PL185115B1 - Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL185115B1
PL185115B1 PL96327138A PL32713896A PL185115B1 PL 185115 B1 PL185115 B1 PL 185115B1 PL 96327138 A PL96327138 A PL 96327138A PL 32713896 A PL32713896 A PL 32713896A PL 185115 B1 PL185115 B1 PL 185115B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
compounds according
decyloxy
acid
propoxy
Prior art date
Application number
PL96327138A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327138A1 (en
Inventor
Zilch┴Harald
Herrmann┴Dieter
Opitz┴Hans-Georg
Zimmermann┴Gerd
Voss┴Edgar
Original Assignee
Heidelberg Pharma Holding Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heidelberg Pharma Holding Gmbh filed Critical Heidelberg Pharma Holding Gmbh
Publication of PL327138A1 publication Critical patent/PL327138A1/xx
Publication of PL185115B1 publication Critical patent/PL185115B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza grupe -(CH2 )e-cykl, oznacza prosty lub rozgaleziony, nasycony lub niena- sycony lancuch alkilenowy, w którym e jest równy liczbie pomiedzy 4 i 16, przy czym jeden z atomów wegla od pozycji 3 moze byc zastapiony heteroatomem (tlenu, azotu lub siarki), R2 moze oznaczac atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony, nasycony lub nienasy- cony lancuch alkilowy o 1-20 atomach wegla, R3 moze oznaczac H, sód, prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy o 1-6 atomach wegla, a w szczególnosci metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, he- ksyl, neopentyl, teksyl lub fenyl, choline, etanoloamine, kamityne, reszte C5 -C2 -cykloalkilowai benzylowa albo jedna z nastepujacych g ru p ................................................................................. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe lipidowe pochodne kwasów fosfono-karboksylowych i ich estrów o ogólnym wzorze I
H,C-X-R,
HC-Y-R, o
I //
H,C-O-- P-(CH,)m-C.
‘ // \ '
O OH w którym
R, w ugrupowaniu - (CH2)e-cykl oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy, gdzie e może być liczbą całkowitą pomiędzy 4 i 16, przy czym jeden z atomów węgla od pozycji 3 może być zastąpiony heteroatomem (tlenu, azotu lub siarki)
R2 może oznaczać atom wodoru, prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 1-20 atomach węgla,
R3 może oznaczać prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 -6 atomach węgla, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, neopentyl, teksyl lub fenyl, cholinę, etanoloaminę, kamitynę, resztę C5-C7 cykloalkilową, benzyl albo jedną z następujących grup
Λ
O
R, '6
-(CH^n-N
przy czym R4 oznaczać może C,-C6 alkil, benzyl lub fenyl, R5 i R6 CrC6 alkil, a n oznaczać może 1, 2 lub 3,
X oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu, siarki, grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, sulfmylową lub sulfonylową,
Y oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu, siarki, grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, sulfmylową lub sulfonylową,
-cykl oznacza cykliczną resztę o 5-7 atomach węgla lub fenyl, przy czym atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony atomem azotu, a nasycone lub aromatyczne pierścienie mogą być podstawione jednokrotnie lub wielokrotnie grupą Cj-C10 alkilową, Cj-Cw alkoksylową, C,-C10 alkilomerkapto lub atomem chlorowca, a m oznacza 0, 1, 2 lub 3, z tym, że R, może być taki sam jak R2 i jeśli R2 przyjmuje takie samo znaczenie jak R, to znaczenia R, i R2 mogąbyć za każdym razem zamienione, ich tautomery, i fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad, jak również środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie.
Ponieważ związki o wzorze I zawierają asymetryczne atomy węgla, przedmiotem przedstawionego wynalazku są też wszystkie optycznie czynne formy i mieszaniny racemiczne tych związków.
Terapie złośliwych nowotworów (raka, mięsaka i nowotworów krwi), chorób przeziębieniowych lub chorób autoimmunologicznych, jak też chorób wywołanych przez wirusy lub retrowirusy, jak na przykład AIDS, ARC (kompleks zbliżony do AIDS), infekcji cytomegalitycznych, opryszczki lub zapalenia wątroby, obok niewystarczającej skuteczności, często związane są z ich ekstremalnymi działaniami ubocznymi. Takie efekty można wyjaśnić zbyt małą selektywnością in vivo, względnie zawężonym zakresem zastosowanych farmaceutycznie aktywnych substancji. Często dobre właściwości farmakologiczne in vitro farmakologicznie aktywnych substancji nie dają się przenieść do warunków in vivo.
Dlatego od lat czynione są próby otrzymywania nowych substancji przez modyfikowanie struktur chemicznych farmakologicznie aktywnych, które to nowe substancje wykazywałyby lepsze właściwości odnośnie terapeutycznego zakresu działania. Ponadto rozwija się nowe formy farmaceutycznego podawania w tym celu, aby transportować aktywne substancje docelowo, do miejsca ich działania, w którym powinny one swoje terapeutyczne działanie wykonać. W tym przypadku należy szczególnie zabiegać, aby nie następowało wzajemne oddziaływanie ze zdrowymi komórkami. W przypadku komórek guzów nowotworowych, które posiadająodpowiednie powierzchniowe antygeny, wytwarzano na przykład antyciała, które rozpoznaj ąte specyficzne powierzchniowe antygeny i w ten sposób docelowo wiążą komórki rakowe. Antyciała modyfikuje się odpowiednimi toksynami, aby po dokonanym wiązaniu do komórki rakowej toksyna została uwolniona, a komórka rakowa zniszczona. Inna alternatywa poprawy terapeutycznego zakresu polega na tym, że przez nieznaczną modyfikację farmaceutycznie aktywnej substancji przykładowo wytwarzając sole addycyjne z kwasami lub zasadami, albo przez wytworzenie dopuszczalnych farmakologicznie estrów [na przykład estrów kwasów tłuszczowych; J. Pharm. Sci. 79,531 (1990)], zostają zmienione właściwości fizyczne rozważanej aktywnej substancji w taki sposób, że rozpuszczalność lub tolerancja aktywnej substancji poprawia się. Takie związki, nieznacznie zmodyfikowane chemicznie, często określa się jako „proleki”, ponieważ przy kontakcie z płynami ustrojowymi lub w wątrobie (first pass-metabolismus) zostają przekształcone prawie bezpośrednio w terapeutycznie aktywne środki. Takie „proleki” związków o ogólnym wzorze I są objęte niniejszym wynalazkiem.
185 115
Dla poprawy katabolicznej stabilności nukleozydy, jak na przykład ara-C i ara-A wiązano chemicznie do fosfolipidów. Odpowiednie pochodne wykazują nieznaczną toksyczność i wysoką stabilność in vivo w porównaniu z niemodyfikowanymi nukleozydami. Absorpcja i penetracja komórek wydająsię przy tym jakby bez wpływu [J. Med. Chem. 32, 367 (1989); Cancer Res. 37, 1640 (1977) i 41, 2707 (1981)]. Dalsze fosfolipidowe pochodne nukleozydów zawarte są, na przykład, w następujących pozycjach literaturowych:
W J. Biol. Chem. 265. 6112 (1990) opisano wytwarzanie i zastosowanie liponukleotydów jako antywirusowych środków leczniczych. Badano i syntetyzowano tu jednak tylko znane nukleozydy, jak na przykład AZT i ddC, sprzężone z resztami dimirystoilofosfatydylowymi i dipalmitoilofosfatydylowymi z ich strukturami estrów kwasów tłuszczowych.
W J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) opisano koniugaty nukleozydowe tioeterolipidów z cytydynodifosforanem, które wykazują antyrakowe działanie i mogą znaleźć zastosowanie w onkologii.
W Chem. Pharm. Buli. 36,209 (1990) opisano 5'-(3-SN-fosfatydylo)-nukleozydy z aktywnościąantybiałaczkową, jak też ich enzymatyczną syntezę z odpowiednich nukleozydów i fosfocholin w obecności fosfolipazy D z aktywnością transferazy.
Enzymatyczną syntezę liponukleotydów opisano również w Tetrahedron Lett. 28, 199, (1987) i Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).
W WO 94/13 324 opisano doustne środki aktywne z 1-O-alkilo- 1-O-acylo-, 1-S-acyloi 1-S-alkilo-sn-glicero-3-fosforanami jako nośnikami lipidów.
Zgłoszenie EP 418 814 jak też J.Med. Chem. 34, 1912 (1991) opisują izoprenoidofosfinylomrówczany jako inhibitory skwaleno-syntetazy.
W Blochem, Biophys. Res. Commun. 171 „ 458 (1990) opisano koniugat lipidowy z palmitylofosfonomrówczanem antyretrowirusowego Foscametu, a w J. Med. Chem. 20, 660 (1977) przedstawiono aktywność anty-HIV kwasu (heksyloksy)-hydroksy-fosfinylo-octowego.
Na ogół jest bardzo pomocne ustalenie efektywnych dróg transportowania stężeń terapeutycznych środków leczniczych do odpowiednich docelowych organów względnie komórek; na przykład w przypadku AIDS do komórek układu immunologicznego i układu limfatycznego, które służą jako główny rezerwuar replikacji wirusów.
PFA (kwas fosfonomrówkowy) i PAA (kwas fosfonooctowy) wykazują dobrą aktywność antywirusową przeciw HSV 1 i 2, grypie, HBV, VZV, EBV jak też przeciw retrowirusowym infekcjom.
PFA/PAA i ich pochodne w pewnych okolicznościach stanowią skuteczną altematywę/uzupełnienie nukleozydów, ponieważ hamują one szerokie spektrum polimeraz DNA i RNA jak też RT retrowirusów z wystarczającą selektywnością.
PFA i PAA same ze względu na podobieństwo do pirofosforanu wykazują toksyczność przez akumulację w kościach.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują również cenne właściwości farmakologiczne. Szczególnie nadają się one do terapii i profilaktyki infekcji wywołanych przez wirusy DNA, jak na przykład Herpes-Simplex-Virus, wirus cytomegalii, wirusy Papova, wirus Varicella-Zoster, wirusy Hepatitis lub wirusy Epstein-Barr albo wirusy RNA jak wirusy Toga albo zwłaszcza retrowirusy jak wirusy Onko-HTLV-I i II jak również lentiwirusy Visna i ludzki słaboodpomy wirus HIV-1 i 2.
Szczególnie odpowiednie wydająsię związki o wzorze I do leczenia klinicznych manifestacji retrowirusowej infekcji HIV u ludzi, jak trwałych uogólnionych limfadenopatii (PGL), zaawansowanego stadium AIDS-podobnego kompleksu (ARC) i pełnego klinicznego obrazu AIDS, jak też związanych z CMV i HSV infekcji.
Dla Foscametu (sól trój sodowa kwasu fosfonomrówkowego/PFA) w J. Infect. Dis. 172, 225 (1995) opisano antywirusową/antyretrowirusową skuteczność u pacjentów HIV z retinitis-CMV.
Skuteczność antywirusową wobec szczurzej CMV opisano w Antiviral Res. 26, (1995).
Poza tym w JAMA 273. 1457 (1995) PFA zastosowano do leczenia retinitis CMV.
185 115
Koniugaty PFA- i PAA-2',3'-didezoksy-3'tiacytydyny, które wykazująinhibitowanie replikacj i HIV-1 opisano w J. Med. Chem. 37,2216 (1994), a w J. Pharm. Sei. 83, 1269 (1994) opisano estry acyloksyalkilowe Foscametu.
Szczególnie interesujące są również zgłoszenia US 5 194 654, względnie zgłoszenie PCT W094/13 682. Opisano w nich pochodne lipidowe kwasów fosfonokarboksylowych i ich stosowanie w liposomach z wytworzeniem stabilnych liposomalnych kompleksów. Obok wyjątkowo szerokiego i bardzo spektakularnego zastrzeżenia, jako istotę zgłoszenia opisano kwasy 1 -O-alkilo-sn-glicero-3-fosfonokarboksylowe, które szczególnie dobrze wbudowywane są w podwójną warstwę lipidową liposomów. Zastrzeżone reszty alkilowe mogą zawierać 2-24 atomów węgla, ale nie mogą być dodatkowo podstawione.
Jako przykład opisano i udowodniono w działaniu antywirusowym jedynie związek 1-O-oktadecylo-sn-glicero-3-fosfonomrówczan (Batyl-Pfospfonoformiat). Związek ten w przeprowadzonych badaniach i przy wytwarzaniu okazał się nietrwały. W przeciwieństwie do wymienionych zgłoszeń patentowych związek stosowano jako substancję czystą w roztworach/zawiesinach, a nie w liposomach.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I w takich samych warunkach są stabilne i wykazują zarówno in vitro jak i in vivo (na modelu myszy) wyraźne zalety.
Estry kwasów lipidofosfonokarboksylowych in vitro są tak samo skuteczne jak odpowiednie wolne kwasy karboksylowe.
In vivo natomiast wykazują wyraźne zalety zwłaszcza przy podawaniu doustnym.
Estry kwasów karboksylowych związków o wzorze I wykazują w środowisku kwaśnym mniejszy rozkład przez dekarboksylację i związanąz tym lepszą dostępność biologiczną. Podawana dawka dzięki temu, w przeciwieństwie do wolnych kwasów, może być zmniejszona. Ponadto poprawiona została przenikalność przez membrany, na przykład przekroczenie bariery krew-mózg i przy przechodzeniu przez błonę komórkową w docelowej komórce. Ponieważ ester kwasu karboksylowego in vivo musi być najpierw rozłożony przez esterazy, ulega wydłużeniu czas połowicznego półtrwania w surowicy.
Zastrzeżone związki niniejszego zgłoszenia stanowią interesujące uzupełnienie do WO 94/13 682 i US 5 194 654, przy czym nie są one objęte tymi zgłoszeniami.
Związki o wzorze I są nowe. Obok lepszej trwałości (jako substancja i w roztworze) zastrzeżone związki wykazująrównież lepszą skuteczność w porównaniu ze znanymi pochodnymi lipidowymi.
Farmaceutycznie czynne substancje o wzorze I nieoczekiwanie wykazują większy zakres terapeutyczny w porównaniu z farmaceutycznie aktywnymi wolnymi względnie niemodyfikowanymi substancjami. Poprawiająone zatem ich czas przebywania w organizmie, dostępność biologiczną lub, często uznawaną za czynnik krytyczny, przenikalność przez membranę (na przykład barierę krew-mózg, błonę komórkową itp) farmakologicznie czynnych substancji. Związki o wzorze I służą w ten sposób jako układ nośny (Carrier) dla farmakologicznie aktywnych substancji. Koniugaty o wzorze I dzięki ich funkcji mogą być określone jako międzykomórkowy układ przechowujący leki, układ doprowadzający lek do celu i układ dawkujący lek. Wpływająteż one na to, że farmakologicznie aktywna substancja po podaniu doustnym zostanie uwolniona międzykomórkowo, przy czym uwolnienie to w sposób korzystny nie następuje we wszystkich komórkach, organach lub tkankach organizmu, ale docelowo w tych komórkach, które zawierają określony enzym. Szczególnie nieoczekiwane jest jednak to, że rozszczepianie nie następuje już podczas transportu substancji przez oddziaływanie płynów ustrojowych, jak na przykład krwi, surowicy lub płynu limfatycznego albo przez wątrobę, ale najpierw albo w odpowiednich komórkach docelowych. W ten sposób unika się niepożądanego wytrącania kwasu fosfonokarboksylowego przez nerki albo rozszczepienia koniugatu w wątrobie, tak, że większa część substancji czynnej jest transportowana do, względnie w wybranej komórce docelowej. Takimi komórkami są, jak już wyżej wspomniano, zwłaszcza fizjologicznie lub patofizjologicznie aktywowane komórki, które wchodzą w grę jako obiekt docelowy podawania farmakologicznie aktywnych substancji, jak na przykład leukocyty krwi, leukocyty limfy, makrofagi i inne populacje komórkowe układu immunologiczno-limfatycznego. Chodzi tu szczególnie o aktywowane komórki (na przykład makrofagi, granulocyty, limfocyty, leukocyty, trombocyty, monocyty itp.), które każdorazowo w przypadku pojawienia się choroby, odgrywająpatofizjologiczną lub symtomatycznąrolę. Z tego względu chodzi też o komórki, które są zainfekowane przez wirusy, bakterie, grzyby lub inne mikroorganizmy.
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że zakres działania leczniczego (terapeutyczny) farmakologicznie aktywnych kwasów fosfonokarboksylowych i ich estrów znacząco polepsza się, jeśli substancję sprzęgnie się z bardzo specyficzną cząsteczką nośnikową typu lipidowego. Tak wytworzony koniugat służy jako nowy środek czynny do wytwarzania farmaceutycznych form podawania. W sumie rezultatem takiego sprzężenia jest zwiększona skuteczność farmaceutycznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego in vivo, ponieważ przez powstający układ dostarczania i transportu leku następuje lokalizacja farmakologicznie aktywnej substancji w docelowych komórkach i poprawia się przez to skuteczność i dostępność farmakologicznie aktywnej substancji. Oznacza to z jednej strony, że może być zmniejszona ilość do podawania farmakologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego, albo z drugiej strony przy zachowaniu takiej samej skutecznej ilości osiąga się wzmocnione farmakologiczne działanie.
Z koniugatu farmakologicznie aktywny kwas fosfonokarboksylowy uwalnia się przez enzymatyczną hydrolizę koniugatu.
Koniugaty o wzorze I wykazują zdecydowane zalety w porównaniu z nieskoniugowanymi farmakologicznie aktywnymi kwasami fosfonokarboksylowymi względnie z ich estrami. Nośnik specyficznie, kowalencyjnie związany z farmakologicznie aktywnąsubstancjąpoprawia biologiczną dostępność szybko resorbujących się farmakologicznie aktywnych substancji, łatwiejsze znoszenie potencjalnie toksycznie działających cząsteczek, czas przebywania szybko eliminowanych lub metabolizowanych środków leczniczych i przenikalność przez membrany substancji słabo przenikających membrany (na przykład krew-mózg, błonę komórkową itp.)
Enzymatyczne odszczepienie części lipidowej in vivo z reguły nie ma miejsca w surowicy krwi, ale najpierw międzykomórkowo. Poza tym część nośnikowa ze swoją strukturą typu lecytynowego poprawia penetrację lub przenikalność przez membrany farmakologicznie aktywnych substancji, które dla zastrzeżonego efektu jest sprawązasadniczą, i wykazuje efekt deponowania. Z tego względu łatwość znoszenia przez układ trawienny koniugatów lipidowych jest wielokrotnie lepsza niż czystych, farmakologicznie aktywnych kwasów fosfonokarboksylowych. Również przy resorpcji koniugat lipidowy wykazuje lepsząpenetrację przez struktury membranowe i dzięki temu lepsze pokonywanie barier resorpcji. To samo dotyczy odpowiednio penetracji, na przykład bariery krew-mózg.
Przez lepsze wiązanie koniugatu do białek plazmy i tkanek poprawia się rozdzielanie in vivo. Przez normalnąbiotransformacj ę koniugat najpierw z tioeteru ulega utlenieniu do sulfotlenku, co ze względu na równorzędne działanie sulfotlenku w porównaniu z tioeterem nie stanowi wady. Przez powolne uwalnianie farmakologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego z koniugatu, zapewnia się niższy, ale w ciągu dłuższego przedziału czasu, stały poziom aktywnej substancji, dzięki czemu poprawia się działanie i/lub ogranicza się toksyczne skutki uboczne. Uwolniona farmakologicznie aktywna substancja w postaci monofosforanu, dzięki swojej dużej hydrofilności nie penetruje już na zewnątrz komórki. Okresy półtrwania farmaceutycznie aktywnej substancji zarówno w całym organizmie, jak i w organach lub komórkach ulegają znacznemu wydłużeniu przez koniugację ze względu na dłuższy czas przebywania koniugatu w organizmie. Ze względu na brak aktywności rozszczepiania w surowicy krwi i różnych organach, nie obserwuje się żadnej, względnie bardzo niską toksyczność szpiku i organów. Szczególnie korzystne jest to, że koniugaty o wzorze I są w sposób specyficzny dostarczane do różnych docelowych organów, tkanek lub komórek.
Związki o wzorze I mogą być stosowane jako substancje czynne do wytwarzania środków leczniczych, które stosuje się do wszystkich schorzeń, przy których wymagany jest lub pomocny wysoki poziom farmakologicznie aktywnej substancji w komórkach, organach lub tkankach. Ważnym założeniem tego, określanego jako układ „magazynowania-dostarczania-umiesz czama w celu” leku, jest to, aby w rozumieniu terapii odpowiednie komórki posiadały enzym rozszczepiania tak, aby w pierwszym etapie wiązać substancje czynną i na koniec przetransportować przez błonę komórkową do wnętrza komórki, przy czym rozszczepianie substancji czynnej do fizjologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego następuje w dużej mierze bądź jednocześnie w transporcie poprzez błonę komórkową, bądź później, częściowo w obrębie komórki. Wewnątrzkomórkowe rozszczepianie ma miej see zwłaszcza w takich przypadkach, kiedy enzym rozszczepiający zlokalizowany jest również wewnątrz komórki.
Odpowiednimi docelowymi komórkami są na przykład, komórki układu immunologiczno-limfatycznego (na przykład leukocyty krwi, monocyty, makrofagi, limfocyty) albo zakażone komórki.
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że związki o ogólnym wzorze I hamują rozmnażanie DNA względnie RNA wirusów w etapie specyficznej dla wirusów tanskrypcji DNA względnie RNA. Substancje poprzez inhibitowanie enzymu rewersyjnej tanskryptazy mogą wpływać na rozmnażanie retrowirusów (por. Proc. Natl. Acad. USA 83, 1911, 1986, względnie Nature 325.773,1987). Szczególnie interesujące ze względów terapeutycznych jest działanie hamujące wobec wirusa HIV, sprawcę immunologicznie osłabiającego schorzenia AIDS. Obecnie do leczenia pacjentów chorych na AIDS dopuszczona jest, między innymi, 3'-azydo-3'-dezoksztymidyna (DE-A-3 608 606). Jednak ze względu na toksyczne działania uboczne 3'-azydo-3'-dezoksytymidyny na szpik kostny u 50 leczonych pacjentów wymagana jest transfuzja krwi. Związki o ogólnym wzorze I nie posiadają takich wad. Działająone antywirusowe, bez cyyotoksyczności w farmakologicznie wysokich dawkach.
Związki według przedstawionego wynalazku i ich farmaceutyczne preparaty mogą być też stosowane w terapii i profilaktyce wyżej wymienionych infekcji w kombinacji z innymi środkami leczniczymi. Jako przykłady tych dalszych środków leczniczych do leczenia i profilaktyki infekcji HIV lub towarzyszących tej chorobie schorzeń, mogąbyć stosowane takie jak 3'-azydo-3'-dezoksytymidyna, 2',3'-didexoksynukleozydyjak na przykład 2',3'-dezoksycytydyna, 2',3'-didezoksyadenozyna i 2', 3'-didezoksyinozyna, acykliczne nukleozydy (na przykład Acyclovir), nie nukleozydowe inhibitory RT, inhibitory proteazy jak na przykład Invirazy, Interferony jak na przykład Interferony a, β i γ, cytokiny i interleukmy (na przykład Interleukina 16)i chemokiny jak na przykład MIP 105 MIP1 β, CC 1, nerkowe inhibitory wytrącaniajak na przykład probenicid, inhibitory transportu nukleozydów jak dipiridamol, jak również modulatory immunologiczne jak na przykład interleukina II lub czynniki stymulujące jak na przykład czynniki stymulujące kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF), czynniki stymulujące kolonie granulocytów (G-CSF), Neutropoetin), trombopoetyna i podobne do trombopoetyny czynniki.
Związki według przedstawionego wynalazku i inny środek mogą być podawane każdy pojedynczo, jednocześnie, ewentualnie w pojedynczej lub w dwóch oddzielnych preparatach, albo w różnych czasach tak, aby uzyskać efekt synergiczny.
Jako możliwe sole w grę wchodzą sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych i amoniowe grup karboksylowych i fosfonianowych. Jako sole metali alkalicznych korzystne są sole litu, sodu i potasu. Jako sole metali ziem alkalicznych w grę wchodzą szczególnie sole magnezu i wapnia. Jako sole amoniowe według wynalazku należy uważać sole, które zawierająjon amoniowy, który może być podstawiony maksymalnie czterokrotnie resztami alkilowymi o 1-4 atomach węgla i/lub resztami aralkilowymi, korzystnie resztą benzylową. Podstawniki mogą być przy tym takie same lub różne.
We wzorze I R1 korzystnie oznacza prosty, nasycony łańcuch alkilenowy o liczbie atomów węgla równej 5-12. Cykl korzystnie stanowi resztę cykloheksylowalub cyklopentylową względnie fenyl, który ewentualnie jest podstawiony CrC4 alkilem lub atomem chlorowca; X i Y każdy niezależnie korzystnie oznacza atom siarki, sulfinyl, sulfonyl, atom tlenu lub wiązanie walencyjne. Szczególnie korzystnie X oznacza atom siarki, a Y atom tlenu. Reszta -(CH2b-cykl korzystnie znajduje się w pozycji 3 C3-głównego łańcucha, a e oznacza szczególnie korzystnie zakres 6-10; szczególnie korzystnie (CH^-cykl oznacza fenylo-heksyl lub cykloheksylo-heksyl. Korzystnymi resztami
185 115 dla R2 sąproste lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone łańcuchy alkilowe o 8-12 atomach węgla. Szczególnie korzystnymi resztami dlaR2 sągrupy nonylowa, decylowa, undecylowa lub dodecylowa.
Szczególnie korzystnymi, sprzężonymi kwasami fosfonokarboksylowymi w zastrzeganych koniugatach o ogólnym wzorze I są:
- kwas fosfonomrówkowy,
- kwas fosfonooctowy
- kwas fosfonopropionowy.
Korzystnymi estrami kwasów fosfonomrówkowego, fosfonooctowego i fosfonopropionowego są ester metylowy, ester etylowy i propylowy, ester butylowy, ester t-buty lowy i ester benzylowy.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być wytworzone w taki sposób, że:
1) związek o ogólnym wzorze II
H2c-X —R,
HC-Y-R2
H2C-OH w którym R,, R2 i n mają podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
HO xp— // \
O OH
O // (CH,)m-Cx ‘ OR, w którym m i R3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym R3 korzystnie oznacza resztę C,-C'6 alkilową, w obecności, ewentualnie podstawionego chlorku arylosulfonowego w organicznej zasadzie, względnie w neutralnym dla zasady rozpuszczalniku organicznym i na koniec ester kwasu karboksylowego drogą alkalicznego zmydlenia przekształca się w pochodną o wzorze I, względnie w jej fizjologicznie dopuszczalną sól, albo
2) mieszany bezwodnik wytworzony ze związku o wzorze III i chlorku kwasu alkilsulfonowego lub chlorku kwasu arylosulfonowego w obecności zasady w neutralnym rozpuszczalniku organicznym, względnie bezpośrednio w zasadzie doprowadza się do reakcji z alkoholem o wzorze II i na koniec ester kwasu karboksylowego ewentualnie zmydla się alkalicznie, albo
3) kwas fosfonokarboksylowy o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze II w obecności zasady i ewentualnie podstawionego chlorku kwasu arylosulfonowego i, w miarę potrzeby, przekształca się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub ester, albo
4) mieszany bezwodnik ze związku o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru i chlorku kwasu alkilosulfonowego lub chlorku kwasu arylosulfonowego w obecności zasady, ewentualnie w neutralnym rozpuszczalniku organicznym, doprowadza się do reakcji z alkoholem o wzorze II i koniugat przekształca się ewentualnie w fizjologicznie dopuszczalną sól, albo
5) dichlorki kwasów fosfonowych o ogólnym wzorze IV,
185 115 , * O
I //
O = P-(CH2)m-Cx
I 0R3
Cl które według Bhongle i in. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987) dają się wytworzyć wychodząc z bis-trimetylosililowych estrów kwasów fosfonowych przez końcowe działanie chlorkiem kwasu szczawiowego, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze II w stosunku molowym 1:1, w obecności zasady, albo
6) związek o wzorze III, działaniem chlorku kwasu szczawiowego, jak opisano w Tetrahedron Letters 33, 7473 (1992), przekształca się w odpowiedni dichlorek kwasu fosfonowego o wzorze IV, a na koniec poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze II w stosunku molowym 1: 1 w obecności zasady. Powstający jako produkt pośredni monochlorek kwasu fosfonowego zmydla się do półestru i ester kwasu karboksylowego przez alkaliczne zmydlanie przekształca się w pochodną o wzorze I, względnie w jej fizjologicznie dopuszczalną sól.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II opisano szczegółowo w przykładach EP 0 545 966.
Środki lecznicze zawierające związki o wzorze I do leczenia wirusowych infekcji mogą być aplikowane w postaci ciekłej lub stałej, dojelitowo lub pozajelitowo. Wchodzą tu w grę powszechnie stosowane formy aplikacji, jak na przykład tabletki, kapsułki, drażetki, syropy, roztwory lub zawiesiny. Jako medium iniekcyjne wchodzi w grę korzystnie woda, która w roztworach iniekcyjnych zawiera zwykłe dodatki jak środki stabilizujące, środki ułatwiające rozpuszczanie i bufory. Takimi dodatkami są na przykład bufory winianowe lub cytrynianowe, etanol, środki kompleksotwórcze jak kwas etyleno-diaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole, wielkocząsteczkowe polimery jak ciekły politlenek etylenu do regulacji lepkości. Ciekłe substancje nośnikowe do roztworów iniekcyjnych muszą być sterylne i wypełnia się nimi ampułki. Do stałych substancji nośnikowych należą skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemowe o dużej dyspersji, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe jak kwas stearynowy, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze roślinne i zwierzęce, stałe polimery wielkocząsteczkowe jak glikole polietylenowe itp. w miarę potrzeby do podawania doustnego odpowiednie preparaty mogą zawierać środki smakowe i słodzące.
Dozowanie może zależeć od wielu czynników jak sposób aplikacji, rodzaj, wiek lub stan indywidualny. Związki według wynalazku aplikuje się zwykle w ilości 0,1-100 mg, korzystnie 0,2 - 80 mg dziennie i na kilogram wagi ciała. Korzystne jest podzielenie dziennej dawki na 2-5 aplikacji, przy czym w jednej aplikacji podaje się 1-2 tabletek o zawartości substancji czynnej 0,5 - 500 mg. Tabletki mogą mieć opóźnione działanie, dzięki czemu liczba aplikacji może być zmniejszona do 1-3 dziennie. Zawartość substancji czynnej w tabletkach o opóźnionym działaniu może wynosić 2 - 1000 mg. Substancja czynna może być również podawana drogą wydłużonej infuzji, przy czym ilości 5 - 5000 mg dziennie są normalnie wystarczające.
W rozumieniu przedstawionego wynalazku, poza wymienionymi w przykładach związkami i przez kombinację wszystkich wymienionych w zastrzeżeniach znaczeń podstawników, w grę wchodzą następujące związki o wzorze I:
1. Kwas [((3-(4-chlorofenylo)-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
2. Ester izopropylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylo-merkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego;
3. Kwas [((3-(fenyloksy)-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
4. Kwas [((3-(fenylo)-heptylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
185 115
U
5. Ester pentylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy] -hydroksyfosfinylo-mrówkowego;
6. Kwas [((3-(metylofenylo)-decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
7. Kwas [((3-(p-tert-butylofenylo)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
8. Kwas [((3-(cykloheksylo)-heptylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
9. Kwas [((3-(cyklopentyIo)-nonylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowy;
10. Kwas [((3-(cykloheptylo)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
11. Kwas [((3-(cykloheksyloksy)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
12. Kwas [((3-(cykloheksylo)-merkapto-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
13. Kwas [((3-(fenylo)-undecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowy;
14. Kwas [3-dodecylomerkapto-2-fenylo-heksylomerkapto-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
15. Kwas [3-decyloksy-2-cykloheksylo-heksylomerkapto-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
16. Kwas [((3-(p-chloroie?nylo)^lrt^k^s^ylome.rkapto)-2-decyloksy)-propoksyi-ibsf'inylomrówkowy;
17. Kwas [((3-(p-tert-butylofenyloksy)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
18. Ester benzylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksy-fosfinylo-mrówkowego;
19. Kwas [(3-(fenylo)-heptylomerkapto-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
20. Kwas [(3-(p-chlorofenyloksy)-pentylomerkapto)-2-(decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
21. Kwas [((3-(metylofenylo)-decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
22. Kwas [(3-(p-tert-butylofenylo)-oktylomerkapto)-2-(decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
23. Kwas [((3-(cykloheksylo)-heptylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
24. Kwas [((3-(cyklopentylo)-nonylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
25. Kwas [((3-(cykloheptylo)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
26. Kwas [((3-(cykloheksyloksy)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
27. Kwas [((3-(cykloheksylomerkapto)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]hydroksyfosfinylo-octowy;
28. Kwas [((3-(fenylo)-undecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
29. Kwas [(3-dodecylomerkapto-2-(fenylo)-heksylomerkapto)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
30. Kwas [(3-decyloksy-2-(cykloheksylo)-heksylomerkapto)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
31. Kwas [3-(p-chlorofenylo)-heksylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylopropionowy;
32. Kwas [3-(p-tert-butylofenyloksy)-oktylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
33. Kwas [3-(fenyłoksy)-heksylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
34. Kwas [3-(fenylo)-heptylomerkapto-2-decylok5^y']-^pi^opok^sy-hy'di'oksyfbst3nylo-propionowy;
35. Kwas [3-(p-chlorofenyloksy)-pentylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
36. Kwas [3-(metylofenylo)-decylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
7. Kwas [3 -(p-tert-butylofcnylo)-oktylbmcrkapto-2-decylbksy] -propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
38. Kwas [3-(cykloheksylo)-heptylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
39. Kwas [3-(cyklopentylo)-nonylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
40. Kwas [3-(cykloheptylo)-oktylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
41. Kwas [3-(cyklohcksyloksy)-pcntylomerkapto-2-decylbksy]-propoksy-hydrbksyfosfinylo-propionowy;
42. Kwas [3-(cykloheksylo)-merkapto-pentylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
43. Kwas [3-(fenylo)-undecylomerkapto-2-decylbksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
44. Kwas [3-dodecylomerkapto-2-(fenylo)-heksylomerkapto]-propoksy-fosfinylo-propionowy;
45. Kwas [3-(decyloksy)-2-(cykloheksylo)-heksylomerkapto]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
46. Ester izobutylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylb-mrówkowego;
47. Ester etylowy kwasu [P-^-fenyloheksylomerkapto^-decyloksy^propoksyj-hydroksyfosfmylo-mrówkowego;
48. Ester propylowy kwasu[(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego;
49. Ester t-butylowy kwasu [(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego;
50. Ester etylowy kwasu[(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego.
Przykład 1
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(6-fenylbheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego związek nr 1 (Ph6S100P-PFA)
6-fenylo-1-heksantiol związek nr 13
W atmosferze azotu do roztworu 7,10 g (93,3 mmoli) tiomocznika w 30 ml etanolu dodano 15,0 g (62,2 mmoli) 1-bromo-6-fenylo-heksanu (opisanego w opisie wyłożeniowym międzynarodowego zgłoszenia PCT/EP95/04 413), rozpuszczonego w 40 ml etanolu. Po 7 godzinach w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zadano 33 ml stężonego amoniaku i ogrzewano w ciągu 4 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Na koniec zakwaszono 15 ml stężonego HC1 do pH 1. Ekstrahowano trzykrotnie 200 ml eteru, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość zadano dichlorometanem, stałą substancję odsączono przy pomocy pompy, przemyło dichlorometanem, a przesącz odparowano pod próżnią; 9,80 g (82%) związek nr 13 jako bezbarwny olej.
Benzoesan R,S-2-decyloksy-3-(6-enyloheksylomerkapto)-l-propylen - związek nr 14
W atmosferze azotu 9,60 g (49,4 mmoli) związku nr 13 i 6,80 g (49,4 mmoli) węglanu potasu w 100 ml ketonu metylowo-etylowego mieszano w ciągu 15 minut, po czym zadano 19,7 g (49,4 mmoli) benzoesanu 3-bromo-2-decyloksy-1-propylu związku nr 12 (EP o 545 966) i dodano kryształek jodku potasu. Po dodaniu 5 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu 48 h w temperaturze pokojowej. Odsączono przy pomocy pompy węglan potasu, przemyto osad heptanem i zatężono przesącz pod próżnią. Pozostałość zadano wodą, ekstrahowano heptanem i fazę organiczną przemyto 0,5N NaOH, zneutralizowano wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 25,6 g (100%) związku nr 14, który bez dalszego oczyszczania użyto do syntezy związku nr 15.
R,S-2-decyloksy-3-(6-fenyloheksylomerkapto)-1-propanol związek nr 15
W atmosferze azotu mieszaninę złożoną z 25,5 g (49,7 mmoli) związku nr 14, 30 ml etanolu i 12 ml (60,0 mmoli) 5N NaOH mieszano łącznie 48 h w temperaturze pokojowej. Odparowano pod próżnią, zadano wodą, ekstrahowano dichlorometanem, przemyto 1N NaOH, wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 18,9 g (93%) surowego produktu. Oczyszczanie miało miejsce w chromatografii rzutowej na żelu krzemowym (eluent heptan/kwas octowy 7:1), przy czym wyizolowano 12,8 g (63%) związku nr 15 jako bezbarwny olej.
Ester metylowy kwasu dichlorofosfinylo-mrówkowego związku nr 16
W atmosferze azotu w 150 ml dichlorometanu rozpuszczono 28,2 g (99,2 mmoli) estru metylowego kwasu di-(trimetylosililoksy)-hydroksyfosfmylo-mrówkowego [Synthetic Commun. 17,1071 (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473] i 5 kropli dimetyloformamidu i w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut wkroplono 378 g (0,297 moli) chlorku oksalilu. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i oddestylowano pod wysoką próżnią; 12,1 g (69%) związku nr 16; temperatura wrzenia 42-45°C/0,19 mbara.
Ester metylowy kwasu R,S-[(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego związku nr 17 (przykład 12.21)
W atmosferze azotu 1,50 g (8,48 mmoli) estru metylowego kwasu dichlorofosfinylo-mrówkowego związku nr 16 rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i ochłodzono do 5°C. W ciągu 15 minut wkroplono mieszaninę złożoną z 3,50 g (8,48 mmoli) RS-2-decyloksy-3-(6-fenyloheksylomerkapto)-1-propanolu (związek nr 15) i 900 mg (8,48 mmoli) trietyloaminy rozpuszczonej w 20 ml dichlorometanu, przy czym temperatura wewnętrzna wzrosła do 10°C. Po 30 minutach w temperaturze 10°C mieszano jeszcze 3 h w temperaturze pokojowej, po czym dodano roztwór złożony z 7,85 ml 1N NaOH i 200 ml wody z lodem. Ekstrahowano dwukrotnie po 100 ml dichlorometanu, przemyto wodą połączone fazy organiczne i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 4,3 g (95%) oleju, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemowym. Po eluowaniu niezużytego związku nr 15 (1,35 g, eluent: kwas octowy) rozwinięcie dichlorometanem/metanolem 10:1 dało łącznie 2,52 g (56%) związku nr 17 (przykład 21) jako bezbarwny olej.
W atmosferze azotu mieszaninę złożoną z 2,50 g (4,71 mmoli) związku nr 17,20 ml etanolu 120 ml tetrahydrofuranu zadano 4,7 ml (14,1 mmoli) 3N NaOH. Mieszano w temperaturze pokojowej 2 h, rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, zadano 250 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie po 50 ml eterem metylowo-t-butylowym. Fazę wodną 1N HC1 doprowadzono do pH 8,5 i usunięto wodę przez liofilizację; 2,3 g (87%) związku nr 1; temperatura topnienia 212-214°C.
Przykład 2
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(12-fenylododecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego - związek nr 2 (Phl2S1009P-PFA) 12-fenylo-1-dodekantiol związek nr 18
Jak przy wytwarzaniu związku nr 13 (przykład 1) 15,0 g (46,1 mmoli) 1-bromo-12-fenylo-dodekanu zadano 5,3 g (69,2 mmoli) tiomocznika; otrzymano 11,1 g (87%) związku nr 18.
Benzoesan R^-decyloksy-S-^Z-fenylododecylotio^propylu - związek nr 19
10,8 g (38,8 mmoli) związku nr 18 i 15,3 g (38,8 mmoli) związku nr 12 dało 20,0 g (92%) związku nr 19.
R,S-decyloksy-3-(12-fenylododecylotio)-1-propanol związek nr 20
Hydroliza 4,40 g (7,37 mmoli) związku nr z 19 3,0 ml (15 mmoli) 5N NaOH dała 3,08 g (85%) związku nr 20 jako bezbarwny olej.
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,90g(9,95 mmoli) związku nr 16 i 4,90 g (9,95 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-( 12-fenylododejylomerkαpto)-1-propanolu związku nr 20 otrzymano 3,39 g (52%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(12-fenylododecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.22) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 2,90 g (94%) związku nr 2 o temperaturze topnienia 224°C.
Przykład 3
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(10-fenylodecylomerkapto)-2-decyloksy)-propol«y]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego 3 (Ph10S10OP-PFA) - związek nr 3
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,10 g (6,29 mmoli) związku nr 16 i 2,92 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(10-fenylodecylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 0,85 g (23%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-( 10-fenylodecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.23) jako bezbarwną żywicę. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 0,71 g (79%) związku nr 3 o temperaturze topnienia 219-220°C.
Przykład 4
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(5-(4-chlorofenylo)-pentylo-merkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksysulfmylomrówkowego - związek nr 4 (C1Ph5S100P-PFA)
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,10 g związku nr 16 i 2,70 g (6,20 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(5-(4-chlorofenylo)-pentylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 3,30 g (97%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(5-(4-chlorofenylo)-pentylo-merkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.24) jako bezbarwny olej. Zmydlenie 2,80 g estru ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 2,90 g związku nr 4 (96%) o temperaturze topnienia 170-172°C.
Przykład 5
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(10-(4-t-butylofenoksy)decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylomrówkowego - związek nr 5 (t-BuPhO10S10OP-PFA) Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,10 g (6,20 mmoli) związku nr 16 i 3,34 g (6,20 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(5-(4-t-butylofenoksy-decylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 1,92 g (58%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(5-(4-t-butylofenoksy)-decylomerkapto)-2-dejyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego (przykład 12.25) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało l,90g (95%) związku nr 5.
Przykład 6
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(5-cykloheksylopentylomerkαpto)-2-dejyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr 6 (CH5S10P-PFA)
Analogiczniejak w przykładzie 1 z 1,10 g (6,20 mmoli) związku nr 16 i 2,48 g(6,20 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(5-cykloheksylopentylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 2,60 g (81%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(5-jykloheksylopentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.26) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 1,50 g (92%) związku nr 6 o temperaturze topnienia 217-219°C.
Przykład 7
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(6-cykloheksyloheksylomerkapto)-2-dejyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr 7 (CH6S100P-PFA)
Analogiczniejak w przykładzie 1 z 1,30 g (7,30 mmoli) związku nr 16 i 3,00 g (7,30 mmoli) R,S-2-dejyloksy-3-(6-jykloheksylo-heksylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 2,80 g (72%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(6-cyklohek.sylo-heksylomerkapto)-2-decylok.sy)-propok.sy]-hydtOksyfosfinylomrówkowego (przykład ”2.27) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym 2,02 g tego estru (analogicznie jak w przykładzie ,) dało 2,00 g (93%) związku nr 7 o temperaturze topnienia ”99-202°C.
Przykład 8
Sól dwusodowa kwasu R^-^^n-cykloheksylo-dodecylomerkapto^-decyloksy^propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr 8 (CHnSWOP-PpA) Analogicznie jak w przykładzie ” z 0,55 g (3,”0 mmoli) związku nr ,6 i ”,50 g (3,W mmoli) R,S-decyloksYm-Td-cykloheksylo-dodecylomerkaptoTl-propanohi otrzymano ”,70 g (8,%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-( ” 2-cykłoheksyło-dodecyłomerkapto)-2-decyloksy)propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład ”2.28) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ”,50 g tego estru ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ”) dało ”,”0 g (7”%) związku nr 8 o temperaturze topnienia ”054 07°C.
Przykład 9
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(8-cykloheksylo-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksysulfinylomrówkowego związek nr 9 (CH8S”0OP-PFA)
Analogicznie jak w przykładzie , z ”,”0 g (6,29 mmoli) związku nr ,6 i 2,75 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloksy4-(8-cykloheksylo-oktylomerkapto)4-propanoki otrzymano 2,40 g (68%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(8-cykloheksylo-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego (przykład ”2.29) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ” ,37 g otrzymanego estru ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ”) dało 0,95 g (68%) związku nr 9, rozkład >250°C.
Przykład ”0
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(10-cykloheksylo-decylomerkapto)-2-decyloksy--propoksyj-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr ”0 (CH”0S”00P-PfA)
Analogicznie jak w przykładzie ”z ”,”0 g (6,29 mmoli) związku nr ”6 i 2,96 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(10-cykloheksylo-decylomerkapto)-1-propanolu otrzymano ”,”5 g (37%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(10-cykloheksylo-decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksyj-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład ,2.30) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ,)dało ”,06 g (89%) związku nr ”0 o temperaturze topnienia ,7948^0
Przykład ””
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(5-(4-chłorofenoksy)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksyj-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr ” ” (C”PhOP5S”O0P-PFA)
Analogicznie jak w przykładzie ” z ”,”0 g (6,29 mmoli)-związku nr ”6 i 2,80 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloks^-3-(5-(‘4-^hl^^ofei^t^:^:^^^)-^]^i^i^1t^ll^]^(^i^l^i^]^t^o)-l-propanołu otrzymano ”,27 g (36%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-5-(4-chłorofenoksy)-pentyłomerkapto-2-decyłoksy)-propoksyj-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład ”2.3”) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ”)dało ”,34 g (99%) związku nr ”” i7wkonsystencji o temperaturze topnienia ”75477°C.
Przykład ”2
W sposób analogiczny jak w przykładach ” do ”” mogą być wykonane zawarte w tabeli ” przykłady wykonania 2” do 5”.
H2C-O—P—cx
O O—M
OR
185 115
Podane wartości Rf określono na gotowych płytkach z żelem krzemionkowym F-my Merck, Darmstadt (materiał nr 5715) przy nanoszonej ilości 10 pg/10pl przy środku rozwij aj ącym 36 (izopropanol/octan butylu/woda/amoniak 50:30:15:5 v/v); Wywoływanie HC1/kwas nadchlorowy-odczynnik do reakcji śladowych. Podane przesunięcia 13C odnoszą się do karbonylowego atomu węgla (dublet, J=250 Hz).
Przykład R, M r3 Ó3IP(CDC13) δ 3IC (CDC13) Rf Wydajność
1 2 34 5 6 7 8
1 .<^0 Na Na - - 0,33 87%
2 Na Na 1,8 ppm (D2O) - 0,26 94%
3 Na Na - - 0,18 78%
4 Na Na - - 0,30 96%
5 -(cą)10-o<2>-^ Na Na - - 0,17 95%
6 Na Na 8 ppm (DMSO) - - 92%
7 -(ch2)6-^) Na Na 1,4 ppm (D2O) - 0,26 93%
, 8 1 -(CH2)iT<^> Na Na 1,8 ppm (D2O) - 0,74 71%
185 115
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
9 Na Na 2,0 ppm (D2O) - 0,72 68%
10 Na Na - - 0,27 89%
11 -(CH;)s-O-<^HCI Na Na - - 0,35 99%
12.21 H CHj -4 ppm 174 ppm 0,43 45%
12.22 H Et -7 ppm - - 52%
12.23 H CHj -7 ppm 174 ppm 0,43 39%
12.24 i -(chpK^W H CHj -9 ppm - - 40%
12.25 H CHj -6 ppm 173 ppm - 36%
12.26 ,CH,5-£) H CHj -8 ppm 174 ppm - 44%
1 1 ! 12.27 -(ch;)6-^2> H CHj -8 ppm 174 ppm 0,45 44%
185 115
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
12.28 H ch3 -6 ppm - - 42%
12.29 -(CH;)a—^2) H ch3 -6 ppm 173 ppm - 40%
12.30 4CK), H ch3 -9 ppm - - 37%
12.31 -<ch;)5-o-2~^-c1 H ch3 -7 ppm - - 36%
12.32 <ch:,io.o0 H ch3 - - 0,71 58%
12.33 -<Ch0o-O<2^ Na Na - - 0,34 98%
12.34 H ch3 -5 ppm 175 ppm 0,70 40%
ί 12.35 i -fCH;)l0-O<22~CI Na Na - - 0,35 98%
12.36 -,Ηρ,οΟ CHo H ch3 - - 0,70 42%
i 1 12.37 1 -,ch;),0-O<2>ch3 Na Na - - 0,35 96%
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
12.38 -(CHJ,0-O^2^-OCH H ch3 -4 ppm 175 ppm 0,70 46%
12.39 -(CH-),o-o<Qk°ch Na Na - - 0,37 98%
12.40 H CHj - - - 11%
12.41 ,-Λ,.-οζΧ Na Na - - 0,34 98%
12.42 H CHj - 4 ppm 175 ppm 0,42 57%
12.43 -(CH:t e - θζ Na Na - - 0,34 93%
12.44 -(ch;),;-o<QX7 H CHj -4 ppm 174 ppm - 50%
12.45 Na Na - - 0,19 99%
12.46 ! -(CH:),-O-Q— H CHj -4 ppm 174 ppm - 47%
12.47 i -(ΌΗ.Ι,-Οπζ^ Na Na - - 0,17 99%
c.d. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
12.48 -<CHUs-0 H ch3 -4 ppm 175 ppm 0,71 52%
12.49 Na Na - - 0,17 98%
12.50 -W,0-O ęj-CH, H,C Na Na - - 0,35 98%
12.51 ΗΛ -(CHp^-oójFCH, H,C H ch3 -4 ppm 175 ppm - 44%
Przykład 13
Testowanie in vivo eterolipidowych koniugatów Foscametu cytomegalicznego wirusa u szczurów; Model (MCMV)
Różne eterolipidowe koniugaty Foscametu, które wykazują zmiany eterolipidowej części cząsteczki, sprawdzano in vivo na modelu MCMV. Ustalano przy tym przeżywające szczury po infekcji wirusem MCMV w dniu +9 po infekcji w porównaniu z pozorowanąkontrolą (tabela 2).
Zwierzęta (z wyjątkiem kontroli I i II) w dniu 0 infekowano dootrzewnowo 2x105 PFU/zwierzę (PFU-jednostka łysinkowa wirusa). Wszystkie zwierzęta (z wyjątkiem kontroli I) w dniu -1 pozbawiono odporności cyklofosfamidem p.o. Wszystkie substancje testowe podawano w dawce 30 mg kg- · dzień'1 dootrzewoowo rzz dziennie każdego dnia od dnia 0(+lh po mfekcji) do dnia +8. W każdej grupie stosowano 10 zwierząt. Ilość zwierząt, które przeżyły ustalano dnia +9.
Jak wynika z tabeli 2 z grupy poddanej pozornej kontroli PBS (grupa 3) w dniu +9 z 10 zwierząt przeżyło tylko 1. Wszystkie testowane związki były skuteczne w tym modelu zwierzęcym. Pod względem czasu przeżycia dla substancji testowych wybija się wyraźna zależność skutecności od struktury przy czym aktywnymi związkami są tBuPHO 1 OS 1OOP-PFA, CL-Ph5 S1OOP-PFA i Ph6S10OP-PFA.
185 115
Tabela 1
Zależność struktury-skuteczności eterolipidowych koniugatów Foscametu w modelu MCMV in vivoZ
Grupa Substancja Wirus MCMV dzień 0 Pozbawienie odporności cyklofosfamidem (1x100 mg/kg p.o. dzień te) % zwierząt, które przeżyły w dniu 9
1 Kontrola I - - 100
2 Kontrola II - + 100
3 Kontrola III (PBS) + + 10
4 TBUPhOlOSlOOP-PFA + + 80
5 ClPh5S10OP-PFA + + 60
6 CH5S10OP-PFA + + 30
7 CH6S10OP-PFA + + 50
8 CH12S10OP-PFA + + 30
9 CH8S10OP-PFA + + 30
10 Phl2S10OP-PFA + + 40
11 PhlOSlOOP-PFA + + 50
12 Ph6S10OP-PFA + + 60
a Pozbawienie odporności w dniu 1 1x100 mg/kg cyklofosfamidem p.o. (doustnie)
Infekcja w dniu 0 2 x lO^PFU/zwierzę; terapia 30 mg · kg · dzień'1 i.p. (dootrzewnowo) od dnia 0 ( 1h) do dnia 8. (n=10) zwierząt w grupie.
185 115
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4.00 zł.

Claims (17)

1. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I
TLC-X-R,
HC-Y-R,
HjC-O- P-(CHj)m // c\
OR,
O OH w którym
Rj oznacza grupę -(CH2)e-cykl, oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy, w którym e jest równy liczbie pomiędzy 4 i 16, przy czym jeden z atomów węgla od pozycji 3 może być zastąpiony heteroatomem (tlenu, azotu lub siarki),
R2 może oznaczać atom wodoru lub prosty albo rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 1-20 atomach węgla,
R3 może oznaczać H, sód, prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla, a w szczególności metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, neopentyl, teksyl lub fenyl, cholinę, etanoloaminę, kamitynę, resztę C5-C2-cykloalkilową, benzylową albo jedną z następujących grup
Ra O „
X Λ R fi 5 -{CH,)n-N -CH©— N
I N \
R6 AA przy czym R.t może oznaczać CrC4-alkil, benzyl lub fenyl, a R5 i R6 każdy niezależnie może oznaczać CpC^-alkil, a n może oznaczać 1, 2 lub 3,
X oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu lub siarki, albo grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, grupę sulfmylową lub sulfonylową,
Y oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu lub siarki, grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, grupę sulfmylową lub sulfonylową,
-cykl oznacza cykliczną resztę alkilową o 5-7 atomach węgla lub fenylową, przy czym atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony atomem azotu, a nasycone lub aromatyczne pierścienie mogąbyć podstawione jednokrotnie lub wielokrotnie C, -C, 0-alkilem, grupąC, -C, θ-alkoksylową, C1-C,o-alkilomerkapto albo atomem chlorowca, m oznacza 0 względnie 1do 3, z tym, że R1 może być taki sam jak R2, jeśli R2 przyjmuje jednocześnie znaczenie Rh ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad i proleki związków o ogólnym wzorze I.
185 115
2. Związki według zastrz. 1, w których R2 może być prostym lub rozgałęzionym, nasyconym lub nienasyconym łańcuchem alkilowym o 8-12 atomach węgla.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza atom wodoru, sodu lub metyl.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R3 nie oznacza atomu wodoru.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których m oznacza 0,1 lub 2.
6. Związki według zastrz. 1, w których R3 oznacza etyl, propyl, butyl, t-butyl lub benzyl.
7. Związki według zastrz. 1, w których e oznacza 6-10.
8. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza atom siarki, grupę sulfmylową, sulfonylową, atom tlenu lub wiązanie walencyjne.
9. Związki według zastrz. 1, w których Y oznacza atom siarki, grupę sulfmylową, sulfonylową, atom tlenu lub wiązanie walencyjne.
10. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza atom siarki, a Y oznacza atom tlenu.
11. Związki według zastrz. 1, w których -cykl oznacza cykloheksyl, cyklopentyl lub fenyl, który jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą C,-C4-alkilową.
12. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza nonyl, decyl, undecyl lub dodecyl.
13. Związki według zastrz. 1, w których R,oznacza fenyloheksyl lub cykloheksyloheksyl, które ewentualnie są podstawione t-butylem lub atomem chloru.
14. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze i określony w zastrz. 1-13, obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.
15. Środek według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, sód, metyl.
16. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 1-13 do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autioimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, sód, metyl.
PL96327138A 1995-12-15 1996-12-16 Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie PL185115B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19547022A DE19547022A1 (de) 1995-12-15 1995-12-15 Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
PCT/EP1996/005648 WO1997022368A2 (de) 1995-12-15 1996-12-16 Kovalente lipid-phosphonocarbonsäure-konjugate und ihre anwendung wie antivirale arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327138A1 PL327138A1 (en) 1998-11-23
PL185115B1 true PL185115B1 (pl) 2003-02-28

Family

ID=7780310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327138A PL185115B1 (pl) 1995-12-15 1996-12-16 Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5955452A (pl)
EP (1) EP0869817B1 (pl)
JP (1) JP2000505784A (pl)
KR (1) KR20000064375A (pl)
CN (1) CN1209069A (pl)
AR (1) AR005065A1 (pl)
AT (1) ATE219379T1 (pl)
AU (1) AU714922B2 (pl)
BR (1) BR9612137A (pl)
CA (1) CA2240365A1 (pl)
CZ (1) CZ292531B6 (pl)
DE (2) DE19547022A1 (pl)
ES (1) ES2179222T3 (pl)
HU (1) HUP0001524A2 (pl)
IL (1) IL124789A (pl)
MX (1) MX9804752A (pl)
NO (1) NO982755L (pl)
NZ (1) NZ325260A (pl)
PL (1) PL185115B1 (pl)
RU (1) RU2178418C2 (pl)
SK (1) SK282035B6 (pl)
TR (1) TR199801083T2 (pl)
TW (1) TW409128B (pl)
WO (1) WO1997022368A2 (pl)
ZA (1) ZA9610511B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW343975B (en) * 1995-12-15 1998-11-01 Boehringer Mannheim Gmbh New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
US6818057B2 (en) 1999-03-02 2004-11-16 Construction Research & Technology Gmbh Retarder for calcium sulfoaluminate cements
US20040172288A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-02 Korn Lawrence D. Method for disseminating medical alert information
EP2826369A3 (en) * 2008-11-06 2015-03-18 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipid compounds and uses thereof
EP2876094A1 (en) 2014-04-03 2015-05-27 Basf Se Cement and calcium sulphate based binder composition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150125A (en) * 1977-09-30 1979-04-17 Abbott Laboratories Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
DE4026265A1 (de) * 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
TW343975B (en) * 1995-12-15 1998-11-01 Boehringer Mannheim Gmbh New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
SK75598A3 (en) 1999-04-13
SK282035B6 (sk) 2001-10-08
ES2179222T3 (es) 2003-01-16
WO1997022368A3 (de) 1997-10-23
AU714922B2 (en) 2000-01-13
CA2240365A1 (en) 1997-06-26
TR199801083T2 (xx) 1998-10-21
ZA9610511B (en) 1998-06-15
NZ325260A (en) 1999-11-29
RU2178418C2 (ru) 2002-01-20
EP0869817B1 (de) 2002-06-19
CZ292531B6 (cs) 2003-10-15
WO1997022368A2 (de) 1997-06-26
CZ180998A3 (cs) 1998-09-16
NO982755D0 (no) 1998-06-15
DE19547022A1 (de) 1997-06-19
NO982755L (no) 1998-08-14
HUP0001524A3 (en) 2001-05-28
EP0869817A2 (de) 1998-10-14
IL124789A (en) 2002-03-10
AR005065A1 (es) 1999-04-07
BR9612137A (pt) 1999-07-13
DE59609377D1 (de) 2002-07-25
US5955452A (en) 1999-09-21
AU1373197A (en) 1997-07-14
CN1209069A (zh) 1999-02-24
MX9804752A (es) 1998-10-31
PL327138A1 (en) 1998-11-23
IL124789A0 (en) 1999-01-26
ATE219379T1 (de) 2002-07-15
JP2000505784A (ja) 2000-05-16
KR20000064375A (ko) 2000-11-06
HUP0001524A2 (hu) 2001-05-28
TW409128B (en) 2000-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Piantadosi et al. Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV-1 activity
CA2149753C (en) Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
EP0837630B1 (en) Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
AU4163596A (en) Improved antiviral prodrugs
AU714236B2 (en) New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
EP0730459B1 (en) The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments
PL185115B1 (pl) Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie
US6177469B1 (en) Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs
MXPA98004755A (en) Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira
DE19547023A1 (de) Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
DE19643416A1 (de) Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20041216