CZ292531B6 - Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiva na jejich bázi - Google Patents
Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiva na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292531B6 CZ292531B6 CZ19981809A CZ180998A CZ292531B6 CZ 292531 B6 CZ292531 B6 CZ 292531B6 CZ 19981809 A CZ19981809 A CZ 19981809A CZ 180998 A CZ180998 A CZ 180998A CZ 292531 B6 CZ292531 B6 CZ 292531B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- decyloxy
- carbon atoms
- acid
- sulfur
- Prior art date
Links
- -1 Lipid derivatives of phosphonocarboxylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N hydroxycarbonylphosphonic acid Natural products OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000007294 immune system cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(O)=O Chemical compound OC(=O)P(O)=O PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NACCRURHJSSVTI-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C(=O)O)P(=O)O Chemical compound C(CC)OC(C(=O)O)P(=O)O NACCRURHJSSVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEIABOCYUGFDM-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC RSEIABOCYUGFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical class ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 101100020663 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ppm-1 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZKOYPALUOBOGR-UHFFFAOYSA-N 1-(12-phenyldodecylsulfanyl)propan-1-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCCCCCCCCCCSC(CC)O IZKOYPALUOBOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecylbenzene Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylbenzene Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=CC=C1 RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexane-1-thiol Chemical compound SCCCCCCC1=CC=CC=C1 KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LWZQLBXOFWXZJM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCC LWZQLBXOFWXZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIEIBQTYEBTGMC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)OC(CCSCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCC(C)OCCCCCCCCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)OC(CCSCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCC(C)OCCCCCCCCCC)CCCCC KIEIBQTYEBTGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNGXCLZTDMAMU-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C=C(C=CC=1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCC Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCC ZHNGXCLZTDMAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFNJCHKTVCRRV-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C=C(C=CC=1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCC Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCC SXFNJCHKTVCRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFRFKOLBDSGMD-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)(C)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)(C)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC OVFRFKOLBDSGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APONYJOQJQMWHK-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC APONYJOQJQMWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRRBJIZBCCLJU-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC PYRRBJIZBCCLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRJUWKLPJBHHT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC BVRJUWKLPJBHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVGFKDORQVANV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC NUVGFKDORQVANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCNKNSACSCKND-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC WYCNKNSACSCKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXOBZNHAZBXJZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC YGXOBZNHAZBXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQTTWNYWDYHMP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCCCC BZQTTWNYWDYHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQZOICBEFOMBOW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC MQZOICBEFOMBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJYLIDJKGWFAL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCC BZJYLIDJKGWFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBIQBPPBKNEYIN-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC Chemical compound C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC OBIQBPPBKNEYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXLLMYHCSVPHC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC Chemical compound C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC LTXLLMYHCSVPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDRFGOIBIPMQY-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC STDRFGOIBIPMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKQGZBPSAABCC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCC IGKQGZBPSAABCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVAOHWEDWNSSL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC CAVAOHWEDWNSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFGFGCYCGBJKV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC ZMFGFGCYCGBJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPBAQGNNQZNQX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC ZOPBAQGNNQZNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVCPHLZZVMAKK-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC OAVCPHLZZVMAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBORLHQLXLLAIY-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1CCCCCC1 Chemical compound CCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1CCCCCC1 HBORLHQLXLLAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWPXOMDQFUFCT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO GLWPXOMDQFUFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRIEICQPOSLTD-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCOC(CCC)C(CSC(C(O)=O)(OCCC)P(O)=O)C1CCCCC1 Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CCC)C(CSC(C(O)=O)(OCCC)P(O)=O)C1CCCCC1 NIRIEICQPOSLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHFHECENDCHBQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(C(O)=O)P(O)=O Chemical compound CCCCCCOC(C(O)=O)P(O)=O ZJHFHECENDCHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZELGABBFWXLTG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC ZZELGABBFWXLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJUAMBULCNESK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC HVJUAMBULCNESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KOPUQSJVGAAOCJ-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OC=O Chemical compound OP(=O)OC=O KOPUQSJVGAAOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N OP(Cl)=O Chemical compound OP(Cl)=O GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUVZGGFEUDEBY-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)C(C(=O)O)C.P(=O)(O)(O)CC(=O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)C(C(=O)O)C.P(=O)(O)(O)CC(=O)O XYUVZGGFEUDEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQUVLQLWUVRRK-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O PZQUVLQLWUVRRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N [hexadecoxy(hydroxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)C(O)=O PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YIPLQBBUGYYMNG-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl formate Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC=O YIPLQBBUGYYMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- BGASRLNHTSXAIR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilyloxyphosphonoyloxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)O[Si](C)(C)C BGASRLNHTSXAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich použití pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění imunitního systému nebo nádorových, zánětlivých, virových nebo retrovirových onemocnění.ŕ
Description
Vynález se týká fosfolipidických derivátů fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiv na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Terapie zhoubných novotvarů (karcinomů, sarkomů, hematologických novotvarů), zánětlivých onemocnění nebo onemocnění imunitního systému, jakož i onemocnění vyvolaných viry nebo retroviry, jako například AIDS, ARS (AIDS related complex), cytomegalických nebo herpetických infekcí nebo hepatitidy, je vedle nedostatečné účinnosti použitých terapeutických účinných látek často spojena také s jejich extrémními vedlejšími účinky. Tento efekt je vysvětlitelný příliš malou selektivitou in vivo popř. omezenou terapeutickou šíří použitých farmakologicky aktivních látek. Výhodné farmakologické vlastnosti in vitro farmakologicky aktivních látek nejsou vždy přenositelné na poměry in vivo.
Dlouho již se proto dělají pokusy připravit pomocí modifikací chemické struktury farmakologicky aktivních látek nové látky, mající zlepšené vlastnosti pokud jde o terapeutickou šíři. Dále se často vyvíjí nové farmaceutické lékové formy s cílem dopravit aktivní látky cíleně na místo jejich účinku, na kterém mají rozvinout svůj terapeutický účinek. Přitom je třeba zamezit nežádoucí interakci se zdravými buňkami. V případě nádorových buněk, které mají odpovídající povrchové antigeny, se připravují protilátky, které tyto speciální antigeny rozpoznají a tak se cíleně vážou na rakovinné buňky. Protilátky jsou vhodnými toxiny modifikovány tak, že po navázání na rakovinnou buňku se toxin uvolňuje a zabíjí rakovinou buňku. Jiná alternativa zlepšení terapeutické šíře spočívá v tom, že se nepatrnou modifikací farmakologicky aktivní látky, například vytvořením kyselých nebo zásaditých solí nebo vytvořením farmakologicky zastupitelných esterů (například esterů mastných kyselin, J. Pharm. Sci. 79, 531 (1990)), mění fyzikální vlastnosti základní aktivní látky. Tyto nepatrně chemicky modifikované sloučeniny se označují také jako „proléčiva“, neboť při styku s tělesnými tekutinami nebo v játrech (prvotní metabolizmus) se téměř bezprostředně přeměňují v terapeuticky aktivní činidlo.
Pro zlepšení katabolické stability byly nukleosidy, jako např. ara-C a ara-A, chemicky vázány na fosfolipidy. Příslušné deriváty vykazují menší toxicitu a vyšší stabilitu in vivo ve srovnání s nemodifikovanými nukleosidy. Absorpce a penetrace do buněk tím nebyly téměř ovlivněny (J.med. Chem. 32, 367 (1989) Cancer Res. 37, 1640 (1977) a 41, 2707 (1981)). Další fosfolipidické deriváty nukleosidů jsou známy například z následující literatury.
V J. Bio. Chem. 265, 6112 (1990) je popsána výroba a použití liponukleotidů jako antivirových léčiv. Zkoušeny a syntetizovány však byly jen dimyristoylfosfatidylový a diopalmitoylfosfatidylový zbytek, spojené svou strukturou mastné kyseliny se známými nukleosidy, jako AZT a ddC.
V J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) jsou popsány nukleosidové konjugáty thioeterlipidenu s cytidinfosfátem, které vykazují protinádorový účinek a mohly by najít využití v onkologii.
V Chem. Pharm. Bull 36, 209, (1988) jsou popsány 5-(3-SN-fosfatidyl)nukleosid aprolileukemickou aktivitou, jakož i jejich enzymatická syntéza z příslušných nukleosidů afosfocholinu, v současnosti k fosfolipáze D s účinkem transferázy.
Enzymatická syntéza liponukleotidů je popsána mj. rovněž vTetrahedron Lett. 28. 199 (1987) a Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).
-1 CZ 292531 B6
Ve Wo 94/13324 jsou popsány orálně použitelné účinné látky s 1—0—alkyl—, 1-0-acyl1-19 acyl- a l-S-alkyl-sn-glkycero-3-fosfáty jako nosiči lipidů.
Přihláška EP 418814 jakož i J. Med. Chem. 34, 1912 (1991) popisují izoprenoidfosfinylformiáty 5 jako inhibitory syntetázy sqalenu.
VBiochem. Biophys. Res. Commun 171. 458 (1990) je na palmitylfofonoformiátu popsán lipidický konjugát antiretrovirového foscemeru, a v J. Med. Chem. 20, 660 (1977) je ukázána anti-HIV aktivita hexyloxyhydroxyfosfinyl octové kyseliny.
Je obecně velmi prospěšné nalézt efektní cestu, jak dopravit terapeutické koncentrace léčiva do příslušných cílových orgánů popř. cílových buněk, v případě AIDS např. do buněk imunitního systému a lymfatického systému, které jsou hlavním rezervoárem replikací viru.
PFA (Phoshonoformic acid, kyselina fosfonooctová) ukazují dobrou antivirální aktivitu proti infekci HSV 1 a 2, chřipce, HBV, VZV, EBV a retroviru.
PFA/PAA ajejich deriváty představují podle okolností efektivní altemativu/doplněk knukleosidům, neboť s dostatečnou selektivitou potlačují široké spektrum DNA- a RNA-polymeráz 20 jakož i RT retrovirů. PFA a PAA samotné vykazují na základě své podobnosti pyrofosfátům toxicitu, danou akumulací v kostech.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin obecného vzorce I
Cykl
HC
R2
O --- p --/ \
O OH
(I), kde
R1 představuje přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený dvojmocný uhlovodíkový řetězec se 4 až 16 atomy uhlíku, v němž je popřípadě jeden z atomů uhlíku v poloze 3 nebo vzdálenější poloze nahrazen heteroatomem zvoleným z kyslíku, dusíku nebo síry,
R2 představuje atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 20 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, 40 neopentyl, thexyl nebo fenyl, zbytek cholinu, etanoliminu, kamitinu, cykloalkyl s 5 až atomy uhlíku, benzyl, nebo některou ze skupin vzorce
-2CZ 292531 B6
-(CH,)n-N
O
-CH,—
R4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu,
R5 a R6 představuje nezávisle na sobě alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a n představuje 1, 2 nebo 3,
X představuje přímou vazbu, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu,
Y představuje přímou vazbu, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfínylskupinu nebo sulfonylskupinu,
Cykl představuje cyklickou alkylskupinu skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, 15 přičemž v těchto skupinách je jeden kruhový uhlíkový atom popřípadě nahrazen dusíkem a nasycený nebo aromatický kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován alkylskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo halogenem, m představuje 0, 1,2 nebo 3, přičemž význam R1 nebo R2 může být vzájemně zaměněn, jejich tautomery, optické izomery nebo racemáty a fyziologicky snášenlivé soli anorganických 25 nebo organických zásad a proléčiva sloučenin obecného vzorce I.
Dále je předmětem vynálezu také léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden fosfolipidický derivát obecného vzorce I definovaný výše spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými a nosnými látkami.
Konečně je předmětem vynálezu také použití alespoň jednoho fosfolipidického derivátu obecného vzorce I definovaného výše pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění imunitního systému nebo nádorových, zánětlivých, virových nebo retrovirových onemocnění.
Protože sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, jsou předmětem předloženého vynálezu také veškeré opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují rovněž cenné farmakologické vlastnosti. Zejména se hodí pro terapii a profylaxi infekcí, způsobených DNA-viry jako jsou např. virus 40 herpes-simplex, virus cytomegalie, virus Papova, Zosterův virus varicely, viry hepatitidy nebo virus Epstein-Barrův nebo RNA-viry jako jsou togovirus nebo zejména retroviry jako onkologické viry HTLV-I a II, jakož i lentiviry Visna a virus oslabení lidské imunity HIV-1 a 2.
Zvlášť vhodnými se jeví sloučeniny podle vzorce I k ošetřování klinických projevů retrovirálních ' 45 HTV-infekcí u lidí, jako trvalé všeobecné lymfadenopatie (PGL), pokročilého stadia AIDS souvisejícího komplexu (ARC) a rozvinutého klinického obrazu AIDS, jakož i připojených CMV a HSV infekcí.
-3CZ 292531 B6
Pro foscarnet (trinatrium fosfonomravenčan/PFA) je v J. Infect. Dis. 172. 225 (1995) popsán antivirový/antiretrovirový účinek u HIV pacientů s CMV retinitidou.
Antivirový účinek CMV v myších je popsán v Antiviral Res. 26, 1 (1995).
Dále se podle JAMA 273, 1457 (1995) používá k ošetřování CMV-retinitidy PFA.
PFA- a PA-2',3'-didesoxy-3'-thiacytidinové konjugáty, které vykazují inhibici HIV-1-replikace, jsou uvedeny v J. Med. Chem. 37, 2216 (1994) a v J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) jsou 10 popsány acyloxyalkylestery foskametu.
Zvláště zajímavá je také přihláška US 5 194 654 popř. PCT přihláška WO 94/13682. Zde jsou popsány lipidické deriváty fosfonokarbonových kyselin a jejich použití v liposomech, kde tvoří zvláště stabilní liposomový komplex. Jádrem přihlášky jsou l-O-alkyl-sn-glycero-3-fosfbno15 karbonové kyseliny, které se zvlášť dobře zabudují do lipidické dvojvrstvy liposomů. Nárokované alkylové zbytky mohou obsahovat 2 až 24 uhlíkových atomů, nejsou však dál substituované.
Popsaná jako příklad a doložená daty pro antivirový účinek je jen sloučenina l-O-oktadecyl-snglycero-3-fosfonomravenčan (Batyl-fosfonoformiát). Tato sloučenina se ukázala při provádě20 ných výzkumech a při výrobě jako nestabilní. Na rozdíl od uvedených patentových přihlášek byla tato sloučenina použita jako čistá látka v roztoku/suspenzi, ne v liposomech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou za stejných podmínek stabilní a ukazují zřetelné výhody jak in vitro, tak také in vivo (v myši).
Lipidické estery fosfonokarbonových kyselin jsou in vitro stejně účinné jako odpovídající volné karbonové kyseliny. In vivo naproti tomu vykazují zřetelné výhody, zejména při orálním podávání Estery karbonových kyselin sloučenin podle vzorce I vykazují nepatrný rozklad dekarboxylací v kyselinách a s tím spojenou lepší biologickou použitelnost. Podávaná dávka se 30 proto může proti odpovídajícímu množství volné karbonové kyseliny ještě snížit. Dále se zlepšuje průchodnost membránami, např. při překonání stěn krevního řečiště a při pronikání buněčnou stěnou do cílové buňky. Protože ester karbonové kyseliny se in vivo musí nejprve štěpit pomocí esterázy, prodlužuje se jeho poločas rozpadu v séru.
Nárokované sloučeniny podle této přihlášky přestavují zajímavé doplnění kWO 94-13682 a US 5 194 654, přičemž v těchto přihláškách nejsou obsaženy.
Sloučeniny podle vzorce I jsou nové. Nárokované sloučeniny vykazují vedle lepší stability (jako látka a v roztoku) také lepší účinek ve srovnání se známými lipidickými deriváty.
Farmaceutické účinné látky podle vzorce I překvapivě mají ve srovnáním s farmakologicky aktivními volnými popř. nemodifikovanými látkami větší terapeutickou šíři. Zlepšují kromě toho také dobu zdržení v těle, biologickou použitelnost nebo průchodnost membránami, např. při překonání stěn krevního řečiště a při pronikání buněčnou stěnou, což je často kritický faktor 45 farmakologicky aktivních látek. Sloučeniny podle vzorce I tak slouží jako nosičový systém (Carrier) pro farmakologicky aktivní látky. Konjugáty podle vzorce I je možné s ohledem na jejich funkci pokládat za mezibuněčný Drug-Storage-, Drug-Targeting- a Drug-Delivery Systém (systém ukládání léku, zaměřování léku na cíl a dodávání léku). Účinkují tak, že se farmakologicky aktivní látka pro orální aplikaci uvolňuje intracelulámě, přičemž toto uvolnění 50 výhodným způsobem nastává nikoliv nespecificky ve všech buňkách, orgánech nebo tkáních těla, ale cíleně v těch buňkách, které obsahují určitý enzym. Zvlášť překvapující však je, štěpení nenastává již během dopravy látky tělesnými tekutinami, jako např. krví, sérem nebo lymfou, nebo játry, ale až v odpovídajících cílových buňkách. Tím způsobme se zamezí nežádoucími vylučování fosfonokarbonových kyselin ledvinami nebo štěpení konjugátu v játrech, takže 55 největší část účinné látky se dopraví k, popř. do příslušné cílové buňky. Tyto buňky jsou, jak již
-4CZ 292531 B6 bylo výše zmíněno, zejména fyziologicky nebo patofyziologicky aktivované buňky, které přicházejí v úvahu jako cílový objekt pro podávání farmakologicky aktivní látky, jako například krevní leukocyty lymfocyty, makrofágy a jiné druhy buněk imunologicky lymfatického systému. Zejména zde jde o aktivované buňky (např. makrofágy, granulocyty, lymfocyty, leukocyty, trombocyty, 5 monocyty atd.), které při onemocnění hrají patofyziologickou nebo symptomatickou roli. Kromě toho také o buňky, infikované viry, bakteriemi, houbami nebo jinými mikroorganismy.
Překvapivě bylo také zjištěno, že terapeutická šíře farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny a jejího esteru se značně zlepší, když se látka napojí na velmi specifickou lipidickou 10 nosičovou molekulu. Takto připravený konjugát slouží jako nová účinná látka pro výrobu farmaceutických podávačích forem. Celkově je výsledkem spojení zesílený účinek farmaceuticky aktivní fosfonokarbonové kyseliny in vivo, neboť prostřednictvím vzniklého Drug-DeliveryTransport-Systém (systém dodávání a dopravy léku) dochází k lokalizaci farmakologicky' účinné látky do cílových buněk a tím se zlepšuje účinnost a snášenlivost farmakologicky aktivní látky. 15 To znamená, že se sníží množství farmakologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny, kterou je třeba podávat, nebo při zachování stejného účinného množství se dosahuje zvýšeného farmakologického účinku.
Z konjugátu se farmakologicky aktivní fosfonokarbonová kyselina uvolňuje enzymatickou 20 hydrolýzou konjugátu.
Konjugáty vzorce I vykazují rozhodující výhody ve srovnání s nekonjugovanými farmakologicky aktivními fosfonokarbonovými kyselinami popř. jejich estery. Specifický, na farmakologicky aktivní látku kovalentně vázaný nosič zlepšuje biologickou použitelnost špatně resorbovaných 25 farmakologicky aktivních látek, snášenlivost potenciálně toxických účinných molekul, dobu zdržení rychle vylučovaných nebo metabolizováných léčiv a schopnost pronikání membránou (např. krevního řečiště, buněk) sloučenin, špatně procházejících membránou.
Enzymatické štěpení lipidické části in vivo nastává zpravidla nikoliv v séru, nýbrž teprve uvnitř 30 buňky. Kromě toho zlepšuje nosičový část se svou lecitinovou strukturou, která je podstatná pro nárokovaný efekt, penetraci či schopnost farmakologicky aktivní látky procházet membránou, a vykazuje depotní účinek. Kromě toho je gastrotestinální snášenlivost lipidického konjugátu mnohem lepší než čisté farmakologicky aktivní fosfonové karbonové kyseliny. Také při resorpci vykazuje lipidický konjugát lepší penetraci membránovými strukturami a tím lepší překonání 35 bariéry resorpce. Analogicky to platí pro penetraci např. stěnami krevního řečiště.
Lepší vazbou konjugátu na plazmové a tkáňové proteiny se dále zlepší rozdělení in vivo. Normální biotransformací se konjugát primárně oxiduje zthioeteru na sulfoxid, což však vzhledem k ekvipotentnímu účinku sulfoxidu ve srovnání s thioeterem nepředstavuje nevýhodu. 40 Pomalý uvolňováním farmakologicky akční fosfonokarbonové kyseliny z konjugátu se zajistí nízká, avšak delší dobu konstantní aktivní hladina látky, a tím se zlepší účinek a/nebo se zamezí toxickým vedlejším efektům. Uvolněná farmakologicky aktivní látka ve formě monofosfátu pro svou velkou hydrofílnost již ven z buňky nepenetruje.
Poločasy rozpadu farmakologicky aktivní látky jak v celém těle, tak v buňce nebo v orgánu se v důsledku delší doby zdržení konjugátu v organismu značně prodlouží. Na základě chybějící rozkladné aktivity v séru a různých orgánech je pozorována nepatrná neb žádná toxicita v kostní dřeni a orgánech. Zejména je výhodné, že konjugáty vzorce I se specificky dodávají do různých cílových orgánů, tkání nebo buněk.
Sloučeniny vzorce I je možné použít jako účinné látky pro výrobu léčiv, která je možno použít prou všechna onemocnění, u kterých je potřebná, nebo užitečná, farmakologicky aktivní hladina látky a buňkách, orgánech nebo tkáních. Důležitým předpokladem tohoto systému, označovaného jako „Drug- Storage- Delivery- Targeting“, je, že buňky, kterých se má dosáhnout, mají štěpný 55 enzym, takže v prvním kroku se váže účinná látka a návazně se přenáší přes buněčnou membránu
-5CZ 292531 B6 dovnitř buňky, přičemž štěpení účinné látky na fyziologicky aktivní fosfonokarbonové kyseliny nastává buď v podstatě současně s dopravou přes buněčnou membránu, nebo také podstatě současně s dopravou přes buněčnou membránu, nebo také později částečně uvnitř buňky.
K. vnitrobuněčnému štěpení dochází zejména v těch případech, při kterých je také štěpící enzym lokalizován uvnitř buňky.
Vhodnými cílovými buňkami jsou například buňky imunologicko- lymfatického systému (např. krevní leukocyty, monocyty, makrofágy, lymfocyty) nebo infikované buňky.
S překvapením bylo také zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I potlačují rozmnožování DNA- popř. RNA- virů ve stupni pro virus specifické DNA- popř. RNA- transkripce. Tyto látky mohou ovlivňovat množené retrovirů prostřednictvím inhibice enzymu reverzní transkriptázy (srv. Proč. Nat. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 popř. Nátuře 325, 773, 1987). Terapeuticky zvláště zajímavý je brzdicí účinek na HI-virus, původce onemocnění nedostatečností imunity AIDS. Pro léčení AIDS je nyní u AIDS pacientů povolen mj. 3'-azido 3'-desoxythymidin (DE-A 3608606). Přitom však toxické vedlejší účinky 3'-azido 3'-desoxythymidinu na kostní dřeň u asi 50 % ošetřovaných pacientů způsobují nutnost krevních transfuzí. Sloučeniny obecného vzorce I tyto nevýhody nemají. Účinkují antivirově, aniž by ve farmakologicky relevantních dávkách byly cytotoxické.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceutické přípravky mohou být použity k léčení a profylaxi výše uvedených infekcí také v kombinaci s jinými léčivy. Příklady těchto dalších prostředků obsažených v léčivech použitelných k léčení a profylaxi HlV-infekcí nebo onemocnění tuto nemoc doprovázejících jsou 3'-azido-3'-desoxythymidin, 2',3'-didesoxynukleosidy jako např. 2',3'-didesoxycytidin, 2',3'-didesoxyadenosin a 2',3'-didesoxyinosin, acyklické nukleosidy (např. Acvclovir), ne-nukleosidické RT-inhibitory, inhibitory proteázy jako např. inviráza, interferony jako např. Interferon a,P,x,cytokiny a interleukiny (např. Interleukin 16), chemokinyjako např. ΜΙΡΙα, ΜΙΡΙβ, CC1, inhibitory renálního vylučováníjako např. Probenidin, inhibitory transportu nukleosidů jako např. Dipyridamol., jakož i imunomodulátory jako např. Interleukin II nebo stimulační faktory jako např. faktory, stimulující granulocytové makrofágové kolonie (GN-CSF), faktory stimulující granulocytové kolonie (G-CSF, Neutropoetin), Thrombopoetin a faktory podobné thrombopoetinu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jiné léčivo je možné podávat vždy jednotlivě, současně popř. v jediném nebo ve dvou oddělených přípravcích, nebo v různé době, takže se dosáhne synergického efektu.
Jako možné soli sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu především soli karboxylové afosfonátové skupiny a alkalických kovů, alkalických zemin a amonia. Jako soli alkalických kovů jsou výhodné soli lithia, sodíku a draslíku. Jako soli alkalických zemin přicházejí v úvahu zejména soli hořčíku a vápníku. Amoniovými solemi se podle vynálezu rozumí soli, které obsahují amoniový iont, který může být až čtyřnásobně substituován alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo arylovými zbytky, s výhodou benzylovými zbytky. Substituenty přitom mohou být stejné nebo různé.
Ve vzorci I znamená R1 s výhodou přímý nasycený alkylový řetězec s právě 5 až 12 uhlíkovými atomy. Cykl představuje s výhodou cyklohexylový nebo cyklopentylový zbytek popř. fenyl, popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem nebo halogenem. X a Y jsou nezávisle na sobě s výhodou síra, sulfinyl, sulfonyl, kyslík nebo valenční čárka. Zvlášť výhodně je X síra a Y je kyslík. Zbytek R'-Cykl stojí s výhodou v 3-poloze základu C3 a zbytek Cykl je popřípadě substituován t-butylem nebo Cl. R'-Cykl znamená nej výhodněji fenylhexyl nebo cyklohexylhexyl. Výhodné alkylové zbytky pro R2 jsou přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené alkylové řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy. Zvlášť výhodné alkylové řetězce pro R2 jsou nonyl-, decyl-, undecyl- nebo dodecyl- skupiny.
-6CZ 292531 B6
Zvlášť výhodné připojené fosfonokarbonové kyseliny v nárokovaných konjugátech obecného vzorce I jsou:
kyselina fosfonomravenčí kyselina fosfonooctová kyselina fosfonopropionová.
Výhodné estery kyseliny fosfonomravenčí, fosfonooctové a fosfonopropionové jsou metylester. etylester a propylester, butylester, t-butylester a benzylester.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vytvořeny tak, že
1) sloučenina obecného vzorce II, h2c---XR-l
I
HC---YR
I
H2COH kde R1, R2 a n mají uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,
O // (CH2)m-C
OR.
(II), (ΠΙ), kde R3 má výše uvedený význam a R3 představuje s výhodou Cj-Ce alkylový zbxtek, se v přítomnosti popřípadě substituovaného chloridu arylsulfonové kyseliny v organické bázi, popř. v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle, nechá reagovat s inertním organickým 20 rozpouštědlem a návazně se ester karbonové kyseliny alkalickým zmýdelněním převede na derivát vzorce I popř. na jeho fyziologicky snášenlivou sůl, nebo
2) se vytvoří směsný anhydrid ze sloučeniny vzorce III a chloridu alkyl- nebo aryl-sulfonové kyseliny, a v přítomnosti báze v inertním organickém rozpouštědle popř. přímo v bázi se uvede do reakce s alkoholem vzorce II a návazně se ester karbonové kyseliny popřípadě zmýdelní, nebo
3) fosfonokarbonové kyselina vzorce III, ve které R3 je vodík, se nechá reagovat s alkoholem vzorce II v přítomnosti báze a popřípadě substituovaného chloridu arylsulfonové kyseliny, a podle potřeby se převede na fyziologicky snášenlivou sůl nebo ester, ' 35 nebo
4) směsný anhydrid ze sloučeniny vzorce III, ve které R3 je vodík, a chlorid alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny se v přítomnosti báze, popř. v inertním organickém rozpouštědle, uvede do reakce s alkoholem vzorce II, a konjugát se popřípadě převede na fyziologicky snášenlivou sůl, nebo
5) dichloridy fosfonových kyselin obecného vzorce IV
Cl
O = P’
Cl o
// (CH2)m-C
OR3 (IV), které je možno získat podle Bhongla aj. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987) z bis-trimethylsilylesteru fosfonové kyseliny navazující rekcí s oxalylchloridem, nechají reagovat s alkoholem 10 obecného vzorce II v přítomnosti báze v molámím poměru 1:1, nebo
6) sloučenina vzorce III se pomocí oxalylchloridu, jak je popsáno v Tetrahedron Letters 33, 15 7473 (1992), převede na odpovídající dichlorid fosfonové kyseliny vzorce IV, který se návazně nechá reagovat s alkoholem vzorce II v přítomnosti báze v molámím poměru 1:1. Monochlorid fosfonové kyseliny vznikající jako meziprodukt se zmýdelní na poloester a ester karbonové kyseliny se alkalickým zmýdelněním převede na derivát vzorce I popř. jeho fyziologicky snášenlivou sůl.
Výroba sloučenin obecného vzorce lije popsána v příkladech v EP 545 966.
Léčiva obsahující sloučeniny vzorce I pro léčení např. virových infekcí mohou být aplikována v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Přitom přicházejí v úvahu obvyklé 25 aplikační formy, jako tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky nebo suspenze. Jako injekční médium přichází k použití s výhodou voda, která obsahuje přísady, obvyklé pro injekční roztoky, jako stabilizátor, činidla zprostředkující rozpouštění a pufr. Tyto přísady jsou například vínanový nebo citrátový pufr, etanol, komplexotvomé činidlo, jako kyselina etylendiamintetraoctová a její netoxické soli, vysokomolekulámí polymery, jako kapalný polyetylenoxid k regulaci viskozity.
Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a jsou s výhodou plněny do ampulí. Pevné nosiče jsou například škrob, laktóza, mannit, metylcelulóza, talek, vysokodisperzní kyselina křemičitá, vysokomolekulámí mastné kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan draselný, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulámí 35 polymery, jako polyetylenglykol, atd. Pro orální aplikace vhodné přísady mohou obsahovat podle přání příchuti a sladidla.
Dávkování může záviset na různých faktorech, jako způsob aplikace, druh, stačí a individuální stav. Sloučeniny podle vynálezu se aplikuje obvykle v množstvích 0,1 až 100 mg, s výhodou 40 0,2 až 80 mg na den a kg tělesné hmotnosti. Výhodné je rozdělit denní dávku na 2 až 5 aplikací, přičemž při každé aplikaci se podávají 1 až 2 tablety s obsahem účinné látky 0,5 až 500 mg. Tablety mohou být také retardovány, čímž se počet aplikací za den sníží na 1 až 3. Obsah účinné látky v retardovaných tabletách může být 2 až 1000 mg. Účinná látka může být podávána také trvalou infuzí, přičemž obvykle stačí množství 5 až 5000 mg za den.
-8CZ 292531 B6
Ve smyslu předloženého vynálezu kromě sloučenin uvedených v příkladech a kombinací všech v nárocích vyjmenovaných významů substituentů přicházejí v úvahu následující sloučeniny podle vzorce I.
1) kyselina ((3-(4-chlorfenylhexyl merkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí
2) propyl ester kyseliny ((3-(6-cyklohexylhexyl merkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí
3) kyselina (3-(fenyl)oxy-hexylmerkapto-2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
4) kyselina (3-(fenyl)heptylmerkapto-2-decyloy)-propoxy-hydroxyfbsfmyl mravenčí
5) pentyl ester kyseliny ((3-(6-cyklohexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí
6) kyselina (3-(m-etylfenyl)decylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfínyl mravenčí
7) kyselina (3-(p-tercbutyl fenyl)oktylmerkapto-2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfmyl mravenčí
8) kyselina (3-(cyklohexyl)heptylmerkapto 2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
9) kyselina (3-(cyklopentyl)nonylmerkapto 2-decyloxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
10) kyselina (3-(cykloheptyl)oktylmerkapto 2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
11) kyselina (3-(cyklohexyl)oxy-pentylmerkapto-2-decyloxy) (3-(cyklohexyl)oxy-pentylmerkapto-2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
12) kyselina (3-(cyklohexyl)merkapto-pentylmerkapto-2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfmyl mravenčí
13) kyselina (3-(fenyl)undecylmerkapto 2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
14) kyselina (3-dodecylmerkapto 2-(fenyl) hexylmerkapto)propoxy-hydroxyfosfinyl mravenčí
15) kyselina (3-decyloxy-2-(cyklohexyl)-hexylmerkapto)propoxy-hydroxyfosfmyl mravenčí
16) kyselina (3-(/>-chlorfenyl)hexylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
17) kyselina (3-(p-terbutylfenyl)oxy-oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
18) benzyl ester kyseliny ((3-(6-cyklohexylmerkapto)-2-decyloxy}-propoxy)-hydroxyfosfmyl mravenčí
19) kyselina (3-(fenyl)-heptylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
20) kyselina (3-(p-chlorfenyl)oxy-pentylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
21) kyselina (3-{m-etylfenyl)decylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
-9CZ 292531 B6
22) kysel ina (3-(p-/erc.-butyIfenyl)oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfiny 1 octová
23) kyselina (3-(cyklohexyl)heptylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
24) kyselina (3-(cyklopentyl)nonylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
25) ky selina (3-(cykloheptyi)oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
26) kyselina (3-(cyklohexyl)oxy-pentylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
27) kyselina (3-(cyklohexyl)merkapto-pentylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
28) ky selina (3-(fenyl)undecylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
29) ky selina (3-dodecylmerkapto-2-(fenyl)hexylmerkapto)propoxy-hydroxyfosfínyl octová
30) ky selina (3-decyloxy-2-(cyklohexyl)hexylmerkapto)propoxy-hydroxyfosfinyl octová
31) kyselina (3-(p-chlorfenyl)hexylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
32) kyselina (3-(p-rerc.-butylfenyl)oxy-oktylmerkapto-2-decyloxy propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
33) ky selina (3-(fenyl)oxy-hexylmerkapto-2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
34) kyselina (3-(fenyl)-heptylmerkapto-2-decyloxy)-propoxy-hydroxyfosfínyl propionový
35) kyselina (3-(p-chlorfenyl)oxy-pentylmerkapto~2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
36) kyselina (3-(m-etylfenyl)decylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
37) kyselina (3-(p-/erc.-butylfenyl)oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
38) kyselina (3-(cyklohexyl)heptylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfmyl propionová
39) ky selina (3-(cyklopentyl)nonylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
40) ky selina (3-(cykloheptyl)oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
41) ky selina (3-(cykloheptyl)oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfmyl propionová
42) kyselina (3-(cyklohexyl)merkapto-pentylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
43) ky selina (3-(fenyl)undecylmerkapto-2-decyloxy)propoxy-hydroxyfosfinyl propionová
44) kyselina (3-dodecylmerkapto-2-(fenyl)hexylmerkaptopropoxy-fosfmyl propionová
45) kyselina (3-decyloxy-2-(cyklohexyl)hexylmerkaptopropoxy-hydroxyfosfinyl propionová
-10CZ 292531 B6
46) izobutylester kyseliny ((3-(6-cyklohexyl hexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl-mravenčí
47) etylester kyseliny ((3-(6“fenylhexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí
48) propylester kyseliny (((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí
49) r-butylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí
50) 2-dimetylamino)etylester kyseliny ((3-(6-fenylhexyl merkapto-2-decyloxy)-propoxy}hydroxyfosfinyl mravenčí
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dvojsodná sůl kyseliny R,,S-((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxvfosfínylmravenčí 1 (Ph6S10OP-PFA)
6-fenyl-l-hexanthiol 13
Pod dusíkem bylo přidáno 15,0 g (62,2 mmol) l-brom-6-fenyl-hexanu (popsáno ve zveřejněné mezinárodní přihlášce PCT-EP95/04413) rozpuštěného ve 40 ml etanolu k roztoku 7,10 g (93,4 mmol) thiomočoviny ve 30 ml etanolu. Po 7 h udržování na teplotě refluxu bylo necháno zchladnout na teplotu okolí, bylo přisazeno 33 ml koncentrovaného amoniaku a bylo ohříváno 4 h pod refluxem. Návazně bylo okyseleno 15 ml koncentrované HC1 na pH 1. Bylo extrahováno třikrát vždy 200 ml éteru, promyto vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeno pomocí síranu hořečnatého a vakuově zbaveno rozpouštědla. Zbytek byl převeden do dichlormethanu, pevná látka odsáta, promyta dichlormethan a filtrát byl vakuově odpařen. 9,80 g (82 %) 13 ve formě bezbarvého oleje.
Á,5-2-decyloxy-3-(6-fenylhexylmerkapto)-l-propyl-benzoát 14
Pod dusíkovou atmosféru bylo předloženo 9,60 g (498,4 mmol) 13 a 6,80 (49,4 mmol) uhličitanu draselného ve 100 ml metyletylketonu, bylo mícháno 15 min. a přidáno 19,7 g (49,4 mmol) 3-brom-2-decylocy-l-propyl-benzoátu 12 (EP 545 966) a jeden krystal jodidu draselného. Po přidání 5 ml dimetylformamidu bylo 48 h mícháno při teplotě okolí. Bylo odsáto z uhličitanu draselného, sraženina byla vyprána heptanem a filtrát byl vakuově zahuštěn. Zbytek byl převeden do vody, extrahován heptanem a organická fáze byla vybrána 0,5 N NaOH, neutralizována vodou, vysušena pomocí síranu hořečnatého a odpařena. Bylo získáno 25,6 (100 %) 14, který byl použit bez dalšího čištění k syntéze 15.
7?,S-2-decyloxy-3-(6-fenylhexylmerkapto)-l-propanol 15
Pod dusíkem byla míchána směs 25,5 g (49,7 mmol) 14, 30 ml etanolu a 12 ml (60,0 mmol) 5 N NaOH celkem 48 h při teplotě okolí. Bylo vakuově odpařeno, převedeno do vody, extrahováno dichlormethanem, vypráno 1 N NaOH, vodou, vysušeno síranem hořečnatým a vakuově zbaveno rozpouštědla. Bylo získáno 18,9 g (93 %) surového produktu. Čištění se provádělo mžikovou chromatografií na silikagelu (nosná látka heptan/ester kyseliny octové 7:1), přičemž bylo izolováno 12,8 g (63 %) 15 ve formě bezbarvého oleje.
-11 CZ 292531 B6
Metylester kyseliny dichlorfosfinylmravenčí 16
Pod dusíkem bylo rozpuštěno 28,2 g (99,2 mmol) metylesteru kyseliny di-(trimetylsilyloxy)hydroxyfosfinylmravenčí (Syntetic Commun. 17, 1071 (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473) ve 150 ml dichlormethanu s 5 kapkami dimethylformamidu a při 0 °C bylo přikapáváno během asi 30 min 37,8 g (0,0297 mol) oxalylchloridu. Po 2 h míchání při teplotě prostředí byla směs vakuově zbavena rozpouštědla a ve vysokém vakuu bylo vydestilováno 12.1 g (69 %) 16. teplota varu 42 až 45 °C 0/0,19 Pa.
RS-metylester kyseliny ((3-(6-fenylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfmylmravenčí 17 (příklad 12,21)
Pod dusíkovou atmosférou bylo rozpuštěno 1,50 g (8,48 mmol) metylesteru kyseliny dichlorfosfínylmravenčí 16 v 15 ml dichloretanu a ochlazeno na 5 °C. V průběhu 15 min. se přikapávala směs 3,50 g (8,48 mmol) RS-^-Decyloxy-S-íó-fenylhexylmerkaptoj-l-propanolu 15 a 900 mg (8,48 mmol) trietylaminu rozpuštěného ve 20 ml dichlormetanu, přičemž teplota stoupla na 10 °C. Po 30 min. při 10 °C byla směs ještě 3 h míchána při teplotě okolí, načež byla vlita do roztoku 7,85 ml 1 N NaOH a 200 ml vody s ledem. Směs byla dvakrát extrahována vždy 100 ml dichlormethanu, spojené organické fáze byly promyty vodou a vysušeny pomocí síranu hořečnatého. Po vakuovém odstranění rozpouštědla bylo získáno 4,3 g (95 %) oleje, který byl vyčištěn mžikovou chromatografií na silikagelu. Po eluování nepoužitého 15(1.35 g, nosný prostředek ester kyseliny octové) bylo poskytlo vyvolání dichlormethanem/methanolem 100 celkem 2,52 g (56 %) 17 (Příklad 21) ve formě bezbarvého oleje.
Pod dusíkem byla předložena směs 2,50 g (4,71 mmol) 17, 20 mol etanolu a 20 ml tetrahydrofuranu s 4,7 ml (14,1 mmol) 3 N NaOH. Směs byla míchána 2 h při teplotě okolí, rozpouštědlo bylo odtaženo pomocí rotační odparky, směs byla převedena do 250 ml vody a dvakrát extrahována vždy 50 ml t-butylmetyleteru. Vodná fáze byla pomocí 1 N HC1 uvedena na pH 8,5 a zbavena vody vymrazením, 2,3 g (87 %) 1, teplota tavení 212 až 214 °C.
Příklad 2
Dvoj sodná sůl kyselin R,S-((3-{ 12-fenyldodecylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydrofosfinylmravenčí 1 (Phl2S10OP-PFA)
12-fenyl-l-dodekathiol 18
Jako v popisu 13 (příklad 1) bylo 15,0 g (46,1 mmol) l-brom-12-fenyl-dodekanu zreagováno s 5,3 g (69,2 mmol) thiomočoviny. 11,1 g (87 %). 18.
7?,5'-decyloxy-3-(12-fenyldodecylthio)-propyl-benzoát 19
10,8 g (38,8 mmol) 18 a 15,3 g (38,8 mmol) 12 poskytlo 20,0 g (92 %) 19.
RS-decyloxy-S-í 12-fenyldodecylthio)-l -propanol 20
Hydrolýza 4,40 g (7,37 mmol) 19 pomocí 3,0 ml (15 mmol) 5 N NaOH poskytla 3,08 g (85%) 20 ve formě bezbarvého oleje.
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,90 g (9,95 mmol) 16 a 4,90 g (9,95 mmol) RS-^-decyloxy-J(12-fenyldodecylmerkapto)-l-propanolu 20 získáno 3,39 g (52 %) metylesteru kyseliny R,S-((3-(12-fenyldodecylmerkapto)-2-decyloxy)-propanoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí
-12CZ 292531 B6 (příklad 12,22) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 2,90 g (94 %) produktu 2 s teplotou tání 224 °C.
Příklad 3
Dvojsodná sůl kyseliny R,5-((3-( 10-fenyldecylmerkapto)-2-decvloxy)-propoxy}-hydroxyfosfinylmravenčí 3 (Ph 1 OS 1OOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,92 g (6,29 mmol) 7?,5-2-decyloxy-3(10-fenyldecylmerkapto)-l-propanolu získáno 0,85 g (23 %) metylesteru kyseliny R,5-((3-(10fenyIdecylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12,23) ve formě bezbarvé pryskyřice. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 0,71 g (79 %) produktu 3 s teplou tání 219 až 220 °C.
Příklad 4
Dvojsodná sůl kyseliny J?,5-((3-(5-(4-chlorfenyl)-pentylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)hydroxyfosfinyl mravenčí 4 (ClPh5S10OP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g 16 a 2,70 g (6,20 mmol) 7?,5-2-decyloxy-3-(5-(4-chlorfenyl)-pentylmerkapto)-l-propanolu získáno 3,30 g (97 %) metylesteru kyseliny R,5-((3-(5-(4chlorfenyl)-pentylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12,24) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním 2,80 g esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 2,90 g (96 %) produktu 4 s teplotou tání 170 až 172 °C.
Příklad 5
Dvojsodná sůl kyseliny R,5-((3-( 10-(4-Z-butylfenoxy)decylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)hydroxyfosfinyl mravenčí 5 (tBuPhOl OS 1 OOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,20 mmol) 16 a 3,34 g (6,20 mmol) J?,5-2-decyloxy-3(5-(4-/-butylfenoxy)-decylmerkapto)-l-propanolu získáno 1,92 g (58 %) metylesteru kyseliny J?,5-((3-(5-(4-/-butylfenoxy)-decylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.25) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,90 g (95 %) produktu 5.
Příklad 6
Dvojsodná sůl kyseliny J?,5-((3-(5-cyklohexylpentylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)hydroxyfosfinylmravenčí 6 (CH5S1 OOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,20 mmol) 16 a 2,48 g (6,20 mmol) R5-2-decyloxy-3(5-cyklohexylpentylmerkapto)-l-propanolu získáno 2,60 g (81%) metylesteru kyseliny R, 5-((3(5-cyklohexylpentylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.26) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelnění s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,50 g (92 %) produktu 6 s teplotou tání 217 až 219 °C.
-13 CZ 292531 B6
Příklad Ί
Dvoj sodná sůl kyseliny Tí, 5-((3-( 6-cyklohexylhexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí 7 (CH5S1 OOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1.30 g (7,30 mmol) 16 a 3,00 g (7,30 mmol) 7í,5-2-decyloxy-3(6-cyklohexylhexylmerkapto)-l-propanolu získáno 2,80 g (72 %) metylesteru kyseliny 7?,5-((3(6-cyklohexylhexylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12,27) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněnim 2,02 g tohoto esteru s louhem sodným (analogicky ío příkladu 1) bylo získáno 2,00 g (93 %) produktu 7 s teplotou tání 199 až 202 °C.
Příklad 8
Dvojsodná sůl kyseliny R,5-((3-( 12-cyklohexyl dodecyl merkapto)-2-decyloxy)-propoxy)hydroxy fosfinyl mravenčí 8 (CH12S10ÓP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 0,55 g (3.10 mmol) 16 a 1,50 g (3,10 mmol) J?,5-2-decyloxy-3(12-cyklohexyldodecylmerkapto)-l-propanolu získáno 1,70 g (81%) metylesteru kyseliny 20 7(,5-((3-( 12-cyklohexyl dodecylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12.28) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněnim 1,50 g tohoto esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,10 g (71 %) produktu 8 s teplotou tání 105 až 107 °C.
Příklad 9
Dvojsodná sůl kyseliny J?,5-((3-(8-cyklohexyloktylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxy fosfinyl mravenčí 9 (CH8S1OOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1.10 g (6,29 mmol) 16 a 2,75 g (6,29 mmol) 7í,5-2-decyloxy-3(8-cyklohexyloktyl merkapto)-l-propanolu získáno 2,40 g (68 %) metylesteru kyseliny R, 5-((3-( 8-cyklohexyloktylylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12,29) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněnim 1,37 g tohoto esteru s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 0,95 g (68 %) produktu 9 s teplotou tání > 250 °C.
Příklad 10
Dvojsodná sůl kyseliny 7(,5-((3-(10-cyklohexyldecyl merkapto)-2-decyloxy)-propoxy)40 hydroxy fosfinyl mravenčí 10 (CH 1 OS 1OO-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,96 g (6,29 mmol) 7(,5-2-decyloxy-3(10-cyklohexyldecyl merkapto)-l-propanolu získáno 1,15 g (37%) metylesteru kyseliny 7(,5-((3-(10-cyklohexyldecylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinylmravenčí (příklad 12,30) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněnim s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,06 g (89 %) produktu 10 s teplotou tání 179 až 181 °C.
Příklad 11
Dvojsodná sůl kyseliny 7(,5-((3-(5-(4-chlorfenoxy)-pentylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)hydroxyfosfinyl mravenčí 11 (ClPhO5Sl OOP-PFA)
Analogicky příkladu 1 bylo z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,80 g (6,29 mmol) 7(,5-2-decyloxy-355 (5-(4-chlorfenoxy)-pentyl merkapto)-l-propanolu získáno 1,27 g (36%) metylesteru kyseliny
-14CZ 292531 B6
Á,Á-((3-(5-(4-chlorfenoxy)-pentylmerkapto)-2-decyloxy)-propoxy)-hydroxyfosfinyl mravenčí (příklad 12.31) ve formě bezbarvého oleje. Zmýdelněním s louhem sodným (analogicky příkladu 1) bylo získáno 1,34 g (99 %) produktu 11 konzistence jako 7, s teplotu tání 175 až 177 °C.
Příklad 12
Způsobem analogickým příkladům 1 až 11 mohou být představeny příklady použití 21 až 51, obsažené v tab.
Tabulka 1 Vybraná NMR-data a Rj-hodnoty příkladů 1 až 11 a 12.21-12.51
Uvedené Rf-hodnoty byly zjištěny na silikagelu na deskách 60F254DC firmy Měrek, Darmstadt (materiál č. 5715) při naneseném množství 1 Opg/lΟμί pomocí rozpouštědla 36 (izopropano/butyl15 acetát/voda/amoniak 50:30:15:5, v/v). Detekce s činidlem HCl/kyselina chloristá. Uvedené I3C-posuvy se vztahují na uhlíkové atomy v karbonylu (dublet J = 250 Hz)
-15CZ 292531 B6
| Příklad | M | RJ | δ3ιΡ CDCh) | δ UC (CDClj) | Rr 1 | Výtěžek | |
| 1 | -(CHA-θ | Na | Na | - | - | 0.33 | 87% |
| 2 | Na | Na | 1.8 ppm (D2O) | - | 0.26 | 94% | |
| 3 | •<cH=>n4Ž) | Na | Na | - | 0.18 | 78% | |
| 4 | Na | Na | - | - | 0.30 | 96% | |
| 5 | Na | Na | - | - | 0.17 | 95% | |
| 6 | Na | Na | 8 ppm (DMSO) | - | - | 92% | |
| 7 | -(CH2v(^> | Na | Na | 1.4 ppm (D2O) | - | 0.26 | 93% |
| 8 | (CH,)1Tý2) | Na | Na | 1.8 ppm (D2O) | - | 0.74 | 71% |
| 9 | Na | Na | 2.0 ppm (D2O) | - | 0.72 | 68% | |
| 10 | Na | Na | - | - | 0.27 | 89% |
-16CZ 292531 B6
| 11 | -(CH2)5-O^3h Cl | Na | Na | - | - | 0.35 | i 99% | i i |
| 12.21 | <ch;)í^2} | H | CHj | - 4 ppm | 174 ppm | 0.43 | 45% [ 1 |
| 12.22 | H | Et | - 7 ppm | - | - | 1 52% 1 | |
| 12.23 | -(C(~1:)|q^ | H | CHj | - 7 ppm | 174 ppm | 0.43 | 39% |
| 12.24 | -(Ch,)5-^~~^--cí | H | CHj | - 9 ppm | - | - | 40% ' |
| 12.25 | H | CHj | - 6 ppm | 173 ppm | 36% | ||
| 12.26 | -(ΟΗ^-ΛΛ | H | CHj | - 8 ppm | 174 ppm | - | 44% |
| 12.27 | <ch,)6-<22) | H | CHj | - 8 ppm | 174 ppm | 0.45 | 44% |
| 12.28 | -(chj1T^22> | H | CHj | - 6 ppm | - | - | 1 42% |
| 12.29 | -<ch:),-0 | H | CHj | - 6 ppm | 173 ppm | - | 40% |
| 12.30 | (CHý^y | H | CHj | - 9 ppm | - | - | 37% |
| 12.31 | -(εΗ,^Ο-ζΔ-α | H | CHj | - 7 ppm | - | - | 36% |
| 12.32 | H | CHj | - | - | 0.71 | 58% |
-17CZ 292531 B6
| 12.33 | ί«Ι:)10.οθ | Na | Na | - | - | 0.34 | 98% |
| 12.34 | H | ch3 | - 5 ppm | 175 ppm | 0.70 | 40% | |
| 12.35 | .(ch,),0.o^2/-c| | Na | Na | - | - | 0.35 | i 98% |
| 12.36 | -íCH^-O^^-CH, | H | CHj | - | - | 0.70 | 42% |
| 12.37 | -ΚΗ,ι,,-οζ^-εΗ, | Na | Na | - | - | 0.35 | 1 96% |
| 12.38 | OCH | H | CH} | - 4 ppm | 175 ppm | 0.70 | 46% |
| 12.39 | 0CH | Na | Na | - | - | 0.37 | 98% |
| 12.40 | H | CHj | - | - | - | 11% | |
| 12.41 | -<™Λ «’θνγΧ | Na | Na | - | - | 0.34 | 98% |
| 12.42 | •^Η.Ι,.-Οθ-^Χ | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.42 | 57% |
| 12.43 | Na | Na | - | - | 0.34 | 93% |
-18CZ 292531 B6
| 12.44 | H | CHj | - 4 ppm | 174 ppm | - | 50% | |
| 12.45 | Na | Na | - | - | 0.19 | 99% | |
| 12.46 | -«cha-o-Q ( | H | CH3 | - 4 ppm | 174 ppm | - | 47% |
| 12.47 | Na | Na | - | - | 0.17 | 99% i | |
| 12.48 | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.71 | 52% | |
| 12.49 | Na | Na | - | - | 0.17 | 98% | |
| 12.50 | HjC .(CH.),0.oZ2^-CH> H,C | Na | Na | - | - | 0.35 | 1 98% 1 |
| 12.51 | h3c -(CHjVoy^-eK, H,C | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | - | 44% |
- 19CZ 292531 B6
Příklad 13
Testování eterlipidických konjugátů foskametu na viru myší cytomegalie (MCMV) - model in vivo
Různé eterlipidické konjugáty foscametu, které vykazují variace v lipidické části molekuly, byly zkoušeny na MCMV modelu in vivo. Přitom bylo prováděno srovnání počtu přeživších myší s naprázdno ošetřeným kontrolním vzorkem po infekci MCMV-virem v den + 9 po infekci (Tab. 2).
Zvířata byla infikována (mimo kontrolní vzorek I a II) 2 x 105 PF jednotek/zvíře i.p. v den 0. Všechna zvířata (kromě kontrolního vzorku I) byla v den -1 imunosuprimována lOOmg-kg cyklofosfamidu p.o. Všechny testované látky byly aplikovány v dávkách 30 mg.kg'1 i.p. denně ode dne 0 (+1 h po infekci) dio den +8. Bylo nasazeno vždy 10 zvířat ve skupině. Počet přeživších zvířat byl určován v den +9.
Jak vyplývá z tab. 2, přežilo do dne +9 vPBS naprázdno ošetřeném kontrolním vzorku III (skupina 3) jen 1 z 10 zvířat. Všechny testované sloučeniny byly v tomto modelu účinné. S ohledem na dobu přežití se ukázala pro testovací látky významná souvislost mezi strukturou a účinkem, přičemž TBUPHOIOSIOOP-PFA, CLPH5S10OP-PFA a PH6S10OP-PFA jsou nejaktivnější sloučeniny.
Tabulka 2 Souvislost mezi strukturou a účinkem eterlipidických konjugátů foscametu v MCMV modelu in vivoa
| Skup. | Látka | MCMV virus (den 0) | Imunosuprese: cyklofosfamid (1x100 mg/kgp.o., den-1) | % přeživších zvířat v den +9 |
| 1 | kontrolní vz. I | - | - | 100 |
| 2 | kontrolní vz. II | - | + | 100 |
| 3 | kontr. vz. III (PBS) | + | + | 10 |
| 4 | TBUPHOIOSIOOP-PFA | + | + | 80 |
| 5 | CLPH5S10OP-PFA | + | + | 60 |
| 6 | CH5S10OP-PFA | + | + | 30 |
| Ί | CH6S10OP-PFA | + | + | 50 |
| 8 | CH12S10OP-PFA | + | + | 30 |
| 9 | CH8S10OP-PFA | + | + | 30 |
| 10 | PH12S10OP-PFA | + | + | 40 |
| 11 | PH10S10OP-PFA | + | + | 50 |
| 12 | PH6S10OP-PFA | + | + | 60 |
“imunosuprese v den -1 pomocí 1 x lOOmg-kg cyklofosfamidu p.o., infekce v den 0 pomocí x 105 PF jednotek/zvíře i.p., terapie pomocí 30 mg.kg'1 i.p. ode dne 0+1 h) do dne +8 (n=10 zvířat ve skupině).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin obecného vzorce I h 2C -—- X --- R ---CyklIHC --- Y --- R2, h2c (i), (CH2)m --- kdeR1 představuje přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený dvojvazný uhlovodíkový řetězec se 4 až 16 atomy uhlíku, v němž je popřípadě jeden z atomů uhlíku v poloze 3 nebo vzdálenější poloze nahrazen heteroatomem zvoleným z kyslíku, dusíku nebo síry,R2 představuje atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 20 atomy uhlíku,R3 představuje atom vodíku nebo přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, neopentyl, thexyl nebo fenyl, zbytek cholinu, etanoliminu, kamitinu, cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, benzyl, nebo některou ze skupin vzorce-(CFL)n-NVR4 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu,R5 a R6 představuje nezávisle na sobě alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a n představuje 1,2 nebo 3,X představuje přímou vazbu, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu,Y představuje přímou vazbu, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu,Cykl představuje cyklickou alkylskupinu skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž v těchto skupinách je jeden kruhový uhlíkový atom popřípadě nahrazen dusíkem a nasycený nebo aromatický kruh je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován alkyl-21 CZ 292531 B6 skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo halogenem, m představuje 0, 1, 2 nebo 3, přičemž význam R1 nebo R2 může být vzájemně zaměněn, jejich tautomery, optické izomery nebo racemáty a fyziologicky snášenlivé soli anorganických nebo organických zásad a proléčiva sloučenin obecného vzorce I.
- 2. Fosfolipidické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 představuje přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec s 8 až 12 atomy uhlíku.
- 3. Fosfolipidické deriváty podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde RJ představuje substituent jiný než vodík.
- 4. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde m představuje 0, 1 nebo 2.
- 5. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R3 představuje methyl, ethyl, propyl, butyl, terc-butyl nebo benzyl.
- 6. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde X představuje síru, sulfmyl, sulfonyl, kyslík nebo přímou vazbu.
- 7. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde Y představuje síru, sufinyl, sulfonyl, kyslík, nebo přímou vazbu.
- 8. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde X představuje síru a Y představuje kyslík.
- 9. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde Cykl představuje cyklohexyl, cyklopentyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 10. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 9 obecného vzorce I, kde R2 představuje nonyl, decyl, undecyl nebo dodecyl.
- 11. Fosfolipidické deriváty podle některého z nároků 1 až 10 obecného vzorce I, kde R’-Cykl přestavuje fenylhexyl nebo cyklohexylhexyl, přičemž cyklické části těchto skupin jsou popřípadě substituované t-butylem nebo chlorem.
- 12. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden fosfolipidický derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými a nosnými látkami.
- 13. Použití alespoň jednoho fosfolipidického derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění imunitního systému nebo nádorových, zánětlivých, virových nebo retrovirových onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19547022A DE19547022A1 (de) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ180998A3 CZ180998A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ292531B6 true CZ292531B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7780310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981809A CZ292531B6 (cs) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiva na jejich bázi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955452A (cs) |
| EP (1) | EP0869817B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000505784A (cs) |
| KR (1) | KR20000064375A (cs) |
| CN (1) | CN1209069A (cs) |
| AR (1) | AR005065A1 (cs) |
| AT (1) | ATE219379T1 (cs) |
| AU (1) | AU714922B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612137A (cs) |
| CA (1) | CA2240365A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292531B6 (cs) |
| DE (2) | DE19547022A1 (cs) |
| ES (1) | ES2179222T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001524A3 (cs) |
| IL (1) | IL124789A (cs) |
| MX (1) | MX9804752A (cs) |
| NO (1) | NO982755L (cs) |
| NZ (1) | NZ325260A (cs) |
| PL (1) | PL185115B1 (cs) |
| RU (1) | RU2178418C2 (cs) |
| SK (1) | SK282035B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801083T2 (cs) |
| TW (1) | TW409128B (cs) |
| WO (1) | WO1997022368A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610511B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
| US6818057B2 (en) | 1999-03-02 | 2004-11-16 | Construction Research & Technology Gmbh | Retarder for calcium sulfoaluminate cements |
| US20040172288A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Korn Lawrence D. | Method for disseminating medical alert information |
| US9206206B2 (en) * | 2008-11-06 | 2015-12-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
| EP2876094A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-05-27 | Basf Se | Cement and calcium sulphate based binder composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150125A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-17 | Abbott Laboratories | Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
-
1995
- 1995-12-15 DE DE19547022A patent/DE19547022A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-13 ZA ZA9610511A patent/ZA9610511B/xx unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105662A patent/AR005065A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-14 TW TW085115474A patent/TW409128B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 HU HU0001524A patent/HUP0001524A3/hu unknown
- 1996-12-16 AU AU13731/97A patent/AU714922B2/en not_active Ceased
- 1996-12-16 CA CA002240365A patent/CA2240365A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 US US09/077,894 patent/US5955452A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 AT AT96943973T patent/ATE219379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CZ CZ19981809A patent/CZ292531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 JP JP9522502A patent/JP2000505784A/ja not_active Ceased
- 1996-12-16 DE DE59609377T patent/DE59609377D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 NZ NZ325260A patent/NZ325260A/xx unknown
- 1996-12-16 TR TR1998/01083T patent/TR199801083T2/xx unknown
- 1996-12-16 PL PL96327138A patent/PL185115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005648 patent/WO1997022368A2/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 EP EP96943973A patent/EP0869817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 KR KR1019980704353A patent/KR20000064375A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 ES ES96943973T patent/ES2179222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 IL IL12478996A patent/IL124789A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 SK SK755-98A patent/SK282035B6/sk unknown
- 1996-12-16 BR BR9612137A patent/BR9612137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CN CN96180012A patent/CN1209069A/zh active Pending
- 1996-12-16 RU RU98113307/04A patent/RU2178418C2/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-12 MX MX9804752A patent/MX9804752A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NO NO982755A patent/NO982755L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO982755L (no) | 1998-08-14 |
| HUP0001524A2 (hu) | 2001-05-28 |
| IL124789A (en) | 2002-03-10 |
| WO1997022368A3 (de) | 1997-10-23 |
| ZA9610511B (en) | 1998-06-15 |
| AR005065A1 (es) | 1999-04-07 |
| RU2178418C2 (ru) | 2002-01-20 |
| AU714922B2 (en) | 2000-01-13 |
| DE59609377D1 (de) | 2002-07-25 |
| PL185115B1 (pl) | 2003-02-28 |
| US5955452A (en) | 1999-09-21 |
| SK282035B6 (sk) | 2001-10-08 |
| MX9804752A (es) | 1998-10-31 |
| JP2000505784A (ja) | 2000-05-16 |
| CN1209069A (zh) | 1999-02-24 |
| TW409128B (en) | 2000-10-21 |
| IL124789A0 (en) | 1999-01-26 |
| NZ325260A (en) | 1999-11-29 |
| DE19547022A1 (de) | 1997-06-19 |
| CZ180998A3 (cs) | 1998-09-16 |
| ES2179222T3 (es) | 2003-01-16 |
| HUP0001524A3 (en) | 2001-05-28 |
| EP0869817B1 (de) | 2002-06-19 |
| ATE219379T1 (de) | 2002-07-15 |
| SK75598A3 (en) | 1999-04-13 |
| BR9612137A (pt) | 1999-07-13 |
| TR199801083T2 (xx) | 1998-10-21 |
| AU1373197A (en) | 1997-07-14 |
| WO1997022368A2 (de) | 1997-06-26 |
| EP0869817A2 (de) | 1998-10-14 |
| KR20000064375A (ko) | 2000-11-06 |
| CA2240365A1 (en) | 1997-06-26 |
| PL327138A1 (en) | 1998-11-23 |
| NO982755D0 (no) | 1998-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU700651B2 (en) | Improved antiviral prodrugs | |
| JP4301571B2 (ja) | 改良された生物学的利用能を有する医薬のプロドラッグ | |
| PT674646E (pt) | Derivados lipidicos de fosfonoacidos destinados a ser incorporados nos lipossomas e processo de utilizacao | |
| US6136797A (en) | Phospholipid derivatives of phosphono-carboxylic acids, the production of said derivatives and the use of said derivatives as antiviral medicaments | |
| EP0730459B1 (en) | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments | |
| CZ292531B6 (cs) | Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiva na jejich bázi | |
| US6177469B1 (en) | Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs | |
| MXPA98004755A (en) | Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira | |
| DE19547023A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel | |
| DE19643416A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041216 |