （ 2' . 8 m l ) を加ぇ、 0 °Cで卜 リ フル才ロ酢酸 （ 2 8 m ί ) ぉょび卜 リ フルォロ メタンスルホン酸'（ 1 . 6 8 m l ) を加ぇ 3 0分間撹拌した後、 室 温でさらに 4時間撹拌した。 反応液に水 （ 5 0 m l ) を加ぇ、 ェ ー テル （ 5 0 m 1 ) で 3回抽出後、 水層部を減圧下に濃縮し、 リ ン酸 バヅファー （M/ 1 0 : p H 7. 5 ； 3 0 m 1 ) を加ぇ、 さらに飽 和の炭酸水素ナ卜 リ ゥム水溶液少量加ぇて P H 5. 5とした。 これ をダィャィォン S P— 2 0 7 (三菱化成製 '： 1 0 0 m l ) に通し、 水 （ 2 0 0 m l ) で洗浄後、 水 Zメ タノ ール [ 5 : 9 5〜 1 0 : 9 0 ] ( 3 0 0 m l ) にょり溶出した。 得られた画分を減圧下に濃 縮し、 凍結乾燥することにょり、 ( /3 — Lーァスパルチル） シ ステァミンの粗粉末 （ 1 3 0 m g ： 収率は 6 0 %) を得た。 これを さらに精製することなく、 実施例 1 と同様にして、 7 — N— [ 2 - ( 2 —ビリ ジル） ジチォェチル] マィ 卜マィシン C ( 3 4 0 m g ) との反応に供し、 化合物 6 ( 1 68 m g ：収率 42 % ) を得た。
実施例 42
注射剤
実旎例 i の化合物 （化合物 1 ： 2 0 g ) と精製マニ ト ール ( 40 g ) とを注射用蒸留水に溶かして全量を 2 0 1 とした。 これ を無菌濾過後、 各 5 m 1 を褐色バィァルに分注し、 常法にょり凍結 乾燥して、 凍結乾燥注射剤 （ 5 m Zバィァル） を得た。
実施例 43
錠剤 - 乳搪 ( 40 g ) . 炭酸カルシゥム （ 1 200 g ) . カルボキシメ - チルセルロースカルシゥム （ 3 00 g:) を混合し、 結合剤としてヒ ドロキシブ口ビルメチルセルロース （ 1 6 %水溶液： 50 0 g ) を 加ぇて、 混合、 '逭粒、 乾燥して得られた顆泣に実施例 1.7の化合物- (化合物 1 7 : 1 0 g ) を加ぇて混合し、 さらにステァリ ン酸マ. グネシゥム （ 1 0 g ) を加ぇて混合し、 怪 8 mmの杵を有する打錠 (菊水 R I - 1 5型） にて圧縮成形し、 錠剤を得た。 1錠 （重量 2 00 m g ) は化合物 1 7 ( 1 m g ) を含有した。
参考例 1
化合物 "a " の合成
N . N ' ービス [N—カルボべンジルォキシ — （ α—べンジ ル） ー L一グルタ ミル] シスタ ミ ン （ 8 5 9 m g . 特閧昭 5卜 4121号公報記載） をジクロロメタン （ 2 5 m l ) に溶解した。 これ に氷冷下ァニソール （ 2. 5 m l ) を加ぇ、 さらに卜 リフル才ロメ タンスルホン酸 （ 1 . 5 m l ) を加ぇ、 氷冷下 30分間攬拌後、 室 温でさらに 1時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃簿後、 ェ"；テル ( 3 0 m l ) で 2回傾斜し、 残渣を M/15 Na2 HP0, - M/15KH2P04 [1： 1 v/v] からなる锾衝液 （ 5 0 m l ) に溶解し、 ダィャィォン SP -207 (三菱化成製） （ 5 0 m l ) を担体とするカラムに通塔し、 水
( 1 5 0 m l ) を流した後、 水 Zメ タノ ール （ 4 : 1 V / V ； 1 0 0 m 〖 ） を通塔した。 得られた画分を減圧下に濃縮後、 さらに 凍結乾燥し、 N . N ' — ビス — L ーグルタミル） シスタミ ン (化合物 ·' a '· ( 4 0 2 m g ： 収率 9 8 % ) をぇた。
本化合物の物理化学的データは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 411 (M+1) +
(分子式 C14H26N40sS2 ：分子量 410.5)
Ή-NMR (400MHz) ： (D20) δ 2.18 (4Η. m) . 2.45 (4H. m) .
2.84 (4H. ι) , 3.51 (4H. m. ) . 3.67 (2H. ) .
IR ： ( Br) cm'1 3450. 3100， 2940. 1680.
' 1638. 1200, 1136. ' - 比旋光度：
[α ]Γ +11.5 。 （c 0.47. Η20)
参考例 2
化合物 "b " の合成
参考例 1 の化合物 " a '· ( 2 0 5 m g ) を水/ェタノ ール [ 2 0 m l ； 3 ： 1 V / V ] に溶解し、 ェタンチォール （ 3 m l ) を加ぇて室温にて 3曰間撹拌した。 減圧下に溶媒を除去した後、 残 渣を少量の水に溶解し、 ダィ ャィ 才 ン SP- 207 (三菱化成製） ( 2 5 m l ) を担体とするカラムに通塔し、 水 （ 7 5 m l ) を通塔 した後、 水 Zメタノール （ 9 ： 1 V / V ： 5 0 m l ) を通塔し、 得 られた画分を減圧下に濃縮後、 凍結乾燥に付し、' Ύ - L—グルタミ ルシステァミ ン （化合物 " b " ； 1 9 0 m g ： 収率 9 2 % ) を得 た。
本化合物の物物理化字的データは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 207 (M+1) *
(分子式 C7Hl 4N203S ：分子量 206.3)
[H-N R (400MHz) ： (D20) δ 2.18 (4Η. m) . 2.46 (4H. m) .
2.62 (4H. m) . 3.34 (4H. m. ) . 3.72 (2H. m) . IR ： (KBr) cm"' 3400. 3100, 2940. 1640,
1530. 1410. 1205. 1135.
比旋光度：
[α ] +11.2 (C 0.99, H20)
参考例 3 ·
化合物 "c " の合成 .
N' -カルボ.べンゾキシー α—べンジル .一 L -ァスパラギン酸 ( L 617 g; 国産'化学 2509181) をジク α口メタン （ 2 0 m l ) に- 溶解した。 これに N—ヒ ドロキシサクシンィミ ド （ 5 2 2 m g ) と ジシクロへキ.シルカルボジィ ミ ド （ 9 3 3 m g ) とを加ぇ O 'Cで 2時間撹拌後、 室温でさらに 1 8時間撹拌した。 反応液に 2 —
[(P—メ 卜キシべンジル） チォ] ェチルァミンの塩酸塩 （ 1 g ) ぉ ょびト リェ卜ルァミン （ 6 2 3 μ 1 ) を加ぇ、 室温で 2時間撹拌し た。 生じた沈殿を濾別後、 1 0 %クェン酸水溶液 （ 3 0 m l ) を加 ぇ、 次に酢酸ェチル （ 1 5 0 m i ) で抽出した。 5 %炭酸水素ナ卜 リゥム水溶液 （ 3 0 m l ) ぉょび同量の飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナ卜 リゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を除去した後、 残渣をシリカゲ ルク ロマ 卜グラフ ィ —に付した。 シ リ カゲル （ヮコ —ゲルー C 2 0 0 ： 1 5 0 g ) を充填したカラムを用ぃ、 クロロホルム Zメ タノール （ 9 9 ： 1 V / V ) で展関して、 N— [N—カルボべンゾ キシ一 ）3 — （ σ—べンジル） ー しーァスパルチル] — S— ( Ρ—メ 卜キシべンジル） システァミ ン （ 1 . 9 2 9 g ： ィ匕合物 '· c ·' ： 収 率 8 0 % ) を得た。
この化合物の物物理化字的デ-タは次の通りでぁった。
SIMS ： m/z 537 (M+1) +
(分子式 C29H32N206S: 分子量 536.6)
Ή-NMR (400MHz) ： (CDC13) δ 2.50 (2Η. t. J = 7Hz) . 2.78
(2H. AB. J=16.4Hz) . 3.33 (2H. q. J=7.0Hz) ,
3.64 H. s) , 3.79 (3H. s. ) . 4.63 (1H. dt..
J=8.5. 5.4Hz), 5.12 (2H, s) . 5.19 (2H. s) .
5.83 (1H. br) . 6.07 (1H, br. d) , 6.88 (2H. d.
J = 9.0Hz) . 7.24 (2H. d. J=9.0Hz) . 7.36 (10H, s) IR ： (KBr) cm"1 3300, 2900. 1735. 1695. . .
' 16.35, 1535, 1510. 1285. 1250. 1065, . ' 745. 695 '
参考例 4
参考例 3 と同様に処理して、 下記の化合物を得た。 ただし、 2 — [(P—メ 卜キシべンジル） チォ] ェチルァミンの代ゎりに、 化 合物" d " のためにホモシスタ ミ ン [Merck Index 10th Edit.. 2771 (1983)】を、 化合物" e " のためにビスホモシスタミン （特公 昭 56-54314号公報記載） を、 化合物 "Γ ぉょび " g " のためにシ スタミンを用ぃた。 反応には、 参考例 3で用ぃたァミノ酸の保護体 の当量数の倍を要した。 化合物 "Γ' のためには、 ビログルタミン 酸を用ぃた。 得られた化合物の SIMS. IR 及び 'H-NMR のデ -タを 後記第 1 3表に示す。
化合物" d " ： N . N ' — ビス [ N—カルボべンゾキシー y —
( α—べンジル） ー しーグルタミル] ホモシスタ ミン
化合物" e " ： N , N ' ービス 〔 N—カルボべンゾキシ— y -
( α—べンジル） ー L—グルタ ミル] ビスホモシ スタ ミン
化合物 ·· f ·' ： N . N " ービス （ Lービログルタ ミル） シスタ ミ ン
化合物 " g " ： N , N ' ービス （ N— tーブチルォキシカルボニ ルー Lープロ リル） シスタミン
参考例 1ぉょび 2 と同様にして、 化合物 " Λ " ぉょび " e " から目的とするメルカプタン III を得 。 化合物 " f から参考 例 2 と同様にして、 目的とするメルカブタン III を得た。 化合物 " " を卜 リ フルォロ酢酸で処理した後、 参考例 2と同様にして目 的とするメルカブタン ΠΙ-を得'た。
参考例 5 '
参考例 3と同様にして、 っぎの化合物を得た。 これらの SIMS. IR及び 'H-^MR のデ -タを後記第 1 4表に示す。
化合物 " h N - [ N — t ーブチルォキシカルボニル一 £2 —
( 0 —べンジル） ー Lーァスパルチル] 一 S — ( P—メ 卜キシべンジル） システァミン
化合物 N - [ N— t一ブチルォキシカルポニルー α —
(ァ 一べンジル） ー L一グルタ ミル] 一 S — ( Ρ—メ 卜キシべンジル） システァミン
化合物 "J Ν ·^ [ Ν—カルボべンゾキシー α— （ γ—べンジ ル） — L一グルタミル] ー S— ( ρ—メ 卜キシべ ンジル） システァミン
化合物 - [Ν -カルボべンゾキシー Υ - ( α—べンジ ル） 一 D—グルタミル] — S— ( ρ—メ 卜キシべ ンジル） システァミ ン
これらの化合物から参考例 1 ど同様な操作にょって、 目 とする メルカブタンを得た。
参考例 6
ォ αッ 卜駿と 2 — （ 2 -ビリ ジルジチォ） ェチルァミ ン ' 2塩酸 塩 （特開昭 55- 136261号公報記載） とから、 Ν— 2 — （ 2 —ピリ ジ ルジチォ） ェチル一 6—ゥラシルァミ ド （化合物 " 1 " ) を参考例 3と同様にして得た。 この化合物を精製することなく実施例 1 4の 原料化合物と して用ぃることができた。 この化合物の粗精製物の物 理化字的データは次の通りでぁった。
SIMS ： (m/z) 325 ( +1) +
Ή-NMR (90MHz) ： (Py-d5) δ 3.11 (2Η. t. ) . 3.79 (2H. q) .
6.43 (1H. s) . B.98 (1H. m) .· 7.54 (2H,. m) .
8.46 (1H. m), 9： 87 (1H, m) . 同様にして、 不安定な N— 2 — （ 2—ピリ ジルジチォ） ェチルレ チナミ ド （化合物 "m" ) を得た。 d— 6— [ 3— [ 2 - ( 2—ピ リ ジルジチォ） ェチルカルバモィル] プロパノィル] 卜コフェロー ル （化合物 "n " ) は比較的安定で、 SIMSは観測されなかったが、 Ή-N R と IR とは次の通りでぁった。
Ή-NMR (90MHz) ： (CDC13) δ 0.88 (12H. d) . 1.00 ~ 1. B4
(21H. m) , 1.76 (2Η. t) . 1.94 (3Η. s) . 1.98 (3H. s) . 2.02 (3H. s) . 2.07 (3H, s) . 2.62 (4H, m) . 2.95 ( 4H. q. ) . 3.56 (2H. q) . 7.15 (2H, m) .
7.50 (2H. m) . 8.48 (1H, m)
IR ： (KBr) cm" · 3240. 2930. 1745. 1665,
1455. 1415. 1150. 參考例 7
3—メルカプトブロピォン駿 ( 8. 7 1 m 〖 ） に氷冷下に過駿化 水素水 （ 3 5 % , w /w ： 9. 7 2 g ) を 3 0分間かけて攬拌しな がら滴下し、 さらに 0でで 1時間攛拌した。 生じた白色沈殿を 5酸 化リ ンを用ぃて 2 日間減圧下に乾燥し、 3. 3 ' —ジチ才ブロピォ ン酸の粗粉末 （ 1 0. 6 g ) を得た。 その 4. 2 7 gをジォキサン ( 7 0 m l ) に溶解し、 これに N—ヒ ド ロキシサク シンィ ミ ド ( 5. 1 6 g ) とジシクロへキシルカルボジィ ミ ド （ 10.52 g)とを 加ぇて、 室温で 5時間攛抨した。 生じた沈殿を濾別し、 母液に酢酸 ェチル （ 3 0 0 m l ) を加ぇ、 5 %重曹水 （ 5 0 m l ) で洗浄後、 鉋和食塩水 （ 5 O m l ) でさらに洗浄した。 硫酸ナ卜 リ ゥムで乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去し、 シリカゲル （ヮコ 一 C 2 0 0 ) 'による カ'ラムク口マ 卜グラフ ィ ニに付した。 .ク α口 ルム Zメタノ ール C 9' 9 ： 1 ν/ν)にょ り .溶出する画分を濃縮し、 白色粉末状の 3. 3 ' ージチォプロピォン酸のビス [ Ν—ヒ ドロキシサクシンィ ミ ドェステル] (化合物" Β " ( 5. 5 7 g ) を得た。 3—メルカ ブ卜プロビォン酸からの収率は 6 7 %でぁった。
この化合物の物理化字的データは次の通りでぁった。
SIMS ： m/2 405 (Μ+1) +
lH-NMR (90MHz) ： (CDC13) δ 2.82 (8Ή. s) , 3.06 (8H. s) . 化合物" B " とべンジル N5 —カルボべンゾキシー Lーォ ニ チネー 卜 ' ノ、ィ ド ロ ク ロラィ ド [ァナー レン ' デァ ' へ ミ ー (Annalen der Chemie)、 676, 232 (1964)記載] とから、 参考例 3 と同様にして、 ジべンジル N' . N " - ( 2. 2 ' —ジチォェチレ ン一 1 . L ' ージカルボニル） ービス （ N 6 —べンジルォキシカル ボニルーしーォルニチネー ト （化合物 " o " ) を得た。
化合物" B " とべンジル N 6 ーカルボべンゾキシー L一リ ジネ ー 卜 · p — 卜 ノレェンスルフ ォ ネ 一 卜 [ブレタ ン ' 才ブ ' ザ · ケ ミ カ ノレ ' ソサィ ェテ ィ ー · 才ブ ' ジャノヽ 'ン （ Bui let in of the Chemical Society of Japan) iO, 1945 (1967) ] か 同様にして、 ジべン ジ ル N ' . N " ー ( 2 . 2 " ー ジチ才 ジェチ レン ー 1 . 1 ' — ジカル ボニル） ー ビス （ N 6 —べン ジル才キシカルボニル一 Lー リ ジネ 一 卜） （化合物" P " ) を得た。
化合物 " o " と " p " との物理化字的データを後記第 1 5表 に示す。
参考例 8 - '
化合物 " o " から参考例 1 と同様に して N ' . " ー ( 2 , 2 * —ジチォジェチレン ー 1 . 1 ' —ジカルボニル） ー ビス （ L一 才ルニチン） （化合物 " q " ) を得た。 また化合物 " P " から 参考例 1 と同様にして Ν · ； N '· - . ( 2 . 2 · -ジチ才 'ジォェチレ ' ン ー 1 . 1 · ー ジカ ルボニル） - ビス （ L ー リ ジン ） （化合物 " r " ) 得た。 これらの 2量体からは、 参考例 2 と同様にし ^ て、 それぞれ、 対応する単量体のメルカブタンが得られた。
化合物 " q " と化合物 " r " との物理化学的データを後記第 1 6表に示す。
産業上の利用可能性
本発明にょるマィ 卜マィ シン誘導体は、 一般的に、 マィ 卜マィ シ ン Cょ り も沆腫癟活性が高く 、 毒性が低く 、 .水または油脂に対する 溶解性が高ぃので、 沆腫瘍剤と して有用でぁる。
Figure imgf000068_0001
峯 9 ¾
99
W00/l8df/lDd Π9Ι0/88 OM
Figure imgf000069_0001
'(zHrS'O'6-f 'ΡΡΉΤ) £ζ"ί>
'(ZJ 'OI WJq'HI) ΙΖ '(ΖΗ
Figure imgf000070_0001
=f 'PP'HI)99*S '(P'jq'HI)S9'S
' Ήε)ιε、ε Ά'Ηυπ'ε
'C-tq'HD O '(zHS*9=r'?'H2) SSOI
ΉΤ) LS'Z '( ε·9
'P3V jo ΡΡ'ΐίΙ)丄 Γ (ΖΗ0·9 '6*6 'S ΌΙ9Ϊ
^'LT^r' jo PP'HT) zrz '(>" Ό69ΐ Ό0 Ι
ΉΙ)ΙΓ2 '(s'HSnO (s)*S6 ' 窗 m
(ZH9
' ΌΙ=Γ 'ΡΡΉΙ) 6S'^ ' WOT
=r 'i •jq'HD w ' W£i=r
'p'jq'm)srt '(znrs .'ε'8-r
'PP 'HI) Π T ( S ·9 ' H¾ 00 ·
'(•jq'HI) WZ '(2Η9· '201
=Γ 'PP'HD WZ 'W9 '
=f Ηΐ) ΙΒ'ί '(ΖΗΓ9
'Ηε)82· （ q'HI)90'S'('jq'HI) 0901 ΌΖΖΙ
εο·ε * W9=;'5 Ή2)οο*ε '( 'o
'SOST 観
'PV'WOLL'Z
Figure imgf000070_0002
'PP ■ 'ζθίΐ .(2+H)98S
ΉΙ)99'2 '(s'B 66'r(s) 6'I 窗 霍 .(ΐ+Η)589
(ZHWOOW 9 (OzG) aWN-H, -> "っ (j8ra (ζ/" SHJS
910/88 ΟΛ\W00/,8df/lDd 89
Figure imgf000071_0001
f/l〕d 6 9 9Ϊ0/88 O SrHS (m/z) IR( Br)cm- 'Η-匿 (Dz0) δ (400MHz)
600 (M+l)' 3430, 1735, L98(3H,s), 2.13(2H,rn), 2.30 60101+2 1700, 1640, (3H,s), 2.41(2H,m), 2.60(lH,d,
1545, 1520, J=4.8Hz), 2.69 (IH'dd, J=4.9,
1450, 1340, 2.0Hz) , 2.84(2H,t,J=6.1Hz)>
1120, 1060, 2.99(2H, t,J=6.3Hz), 3.51C2H, t, 850 J=6.1Hz), 3.6 QH,dd, J=13.7,
2.0Hz), 3.73(lH,dd, J=9.5, 3.7 Hz), 3.75 (lH，t,J=6.1Hz), 4.02 (2H, t,J=6.3Hz), 4.08(lH,e. J= 13.4Hz), 4.38 (IH.dd, J=11.0, 9.4Hz), 4.67(lH,dd, J-11.0, 3.7Hz) "
82(M 2) + 3410, 3340, 1.97 (3H,s) , 2.09(lH,m), 2.31
1720; 1690, (3H,s), 2.41(lli,dd of ABd, J=
1670, 1625, 17.4, 9.9, 6.0Hz), 2.45 (IH.dd
1545, 1515, of ABd, J- 17.4, 9.5, 6^ 3Hz),
1455, 1330, 2.55(lH,m), 2.60(lH，d, J=4.8Hz) 1065 2.70(lH,dd, J=4.8, 2.0Hz),
2.87C2H, t,J=6.3Hz), 3.00(2H,t, J=6.0Hz), 3.55(111, t of AB,J= 14.0, 6.2Hz), 3.57QH,t of ABd J=14.0, 6.9Hz), 3.65(lH,dd, J= 13.6, 2.1Hz), 3.73(lH,dd, J= 9.4, 3.7Hz), 4.01 (2H,br.t, J= 6.3Hz), 4.08(lH，d，J=13.6fe), 4.31(lH,dd, J=8.9， 5.1Hz), 4.40(lH,dd, J=10.8, 9.5Hz), 4.69QH,dd, J-10.9, 3.7Hz)
Figure imgf000073_0001
'H2)09'L '( 'B-rVWDLZ'L
'(ZH27 ΤΟΐ=Γ 'PP'HDLS'S
'(ΖΗ ΟΙ O'n=f 'PP'HD TS
'(ζΗΓ2ΐ=广 P'HD2S '(D 0901
86·ε '(««Ήΐ)06·ε 'Ο«'Η ε Ό03Ι
'( 'l Ί'Ζ\=ΐ 'PP'HI)09'C ' ει
'(•"'HDirS '(S'HS) 22. ε '(ΖΗ 'OISI
Ό99ΐ OC9I
(U)'HI)86 'm)wz '™·ι ■ OOLl
T^f 'PP'HI)fI '('"'H^eO'S 'Q Z
(s'HS)00 (S -^d) .(Z+W)899
(ZHWOO «ΝΝ-Η, "っ (J8 )ai (z/" SHIS
ri9I0/88 OM
OWOO/Z,8df/l3d
Figure imgf000074_0001
W00/I8df/I3d ZZ9I0/88 OM
Z.L l〕ddf/
Figure imgf000075_0001
/j Sms (ai/z) lH-NMR δ (400MHz)
567 (M 2)* t fCDC i t) 20Q(3H.s), 2 25QH,d. J=
170 7Hz), 2 27 H.s), 2 28(lH.dd. J= ιλΑΑ 47 1 RHz) 2 82 OH, t of AB d. J=
]λ π RH?") RS ΠΗ t of AB d J= ιιος
u 1ΙΟ 14 n fi RHz) 02ΠΗ dd of AB d, J= ιιςς
ϋ· Oi U-Oi U* ίΐώ ϋ· L illi UUf 0—Π Ιϋ·υ ·3Π^ 0«00 11 0*«J *
H i ^ ϋ« 7 I"ΠOΠ VliΗLi n ofl n AJBJ d U J f U) fi U» 4¾
Hz), 3.739 (lH.q of AB d,J=13.0, 6.4
Figure imgf000076_0001
J=13.0Hz), 4.38 (IH.s), 4.67(lH,dd, i
J=11.6, 2.3Hz), 4.73(2H,br.), 4.76
ClH.dd, J-11.6, 6:5Hz), 6.50QH, t,J=
6.2Hz), 7.21 QH.br.)
(ΖΗ9' ·ΟΙ=Γ'ΡΡ'ΗΙ)
6S '（s), I (s), Ιζ'^ '(ZH 01
=rVhI) ' '(ZH0"5 'Ζ·8=广 PP'HI)
61 ' (ZH6 "2ΐ=Γ 'P Ήΐ) ί\ ' ·9=Γ
'miO' ' (ΖΗ9 ' 'L "0Τ=Γ 'PP 'Ηΐ) ί¾ '£ ' (^Η
6 I=f'P*jq,HDS9 '(PP)- ' （PP)
J 'K (s) ^·£ ' (s W 82 ' ' (ZH9 =f
'P'HT)60'C 'CJq'HDSO C" Ή9) Ϊ0 'S〜 0901
WZ
Figure imgf000077_0001
VtilM'Z '
'(ZHS'9 TSI=f ' 3V jo； 'HI)0 ·2 OIST 'SSSI
'(s'HS)OOT(s)* ^^('WHD^TO" 'SOU (2+W)829
'0982 窗 (I+H)ZZ9
Ά*0ί=Γ 'PP 'HI) '(ZH 01 =Γ
'vmm '("''HI) 02 '(ZHS'SI =r
'Ρ'ΗΙ ΐ ' 9 =rv z)w '(ΖΗ
Li
Figure imgf000077_0002
广 p
'jq'Hl)39'S '(ΡΡ)* Ιί^'(ΡΡ) , os 0901
'(Ρ)*^Τ '(S'HC) LZ'£'(m'P 7Z
=f'P'HD60*S 'Cjq'H 90'C '(">'Η9) '5ί¾ΐ
S0'S〜 '2 '(^'WOZL'Z '(S'H )66'I '顯 ÷(2+W)H9
'(s)*26'I '(^Hl)98'I '(H I '(m + a ΐ9
( OOW 9 (OzQ) awN-H, (Je¾) a I m SW1S 6
ς
W00/L8df/lDd 910/88 OM
( '6·0Ι
=Γ 'ΡΡ'ΗΙ)89· '(ΖΗ 6 '8Όΐ=Γ 'ΡΡ
Ήΐ) 0Τ '(ZHO'S TS^r 'ΡΡ'ΗΙ)6Γ
20 '(zffi'S '2'6-f 'PPWZL'2
•(ΖΗ6 '9*8I=r *PP'HT)S9*8 'C'ffi) S2
δ0'ε〜ί«·2 '(""'HQ ZL'Z '(ZH61 '8' ΌΙΗ '顯
OTsi 'o 639
観 OUT 829
'οοεε舊
'8·0Ι=Γ 'ΡΡ'ΗΙ)89 *(^°6 '8·0Ι
=Γ 'ΡΡ'ΗΤ) ΟΤ '(ZH8 'S'i,=r 'PP
ΉΤ) \zi '(m'zi^m) so '(
Figure imgf000078_0001
'舰 ·ε '(¾0'2 '9·εΐ-Γ 'PP'HT)S9*S 0SST '隨 n
'η) ιο ·ε '(m' =ri' 96 'Ο^ΐ OTSI
l(^lm ZL'Z '(ΖΗ0*2 =£ 'ΡΡΉΤ) O¾T''06ST
o '(m' nm'z '(S'HS)OS 'OUT * (2聰 9
'(S,HS)86"I '( 8'ΐ '0 "' ·Τ m窗
(ZHH0OW 9 (OzQ) HHN-H, (je)D ai (z/«0 SHIS
W00/L8df/lDd 910/88 ΟΛ\
9 88/01622
22
Figure imgf000080_0001
1622
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Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
0P900/L8df/lD ΖΓ9Ι0/88 O
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
0W>00/I8df/I3d i.8di71〕li
(S'H02)62'L '( q
Ή2)09'9 '(s'Hi ors 'd O'S '('jq
'HZ)06 '(W' )L^' '(ωΊΐ εο·ε 'WHI d
00 (ZHWOOI)
(s '薦）
OE'L '('Jq'H )OrL '(· 'Η2) ' s '(s
'H rS '(s'Hi SO'S ' CJq,H2)89'i' '(ω 0 TOM '( 'ΗΖΙ)02·ε〜05 '0"'Η8)59·ΐ + (l+W)
(，06·) 'ο Γθ ζ'οεεε L88 j? ( 300) 麵ー 11 , i -m3(jg)i)ai
SWIS
5 ΐ
+ 1
レ i卜 s /dlf/〕<iー
Figure imgf000088_0001
9 ΐ

Claims

請 求 の 範 囲 次式 （ I ) で表ゎされるマィ 卜マィ シン誘導体
Figure imgf000089_0001
{式中、 X ' ぉょび X " は、 水素原子または低級ァルキル基を表ゎ す。 Y及び Zは、 水素原子またはメチル基を表ゎすが、 Zが水素原 子の時は、 Yはメチル基に限る。 R , ぉょび R 2 は、 ー方はカルバ モィルォキシメチル基で、 他方 水素'原子を表ゎす。 nは、 1 ー 4 の整致でぁる。 Xは、 以下の （ 1 ) 〜 （ 4 ) の定義から選ばれる。 · ( 1 ) Xは R 3 N H、 R 3 〇または R 3 S でぁる。
[式中、 R 3 は、 有機酸のカルボキシル基の 0 Hを除く残基、 低級 ァルカノィル基またはハロゲン置渙低級ァルカノィル基を表ゎす。 前記の有機钹は、 α—ァミ ノ酸、 ォロチン酸、 ィ ソォ αチン酸、 ニコチン酸、 ィ ソニコチン酸、 チ才フヱンカルボン酸、 フランカル ■ ボン駿、 ビタミン Α酸、 脂肪族飽和モノまたはジカルボン酸、 脂肪 族不飽和モノまたはジカルボン酸から選ばれる。
前記の α—ァミ ノ酸に第 2のカルボキシル基がぁる場合には、 該 カルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃてもょく またはァルカ リ金厲、 ァンモニゥムぁるぃは有機ァミンと塩を形成 してぃてもょぃ。
また α—ァミ ノ酸のァミ ノ基が低級ァルカノ ィル基にょって保護 されてぃてもょく、 無璣酸または有璣酸と塩を形成してぃてもょ ぃ
前記のジカルボン酸が第 2のカル ·ボキシル基を有する場合には、 第 2のカルボキシル基は低級ァルキル基にょって保護されてぃても ょく、 またはトコフェロールのフェノ—ル性水酸基でェステル結合 してぃてもょく、 ぁるぃはァルカ リ金属、 ァンモニゥムまたは有璣 ァミンと塩を形成してぃてもょぃ] 。 · ただし、 がカルバモィルォキシメチル基で、 R 2 が水素原子 のときは、 R 3 N Hの R 3 は低級ァルカノィル基ではなぃ。
( 2 ) 〇
II
Xは、 R 4 C - を表ゎす。
[式中 R 4 は、 ァルコールまたは有機ァミンの水素原子を除く残基 を表ゎす。 '
前記のァルコールは、 一ェズ 卜ラジォール、 （3 —ェス卜 'ラジ- ォール 3—べンゾェ^ "卜、 レチノール、 コルチゾンまたはコルチコ ステロンから選ばれる。
前記の有檨ァミンは、 ァンモニァ、 1級ァミン、 2級ァミン、 α—ァミノ酸、 ィソブロテレノール、 ェビネフェリンまたはノルェ ビネフェリンから選ばれる。
前記の α—ァミノ酸に第 2のァミノ基がぁる場合には、 該ァミノ 基は低級ァルカノィル基にょって保護されてぃてもょく、 無機酸ま たは有機酸と塩を形成してぃてもょぃ。
f記の σ—ァミノ酸のカルボキシル基は、 低級ァルキル基にょっ て保護されてぃてもょく、 またはァルカ リ金属、 ァンモニゥムぁる ぃは有檬ァミンと塩を形成してぃてもょぃ] 。 3 Xは 〇
N a - 0 - S - を表ゎす
0
4 ) Xは
0
0 Ν'
I
を表ゎす。
[式中、 R 5 は、 水' 原子、 リボフラノシル基ま.たは 2 デ.ォキシ リ ボフラノ シル基を表ゎし、 （ C X · X " ) π は、 C H 2 でぁ る] し
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