KR20000064375A - 공유지질-포스포노-카르복실산컨쥬게이트및항바이러스성약제로서이의적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I 의 포스포노카르복실산의 신규한 지질 유도체, 이의 토토머 및 무기 또는 유기 염기의 생리학적 내성 염, 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다 ;
[화학식 I]
[상기 식에서, 각 기호의 정의는명세서와 동일하다]
Description
본 발명은 화학식 I 의 포스포노카르복실산 및 이의 에스테르의 신규한 지질 유도체, 이의 토토머, 이의 무기 또는 유기 염기의 생리학적 내성 염, 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다 :
[상기 식에서,
R1은, 기-(CH2)e-Cycl(e 가 4 내지 16 사이의 정수이고, 3 위치의 탄소 원자 중 하나가 헤테로원자(산소, 질소 또는 황)로 치환될 수 있다)에서 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬 사슬이고,
R2는 수소, 1 내지 20 개의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬 사슬일 수 있으며,
R3는 1 내지 6 개의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 네오펜틸, 텍실 또는 페닐; 콜린, 에탄올아민, 카르니틴, C5-C7-시클로알킬 잔기, 벤질 또는 하기 기 중 하나이고,
(상기 식에서 R4는 C1-C6-알킬, 벤질 또는 페닐 및
R5및 R6은 C1-C6-알킬 및
n 은 1, 2 또는 3 을 나타낸다)
X 는 원자가-, 산소, 황, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르보닐아미도, 아미도카르보닐, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내며,
Y 는 원자가-, 산소, 황, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르보닐아미도, 아미도카르보닐, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내고,
Cycl 은 하나의 고리 탄소 원자가 질소로 치환될 수 있고, 포화 또는 방향족 고리가 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알킬-메르캅토 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환될 수 있는 5 내지 7 개의 탄소수를 갖는 알킬 잔기 또는 페닐을 나타내며,
m 은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
단, R2가 동시에 R1의 의미를 갖는다면 R1은 R2와 동일할 수 있는, 즉, R1과 R2가 의미에 있어서 상호 교환될 수 있다].
화학식 I 의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에, 모든 광학 활성 형태 및 상기 화합물들의 라세미 혼합물들 또한 본 발명의 화합물이다.
악성 종양(암, 육종, 혈액 종양), 감염성 질환 또는 자가면역 질환, 뿐만 아니라, 예컨데 AIDS, ARC(AIDS 관련복합증후), 사이토메갈라이, 헤르페스 감염 또는 간염과 같은 바이러스 또는 레트로바이러스에 의해 유발되는 질환의 치료는, 심한 부작용과 함께 사용된 치료 물질의 부적절한 효능이 수반된다. 이러한 결과는 부적절한 생체내 선택성 및 사용된 약리학적 활성 물질의 제한된 치료 범위로 설명될 수 있다. 약리학적 활성 물질의 유리한 약리학적 시험관내 성질은 종종 생체내 조건에서는 적용되지 않을 수 있다.
따라서, 약리학적 활성 물질의 화학적 구조를 변화시킴으로서, 이들의 치료 범위의 관점에서 향상된 성질을 갖는 신규한 물질을 제공하려는 시도가 수년간 있어왔다. 더구나, 이들이 치료 작용을 나타내고자 하는 작용 부위에 활성 물질을 특이적으로 이동시키려는 목적으로, 신규한 약제학적 투여 형태가 개발되었다. 이는, 특히 건강한 세포와의 바람직하지 못한 상호 작용을 피하기 위한 것이다. 반응하는 표면 항원을 갖는 종양 세포의 경우에, 예컨데, 상기 특정 표면 항원을 인식하고 따라서 종양 세포에 선택적으로 결합하는 항체가 만들어졌다. 항체들은, 종양 세포에의 결합이 완결된 후에 독소가 방출되고 종양 세포들을 죽이는 방법으로, 적절한 독소로 변형된다. 치료 범위를 향상시키는 다른 방법은, 약리학적 활성 물질을 약간 변형시킴으로서, 예컨데 산 또는 염기 부가염을 제조하거나 또는 약리학적으로 안정한 에스테르를 제조함으로서 활성 물질의 용해도 또는 내성을 향상시키는 방법으로 주요 활성 물질의 물리적 성질을 변화시키는 것이다[예컨데 지방산 에스테르 ; J. Pharm. Sci. 79, 531(1990)]. 이러한 화학적으로 다소 변형된 화합물을 "프로드럭(prodrugs)"이라고 하는데, 이는 이들이 체액과 접촉하거나 또는 간에서(초회통과대사) 치료적으로 유효한 제제로 거의 즉시 전환되기 때문이다. 상기 프로드럭도 본 발명에 포함된다.
이화 작용의 안정성을 향상시키기 위하여, 예컨데 ara-C 및 ara-A 와 같은 뉴클레오시드를 인지질에 화학적으로 결합시켜왔다. 이러한 유도체는 비수식 뉴클레오시드와 비교하여 생체내에서 더 낮은 독성과 더 높은 안정성을 나타냈다. 그러나, 흡수 및 세포 투과는 거의 영향을 받지 않았다. 문헌[J. Med. Chem. 32, 367 (1989), Cancer Res. 37, 1640 (1977) 및 41, 2707 (1981)]을 참고한다. 추가로, 뉴클레오시드의 인지질 유도체는, 예컨데, 하기 참고 문헌으로부터 알 수 있다 :
항바이러스성 약제학적 제제로서 리포뉴클레오티드의 제조 및 용도가 문헌 [J.Biol.Chem. 265, 6112 (1990)]에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 경우에, AZT 및 ddC 와 같은 지방산 에스테르 구조를 갖는 공지의 뉴클레오티드와 커플링된 디미리스토일포스파티딜 및 디파미틸포스파티딜 잔기만이 조사 및 합성되었다.
항암작용을 갖고 종양학적으로 사용될 수 있는, 시티딘 디포스페이트와 티오에테르 지질의 뉴클레오티드 컨쥬게이트가 문헌[J. Med. Chem. 33, 1380(1990)]에 기재되어 있다.
문헌[Chem. Pharm. Bull. 36, 209(1988)]에는, 항백혈병작용을 갖는 5'-(3-SN-포스파티딜)-뉴클레오시드, 뿐만 아니라 트랜스퍼라아제 활성을 갖는 포스포리파아제 D 의 존재하에 적절한 뉴클레오시드 및 포스포콜린으로부터 이들을 효소적으로 합성하는 방법이 기재되어 있다.
또한, 리포뉴클레오티드의 효소적 합성이 특히 문헌[Tetrahedron Lett. 28, 199(1987)] 및 문헌 [Chem. Pharm. Bull.36, 5020(1988)]에 기재되어 있다.
WO94/13324 에는, 지질 캐리어로서 1-O-알킬, 1-O-아실, 1-S-아실 및 1-S-알킬-sn-글리세로-3-포스페이트를 갖는 경구가능한 활성 물질이 기재되어 있다.
출원 EP 418814 및 문헌 [J. Med. Chem. 34, 1912(1991)]에, 스쿠알렌 합성효소 저해제로서 이소프레노이드포스히드록시피닐포르메이트가 기재되어 있다.
문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 458(1990)]에, 팔미틸포스포노포르메이트를 갖는 항레트로바이러스성 포스카르네트(Foscarnet) 의 지질 컨쥬게이트가 기재되어 있고, (헥실옥시)-히드록시포스피닐아세트산의 항-HIV 작용이 문헌[J. Med. Chem. 20, 660(1977)]에 증명되어 있다.
일반적으로, 치료적 약제학적 물질의 농도를, 각 표적 기관 또는 표적 세포로 이동시키는 효과적인 방법, AIDS 의 경우 바이러스성 복제의 주 저장소로 여겨지는 면역계 및 림프계의 세포로 이동시키는 효과적인 방법을 찾는 것이 매우 유리하다.
PFA(포스포노포름산) 및 PAA(포스포노아세트산)은, HSV 1 및 2, 인플루엔자, HBV, VZV, EVB 뿐만 아니라 레트로바이러스성 감염에 대해 우수한 항바이러스성 활성을 갖는다.
특정 조건 하에서, PFA/PAA 및 이의 유도체는, 이들이 DNA 및 RNA 폴리머라아제 뿐만 아니라 레트로바이러스의 역전사효소를 적절한 선택성으로 광범위하게 저해하기 때문에, 뉴클레오시드에 유효한 대안/보조제일 수 있다.
PFA 및 PAA 그 자체는, 뼈 안에 축적됨으로서 피로포스페이트와 유사하기 때문에 독성이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중요한 약리학적 성질을 갖는다. 이들은 특히 단순 포진 바이러스, 사이토메갈라이 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스, 간염 바이러스 또는 엡스테인-바아 바이러스와 같은 DNA 바이러스, 또는 토가 바이러스와 같은 RNA 바이러스, 또는 특히 온코바이러스 HTLV-I 및 II 뿐만 아니라 렌티바이러스 비스나 및 사람 면역결핍 바이러스 HIV-1 및 2 와 같은 레트로바이러스에 의해 유발되는 감염의 치료 및 예방에 적합하다.
화학식 I 의 화합물은, 지속적 전신 림프선종(PGL ; persistent generalized lymphadenopathy), AIDS-관련복합증후(ARC)의 진행단계 및 AIDS 뿐만 아니라 CMV 및 HSV 관련 감염의 완전한 임상적 증상과 같은, 사람에 있어서의 레트로바이러스성 HIV 감염의 임상적 증상을 치료하는데 특히 적합한 것으로 나타난다.
CMV 망막염을 갖는 HIV 환자에 있어서, 포스카르네트(포스포노포름산 트리소듐염/PFA)의 항바이러스성/항레트로바이러스성 작용이 문헌[J. Infect. Dis. 172, 225(1995)]에 기재되어 있다.
쥐의 CMV 에 대한 항바이러스성 작용이 문헌[Antiviral Res. 26, 1(1995)]에 기재되어 있다.
또한, 문헌[JAMA 273, 1457(1995)]에는 CMV 망막염의 치료에 이용되는 PFA 가 기재되어 있다.
HIV-1 복제를 저해하는 PFA- 및 PAA-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 컨쥬게이트가 문헌[J. Med. Chem. 37, 2216(1994)]에 기재되어 있고, 포스카르네트의 아실옥시알킬 에스테르가 문헌[J. Pharm. Sci. 83, 1269(1994)]에 기재되어 있다.
그러나, 미국 출원 제 5,194,654 호 및 PCT-출원 WO 94/13682 호가 특히 흥미롭다. 포스포노카르복실산의 지질 유도체 및 특히 안정한 리포조말 복합체를 형성하는 리포좀 내에서의 이들의 용도가 상기 문헌에 기재되어 있다. 매우 광범위하고 매우 불확실한 청구항과는 별도로, 1-O-알킬-sn-글리세로-3-포스포노카르복실산이 리포좀의 지질 이중층에 특히 잘 혼입됨이 상기 출원의 핵심으로 기재되어 있다. 청구된 알킬 잔기는 2 내지 24 개의 탄소수를 포함할 수 있으나, 부가적으로 치환되지는 않는다.
화합물 1-O-옥타데실-sn-글리세로-3-포스포노-포르메이트(바틸포스포노포르메이트)만이 실시예로 기재되어 있으며, 항바이러스성 작용에 대한 데이터에 의해 뒷받침되고 있다.
상기 화합물은 수행된 연구 중 및 제조 동안 불안정한 것으로 밝혀졌다. 상기 특허 출원과는 달리, 화합물이 용액/현탁액 중에서는 순수한 물질로서 사용되나, 리포좀 중에서는 그렇지 않다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 동일한 조건에서 안정하고, 시험관 내 뿐만 아니라 생체 내에서도(마우스를 모델로) 분명한 장점을 갖는다. 지질포스포노카르복실산 에스테르는, 시험관 내에서는, 각 유리 카르복실산만큼 효과적이하다. 생체내에서는, 이들은 특히 경구용 약제 작용면에서 분명히 유리하다. 화학식 I 의 화합물의 카르복실산 에스테르는, 산성 조건 하에서 탈카르복실화 작용에 의해 감소된 분해을 나타내므로 향상된 생체이용률을 나타낸다. 그러므로 치료 용량은 각 유리 카르복실산에 비해 감소될 수 있다. 게다가, 예컨데, 혈액뇌관문 또는 목적하는 세포의 세포막을 통과함으로서 막투과성이 최적화된다. 카르복실산 에스테르는 에스테라아제에 의해 생체내에서 절단되어야 하기 때문에, 혈청중의 반감기가 연장된다.
본 출원에서 청구되는 화합물은, 상기 출원들의 범주 내에 포함되지 않더라도, WO 94/13682 호 및 US 5,194,654 호와 비교하여, 흥미로운 확장을 나타낸다.
화학식 I 의 화합물은 신규하다. 향상된 안정성(물질 및 용액 내에서)뿐만 아니라, 청구된 화합물은 또한 공지의 지질 유도체와 비교하여 더 나은 작용을 갖는다.
놀랍게도, 화학식 I 의 약제학적 물질은, 약리학적 활성이 있는 유리 및 비수식 물질과 비교하여 더 큰 치료 범위를 갖는다. 더구나, 이들은 생체내활성 또는 중요 인자로 알려져 있는 약리학적 활성 물질의 체내 보유 시간, 생체내활성 또는 막투과성(예컨데, 혈액뇌관문, 세포막 등)을 향상시킨다. 따라서, 화학식 I 의 화합물은 약리학적 활성 물질을 위한 캐리어 시스템(캐리어)을 제공한다. 이들의 작용이라는 관점에서, 화학식 I 의 컨쥬게이트를 세포내 약물 저장소, 약물 표적화 및 약물 송달 시스템으로 언급할 수 있다. 이들은 경구 투여 후에 약리학적 활성 물질이 세포내로 방출되도록 하고, 유리하게는, 이러한 방출은 신체의 모든 세포, 기관 또는 조직에 비특이적이 아니라 특정 효소를 함유하는 세포에서 특이적으로 일어난다. 그러나, 절단(cleavage)이 혈액, 혈청 및 림프액과 같은 체액에 의해 또는 간에 의한 기질이 이동 중에는 일어나지 않고, 각 표적 세포상에서 또는 세포내에서만 일어난다는 것이 특히 놀랍다. 이러한 방법으로, 신장에 의한 포스포노카르복시산의 바람직하지 못한 분비 또는 간에서의 컨쥬게이트의 절단을 피하므로써, 활성 물질의 주요부가 각 표적 세포에 또는 세포내로 전달된다. 이미 언급한 바 있듯이, 상기 세포들은, 특히, 예컨데 혈액 백혈구, 림프구, 마크로파지 및 면역 림프계의 다른 세포군과 같은 약리학적 활성 물질의 투여를 위한 표적 대상으로 고려되는 생리학적 또는 병리학적 활성 세포이다. 이들은, 특히, 각 질환 진행에서 병리학적 또는 증후적 역할을 하는 활성 세포(예컨데, 마크로파지, 과립구, 림프구, 백혈구, 혈소판, 단핵구 등)이다. 또한, 상기 세포들은 바이러스, 세균, 진균 또는 다른 미생물에 의해 감염되는 세포들이다.
놀랍게도, 약리학적 활성 포스포노카르복실산 및 이의 에스테르의 매우 특수한 지질-유사 캐리어 분자와 커플링될 때, 상기 물질의 치료 범위가 현저히 향상됨이 또한 밝혀졌다. 상기 방법으로 제조된 컨쥬게이트는, 약제학적 투여 형태를 제조하기 위한 신규한 활성 물질으로서 제공된다. 대체로, 생성된 약물 전달 수송 시스템에 의해 약리학적 활성 물질이 표적 세포 내에 편재되고, 따라서 약리학적 활성 물질의 효율 및 내성이 향상되므로, 커플링은 약제학적 활성 포스포노카르복실산의 생체내 활성을 증가시킨다. 이는, 한편으로는, 투여될 약리학적 활성 포스포노카르복실산의 양을 감소시킬 수 있고, 다른 한편으로는, 동일한 유효량을 유지하면서 향상된 약리학적 효과를 얻을 수 있다는 것을 의미한다.
약리학적 활성 포스포노카르복시산은 컨쥬게이트의 효소적 가수분해에 의해 컨쥬게이트로부터 방출된다.
화학식 I 의 컨쥬게이트는, 비컨쥬게이트 약리학적 활성 포스포노카르복실산 또는 이의 에스테르와 비교하여 현저한 장점을 나타낸다. 약리학적 활성 물질에 공유 결합된 특이적 캐리어는, 난재흡수성인 약리학적 활성 물질의 생체내활성, 잠재적인 독성 활성 분자에 대한 내성, 빠르게 제거되거나 대사되는 약제학적 제제의 지속 시간 및 막투과성이 불량한(예컨데, 혈액-뇌, 세포 등) 화합물의 막 통과를 향상시킨다.
생체 내에서 지질 부분의 효소적 절단은, 보통 혈청 내에서는 발생하지 않고 세포 내에서만 발생한다. 또한, 청구된 효과에서 필수적인, 레시틴-유사 구조를 갖는 캐리어 부분은, 약리학적 활성 물질의 통과 또는 막투과성을 향상시키고 저장부 효과를 나타낸다. 더구나, 지질 컨쥬게이트의 위장관 내성은, 순수한 약리학적 활성 포스포노카르복실산에 비해 상당히 더 우수하다. 지질 컨쥬게이트는 또한 재흡수되는 동안 막 구조를 통해서 더 우수한 통과를 나타내고, 따라서 재흡수 관문을 더 잘 극복할 수 있다. 또한 예컨데 혈액뇌관문의 통과에도 동일하게 적용된다.
또한, 혈장 및 조직 단백질에 대한 컨쥬게이트의 더 우수한 결합에 의해 생체내 분포가 향상된다. 컨쥬게이트는 일차적으로 정상적인 생체내변환에 의해 티오에테르에서 술폭시드로 산화되는데, 티오에테르와 비교하여 술폭시드의 등가작용으로 인해, 이는 단점을 나타내지는 않는다. 컨쥬게이트로부터 약리학적 활성 포스포노카르복실산의 서방성은, 활성 물질의 낮은 농도를 유지하는데, 이는 오랜 기간 동안 일정하여 따라서 효능을 향상시키고/거나 독성 부작용을 피한다. 모노포스페이트 형태인 방출된 약리학적 활성 물질은 그 높은 친수성으로 인해 더 이상 세포를 통과하지 않는다.
약리학적 활성 물질의 전신, 세포, 뿐만 아니라 기관 반감기는, 유기체 내에서 컨쥬게이트의 지속 시간이 더 연장됨으로 인해 컨쥬게이션에 의해 상당히 연장된다. 혈청 중 및 다양한 기관 내에서의 절단 작용의 부족으로 인해, 골수 및 기관 독성은 거의 나타내지 않거나 약간만 나타난다. 화학식 I 의 컨쥬게이트가 다양한 표적 기관, 조직 또는 세포에 특이적으로 축적됨이 특히 유리하다.
화학식 I 의 화합물은, 세포, 기관 또는 조직 내에서 높은 농도의 약리학적 활성 물질이 요구되거나 유리한 모든 질병에서 사용될 수 있는 약제학적 제제의 제조를 위한 활성 물질으로서 사용될 수 있다. "약물-저장-전달-표적화"라고 불리는 상기 시스템을 위한 필수 요소는, 목적하는 치료에 따라 반응하는 세포가 절단 효소를 가지므로써, 활성 물질이 일차적으로 결합한 다음, 이어서 세포막을 통하여 세포 내부로 이동되며, 이 과정에서 활성 물질이 세포막을 통과하는 이동과 반드시 동시에 또는 그 후에 부분적으로는 세포 내에서 절단되어 생리학적 활성 포스포노카르복실산을 형성한다는 것이다. 세포내 절단은, 특히, 절단 효소가 또한 세포 내에 위치하는 경우에 발생한다.
적절한 표적 세포는, 예컨데, 면역학적 림프계의 세포(예컨데, 혈액 백혈구, 단핵구, 마크로파지, 림프구) 또는 감염 세포이다.
놀랍게도, 화학식 I 의 화합물이 바이러스-특이적 DNA 또는 RNA 전사의 단계에서 DNA 또는 RNA 바이러스의 증식을 저해함이 또한 발견되었다. 이러한 물질은 역전사효소를 저해함으로서 레트로바이러스의 복제에 영향을 미칠 수 있다(비교. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 및 Nature 325, 773, 1987). 면역결핍질환 AIDS 의 원인이 되는, HI 바이러스에 대한 저해 작용은 특히 치료적으로 흥미롭다. 최근에, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(DE-A-3608606)이 AIDS 환자들에 있어서 AIDS 의 치료를 위한 것들 중에서 인정받고 있다. 그러나, 골수에 대한 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 독성 부작용으로, 치료받은 환자들 중 약 50 % 에 있어서 수혈이 요구된다. 화학식 I 의 화합물은 이러한 단점을 가지지 않는다. 이들은 약리학적 적정 용량에 있어서, 세포 독성 없이 항바이러스성 효능을 갖는다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 제제를, 상기 언급한 감염의 치료 및 예방을 위하여 다른 약제학적 제제와의 조합으로 사용할 수 있다. HIV 감염 또는 이러한 질병을 수반하는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 약제학적 제제를 추가로 함유하는 상기 제제들의 예는, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘, 2',3'-디데옥시시티딘, 2'3'-디데옥시아데노신 및 2',3'-디데옥시이노신과 같은 2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 비환성 뉴클레오시드(예컨데, 아시클로비어), 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 예컨데 인비라아제와 같은 프로테아제 저해제, 인터페론 α, β, γ, 시토킨 및 인터류킨(예컨데, 인터류킨 16)과 같은 인터페론, MIP1α, MIP1β, CC1 과 같은 케모킨, 프로베니시드와 같은 신분비 저해제, 디피리다몰과 같은 뉴클레오시드 이동 저해제, 뿐만 아니라, 인터류킨 II 과 같은 면역 조절제 또는 과립구 마크로파지 집락 자극 인자(GM-CSF), 과립구 집락 자극 인자(G-CSF, 뉴트로포에틴), 트롬보포에틴 및 트롬보포에틴-유사 인자와 같은 자극 인자이다. 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 제제는, 상승 효과를 이루기 위하여, 개별적으로 또는 단일 또는 2 개의 별도의 제형을 동시에 및 선택적으로 또는 시간의 차이를 두고 복용할 수 있다.
카르복실 및 포스포네이트 기의 알칼리, 알칼리토 및 암모늄염은 무엇보다도 화학식 I 의 화합물의 가능한 염으로 고려될 수 있다. 리튬, 나트륨 및 칼륨염이 알칼리염으로 바람직하다. 마그네슘 및 칼슘염은 알칼리토 금속 염으로 특히 고려된다. 본 발명에 따른 암모늄염은, 탄소수 1 내지 4를 갖는 알킬 잔기 및/또는 아랄킬 잔기, 바람직하게는 벤질 잔기에 의해 4 회까지 치환될 수 있는 암모늄 이온을 함유하는 염으로서 이해된다. 이러한 경우에, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I 에서의 R1은 바람직하게는 e 가 탄소수 5 내지 12 개인 직쇄, 포화 알틸렌 사슬을 나타낸다. Cycl 은 바람직하게는 C1-C4알킬 또는 할로겐에 의해 임의 치환되는 시클로헥실 또는 시클로펜틸 잔기 또는 페닐을 나타낸다. 각각 서로 독립적으로, X 및 Y 는 바람직하게는 황, 술피닐, 술포닐, 산소 또는 원자가- 이다. X 로서 특히 바람직한 것은 황이고, Y 로서 특히 바람직한 것은 산소이다. 잔기-(CH2)e-Cycl 은 바람직하게는 C3모획의 3-위치이다. e 는 6 내지 10 사이를 나타낸다. (CH2)e-Cycl 은 가장 바람직하게는 페닐헥실 또는 시클로헥실-헥실을 의미한다. R2로 특히 바람직한 알킬 잔기는 탄소수 8 내지 12 개의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬 사슬이다. R2로 특히 바람직한 알킬 잔기는 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실기이다.
청구된 화학식 I 의 컨쥬게이트에서, 특히 바람직한 커플링된 포스포노카르복실산은 하기와 같다 :
- 포스포노포름산
- 포스포노아세트산
- 포스포노프로피온산
포스포노포름산, 포스포노아세트산 및 포스포노프로피온산의 바람직한 에스테르는, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, t-부틸 에스테르 및 벤질 에스테르이다.
화학식 I 의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
1. 유기 염기 중 임의 치환된 아릴술폰산 클로라이드의 존재 하 또는 비활성 유기 용매 중 염기의 존재 하에, 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물을 반응시키고, 카르복실산 에스테르를 이어서 알칼리 비누화에 의해 화학식 I 의 유도체 또는 이의 생리학적으로 상화 가능한 염으로 전환시킨다
[상기 식에서, R1, R2및 n 은 상기 정의와 동일하다]
[상기 식에서, m 및 R3은 상기 정의와 동일하고, R3은 바람직하게는 C1-C6알킬 잔기를 나타낸다];
또는
2. 혼합 무수물을 화학식 III 의 화합물 및 알킬- 또는 아릴술폰산 클로라이드부터 제조하고, 비활성유기 용매 중 염기의 존재 하 또는 직접적으로 염기 중에서 화학식 II 의 알콜과 반응시키고, 만약 필요하다면, 이어서 카르복실산 에스테르를 알칼리 비누화한다 ;
또는
3. R 이 수소를 나타내는 화학식 III 의 포스포노카르복실산을, 염기 및 선택적으로는 치환 아릴술폰산 클로라이드의 존재 하에, 화학식 II 의 알콜과 반응시키고, 필요하다면 생리학적으로 적합한 에스테르 또는 염으로 전환시킨다 ;
또는
4. R 이 수소를 나타내는 화학식 III 의 화합물 및 알킬- 또는 아릴술폰산 클로라이드의 혼합 무수물을, 선택적으로 비활성 유기 용매 중 염기 존재 하에 화학식 II 의 알콜과 반응시키고, 컨쥬게이트를 생리학적으로 적합한 염으로 선택적으로 전환시킨다 ;
또는
5. 포스폰산 비스-트리메틸실릴 에스테르로부터 출발하여 옥살릴클로라이드와의 반응에 따른, 문헌[Bhongle et al.(Synthetic Commun. 17, 1071(1987))]에 기재된 방법에 따라 합성된 화학식 IV 의 포스폰산 디클로라이드를, 염기와의 몰비가 1 : 1 인 화학식 II 의 알콜과 함께 반응시킨다.
또는
6. 문헌[Tetrahedron Letters Vol. 33, No. 49, pp. 7473 - 7474]에 기재된 방법에 따라, 옥잘릴 클로라이드로, 화학식 III 의 화합물을 각 화학식 IV 의 포스폰산 디클로라이드로 전환시킨다음, 몰비가 1 : 1 인 염기의 존재 하에 화학식 II 의 알콜과 반응시킨다. 중간체로 형성되는 포스폰산 모노클로라이드를 비누화하여 세미에스테르를 형성하고, 카르복실산 에스테르는 알칼리 비누화에 의해 화학식 I 의 유도체 또는 이의 약제학적으로 상화 가능한 염으로 전환시킨다.
화학식 II 의 화합물 및 이의 제법이 실시예 및 EP-0545699 호에 기재되어 있다.
예컨데 바이러스성 감염의 치료를 위한 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약제학적 제제는, 액체 또는 고체 형태로 경장관성 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 통상의 투여 형태는, 예컨데, 정제, 캅셀제, 당의정, 시럽제, 액제 또는 현탁화제가 고려된다. 안정화제, 용해제 및 완충제와 같은 주사 용액에 보통 사용되는 첨가제를 함유하는 주사용제로서, 바람직하게는 물을 사용한다. 상기 첨가제는, 예컨데, 타르트레이트 및 시트레이트 완충제, 에탄올, 에틸렌-디아민 테트라아세트산 및 이의 비독성염과 같은 착제, 점도를 조절하는 액체 폴리에틸렌 옥시드와 같은 고분자 중합체이다. 주사 용액용 액체 캐리어는 멸균이어야 하며, 바람직하게는 앰퓰에 충진되어야 한다. 고체 캐리어로는, 예컨데, 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸 셀룰로오스, 탈쿰, 고분산 실리스산, 스테아르산과 같은 고분자 지방산, 젤라틴, 한천, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물성 및 식물성 지방, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고체 고분자 중합체이다. 경구 투여에 적절한 제형은 선택적으로 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
용량은 투여 방법, 종, 연령 또는 개인차와 같은 각종 요인에 따라 다를 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 1 일 체중 kg 당 보통 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.2 내지 80 mg 의 양으로 투여된다. 1일 용량을 2 내지 5 회 투여로 분할, 각 복용시 투여되는 활성 물질의 함량이 0.5 내지 500 mg 인 1 내지 2 정제로 분할하는 것이 바람직하다. 또한, 정제는 지연될 수 있는데, 이는 복용 회수를 1 일 1 내지 3 일 회로 감소시킬 수 있다는 것을 의미한다. 지연된 정제의 유효성분 함량은 2 내지 1000 mg 일 수 있다. 활성 물질은 또한 보통 연속 주입으로 투여될 수 있으며 1 일 5 내지 5000 mg 의 양이 적합하다.
실시예에서 언급된 화합물 및 청구항에서 언급된 모든 치환체의 결합으로부터 유래된 화합물과는 별도로, 하기 화학식 I 의 화합물 또한 본 발명의 범주로 고려된다.
1. [3-(p-클로로페닐)헥실메르캅토-2-데실옥시)프로폭시- 히드록시-포스피닐-포름산
2. [3-(p-tert-부틸페닐)옥시-옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
3. [3-(페닐)옥시-헥실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
4. [3-(페닐)헵틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
5. [3-p-클로로페닐)옥시-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
6. [3-(m-에틸페닐)데실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
7. [3-p-tert-부틸페닐)옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
8. [3-(시클로헥실)헵틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
9. [3-시클로펜틸)노닐메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
10. [3-(시클로헵틸)옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
11. [3-(시클로헥실)옥시-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
12. [3-(시클로헥실)메르캅토-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
13. [3-(페닐)운데실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
14. [3-도데실메르캅토-2-(페닐)헥실메르캅토]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
15. [3-데실옥시-2-(시클로헥실)헥실메르캅토]프로폭시-히드록시-포스피닐-포름산
16. [3-(p-클로로페닐)헥실메르캅토-2-데실옥시)프로폭시- 히드록시-포스피닐-아세트산
17. [3-(p-tert-부틸페닐)옥시-옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
18. [3-(페닐)옥시-헥실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
19. [3-(페닐)헵틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
20. [3-p-클로로페닐)옥시-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐아세트산
21. [3-(m-에틸페닐)데실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
22. [3-p-tert-부틸페닐)옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
23. [3-(시클로헥실)헵틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
24. [3-시클로펜틸)노닐메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
25. [3-(시클로헵틸)옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
26. [3-(시클로헥실)옥시-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
27. [3-(시클로헥실)메르캅토-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐아세트산
28. [3-(페닐)운데실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
29. [3-도데실메르캅토-2-(페닐)헥실메르캅토]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
30. [3-데실옥시-2-(시클로헥실)헥실메르캅토]프로폭시-히드록시-포스피닐-아세트산
31. [3-(p-클로로페닐)헥실메르캅토-2-데실옥시)프로폭시-포스피닐-프로피온산
32. [3-(p-tert-부틸페닐)옥시-옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐프로피온산
33. [3-(페닐)옥시-헥실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
34. [3-(페닐)헵틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
35. [3-p-클로로페닐)옥시-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐프로피온산
36. [3-(m-에틸페닐)데실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
37. [3-p-tert-부틸페닐)옥틸메르캅토-2-데실옥시] 프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
38.[3-(시클로헥실)헵틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
39. [3-시클로펜틸)노닐메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
40. [3-(시클로헵틸)옥틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
41. [3-(시클로헥실)옥시-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
42. [3-(시클로헥실)메르캅토-펜틸메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
43. [3-(페닐)운데실메르캅토-2-데실옥시]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
44. [3-도데실메르캅토-2-(페닐)헥실메르캅토]프로폭시-히드록시-포스피닐프로피온산
45. [3-데실옥시-2-(시클로헥실)헥실메르캅토]프로폭시-히드록시-포스피닐-프로피온산
46. ((3-(6-시클로헥실헥실메르캅토)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시포스피닐-포름산 부틸에스테르
47. ((3-(6-페닐헥실메르캅토)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시포스피닐-포름산 에틸에스테르
48. ((3-(6-페닐헥실메르캅토)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시포스피닐-포름산 프로필에스테르
49. ((3-(6-페닐헥실메르캅토)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시포스피닐-포름산 t-부틸에스테르
50. ((3-(6-페닐헥실메르캅토)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시포스피닐-포름산 (2-디메틸아미노)에틸에스테르
실시예
실시예 1
R,S-(3-(6-페닐헥실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디-소듐염 1(Ph6S10OP-PFA)
6-페닐-1-헥산티올 13
40 ml 의 에탄올에 용해된 15.0 g(62.2 mmol)의 1-브로모-6-페닐-헥산(국제 출원 PCT/EP95/04413 호의 공개공보에 기재된)을 질소 대기 하에 30 ml 에탄올 중의 7.10 g(93.3 mmol)의 티오우레아 용액에 가한다. 환류 온도에서 7 시간 동안 끓인 후에, 실온으로 냉각시키고, 33 ml 의 농축 암모니아와 부가 혼합하고, 4 시간 동안 가열 환류한다. 다음으로, 15 ml 의 진한 HCl 로 pH 1 로 산성화시킨다. 매 회 200 ml 의 에테르로 3 회 추출하고, 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 후, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수합하고, 고체를 흡인 여과하고, 디클로로메탄으로 다시 세척한 후, 여액을 진공에서 증발시킨다. 무색 오일로서 9.80 g(82%)의 13 을 수득한다.
R,S-2-데실옥시-3-(6-페닐헥실메르캅토)-1-프로필-벤조에이트 14
9.60 g(49.4 mmol)의 13 과 6.80 g(49.4 mmol)의 포타슘 카르보네이트를 질소 대기 하에 100 ml 의 메틸 에틸 케톤에 넣고, 이들을 15 분 동안 교반하고, 19.7 g(49.4 mmol)의 3-브로모-2-데실옥시-1-프로필-벤조에이트 12(EP 0545966) 및 하나의 요오드화 칼륨 결정과 혼합한다. 5 ml 의 디메틸포름아미드를 가한 후에, 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 포타슘 카르보네이트를 흡출하고, 침전물을 헵탄으로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축한다. 잔류물을 물 속에서 수합하고, 헵탄으로 추출하고, 유기상을 0.5 N NaOH 로 세척하고, 물로 중화하고, 황산 마그네슘상에서 건조 한 후, 증발시킨다. 더 이상의 정제 없이 15 를 합성하는데 사용되는 25.6 (100%)의 14 를 수득한다.
R,S-2-데실옥시-3-(6-페닐헥실메르캅토)-1-프로판올 15
25.5 g(49.7 mmol) 의 14, 30 ml 의 에탄올 및 12 ml(60.0 mmol)의 5 N NaOH 의 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 총 48 시간 동안 교반한다. 진공에서 증발시키고, 수중에서 수합하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 1 N NaOH, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 후, 용매를 진공 하에서 제거한다. 18.9 g(93 %)의 조 생성물을 수득한다. 이를 실리카 겔상에 플래쉬 크로마토그래피로(이동 용매 : 헵탄/에틸 아세테이트 7:1) 정제하고 그 과정에서 무색 오일의 12.8 g(63%)의 15 를 수득한다.
디클로로포스피닐포름산 메틸 에스테르 16
28.2 g(99.2 mmol)의 디-(트리메틸실릴옥시)-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(Synthetic Commun. 17, 1071 (1987); Tetrahedron Lett. 33, 7473)을 질소 대기하 150 ml 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5 방울의 디메틸포름아미드 및 37.8 g(0.297 mol) 의 옥살릴 클로라이드를 0 ℃에서 30 분 동안 적가한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 높은 진공 하에서 증류한다. 비점 42-45 ℃/0.19 mbar 인 12.1 g(69%)의 16 을 수득한다.
R,S-((3-(6-페닐헥실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐포름산 메틸 에스테르 17 (실시예 12.21)
1.50 g(8.48 mmol)의 디클로로포스피닐포름산 메틸 에스테르 16 을 15 ml 의 디클로로메탄 중에 질소 대기 하에 용해시키고, 5 ℃ 로 냉각시킨다. 20 ml의 디클로로메탄 중에 용해된 3.50 g(8.48 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(6-페닐헥실티오)-1-프로판올 15 및 900 mg(8.48 mmol) 의 트리에틸아민의 혼합물을 15 분 동안 적가하는데, 이 과정 중에 내부 온도가 10 ℃ 로 증가한다. 10 ℃에서 30 분 후에, 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하고, 연속적으로 7.85 ml 의 1 N NaOH 및 200 ml 의 빙수 용액에 붓는다. 매회 100 ml 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 결합한 유기상을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한다. 진공 하에 용매를 제거한 후에, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제된 4.3 g(95%)의 오일을 수득한다. 미반응 15 을 용리(1.35 g, 이동 용매 : 에틸 아세테이트)한 후에, 디클로로메탄/메탄올 10:1 으로 전개시켜 무색 오일인 2.52 g(56%)의 17 (실시예 12.21)을 수득한다.
2.50 g(4.71 mmol) 의 17, 20 ml 의 에탄올 및 20 ml 의 테트라히드로푸란의 혼합물을 질소 하에서 4.7 ml(14.1 mmol) 의 3N NaOH 와 혼합한다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 회전 증발기로 제거하고, 250 ml 의 수중에서 수합하고, 매 회 50 ml 의 t-부틸메틸 에테르로 2 회 추출한다. 수성 상을 1 N HCl 로 pH 8.5 로 맞추고, 동결-건조하여 물을 제거한다. 융점 212 내지 214 ℃인 2.3 g(87%)의 1 을 수득한다.
실시예 2
R,S-((3-(12-페닐도데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 2 (Ph12S10OP-PFA)
12-페닐-1-도데칸티올 18
13 (실시예 1)의 제조와 같이, 15.0 g(46.1 mmol)의 1-브로모-12-페닐-도데칸을 5.3 g(69.2 mmol)의 티오우레아와 반응시킨다. 11.1 g(87%)의 18 을 수득한다.
R,S-데실옥시-3-(12-페닐도데실티오)-프로필-벤조에이트 19
10.8 g(38.8 mmol)의 18 및 15.3 g(38.8 mmol)의 12 는 20.0 g(92%)의 19 를 생성한다.
R,S-데실옥시-3-(12-페닐도데실티오)-1-프로판올 20
4.40 g(7.37 mmol) 의 19 을 3.0 ml(15 mmol)의 5 N NaOH 로 가수분해시켜 무색 오일의 3.08 g(85%)의 20 을 생성한다.
실시예 1 과 유사한 방법으로, 1.90 g(9.95 mmol)의 16 및 4.90 g(9.95 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(12-페닐도데실티오)-1-프로판올 20 으로부터 무색 오일의 3.39 g(52%)의 R,S-((3-(12-페닐도데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐포름산 메틸 에스테르(실시예 12.22)을 수득한다. 소듐 히드록시드 용액으로 비누화하여(실시예 1과 유사하게), 융점 224 ℃인 2.90 g(94%)의 2 를 수득한다.
실시예 3
R,S-((3-(10-페닐데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 3 (Ph10S10OP-PFA)
1.10 g(6.29 mmol)의 16 및 2.92 g(6.29 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(10-페닐데실티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 0.85 g(23%)의 무색 수지의 R,S-((3-(10-페닐데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.23)을 수득한다. 소듐 히드록시드 용액으로 비누화하여(실시예 1) 융점이 219 내지 220 ℃ 인 0.71 g(79%)의 3 을 생성한다.
실시예 4
R,S-((3-(5-(4-클로로페닐)-펜틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 4 (ClPh5S10OP-PFA)
1.10 g(mmol) 의 16 및 2.70 g(6.20 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(5-(4-클로로페닐)-펜틸티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 3.30 g(97%)의 R,S-((3-(5-(4-클로로페닐)-펜틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.24)을 수득한다. 2.80 g의 에스테르를 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)으로 비누화하여 융점이 170 내지 172 ℃ 인 2.90 g(96%)의 4 를 수득한다.
실시예 5
R,S-((3-(10-(4-t-부틸페녹시)-데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 5(tBuPh10S10OP-PFA)
1.10 g(6.20 mmol)의 16 및 3.34 g(6.20 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(5-(4-t-부틸페녹시)-데실티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 1.92 g(58%)의 R,S-((3-(5-(4-t-부틸페녹시)-데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.25)를 수득한다. 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)으로 비누화하여 1.90 g(95%)의 5 를 수득한다.
실시예 6
R,S-((3-(5-시클로헥실펜틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 6 (CH5S10OP-PFA)
1.10 g(6.20 mmol)의 16 및 2.48 g(6.20 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(5-시클로헥실펜틸티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 2.60 g(81%)의 R,S-((3-(5-시클로헥실펜틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.26)을 수득한다. 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)과의 비누화로 융점 217 내지 219 ℃인 1.50 g(92%)의 6 을 수득한다.
실시예 7
R,S-((3-(6-시클로헥실헥실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐 염 7 (CH6S10OP-PFA)
1.30 g(7.30 mmol)의 16 및 3.00 g(7.30 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(6-시클로헥실헥실티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일의 2.80 g(72%)의 R,S-((3-(6-시클로헥실헥실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.27)을 수득한다.
실시예 8
R,S-((3-(12-시클로헥실도데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 8 (CH12S10OP-PFA)
0.55 g(3.10 mmol)의 16 및 1.50 g(3.10 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(12-시클로헥실도데실티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 1.70 g(81%)의 R,S-((3-(12-시클로헥실도데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.28)를 수득한다. 상기 에스테르 1.50 g 과 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)을 비누화하여 융점 105 내지 107 ℃인 1.10 g(71%)의 8 을 수득한다
실시예 9
R,S-((3-(8-시클로헥실옥틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 9 (CH8S10OP-PFA)
1.10 g(6.29 mmol)의 16 및 2.75 g(6.29 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(8-시클로헥실옥틸티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 2.40 g(68%)의 R,S-((3-(8-시클로헥실옥틸티오)-2-(데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.29)을 수득한다. 수득된 1.37 g 의 에스테르를 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)으로 비누화하여 분해>250 ℃ 인 0.95 g(68%)의 9 를 수득한다.
실시예 10
R,S-((3-(10-시클로헥실데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 10 (CH10S10OP-PFA)
1.10 g(6.29 mmol)의 16 및 2.96 g(6.29 mmol)의 R,S-2-데실옥시-3-(10-시클로헥실데실티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 1.15 g(37%)의 R,S-((3-(10-시클로헥실데실티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.30)을 수득한다. 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)으로 비누화하여 융점이 179 내지 181 ℃ 인 1.06 g(89%)의 10 을 수득한다.
실시예 11
R,S-((3-(5-(4-클로로페녹시)-펜틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 디소듐염 11 (ClPhO5S10OP-PFA)
1.10 g(6.29 mmol)의 16 및 2.80 g(6.29 mmol) 의 R,S-데실옥시-3-(5-(4-클로로페녹시)-펜틸티오)-1-프로판올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색 오일인 1.27 g(36%)의 R,S-((3-(5-(4-클로로페녹시)-펜틸티오)-2-데실옥시)-프로폭시)-히드록시-포스피닐-포름산 메틸 에스테르(실시예 12.31)를 수득한다. 소듐 히드록시드 용액(실시예 1)로 비누화하여 융점이 175 내지 177 ℃ 인 왁스형 경도의 11 1.34 g(%)을 수득한다.
실시예 12
실시예 1 내지 11 과 유사하게, 실시예 12.21 내지 12.51을 합성하는 것이 가능하다.
각 Rf값을 용매 36(이소프로판올/부틸아세테이트/물/암모니아 50:30:15:5, v/v)을 10μg/10μl 의 부피로 Kiesegel 60F254DC-Fertigplatten(Fa. Merk, Darmstadt(Material-Nr.5715))상에서 측정한다. HCl/과염산 스프레이 시약으로 검출을 수행한다. 나타난13C-이동은 카르보닐 탄소에 대한 것이다(250 Hz에서, Dublett J.)
실시예 13
쥐 사이토메갈라이 바이러스(MCMV) 모델의 생체내 시험에 있어서의 에테르-지질-포스카르네트 컨쥬게이트의 시험(exp. 951016)
분자의 에테르 지질 부분에서 변형을 갖는 다양한 에테르 지질-포스카르네트 컨쥬게이트로 MCMV 모델의 생체 내에서 시험한다. 상기 실험에서, MCMV 바이러스로 감염시킨 후의 생존률을 감염 9 일 째에 플라시보 처리된 대조군과 비교하여 측정한다(표 2).
0 일 째에 시험 동물(대조군 I 및 II 제외)에 2 × 105PFUs/마리를 복강내 투여한다. -1 일 째에 모든 시험 동물(대조군 I 제외)에 100 mg/kg 의 시클로포스파미드를 경구 투여함으로서 면역 억제시킨다. 모든 시험 물질을 0 일(감염 후 +1 시간)부터 +8 일에 이르기까지 30 mg × kg-1× day-1의 용량으로 매일 1 회 복강내 투여한다. 각 경우마다 10 동물/군을 사용한다. 생존 동물의 수를 +9 일에 측정한다.
표 2 에서 볼 수 있듯이, PBS 로 플라시보 처리한 대조군 III(군 3) 중 10 마리 중 1 마리 만이 +9 일까지 생존하였다. 시험된 모든 것이 상기 동물 모델에 유효하다. 생존 기간의 관점에서, 시험 물질에 대해 현저한 구조-작용 연관성이 있었고, TBUPHO10S10OP-PFA, CLPH5S10OP-PFA 및 PH6S10OP-PFA 가 가장 활성적인 화합물이다.
| 군 | 물질 | MCMV 바이러스(0 일) | 시클로포스파미드로 면역 억제(1 × 100 mg/kg 경구투여, -1 일) | +9 일 째에 생존 동물 % |
| 1 | 대조군 I | - | - | 100 |
| 2 | 대조군 II | - | + | 100 |
| 3 | 대조군 III | + | + | 10 |
| 4 | TBUPHO10S10OP-PFA | + | + | 80 |
| 5 | CLPH5S10OP-PFA | + | + | 60 |
| 6 | CH5S10OP-PFA | + | + | 30 |
| 7 | CH6S10OP-PFA | + | + | 50 |
| 8 | CH12S10OP-PFA | + | + | 30 |
| 9 | CH8S10OP-PFA | + | + | 30 |
| 10 | PH12S10OP-PFA | + | + | 40 |
| 11 | PH10S10OP-PFA | + | + | 50 |
| 12 | PH610OP-PFA | + | + | 60 |
| a-1 일 째에 1 × 100 mg/kg 의 시클로 포스파미드를 경구투여하여 면역억제.0 일 째에 2 × 105PFUs/마리를 복강내 투여하여 감염.0 일(+h)부터 +8 일까지 30 mg × kg-1× 일-1을 복강 내 투여하여 치료(군 당 n = 10 마리) |
Claims (14)
- 화학식 I 의 포스포노카르복실산의 신규한 포스포노지질 유도체, 이의 토토머, 광학 이성질체 및 라세미체 및 그의 무기 및 유기 염기의 생리학적 내성 염 및 화학식 I의 화합물의 프로드럭 :[화학식 I][상기 식에서,R1은, 기-(CH2)e-Cycl(e 가 4 내지 16 사이의 정수이고, 3 위치의 탄소 원자 중 하나가 헤테로원자(산소, 질소 또는 황)로 치환될 수 있다)에서 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬이고,R2는 수소, 1 내지 20 개의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬 사슬일 수 있으며,R3는 1 내지 6 개의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 네오펜틸, 텍실 또는 페닐; 콜린, 에탄올아민, 카르니틴, C5-C7-시클로알킬 잔기, 벤질 또는 하기 기 중 하나이고,(상기 식에서 R4는 C1-C6-알킬, 벤질 또는 페닐 및R5및 R6은 C1-C6-알킬 및n 은 1, 2 또는 3 을 나타낸다)X 는 원자가-, 산소, 황, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르보닐아미도, 아미도카르보닐, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내며,Y 는 원자가-, 산소, 황, 옥시카르보닐, 카르보닐옥시, 카르보닐아미도, 아미도카르보닐, 술피닐 또는 술포닐기를 나타내고,Cycl 은 하나의 고리 탄소 원자가 질소로 치환될 수 있고, 포화 또는 방향족 고리가 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알킬-메르캅토 또는 할로겐으로 1 회 또는 수회 치환될 수 있는 5 내지 7 개의 탄소수를 갖는 시클로알킬 잔기 또는 페닐을 나타내며,m 은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,단, R2가 동시에 R1의 의미를 가지면 R1은 R2와 동일할 수 있다].
- 제 1 항에 있어서, R2가 탄소수 8 내지 12 개인 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬 사슬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 산소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 0, 1 또는 2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, e 가 6 내지 10 사이의 수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 황, 술피닐, 술포닐, 산소 또는 원자가- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 황, 술피닐, 술포닐, 산소 또는 원자가- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 황을 나타내고, Y 가 산소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, cycl 이 할로겐 또는 C1-C4알킬에 의해 임의 치환되는 페닐 또는 시클로펜틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 데실, 운데실 또는 도데실을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 t-부틸 또는 염소로 임의 치환되는 시클로헥실 또는 페닐헥실을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I 의 화합물 하나 이상에 통상적인 약제학적 보조제 및 담체를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 자가면역질환, 종양, 염증, 바이러스성 또는 레트로바이러스성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도.
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