ES2311491T3 - Nuevos carbamatos y ureas como modificadores de la resistencia a multiples farmacos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (II'') o (III''): (Ver fórmulas) en las que: Y es O o N; donde: cuando Y es O, entonces R1 es un par aislado y R2 se selecciona del grupo que consiste en Ar, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado; cuando Y es N, entonces R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ar, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y alquenilo o alquinilo (C3-C6) lineal o ramificado; o R1 y R2 se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina; Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; donde dicho Ar puede contener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, O-[alquilo (C1-C6) lineal o ramificado], halógeno, SO3H y NR3R4; donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C3-C6) lineal o ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R3 y R4 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; J es hidrógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o alquenilo (C3-C6) lineal o ramificado; y w es 1 ó 2.
Description
Nuevos carbamatos y ureas como modificadores de
la resistencia a múltiples fármacos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que pueden mantener, aumentar o restablecer la
sensibilidad de las células frente a los agentes terapéuticos o
profilácticos. Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos y las
composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente
apropiados para el tratamiento de las células resistentes a
múltiples fármacos, para la prevención del desarrollo de la
resistencia multifarmacológica y para uso en la terapia del cáncer
resistente a múltiples fármacos.
Un problema importante que afecta a la eficacia
de los tratamientos de quimioterapia es la evolución de las
células, que tras la exposición a un fármaco quimioterapéutico, se
convierten en resistentes a una multitud de fármacos y agentes
terapéuticos no relacionados estructuralmente. La aparición de esta
resistencia multifarmacológica tiene lugar a menudo en presencia de
la sobreexpresión de la glucoproteína P de membrana de 170 kDa
(gp-170). La proteína gp-170 está
presente en las membranas plasmáticas de algunos tejidos sanos, en
adición a las líneas celulares cancerosas, y es homóloga a las
proteínas bacterianas de transporte (Halt et al., Cancer
Communications, Vol. 1(1), 35 (1989); West, TIBS,
Vol. 15, 42 (1990)). La proteína actúa como una bomba exportadora,
que confiere resistencia a los fármacos a través de la extrusión
activa de productos químicos tóxicos. Aunque el mecanismo de la
bomba es desconocido, se supone que la proteína
gp-170 funciona expeliendo sustancias que comparten
ciertas características químicas o físicas, tales
como la hidrofobicidad, la presencia de grupos carbonilo, o la existencia de un conjugado de glutatión (véase West).
como la hidrofobicidad, la presencia de grupos carbonilo, o la existencia de un conjugado de glutatión (véase West).
Recientemente, otra proteína responsable de la
resistencia multifarmacológica, MRP (proteína asociada con la
resistencia multifarmacológica), ha sido identificada en las células
H69AR, una línea celular MDR que carece de glucoproteína P
detectable [S. P. C. Cole et al., Science, 258, pp
1650-54 (1992)]. La MRP ha sido detectada también
en otras líneas celulares MDR no P-glucoproteínicas,
tales como HL60/ADR y las células MCF-7 del
carcinoma de mama [E. Schneider et al., Cancer Res.
54, pp 152-58 (1994); y N. Krishnamachary et
al., Cancer Res. 53, pp 3658-61
(1993)].
El gen de la MRP codifica una proteína de 190
kDa asociada a la membrana que es otro miembro de la superfamilia
de casetes de unión al ATP. La MRP parece que funciona de la misma
manera que la glucoproteína P, actuando como una bomba para separar
los fármacos productos naturales de las células. Una posible función
fisiológica de la MRP puede ser el transporte de los conjugados de
glutatión S dependiente del ATP [G. Jedlitschky et al.,
Cancer Res. 54, pp 4833-36 (1994); I. Leier
et al., J. Biol. Chem., 269, pp
27807-10 (1994); y Muller et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp 13033-37
(1994)].
El papel de la MRP en la resistencia clínica a
los fármacos sigue sin estar claramente definido, pero parece
probable que la MRP pudiera ser otra proteína responsable de una
amplia resistencia a los fármacos anti-cáncer.
Diferentes agentes químicos han sido
administrados para reprimir la resistencia multifarmacológica y
restablecer la sensibilidad frente a los fármacos. Aunque algunos
fármacos han mejorado el grado de respuesta de las células
resistentes a múltiples fármacos ("MDR") frente a los agentes
quimioterapéuticos, a menudo han ido acompañados de efectos
clínicos secundarios indeseables (véase Halt et al.). Por
ejemplo, aunque la ciclosporina A ("CsA"), un inmunodepresor
ampliamente aceptado, puede sensibilizar a las células de ciertos
carcinomas frente a los agentes quimioterapéuticos (Stater et
al., Br. J. Cancer, Vol. 54, 235 (1986)), las
concentraciones necesarias para conseguir tal efecto producen una
considerable inmunodepresión en los pacientes cuyos sistemas
inmunitarios ya están alterados por la quimioterapia (véase Halt
et al.). Adicionalmente, el uso de CsA va acompañado a
menudo de efectos secundarios adversos que incluyen nefrotoxicidad,
hepatotoxicidad y trastornos del sistema nervioso central.
Similarmente, tanto los bloqueantes del transporte del calcio como
los inhibidores de calmodulina sensibilizan las células MDR, pero
cada uno de ellos produce efectos fisiológicos indeseables (véase
Halt et al., Twentyman et al., Br. J. Cancer,
Vol. 56, 55 (1987)).
Desarrollos recientes han llevado a agentes que
se consideran con un valor clínico potencialmente mayor en la
sensibilización de las células MDR. Estos agentes incluyen análogos
de la CsA que no tienen un efecto inmunodepresor, tal como la
11-metilleucina-ciclosporina
(11-met-leu-CsA)
(véase Halt et al., Twentyman et al.), o agentes que
pueden ser efectivos a dosis bajas, tales como el inmunodepresor
FK-506 (Epand and Epand,
Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). A
pesar de estos desarrollos, aun existe la necesidad de agentes
efectivos que se puedan usar para resensibilizar a las células MDR
frente a los agentes terapéuticos o profilácticos o para evitar el
desarrollo de resistencia multifarmacológica.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que son útiles para mantener, aumentar o restablecer la
sensibilidad frente a los fármacos en las células resistentes a
múltiples fármacos ("MDR"), composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y métodos para utilizarlos. Los
compuestos de esta invención se pueden usar solos o en combinación
con otros agentes terapéuticos o profilácticos para mantener,
aumentar o restablecer los efectos terapéuticos o profilácticos de
los fármacos en las células, especialmente en las células MDR, o
para evitar el desarrollo de células MDR. Según una realización de
esta invención, estos nuevos compuestos, composiciones y métodos,
se usan de forma ventajosa para ayudar o mejorar los tratamientos de
quimioterapia para el tratamiento o profilaxis del cáncer y otras
enfermedades.
La presente invención proporciona también
métodos para preparar los compuestos de esta invención e intermedios
útiles en tales métodos.
La invención se refiere a una
sub-clase de compuestos dentro de la fórmula
(I):
en la que A es CH_{2}, oxígeno,
NH o N-(alquilo
C_{1}-C_{4});
en la que B y D son
independientemente:
- \quad
- Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo (C_{5}-C_{7}), alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado sustituido con Ar, alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado sustituidos con Ar,
- \quad
- donde uno cualquiera de los grupos CH_{2} de dichas cadenas alquílicas puede estar opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO, SO_{2}, y NR, donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado, y un puente alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que se forma un puente entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena que contiene un heteroátomo para formar un anillo, y donde dicho anillo está opcionalmente condensado con un grupo Ar;
J se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o
ramificado y -CH_{2}Ar;
K se selecciona del grupo que consiste en
alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado,
-CH_{2}Ar y ciclohexilmetilo;
o J y K se pueden considerar juntos para formar
un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que puede
contener un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O,
S, SO y SO_{2};
Z es O o S;
Y es O o N, donde
- \quad
- cuando Y es O, entonces R_{1} es un par aislado (como se usa aquí, el término "par aislado" se refiere a un par aislado de electrones tal como el par aislado de electrones presente en el oxígeno divalente) y R_{2} se selecciona del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; y
- \quad
- cuando Y es N, entonces R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; o R_{1} y R_{2} se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina;
donde Ar es un grupo carbocíclico aromático
seleccionado del grupo que consiste en fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, indenilo,
azulenilo, fluorenilo, y antracenilo;
o un grupo heterocíclico aromático seleccionado
del grupo que consiste en 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo,
isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo,
benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo,
1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo,
acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxazinilo;
donde Ar puede contener uno o más sustituyentes
que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, -SO_{3}H, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquenilo (C_{2}-C_{6}) lineal o
ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado], O-[alquenilo (C_{3}-C_{4}) lineal o
ramificado], O-bencilo, O-fenilo,
1,2-metilendioxi, -NR_{3}R_{4}, carboxilo;
N-[alquilo (C_{1}-C_{5}) lineal o ramificado o
alquenilo (C_{3}-C_{5}) lineal o
ramificado]-carboxamidas,
N,N-di-[alquilo (C_{1}-C_{5})
lineal o ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{5})
lineal o ramificado]-carboxamidas, morfolinilo,
piperidinilo, O-X,
CH_{2}-(CH_{2})_{q}-X,
O-(CH_{2})_{q}-X,
(CH_{2})_{q}-O-X y
CH=CH-X;
donde R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo
(C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, hidrógeno y
bencilo; o donde R_{3} y R_{4} se pueden considerar juntos para
formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros tal
como, por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, X se
selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirazilo, quinolilo,
3,5-dimetilisoxazolilo, isoxazolilo,
2-metiltiazolilo, tiazolilo,
2-tienilo, 3-tienilo, y pirimidilo;
q es 0-2; y
n es 0 ó 1.
Como se usa aquí para R_{3} y R_{4}, el
término "heterocíclico" se refiere a un monociclo estable de
5-6 miembros o a un heterociclo bicíclico de
8-11 miembros, que está saturado o insaturado, y que
puede estar opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada
heterociclo consiste en átomos de carbono y en uno a cuatro
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno y azufre. Como se usan aquí, los términos "heteroátomos
nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno
y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El
anillo heterocíclico puede estar unido por medio de cualquier
heteroátomo del ciclo lo que da como resultado la creación de una
estructura estable. Ejemplos típicos de tales heterociclos incluyen
piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
Preferiblemente, al menos uno de B o D es
independientemente una cadena lineal terminada por un grupo arilo,
esto es un grupo representado por la fórmula
-(CH_{2})_{r}-(X)-(CH_{2})_{s}-Ar,
en la que
r es 1-4;
s es 0-1;
Ar es como se ha definido antes; y
cada X se selecciona independientemente del
grupo que consiste en CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, y NR, donde R
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alquenilo o
alquinilo (C_{3}-C_{4}) lineal o ramificado, y
un puente alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que se
forma un puente entre el átomo de nitrógeno y el grupo Ar.
Los grupos Ar preferidos incluyen fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, donde los grupos Ar
pueden contener uno o más sustituyentes que se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo,
nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado], halógeno, SO_{3}H y NR_{3}R_{4}, donde
R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R_{3} y R_{4} se pueden
considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de
5-6 miembros tal como, por ejemplo, piperidinilo,
morfolinilo o pirrolidinilo.
Los compuestos de la invención se refieren a los
compuestos de la fórmula (I), en los que J es independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o
ramificado, que tienen la fórmula (II') o (III'), donde Y, R_{1}
y R_{2} son como se han definido antes para la fórmula (I) y Ar
es como se ha definido antes para los grupos Ar preferidos y w es 1
ó 2.
Como se usan aquí, los compuestos de esta
invención se definen para incluir sus derivados farmacéuticamente
aceptables. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" indica
cualquier sal, éster o sal de dicho éster, farmacéuticamente
aceptables, de un compuesto de esta invención o de cualquier otro
compuesto que, tras la administración a un paciente, sea capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta
invención, o uno de sus metabolitos o residuos, caracterizado por
la capacidad de mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad de
las células MDR frente a los agentes terapéuticos o profilácticos o
de evitar el desarrollo de resistencia multifarmacológica.
Los compuestos de esta invención se pueden
obtener usando cualquier técnica convencional. Preferiblemente,
estos compuestos se sintetizan químicamente a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles, tales como los
alfa-aminoácidos. Se prefieren también los métodos
modulares y convergentes para la síntesis de estos compuestos. En
un método convergente, por ejemplo, se reúnen grandes secciones del
producto final en las últimas etapas de la síntesis, en lugar de la
adición gradual de pequeños trozos a una cadena molecular
creciente.
El esquema 1 ilustra un ejemplo representativo
de un procedimiento convergente para la síntesis de los compuestos
de la fórmula (I'), un subgrupo preferido de compuestos de la
fórmula (I), donde A y Z son oxígenos. El procedimiento comprende
la esterificación de un alfa-aminoácido protegido de
la fórmula (X), donde P es un grupo protector, con un alcohol de la
fórmula (XI). Los alfa-aminoácidos protegidos son
bien conocidos en la técnica y muchos están comercialmente
disponibles. Por ejemplo, grupos protectores comunes y métodos
convenientes para la protección de aminoácidos están descritos en
T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Chemistry, 2^{nd} Ed. John Wiley and Sons, New York (1991).
Los grupos alcoxicarbonilo son preferidos para la protección del
átomo de nitrógeno en los compuestos de la fórmula (X), siendo más
preferidos t-butoxicarbonilo (Boc),
benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Alloc), y
trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc).
Después de la esterificación, los compuestos de
la fórmula (XII) se desprotegen en condiciones apropiadas de
desprotección (véase Greene, citado antes), y después se acila el
grupo amino libre de (XIII) usando un cloruro de acilo de la
fórmula (XIV) preparado previamente, para dar un compuesto de la
fórmula (I'). El grupo cloro de (XIV) puede ser reemplazado con
otros grupos lábiles o grupos de activación conocidos en la técnica,
tales como otros grupos halógenos, imidazolilo o pentafluorofenoxi.
Los alcoholes de la fórmula (XI) en los que m es 0 (XI') se pueden
preparar de forma conveniente, por ejemplo, como se ilustra en los
esquemas 2 y 3. La reacción de un reactivo organometálico de la
fórmula (XV) y un aldehído de la fórmula (XVI) proporciona
alcoholes de la fórmula (XI') (esquema 2).
Alternativamente (esquema 3), se puede acoplar
1,6-heptadiin-4-ol a
los haluros aromáticos de la fórmula (XVII), por medio de una
reacción catalizada por un metal, para dar un alcohol de la fórmula
(XVIII). La subsiguiente hidrogenación proporciona un alcohol de la
fórmula (XI''), un subgrupo preferido de los alcoholes de la fórmula
(XI).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Por tanto, un método para preparar compuestos de
la fórmula (I'), comprende las etapas de:
- (a)
- esterificar un aminoácido protegido de la fórmula (X) con un alcohol de la fórmula (XI) para dar un intermedio de la fórmula (XII);
- (b)
- desproteger el grupo protector de amino del intermedio de la fórmula (XII), para dar un aminoéster de la fórmula (XIII); y
- (c)
- acilar el grupo amino libre del compuesto de la fórmula (XIII) con un haluro de acilo de la fórmula (XIV) u otro de sus derivados activados.
Podrá ser apreciado por los expertos en la
técnica, que una gran variedad de compuestos de la fórmula (I) se
pueden preparar fácilmente, según los procedimientos ilustrados en
los esquemas de síntesis 1 y 2. Se pueden utilizar los mismos
procedimientos para la síntesis de muchos productos finales
diferentes, alterando las variables de los materiales de
partida.
Se pueden preparar también compuestos de la
fórmula (I) ópticamente activos usando materiales de partida
ópticamente activos, obviando de este modo la necesidad de la
resolución de los enantiómeros o de la separación de los
diastereoisómeros en una etapa posterior de la síntesis.
También podrá ser apreciado por los expertos en
la técnica, que los anteriores esquemas de síntesis no pretenden
incluir una lista completa de todos los medios por los que se pueden
sintetizar los compuestos o los intermedios de esta invención.
Métodos adicionales o modificaciones de los esquemas generales
anteriores serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden
modificar añadiendo grupos funcionales apropiados para mejorar
propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son
conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración
biológica dentro de un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre,
sistema linfático, sistema nervioso central), las que aumentan la
disponibilidad oral, las que aumentan la solubilidad para permitir
la administración por inyección, las que alteran el metabolismo y
las que alteran la velocidad de excreción.
Los compuestos de esta invención se caracterizan
por la capacidad para aumentar, restablecer o mantener la
sensibilidad de las células MDR frente a compuestos citotóxicos,
tales como, por ejemplo, los usados típicamente en la
quimioterapia. Basándose en tal capacidad, los compuestos de esta
invención se usan ventajosamente como agentes
quimiosensibilizantes, para aumentar la efectividad de la
quimioterapia en individuos que sufren cánceres, tumores,
metástasis o enfermedades resistentes a los fármacos.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención son capaces de
mantener la sensibilidad frente a los agentes terapéuticos o
profilácticos en células no resistentes. Por tanto, los compuestos
de esta invención son útiles para tratar o prevenir la resistencia
multifarmacológica en un paciente. Más específicamente, estos
compuestos son útiles para tratar o prevenir la MDR mediada por la
glucoproteína P y la MDR mediada por una MRP.
Como se usa a lo largo de esta solicitud, el
término "paciente" se refiere a los mamíferos, incluyendo los
seres humanos. Y el término "célula" se refiere a células de
mamíferos incluyendo las células humanas.
Como se usan aquí, los términos "agente
sensibilizante", "sensibilizador", "agente
quimiosensibilizante", "quimiosensibilizador" y
"modificador de la MDR" indican un compuesto que tiene la
capacidad de aumentar o restablecer la sensibilidad de una célula
MDR, o de mantener la sensibilidad de una célula no resistente,
frente a uno o más agentes terapéuticos o profilácticos. Los
términos "sensibilización de la MDR", y "sensibilización"
y "resensibilización" se refieren a la acción de un compuesto
de este tipo para mantener, aumentar o restablecer la sensibilidad
frente a los fármacos.
Según una realización de esta invención, los
compuestos que son útiles para aumentar, restablecer o mantener la
sensibilidad frente a los fármacos, son capaces también de unirse a
la proteína FKBP-12 o a otras proteínas
relacionadas de unión a FK-506, tales como
FKBP-13, FKBP-26 y
FKBP-52. Los ensayos in vitro (no se muestran
datos) de estos compuestos demuestran que los agentes se unen a la
FKBP-12. Por tanto, esta invención comprende
también una clase de agentes quimiosensibilizantes distintos de
FK-506, caracterizados por la capacidad de unirse a
la proteína-12 de unión a FK o a proteínas
relacionadas de unión a FK, composiciones farmacéuticas que
incluyen tales agentes y un adyuvante, excipiente o vehículo
fisiológicamente aceptable, y métodos para usar estas composiciones
para tratar o prevenir la resistencia multifarmacológica en un
paciente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables
derivadas de ácidos y bases orgánicos o inorgánicos. Entre tales
sales de ácido se incluyen las siguientes: acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
oxalato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenil-propionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Las sales de una base incluyen sales de amonio, sales
de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de
metales alcalino-térreos, tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y otros.
También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser
cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior,
tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo, tales
como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Con ello, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Con ello, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados oralmente, parenteralmente, por pulverización en
inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente,
vaginalmente o por medio de un reservorio implantado, en formas
farmacéuticas que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos
convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término
"parenteral" como se usa aquí, incluye técnicas de inyección o
perfusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intra-articulares, intra-sinoviales,
intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e
intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente
invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier
excipiente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Los
excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que
se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención
incluyen, pero sin limitarse a ellos, intercambiadores iónicos,
alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales
como albúmina sérica humana, sustancias tampones tales como
fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas
parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua,
sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina,
hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro
de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio,
poli(vinil-pirrolidona), sustancias basadas
en la celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio,
poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
lanolina.
Según esta invención, las composiciones
farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable
estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable
estéril. Esta suspensión puede ser formulada según métodos
conocidos en la técnica usando agentes adecuados dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable
estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente
aceptable, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear están, agua, solución de Ringer y
solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, se emplean
convencionalmente como disolvente o medio de suspensión, aceites
fijos estériles. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite
fijo blando incluyendo los mono-glicéridos o
di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales
como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la
preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales
farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite
de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas
soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también como
diluyente o dispersante un alcohol de cadena larga, tal como el
alcohol de la Farmacopea Helvética o similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma
farmacéutica oralmente aceptable que incluye, pero sin limitarse a
ellas, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En
el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan
comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden
típicamente agentes lubrificantes, tales como estearato de magnesio.
Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes
útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se
requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo
se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea,
se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes
o colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de
supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar
mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es
sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y
que por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar también tópicamente, especialmente
cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos
fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo las
enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior.
Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada
una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior se puede efectuar en una formulación rectal de supositorios
(véase anteriormente), o en una formulación adecuada en enema.
También se pueden usar tópicamente parches transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más
excipientes. Los excipientes para administración tópica de los
compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos,
aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y
agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden
formular en una loción o crema adecuada que contiene los
componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen,
pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol
cetoarílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en
solución salina isotónica estéril con pH ajustado, o,
preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica
estéril con pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de
benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal
como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar también como aerosol o inhalación
nasal. Tales composiciones se preparan según métodos bien conocidos
en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar
como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u
otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para
mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonados, y/o otros agentes
solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales excipientes para producir un única
forma farmacéutica variará dependiendo del hospedante tratado y del
particular modo de administración. Se debe entender sin embargo,
que una pauta específica de dosificación y tratamiento para
cualquier paciente particular dependerá de una variedad de
factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado,
la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y
el juicio del médico responsable del tratamiento y la gravedad de la
particular enfermedad a ser tratada. La cantidad de ingrediente
activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico,
si existe, con el que el ingrediente va a ser
co-administrado. El término "cantidad
farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva
para evitar la resistencia multifarmacológica, o mantener, aumentar
o restablecer la sensibilidad de las células MDR frente a los
fármacos. Son útiles los niveles de dosificación entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente
50 mg/kg de peso corporal al día, del compuesto ingrediente activo.
Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y
aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente,
tales preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y
aproximadamente 80% de compuesto activo.
Cuando los compuestos de esta invención se
administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden
ser administrados al paciente secuencialmente o concurrentemente.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas
según esta invención pueden contener una combinación de un compuesto
de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico.
Por ejemplo, los compuestos pueden ser
administrados solos o en combinación con uno o más agentes
terapéuticos, tales como los agentes quimioterapéuticos (por
ejemplo, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina,
etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol y colchicina)
y/o un agente quimiosensibilizante (por ejemplo, ciclosporina A y
análogos, fenotiazinas y tioxantenos), con el fin de aumentar la
susceptibilidad de las células MDR del paciente frente al agente o
agentes.
Para que esta invención pueda ser entendida más
completamente, se detallan los siguientes ejemplos, incluyendo los
ejemplos de referencia 1-19. Estos ejemplos se
detallan solamente con fines de ilustración y no deben ser
considerados de ningún modo como limitantes del alcance de la
invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
protónica (^{1}H NMR) se registraron a 500 MHz en un Bruker AMX
500. Los desplazamientos químicos se registran en partes por millón
(\delta) en relación a Me_{4}Si (\delta 0,0). La
cromatografía de líquidos analítica de alta resolución se realizó en
un cromatógrafo de líquidos Waters 600E o Hewlett Packard 1050.
1,7-Dipiridin-3-il-hept-1,6-diin-4-ol
(1): Una mezcla de
1,6-heptadiin-4-ol
(25 g, 0,231 mol), acetato de paladio(II) (2,6 g, 11,0
mmol), yoduro de cobre(I) (3,3 g, 11,0 mmol) y
trifenilfosfina (9,1 g, 35,0 mmol) en trietilamina (300 ml)
desgasificada, se trató con 3-bromopiridina (77,0 g,
0,49 mol). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente,
se filtró la reacción a través de un lecho de celita y se lavó la
celita con acetato de etilo (EtOAc). Se concentró el filtrado para
dar un aceite marrón oscuro. Se disolvió este material en ácido
clorhídrico (HCl) 2 N y se lavó con EtOAc (2x). Se ajustó el pH de
la capa acuosa a pH>8 por adición de hidróxido de sodio (NaOH) 3
N y después se extrajo con EtOAc (2x). Se reunieron los extractos,
se lavaron con cloruro de sodio acuoso
semi-saturado, y salmuera, se secaron sobre sulfato
de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se pasó
el residuo a través de un lecho de gel de sílice (SiO_{2}, elución
con EtOAc) para dar 33,1 g del compuesto 1 como un sólido después
de secado.
1,7-Dipiridin-3-il-heptan-4-ol
(2): Una suspensión de óxido de platino (280 mg) en etanol
absoluto (1 ml) se diluyó con metanol absoluto (10 ml) seguido por
la adición del compuesto 1 (2,81 g, 10,73 mmol). Se puso la
suspensión bajo 275,8 kPa de hidrógeno gas. Una vez que hubo cesado
el consumo de hidrógeno, se reemplazó el hidrógeno por nitrógeno y
se filtró la reacción y se concentró para dar 2,87 g del compuesto 2
como un aceite viscoso.
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y
2-(1-(3-piridin-3-il-propil)-4-piridin-3-il)-butilo
(3): A una solución del compuesto 2 (9,5 g, 35,18 mmol) y
(S)-piperidin-1,2-dicarboxilato
ácido de 1-terc-butilo (12,1 g, 52,78 mmol) y
N,N-dimetil-4-aminopiridina
(427 mg, 3,5 mmol) en cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}, 50 ml)
a 0ºC, se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(10,1 g, 52,78 mmol). Se calentó la reacción a temperatura
ambiente, y se dejó agitando durante 16 h. Se diluyó la reacción con
EtOAc, se lavó con agua, bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) acuoso
al 5%, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4})
anhidro, y se concentró para dar 16,67 g del compuesto 3 como un
aceite viscoso.
(S)-Piperidin-2-carboxilato
de
2-(1-(3-piridin-3-il-propil)-4-piridin-3-il)-butilo
(4): A una solución del compuesto 3 (16,67 g, 34,66 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC, se añadió ácido trifluoroacético (40
ml). Una vez que se hubo completado la adición, se calentó la
reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 h. Se
concentró la reacción y se recogió el residuo en agua y se
alcalinizó con K_{2}CO_{3} sólido. Se extrajo el producto con
CH_{2}Cl_{2} (2x). Se reunieron los extractos, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 13,20 g del
compuesto 4 como un aceite viscoso.
(S)-1-((3,4,5-Trimetoxifenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo
(5): A una mezcla de
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
(130 mg, 0,66 mmol) y diisopropiletilamina
(i-Pr_{2}NEt, 215 \mul, 1,2 mmol) en cloruro de
metileno (CH_{2}Cl_{2}, 1 ml), se añadió fosgeno 1,2 M en
tolueno (1,65 ml). Después de agitar durante 2 h, se concentró la
reacción y se aplicó vacío para eliminar el fosgeno residual. A una
solución del compuesto 4 (225 mg, 0,59 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(1,5 ml) que contiene i-Pr_{2}EtN (215 \mul,
1,2 mmol), se añadió el cloruro de acilo preformado anteriormente en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). Después de agitar durante 1 h, se diluyó
la reacción con acetato de etilo (EtOAc), se lavó con NaHCO_{3}
acuoso al 5%, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró en vacío para dar un aceite viscoso. Por cromatografía
del residuo sobre SiO_{2} (elución con 30 a 60% de acetona:hexano)
se obtuvieron 238 mg (67%) del compuesto 5 como un aceite viscoso.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44-8,40
(m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,43 (br
s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,84 (s, 9H), 3,42 (br s, 1H),
3,18 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 5H),
2,06-1,98 (m, 1H), 1,70-1,53 (m,
15H).
(S)-1-((3-Triflurometilfenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-
butilo (6): El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el
protocolo del ejemplo 5, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con
N-metil-3-trifluorometilanilina.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39
(m, 4H), 7,50-6,16 (m, 10H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m,
1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (m, 1H),
2,67-2,53 (m, 4H), 2,03-1,99 (m,
1H), 1,69-1,53 (m, 13H).
(S)-1-((4-Terc-butilfenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-bu-
tilo (7): El compuesto 7 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 5, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con
N-metil-4-terc-butilanilina.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (m, 4H),
7,49-7,42 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05
(d, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,14 (s, 3H),
2,84 (dt, 1H), 2,64-2,52 (m, 4H),
2,00-1,95 (m, 1H), 1,70-1,48 (m,
11H), 1,27 (s, 9H), 1,20-1,02 (m, 2H).
(S)-1-((4-Isopropilfenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-bu-
tilo (8): El compuesto 8 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 5, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con
N-metil-4-iso-propilanilina.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39
(m, 4H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (d,
2H), 7,06 (d, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,35 (br d, 1H),
3,15 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,97 (m, 1H),
1,70-1,49 (m, 11H), 1,21 (d, 6H),
1,20-1,02 (m, 2H).
(S)-1-((Piperidin-1-carbonil)-piperidin-2-carboxilato
de
4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo
(9): El compuesto 9 se preparó de acuerdo con el protocolo del
ejemplo 5, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con N-piperidina. ^{1}H NMR (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42-8,39 (m, 4H),
7,50-7,43 (m, 2H), 7,24-7,16 (m,
2H), 4,98 (m, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,32-3,09 (m, 8H),
2,64-2,52 (m, 6H), 2,01-1,96 (m,
1H), 1,80-1,30 (m, 15H).
(S)-1-((3,4,5-Trimetoxifenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
4-piridin-1-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo
(10): El compuesto 10 se preparó de acuerdo con los protocolos
de los ejemplos 1-5, excepto que la
3-bromopiridina fue reemplazada con
1-bromopiridina. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,50 (t, 2H), 7,56 (dq, 2H), 7,18-7,08 (m,
4H), 6,43 (s, 2H), 4,97 (q, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,83 (s, 9H), 3,44
(br d, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (dt, 1H), 2,82-2,73
(m, 4H), 2,07 (br d, 1H), 1,81-1,52 (m, 12H).
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato
de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y
2-(4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo)
(11): El compuesto 11 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 5, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con 3,4,5-trimetoxifenol. El
compuesto era una mezcla de rotámeros: ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,42-8,35 (m),
7,50-7,32 (m), 7,28-7,18 (m), 6,34
(s), 6,27 (s), 5,34-4,90 (m),
4,19-4,01 (m), 3,78 (s), 3,75 (s), 3,22 (br dt),
3,14 (quintete), 3,05-2,90 (m),
2,65-2,53 (m), 2,27-2,21 (m), 2,02
(s), 1,80-1,45 (m).
(S)-Piperidin-2-carboxilato
de
2-1-(2-fenil-etil)-3-fenil-propilo
(12): El compuesto 12 se preparó de acuerdo con los protocolos
de los ejemplos 3-4, excepto que el compuesto 2 del
ejemplo 3 fue reemplazado con
1,5-difenilpentan-3-ol.
(S)-1-((3,4,5-Trimetoxifenil)-metil-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
1-(2-fenil-etil)-3-fenil-propilo
(13): El compuesto 13 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 5, excepto que el compuesto 4 fue reemplazado con el
compuesto 12. ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (m,
4H), 7,20-7,14 (m, 6H), 6,47 (s, 2H), 5,01 (m, 1H),
4,87 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (br d, 1H), 3,23 (s,
3H), 2,94 (dt, 1H), 2,72-2,44 (m, 4H),
2,17-2,10 (m, 1H), 2,00-1,85 (m,
4H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,40
(m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H).
Ácido
4-(metil-(2-(1-fenetil-3-fenil-propoxicarbonil)-piperidin-1-carbonil)-amino-bencenosulfónico
(14): El compuesto 14 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 13, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con ácido
N-metil-4-aminofenilsulfónico.
(S)-Piperidin-2-carboxilato
de
1-benciloximetil-2-benciloxietilo
(15): El compuesto 15 se preparó de acuerdo con los protocolos
de los ejemplos 3-4, excepto que el compuesto 2 del
ejemplo 3 fue reemplazado con
1,3-dibenciloxipropan-2-ol.
(S)-1-(Metil-(4-morfolin-1-il-fenil)-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo
(16): El compuesto 16 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 5, excepto que el compuesto 4 fue reemplazado con el
compuesto 15 y la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
con
N-metil-4-morfolinoanilina.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,34-7,11 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,29
(quintete, 1H), 4,81 (br t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,49 (dd, 2H), 3,84
(t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,40 (br d, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (t, 4H),
2,86 (dt, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H),
1,60-1,44 (m, 2H), 1,27-1,08 (m,
3H).
(S)-1-(Metil-(4-piperidin-1-il-fenil)-carbamoil)-piperidin-2-carboxilato
de
2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo
(17): El compuesto 17 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 16, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con
N-metil-4-piperidinoanilina.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,25
(m, 10H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,29 (quintete, 1H), 4,79 (m,
1H), 4,55-4,48 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 3,41 (br d,
1H), 3,14 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,87 (dt, 1H), 2,05 (br d, 1H),
1,73-1,67 (m, 4H), 1,61-1,45 (m,
4H), 1,25-1,08 (m, 3H).
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato
de
2-(2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo)
y 1-quinolin-5-ilo
(18): El compuesto 18 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 16, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con 5-hidroxiquinolina. El
compuesto 18 era una mezcla de rotámeros: ^{1}H NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,89 (dd), 8,86 (dd), 8,90 (d), 8,24 (d), 7,89
(t), 7,67 (t), 7,63 (t), 7,36-7,18 (m), 5,44
(quintete), 5,36 (quintete), 5,20 (d), 5,02 (d),
4,56-4,44 (m), 4,34 (br d), 4,14 (br d),
3,72-3,56 (m), 3,39 (dt), 3,09 (dt), 2,38 (brt),
1,90-1,49 (m), 1,40-1,29 (m).
(S)-Piperidin-1,2-dicarboxilato
de
2-(2-benciloxi-1-(benciloximetil)-etilo)
y 1-piridin-3-ilo
(19): El compuesto 19 se preparó de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 16, excepto que la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
fue reemplazada con 5-hidroxipiridina. El compuesto
19 era una mezcla de rotámeros: ^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,46-8,41 (m), 7,48 (dt), 7,43 (dt),
7,34-7,24 (m), 7,18 (dd), 5,40-5,33
(m), 5,03 (dd), 4,57-4,47 (m), 4,17 (br d),
3,69-3,66 (m), 3,27 (dt), 3,05 (dt), 2,33 (br d),
1,81-1,71 (m), 1,69-1,64 (m),
1,56-1,43 (m), 1,35-1,27 (m).
2-(1,3-Dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato
de
4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo
(20): El compuesto 20 se prepara de acuerdo con los protocolos
de los ejemplos 3-5, pero reemplazando el
(S)-piperidin-1,2-dicarboxilato
ácido de 1-terc-butilo con
N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina.
2-(1,3-Dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato
de
3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)-propilo
(21): El compuesto 21 se prepara de acuerdo con los protocolos
de los ejemplos 3-5, pero reemplazando el
(S)-piperidin-1,2-dicarboxilato
ácido de 1-terc-butilo con
N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
y el
1,7-piridin-3-il-heptan-4-ol
con
1,5-dipiridin-3-il-pentan-3-ol.
N-Metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato
de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y
2-(4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo)
(22): El compuesto 22 se prepara de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 20, pero reemplazando la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
con 3,4,5-trimetoxifenol.
N-Metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato
de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y
2-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-etil)-propilo)
(23): El compuesto 23 se prepara de acuerdo con el protocolo
del ejemplo 21, pero reemplazando la
N-metil-3,4,5-trimetoxianilina
con 3,4,5-trimetoxifenol.
Para ensayar la capacidad de los compuestos
según esta invención para aumentar la actividad antiproliferativa
de un fármaco, se pueden usar líneas de células que se sabe que son
resistentes a un fármaco particular. Estas líneas de células
incluyen, pero sin limitarse a ellas, las líneas celulares L1210,
P388D, CHO y MCF7. Alternativamente, se pueden desarrollar líneas
celulares resistentes. La línea celular se expone al fármaco frente
al cual es resistente, o al compuesto de ensayo; se mide entonces
la viabilidad celular y se compara con la viabilidad de las células
que se exponen al fármaco en presencia del compuesto de ensayo.
Se han realizado ensayos usando células de
leucemia de ratón L1210 transformadas con el retrovirus pHaMDR1/A
que lleva un cDNA de MDR1, como está descrito por Pastan et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 85,
4486-4490 (1988). La línea resistente, marcada
L1210VMDRC.06, se obtuvo del Dr. M.M. Gottesman del National Cancer
Institute. Estos transfectantes resistentes al fármaco han sido
seleccionados cultivando las células en 0,06 mg/ml de
colchicina.
Los ensayos de resistencia multifarmacológica se
realizaron poniendo las células (2 x 10^{3}, 1 x 10^{4}, o 5 x
10^{4} células/pocillo) en placas de microtitulación de 96
pocillos y exponiéndolas a un intervalo de concentración de
doxorrubicina (50 nM-10 \muM) en presencia o
ausencia de compuestos modificadores de la resistencia
multifarmacológica ("inhibidores de la MDR") de esta invención
(1, 2,5 o 10 \muM) como está descrito en Ford et al.,
Cancer Res., Vol. 50, 1748-1756 (1990).
Después de cultivo durante 3 días, se cuantificó la viabilidad de
las células usando colorantes MTT (Mossman) o XTT para evaluar la
función mitocondrial. Todas las determinaciones se hicieron en
replicados de 4 u 8. Véase también Mossman T., J. Immunol.
Methods, Vol. 65, 55-63 (1983).
Los resultados se determinaron por comparación
de la IC_{50} de la doxorrubicina (Dox) sola con la IC_{50} de
la doxorrubicina + inhibidor de la MDR. Se calculó la relación MDR
(IC_{50} de Dox/IC_{50} de Dox + inhibidor) y el valor entero
se usó para la comparación de las potencias de los compuestos.
En todos los ensayos, los compuestos según esta
invención se ensayaron en cuanto a su actividad antiproliferativa o
citotóxica intrínseca. Los resultados se resumen en la Tabla 1 que
sigue. Como se demuestra en la Tabla 1, los compuestos generalmente
causaron <10% de citotoxicidad en concentraciones 10 \muM o
superior. En la Tabla 1, "NT" indica que el compuesto no se ha
ensayado a la concentración respectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar que los compuestos de esta
invención son efectivos para invertir la MDR mediada por la MRP, en
adición a la MDR mediada por la glucoproteína P, se ensayó la
inhibición en una línea de células que no expresan la glucoproteína
P.
Se pusieron células HL60/ADR en placas de
microtitulación de 96 pocillos (4 x 10^{4} células/pocillo). Se
expusieron entonces las células a diferentes concentraciones de
doxorrubicina (50 nM a 10 \muM) en presencia o ausencia de
diferentes compuestos de esta invención a diferentes concentraciones
(0,5 - 10 \muM). Después de cultivar las células durante 3 días,
se cuantificó su viabilidad usando el método del colorante XTT para
evaluar la función mitocondrial. Los resultados se expresaron como
una relación de la IC_{50} de la doxorrubicina sola a la
IC_{50} de la doxorrubicina + inhibidor de la MDR. Los valores de
IC_{50} se expresaron en nM. En todos los ensayos, se determinó
también la actividad antiproliferativa o citotóxica intrínseca de
los inhibidores de la MDR para las células HL60/ADR. Los resultados
de este ensayo se indican en la Tabla 2 que sigue:
Aunque se han descrito una serie de
realizaciones de esta invención, es obvio que las construcciones
básicas de la misma pueden ser alteradas para proporcionar otras
realizaciones que utilizan los productos, procedimientos y métodos
de esta invención. Por tanto, se podrá apreciar que el alcance de
esta invención tiene que ser definido por las reivindicaciones
adjuntas, más que por las realizaciones específicas que se han
presentado a modo de ejemplo.
Claims (7)
1. Un compuesto de la fórmula (II') o
(III'):
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- \quad
- Y es O o N; donde:
- \quad
- cuando Y es O, entonces R_{1} es un par aislado y R_{2} se selecciona del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado;
- \quad
- cuando Y es N, entonces R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ar, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alquenilo o alquinilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; o R_{1} y R_{2} se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina y piperazina;
- \quad
- Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo;
- \quad
- donde dicho Ar puede contener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, O-[alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado], halógeno, SO_{3}H y NR_{3}R_{4};
- \quad
- donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado, hidrógeno y bencilo; o donde R_{3} y R_{4} se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;
- \quad
- J es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquenilo (C_{3}-C_{6}) lineal o ramificado; y
- \quad
- w es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula (II') o (III')
según la reivindicación 1,
en el que:
- \quad
- Y es O; donde:
- \quad
- cuando Y es O, entonces R_{1} es un par aislado y R_{2} se selecciona del grupo que consiste en Ar;
- \quad
- cuando Y es N, entonces R_{1} y R_{2} se seleccionan del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y Ar; o R_{1} y R_{2} se consideran juntos para formar un anillo heterocíclico de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, y piperazina;
- \quad
- Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, benciloxi, 4-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, morfolino, piperidina, 4-piperidinilfenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-hidroxipiridilo, 5-hidroxiquinolilo, 4-isopropilanilina, 4-terc-butilanilina, 4-trifluoroanilina, 4-morfolinoanilina y ácido 4-aminofenilsulfónico; y
- \quad
- w es 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
- \quad
- 2-(1,3-dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato de 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo;
- \quad
- 2-(1,3-dimetil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido)-3-fenil-propanoato de 3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-propil)-propilo;
- \quad
- N-metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il-propil)-butilo); y
- \quad
- N-metil-2-feniletilamino-1,2-dicarboxilato de 1-(3,4,5-trimetoxifenilo) y 2-(3-piridin-3-il-1-(2-piridin-3-il-etil)-propilo);
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
4. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente, adyuvante
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 4, que contiene además un agente
quimioterapéutico.
6. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 4 o 5, que contiene además un quimiosensibilizador,
distinto del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3.
7. Un procedimiento para la síntesis de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas
de:
- (a)
- esterificar un aminoácido protegido de la fórmula (X) con un alcohol de la fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar un intermedio de la fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- desproteger el grupo protector de amino del intermedio de la fórmula (XII) para dar un aminoéster de la fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
- y
\newpage
- (c)
- acilar el grupo amino libre del compuesto de la fórmula (XIII) con un haluro de acilo de la fórmula (XIV):
- o uno de sus derivados activados;
donde K es -CH_{2}Ar, m es O y B y D son ambos
-CH_{2}(CH_{2})_{w}CH_{2}Ar o son ambos
-CH_{2}OCH_{2}Ar.
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